Conferencia ASOMED santa marta junio 2017

Dra. Lina P. Pradilla S.

MD Internista- Endocrinóloga

Profesora Departamento de Medicina Interna

Universidad Industrial de Santander

Santa Marta, 24 de junio de 2017

¿Cómo Rafael controla su diabetes?Decisiones basadas en evidencia

Conflicto de interés

• He recibido honorarios como conferencista, investigadora y/o participación en medical advisoryboard para• Eli-Lilly

• Novartis

• Novo Nordisk

• Sanofi Aventis

• Esta charla es patrocinada por Eli-Lilly

PP-DG-CO-0103

Agenda

• Recomendaciones actuales para manejo de la DM

• Generalidades de los GLP-1AR

• Estudios AWARD• Dulaglutide vs. Insulina

• Dulaglutide vs. Liraglutide

• Los resultados del programa AWARD son aplicables a población latina?

• Conclusiones

PP-DG-CO-0103

Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años

Manejo con metformina/glibenclamida1000/5*2 desde el diagnóstico.

Hace ejercicio 45 minutos diarios de caminata.

Sigue recomendaciones de nutricionista para alimentación balanceada

Losartan 50*2, amlodipino 5*2, atorvastatina 20*1

PP-DG-CO-0103

Examen físico

PA 132/80

FC 70x’

Peso 92KgTalla 168cm

IMC 30.8 Kg/m2

Cintura 110cm

PP-DG-CO-0103

Laboratorios

Exámenes Resultados

Glucemia en ayunas 182mg/dL

Glucemia 2 horas postdesayuno 233 mg/dL

HbA1c 8.8%

Creatinina 0.98 mg/dL

Microalbuminuria Negativa

PP-DG-CO-0103

¿Qué orientación nos dan las guías actuales?

PP-DG-CO-0103

PP-DG-CO-0103

El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV

Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Glu

cem

ia V

eno

sa (

mm

ol/

L)

Tiempo (min)

Pép

tid

o C

(n

mo

l/L)

11

5.5

0

01 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Tiempo (min)02

02

Efecto Incretina

Glucosa Oral

Glucosa IV

**

*

*

**

*

Células L

(ileum+ colon)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

Células K

(yeyuno)

ProGIP

GIP [1-42]

Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2

0

20

40

60

80

Insu

lina

(mU

/L)

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

** *

** **

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

**

*

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control

Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas

Estimula la saciedad y reduce el apetito

Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Hígado:reducción de la producciónhepática de glucosa

Células alfa:↓ Secreciónposprandial de glucagón

Estómago:Ayuda a regular el vaciado gástrico

-GLP-1 segregado ante

la ingesta de alimentos

Dulaglutida: una molécula desarrollada pensando en el paciente

Objetivos del diseño

Actividad biológica prolongada para una aplicación semanal y manteniendo el perfil de la clase terapéutica (AR – GLP-1)

Formulación soluble y lista para usarse a través de aplicación SC con aguja de pequeño calibre

Bajo potencial inmunogénico

PP-DG-CO-0016

Vida media en plasma de los agonistas de receptor de GLP1

Meier, J. J Nat Rev Endocrinol 2012; 8, 728–742

¥ Vida media: tiempo que transcurre para la depuración del 50% de la dosis

AR-GLP1 Vida media en plasma

Exenatida 2-5 horas

Lixisenatida 3-4 horas

Liraglutida 11-13 horas

Dulaglutida 4.7 dias

Exenatida-LAR Inyección semanalExenatida es liberada lentamente alcanzando un concentración en estado de equilibrio en plasma después de 6 a 8 semanas de tratamiento

PP-DG-CO-0016

Dulaglutida: estructura de la molécula

Dulaglutida es un producto biotecnológico diseñado para otorgar una actividad prolongada de GLP-1 a través de la fusión con la fracción constante (Fc) de una

inmunoglobulina modificada IgG41

Análogo GLP-1

(G4S)3 Péptido de unión

Inmunoglobulina g (IgG4)

Análogo

GLP-1

Péptido

de unión

Dominio Fc

modificado de IgG4

Dulaglutida

Modelo estructural

Dulaglutida

(59.7kDa)2

1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 287-296, 2. Barrington P, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 426-433

PP-DG-CO-0016

¿Qué evidencia tiene dulaglutide para considerarse como opción?

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of dulaglutide in Diabetes;

IRC=insuficiencia renal crónica; ADO= anti diabético oral; SU = sulfonilurea;

TZD = tiazolidinediona.

AWARD-3vs metformina

Sin tratamiento previo

o después de periodo

de lavado de 1 ADO

AWARD-5vs sitagliptina

En adición a metformina

AWARD-6vs liraglutida

En adición a metformina

AWARD-8vs placebo

En adición a SU

AWARD-1vs exenatida BID

En adición a

metformina y TZD

AWARD-2vs glargina

En adición a

metformina

y SU

AWARD-4vs glargina

Ambos con insulina lispro prandial con

o sin metformina

AWARD-7vs glargina en IRC

Ambos con insulina lispro prandial

AWARD-9vs placebo

Ambos con insulina glargina (TTT) con

o sin metformina

Monoterapia Terapia dualEstrategias más complejas con

insulinaTerapia triple

Programa de investigación clínica de dulaglutida: AWARD

Estudios finzalizados y publicados

Estudio finzalizado aun no publicado

Estudios en marcha

AWARD-10Dulaglutida añadida a iSGLT2

REWINDDesenlaces CV con dulaglutida

PP-DG-CO-0016

Diseño de los estudios AWARD

*Durante el periodo introductorio, las terapias previas fueron tituladas a dosis predeterminadas, luego dichas dosis fueron mantenidas porun periodo de tiempo determinado con fines de estabilización. Las terapias orales, en su mayoría, continuaron durante todo el tiempo del

estudio1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 2. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 3. Wysham C, et al.

Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 4. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.

Semana - xFin

Periodo

introductorio

Placebo y/o comparador activo

Dulaglutida

Periodo de tratamiento

Corte primario de

tiempoAleatorización

Seg

uim

ien

to

de s

eg

uri

dad

Seguimiento

Corte finalTe

rap

iap

revia

*

Todos los estudios AWARD fueron de no inferioridad vs comparador activo. En caso de demostrarse la no inferioridad, se procedió a evaluar la superioridad

La utilidad de los resultados de cada estudio AWARD es maximizada al aplicarse a escenarios que reflejan el acontecer diario en el trabajo clínico

PP-DG-CO-0016


Metformina/glibenclamida1000/5*2 desde el diagnóstico.


IMC 30.8 Kg/m2

¿INSULINA?

Trulicity vs. insulinoterapia basal

Dulaglutida comparado con insulina glargina (AWARD-2)

*Durante el periodo introductorio, metformina (≥1500 mg) y glimepirida (≥4 mg) fueron ajustados hasta la dosis máxima tolerada y continuadas por el resto del estudio. †Meta de GPA <100 mg/dL; dosis de insulina glargina, promedio (U/día) = 29 a las 52 semanas.

GPA = glucosa plasmática de ayuno.

Insulina glargina (TTT)†

Dulaglutida 0.75 mg

Dulaglutida 1.5 mg

Met

form

ina

+gl

imep

irid

a*

-12-10 0 26 78 82

Segu

imie

nto

de

se

guri

dad

Periodo de tratamiento SeguimientoPeriodo

introductorioEscrutinio

Semanas

Corte de tiempo finalCorte primario de tiempoAleatorización

52

Diseño: Estudio fase 3, de 78‐semanas, aleatorizado, abierto, con comparador activo (dobleciego con respecto a la asignación de dosis de dulaglutida) en pacientes adultos con diabetes tipo 2

Variable de desenlace primaria: HbA1c: cambio desde la basal a las 52 semanas.

Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016

Características basales (AWARD 2)

Dula 1.5 mg

n = 273

Dula 0.75 mg

n = 272

Glargina

n = 262

Sexo femenino (%) 47 50 49

Edad (años) 56 ± 10 57 ± 9 57 ± 9

IMC (kg/m2) 31 ± 5 32 ± 5 32 ± 6

Duración de la diabetes (años) 9 ± 6 9 ± 6 9 ± 6

HbA1c, (%) 8.2 ± 1 8.1 ± 1 8.1 ± 1

GPA (mg/dl) 165 ± 49 161 ± 49 163 ± 48

Tratamiento previo en

aleatorización, (%)

1 ADO 16.5 15.4 16.2

≥2 ADOs 83.5 84.6 83.8

En aleatorización

Dosis metformina (mg/día) 2379 ± 480 2412 ± 495 2419 ± 475

Dosis glimepirida (mg/día) 6.3 ± 1.7 6.3 ± 1.6 6.2 ± 1.6

Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016 IMC: índice de masa corporal, GPA: glucosa plasmática de ayuno, ADO: anti diabético oral

Cambio de HbA1c desde la basal a la semana 52 (AWARD 2)

Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida 1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08 vs -0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT.

MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar..

-0.4

-0.2

-0.6

-1.4

-1.2

-0.8

-1.0

-1.08*

-0.76†

-0.63

Insulina glargina(n=262; HbA1c basal =8.1%)

Dulaglutida (0.75 mg) (n=272; HbA1c basal =8.1%)

Dulaglutida (1.5 mg) (n=273; HbA1c basal =8.2%)

0.0

Cam

bio

de

sd

ela

ba

sa

l e

nH

bA

1c

;

me

dia

MC

(%

) ±S

E

*P<.001 para superioridad vs insulina glargina†P<.001 para no inferioridad vs insulina glargina

52 semanas


Proporción de pacientes que llegan a la meta de HbA1c <7% (AWARD 2)


Dulaglutida (1.5 mg)(n=273; peso inicial 85 kg)

Dulaglutida (0.75 mg)(n=272; peso inicial 86 kg)

Insulina glargina(n=262; peso inicial 88 kg)

2.0

1.5

1.0

0.5

0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5

-3.0Me

dia

de c

am

bio

de p

es

o d

esd

ela

bas

al (k

g)

Dulaglutida una vez por semana mostró reducción de peso comparado con insulina glargina a las 52 semanas

+1.44

-1.33*

-1.87**P<.001 vs insulina glargina

*Dulaglutida no está indicada para perder peso. Los cambios en el peso fueron variables de desenlace secundarias de los estudios.

Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08 vs -0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT.

MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar.


Dulaglutida en pacientes en terapia previa con metformina ± SU, como primer inyectable

en lugar o antes de insulina basal

• Mayor eficacia en reducción de HbA1c• Mayor proporción de pacientes que llegan a meta de control• Pérdida de peso

AWARD 2 (dulaglutida vs insulina glargina)

PP-DG-CO-0016


Metformina/glibenclamida1000/5*2 desde el diagnóstico.


IMC 30.8 Kg/m2

¿Por qué sobre otro AR-GLP1?

PP-DG-CO-0103

Dulaglutida 1.5 mg comparado con liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6)

Diseño: estudio fase 3, a 26 semanas, aleatorizado, abierto, con comparador, en pacientesadultos con DM2.

Variable de desenlace primaria: No inferioridad de dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana vsliraglutida 1.8 mg una vez al día, en cambio desde la basal en HbA1c hasta las 26 semanas.

Liraglutida 1.8 mg una vez al día + metformina

Dulaglutida 1.5 mg una vez por semana + metformina

-2 0 2 26 30

Met

form

ina

Periodo de titulación de liraglutida

Periodo de tratamientoPeriodo

introductorio

Aleatorización

Segu

imie

nto

de

seg

uri

dad

Seguimiento

Semana

Corte de tiempo final

Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57

PP-DG-CO-0016

La reducción de HbA1c con dulaglutida 1.5 mg fue comparable a liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6)

El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina. Todos los valores de n corresponden a población ITTMC = mínimos cuadrados; SE = error estándar.

*Valor de p para no inferioridad.

Dulaglutida 1.5 mg(n=299; HbA1c basal: 8.1%)

Liraglutida 1.8 mg0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg Ajustado durante las primeras 3 semanas de tratamiento (n=300; HbA1c basal: 8.1%)

Cam

bio

en

Hb

A1c

a p

arti

r d

e la

bas

al ±

SE

(%, P

rom

edio

de

MC

)

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

-1.2

0

-1.6

-1.4

-1.0

-1.36%(-15 mmol/mol)-1.42%

(-16 mmol/mol)

Cam

bio

en H

bA

1 c a partir d

e la basal ±

SE (m

mo

l/mo

l,P

rom

edio

de M

C)

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

*P<.0001

-18


26 semanas

PP-DG-CO-0016

Dulaglutida 1.5 mg fue comparable a liraglutida 1.8 mg en el porcentaje de pacientes que lograron las metas de HbA1c - (AWARD-

6)

El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina.Todos los valores de n se refieren a la población ITT.

Dulaglutida 1.5 mg/semana(n=299; HbA1c basal: 8.1%)

Liraglutida 1.8 mg/día0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg Ajustado durante las primeras 3 semanas de tratamiento (n=300; HbA1c basal: 8.1%)

HbA1c < 7%

Pac

ien

tes

qu

e al

can

zaro

n la

met

a d

e H

bA

1c

(%)

80

60

70

40

0

10

20

30

50

68

HbA1c ≤ 6.5%

51

68

55


p=NS

p=NS

PP-DG-CO-0016

Dulaglutida 1.5 mg/semana(n=299; peso inicial = 93.8 kg)

Liraglutida 1.8 mg/día(n=300; peso inicial = 94.4 kg)

-4.0

0

-3.0

-2.0

-1.0

Cam

bio

en

el p

es

o c

orp

ora

l (k

g)

-2.90*

-3.61

Dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana mostró reducción de peso a las 26 semanas (AWARD-6)

*p<.011 vs liraglutida

Dulaglutida no está indicada para perder peso. El cambio en el peso corporal fue una variable secundaria del estudio

Todos los valores de n corresponden a la población ITT.


26 semanas

PP-DG-CO-0016

Eventos adversos acumulados afectando ≥5% de la población de estudio a las 26 semanas

(AWARD 6)

Eventos adversos, n (%)Dula 1.5 mg

n = 299

Lira 1.8 mg

n = 300Valor p

Eventos adversos GI 107 (36) 107 (36) 0.98

Náusea 61 (20) 54 (18) 0.46

Diarrea 36 (12) 36 (12) 0.99

Vómito 21 (7) 25 (8) 0.55

Dispepsia 24 (8) 18 (6) 0.33

Estreñimiento 11 (4) 17 (6) 0.25

Nasofaringitis 23 (8) 21 (7) 0.75

Cefalea 22 (7) 25 (8) 0.66

Dorsalgia 11 (4) 15 (5) 0.43

Hiporexia 16 (5) 20 (7) 0.50

Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 PP-DG-CO-0016

Pacientes candidatos a ar- GLP1 cuando metformina ya no es suficiente o que ya están bajo tratamiento con ar-GLP1 de uso

diario (una o dos veces al día)


• Aplicaciones en un año: liraglutida: 365 //// exenatidaBID: 730 //// dulaglutida: 52

AWARD 6 (dulaglutida 1.5 vs liraglutida 1.8)

• Eficacia comparable en reducción de HbA1c• Mayor comodidad, simplicidad y posibilidad de adherencia

¿Qué ventaja podría tener usar dulaglutida de uso semanal contra otro ar-GLP1 de uso diario (una o dos veces al día)?

PP-DG-CO-0016

Definición:Adherencia al tratamiento

“Seguir las instrucciones de dieta y ejercicio o tomar los medicamentos como fueron

indicados y/o de común acuerdo entre el paciente y el personal de salud”

Cramer JA: Diabetes Care 2004; 27: 1218-1224.

ADHERENCIA PERSISTENCIA≠

Adecuado seguimiento de las instrucciones

Tiempo que el paciente mantiene un tratamiento

4/13PP-DG-CO-0008

Las terapias de administración semanal para el tratamiento de la DM2 conllevan mayor probabilidad de adherencia y persistencia

PP-DG-CO-0016

Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059.

Cambio pre a post (n=210), promedio (DE):

Pu

ntu

ació

n d

e su

bes

cala

mD

-FIS

Q, M

edia

(D

E)

Antes de inyección inicial (n=211) Después de inyección final (n=210)

Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida(escala de temor por la aplicación)

Los pacientes (n=210) fueron entrenados en el uso de la pluma y completaron un cuestionario con una subescalade “temor por la aplicación”. La inyección inicial se llevó a cabo inmediatamente después del entrenamiento.

Posteriormente los pacientes se administraron el medicamento por 2 semanas subsecuentes en su domicilio y regresaron al sitio para la inyección final. Los pacientes registraron su grado de temor en la escala después de cada aplicación

-2.7 (4.1), p<0.001

12/13PP-DG-CO-0008


Pu

ntu

ació

n d

e e

scal

a d

e d

olo

r, m

ed

ia (

DE)

Inyección inicial Inyección final

Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida(escala de dolor)

Se tomaron registros de 840 inyeccionesEn la inyección inicial, 39.5% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0En la inyección final, 53.3% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0

Promedio de la puntuación de escala dedolor al final del estudio para todos los pacientes y todas las inyecciones

13/13PP-DG-CO-0008

Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida

Un estudio en pacientes que nunca se habían inyectado previamente, la mayoría de ellos fue capaz de usar la pluma con éxito y estuvo muy de acuerdo en que la pluma lista para usar de dulaglutida era en

general fácil de usar

99% 99% 97%

Tasa de éxito de inyección final

Tasa de facilidad de

uso

Deseo de continuar el uso


PP-DG-CO-0016

Pluma lista para usar que fue diseñada con el paciente en mente

La pluma de dulaglutida está lista para usarse1

• No requiere reconstitución o mezclas

• Contiene una aguja integrada y oculta

• Cada pluma contiene 1 dosis de dulaglutida

Administración automática de la dosis1

• Los pacientes sólo presionan un botón en lugar de

hacer un pliegue en su piel manualmente y penetrarlo con una aguja

La administración fue considerada fácil por el 99% de los pacientes 2

• 1. Destape 2. Coloque y desbloquee 3. Presione y mantenga1

Inserto aprobado por INVIMA Colombia : PA009DAXL00

10/13PP-DG-CO-0008

¿Es aplicable a latinos?

Endocrine Pract 2016;22:1406

>7% >6.5%

Proporción de pacientes que llegan a metas de A1c.


Reducción de peso


AWARD-10Dulaglutida añadida a iSGLT2

REWINDDesenlaces CV con dulaglutida

PP-DG-CO-0103

Lo que el programa AWARDdemostró es que Dulaglutida puede utilizarse en cualquier escenario clínico de un paciente con diabetes tipo 2

Las terapias de administración semanal para el tratamiento de la DM2 conllevan mayor probabilidad de adherencia y persistencia

PP-DG-CO-0103

Gracias!

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