Clima Familiar y Afrontamiento Al Estrés en Pacientes Oncológicos (1)
Cardiotoxicidade dos fármacos oncológicos novos e velhos … · 2020. 3. 9. · Cardiotoxicidade...
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Cardiotoxicidadedosfármacosoncológicosnovosevelhosproblemas
Cardiactoxicitynewandoldissuesinan2-cancerdrugs
LeonorAbreuRibeiroOncologiaMédica
CHULN/HSM5março2020
Cardiotoxicidadedosfármacosoncológicosnovosevelhosproblemas
Cardiactoxicitynewandoldissuesinan2-cancerdrugs
• Quimioterapia
ü Fluoropirimidinasü Antraciciclinas
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rxlist.com
ü 5-Fluororacilo:1956:patente>>1962:usoclínico
Cancrodamama(CM),emassociaçãocom:
CiclofosfamidaeDoxorrubicinaouEpirrubicina(regimes“FAC”eFEC”)
CiclofosfamidaeMetotrexato(regime“CMF”)
(usoresidualatualmente)
ü Capecitabina~2005CMmetasKzado–associaçãocomlapaKnib(doençaHer2+)
Emcontextoadjuvantepóstratamentoneoadjuvante(EnsaioCREATE-X)
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ü 5-FluororaciloeCapecitabinariscodeanginaeenfartedomiocárdio
>>mecanismo:espasmodascoronárias<<(++doençacoronáriapré-existente/infusãocon2nua5FU)
arritmias,alteraçõesdoST,insuficiênciacardíaca
(+TVP,derramepericárdico,cardiomiopaKa<>capecitabina)
sevoltaraserusadoapósumprimeiroepisodioriscodemortesúbita
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ü AntraciclinasIntercalam-seentrebasesespecíficascombloqueiodasíntesedeDNA/RNA+inibiçãodatopoisomerase2βeformaçãoderadicaislivresde
oxigénio
Apoptoseprecocedoscardiomiócitoseaperdaprogressivade
miofibrilhasdamusculaturacardíaca
Insuficiênciacardíaca(dosedependente)
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InsuficiênciacardíacaDTC:dosetotalcumulaFvadasantraciclinas
Doxorrubicina(adriamicina)-450-550mg/m2
Epirrubicina-900mg/m²
Mitoxantrona-160mg/m2
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Cardiotoxicidadedosagentes“nãoantraciclinas”
ü Metotrexato(raro)-sincope,enfartedomiocardioearritmias.
ü AlcaloidesdaVinca—HTA,isquemia/enfartedomiocardio,efenómenosvasoclusivos(>vinblasKna,<vincrisKnaevinorrelbina).
ü Taxanos:>>Paclitaxelenabpaclitaxel—Bradicardiaebloqueiocardiaco(raroeassintomaKco).
>>Docetaxel—Alteraçõesdacondução,colapsocardiovasculareangina(discuHvelrelaçãodireta).
Maisimportante>>Potenciaçãodacardiotoxicidadedasantraciclinasquandoemassociação/sequenciação.
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• TerapêuMcaalvo
• AnK-Her2• AnKVGFR• iTK
• iCDK4/6
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AnK-Her2 iCDK4/6
AnK-VEGF;PDGR;..
• CardiotoxicidadecomcaracterísKcasdiferentesdacardiotoxicidadeassociadaàsantraciclinas
ü Éindependentedadose
ü Nãoapresentaasalteraçõesestruturaisppicasdasantraciclinas
ü Éreversívelcomainterrupçãodotratamento
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Inibiçãodocrescimentoe
proliferaçãocelularApoptose
Mortecelular
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TipoI(anthracycline-like) TipoII(trastuzumab-like)
MecanismoCelular Mortecelular Disfunçãocelular
Relaçãocomdose CumulaKva NãocumulaKva
Reversibilidade Não Sim
Mecanismos de Cardiotoxicidade
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Ø InibidoresdomTOR–everolimus
ü IndicaçãoTratamentodemulherespós-menopáusicascomCMavançadoRH+eHER2/neunegaKvo+exemestanosemdoençavisceralsintomáKca,apósrecorrênciaouprogressãosobinibidordaaromatasenãoesteroide.
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ü ToxicidadeInibidoresdomTOR
Neutropeniafebril,trombocitopeniaPneumonite,estomaKte,mucositeGI
Altsmetabólicas(hiperglicemiaedislipidemia)
HemorragiaHTA
TVPeInsuficiênciacardíacaconges2va(poucofrequentes)
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Cardiactoxicity-newandoldissuesinan2-cancerdrugsInibidoresdaMrosinoquinase(iTK)
AfaKnibAxiKnib
CabozanKnibCrizoKnib
DasaKnibErloKnibGefiKnib
ImaKnibLapaKnib
NeraKnibPazopanib
Regorafenib
SorafenibSuniKnib
Ziv-aflibercept
Pequenasmoléculasorais
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Cardiactoxicity-newandoldissuesinan2-cancerdrugsInibidoresdaMrosinoquinase(iTK)
• Bomperfildesegurançanogeral,mas…
ü ICCü HTAü Arritmiaü ProlongamentodoQTü Isquémiadomiocárdioü Tromboembolismo
Disponivelnanetnanet
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Cardiactoxicity-newandoldissuesinan2-cancerdrugsAgentesanM-angiogénicos–suniKnib,sorafenib,pazopanib:
HipertensãoVEGFóxidonítrico(vasodilatador)>>homeostasevascularnovosvasossanguíneos>>diminuiçãodaresistênciavascularControloeDiminuiçãodapressãoarterial
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Type PaMents Drug Hypertension
SevereHypertension
XiaoleiZhuetal,ActaOncologica,2009;48:9-17,meta-analysisofpublishedclinicaltrials
499913prospecKvestudies
SuniKnib 21.6% 6.8%
ShenhongWuetal,LancetOncology,2008systemaKcreviewandmeta-analysis
45999prospecKvestudies
Sorafenib 23.4% 5.7%
MaoMaoNaetal,EuropeanJofClinPharmacology,2010,meta-analysis
12,94919randomizedcontrolledtrials
Bevacizumab 24% 5.38%
ArnoldDetal,AnnOncol.2017,meta-analysis
N4996Ramucirumabarm-2748Placeboarm–22486randomizedplacebo-controlledtrials
Ramucirumab 21vs9% 9vs2.5%
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• Tromboembolismoarterial-acidentevascularcerebral(AVC),acidenteisquémicotransitório(AIT)eenfartedomiocárdio(EM)(beva;suniKnib).
• Tromboembolismovenoso,incluindoemboliapulmonar(beva;suniKnib)
4.5Re
laMv
eriskofVTE
in
cancerpaM
ents
Pancreas0.5
3.54.0
1.0
3.0
1.5
2.52.0
Brain
Myeloprolife
raMv
e
Stom
ach
Lymph
oma
Uterus
Lung
Oesop
hag us
Prostate
Rectal
Kidn
ey
Colon
Ovary
Liver
Leuk
aemia
Breast
Cervix
Blad
der
Nãoesquecerqueapróprianeoplasiatemporsisóriscodetromboembolismo
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iCDK4/6
>>aKvaçãodosuppressortumoralRb
>>mortecellular
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Palbociclib Ribociclib AbemaciclibHematológicos Neutropenia,
trombocitopenia,anemiaNeutropenia,trombocitopenia
Neutropenia,leucopenia
Gastro-intesKnais Náuseas,estomaKte,diarreia
Diarreia
Outros fadiga,alopecia,elevaçãodastransaminases
Elevaçãodastransaminases Fadiga,elevaçãodacreaFninaedaALT
Cardiovasculares ProlongamentoQTc ProlongamentodoQTc
NãoiniciartratamentosemECGbasal
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• Imunoterapia
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q TiposdeImunoterapia:
• An2corposMonoclonais-bloqueamumrecetorespecíficodacélulatumoral
• Inibidoresdasproteínas“Immunecheckpoint”–bloqueiodobloqueiodoSistemaimunitáriopermiKndoqueestereconheçaeataqueacélulacancerígena
• Vacinas-quedesencadeamumarespostaimune
• Outros-esKmulaçãoinespecíficadoSistemaimunitário
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Pembrolizumab
melanomamaligno;cancrodopulmão;cancrodaC&PAtezolizumabcancrourotelial;Cpulmão;CmamatriplonegaKvo
Nivolumabmelanomamaligno;cancrodopulmão;cancrodorim;cancrodaC&P
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v Efeitossecundáriosdaimunoterapia:
Rashcutâneo
Mucositeoral
Diarreiaoucolite
HepaKte
EndocrinopaKas(hipofisite,Kroiditeautoimmune,insuficiênciadasuprarenal)
Pneumonite
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q Tratamento• InterrupçãodomedicamentoecorMcoterapiaü Consoanteagravidade:• ToxicidadedeGrau2(moderada)–suspendertratamentoesóreiniciaraté
efeitosregredirempara≤grau1+corKcoides(prednisona0.5mg/kg/diaouequivalente)sesintomasnãoseresolveremem1semana.
• ToxicidadedeGrau3ou4(grave)–interrupçãodefiniKvadomedicamento+corKcoidesemaltadose(prednisona1to2mg/kg/diaouequivalente).
• Quandosintomasvoltampara≤grau1>>desmamedoscorKcoidesdurante~1mês.
• Porvezes,necessáriousodeimunossupressores.
• Deveserfeitootratamentodeinfeçõesoportunistas,quandoocorrem.
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MyocardiKsAssociatedwithImmuneCheckpointInhibitors:AnExpertConsensusonDataGapsandaCalltoAcKon,TOMASG.NEILANetal;TheOncologist2018
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ManagementofcardiacdiseaseincancerpaKentsthroughoutoncologicaltreatment:ESMOconsensusrecommendaKons
G.Curiglianoetal;jan2020
ManagementofcardiacdiseaseincancerpaKentsthroughoutoncologicaltreatment:ESMOconsensusrecommendaKonsG.Curiglianoetal;jan2020
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Sobreviventes
Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiMveBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020
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Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiMveBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020
CardiotoxicidadeinduzidapelotratamentonossobreviventesdocancrodamamaHer2pos>><<
disfunçãocardiopulmonaralongoprazo
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cross-sec2onalcase-controlstudy
Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-Posi2veBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.
CMnãometastáKcoapóscompletartratamentocomtrastuzumab(~7anos)Set9,2016-
Agosto10,2018
MemorialSloanKeReringCancer
CenterN57
TOXgroup
Cardiotoxicidadedesenvolvidadurantetratamentocomtrastuzumab
N22
HCgroupGrupocontrolo
N15
NOTOXgroup
Semcardiotoxicidadeduranteotratamentocomtrastuzumab
N20
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N57
Idademediana:60.8[IQR,52.7-65.7]anos
38de42paKentscomCM(90%):tratadascomantraciclinasantesdotrastuzumab
Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.
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Speckle-trackingechocardiography(LVEFandgloballongitudinalstrain[GLS])
MaximalcardiopulmonaryexercisetesFng(peakoxygenconsumpFon(peakVO2)).
Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.
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Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.
mFEVEem
repousoTOXgroup
56.9%
NOTOXgroup
62.4%
HCgroup
65.3%
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Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.
GLSTOXgroup
17.8%
NOTOXgroup
19.8%
HCgroup
21.3%
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Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancer
AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.
MeanpeakVO2TOXgroup
22.9
NOTOXgroup
27.0
HCgroup
30.5
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“CONCLUSIONSANDRELEVANCE : Treatment-induced cardiotoxicityappears to be associated with long-term marked impairment ofcardiopulmonary func2on and may contribute to increased risk oflate-occurring cardiovascular disease in survivors of ERBB2-posi2vebreastcancer.“
Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancerAnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.
OBRIGADA