PATOGENIA DEL CANCER

Las células tumorales crecen de forma anormal y descontrolada, invaden tejidos próximos y metastatizan a distancia, lo que sugiere que no están sujetas a la modulación, que los mecanismos de control del organismo, ejercen normalmente sobre ellas para controlar su comportamiento.

El como y el porque una célula adquiere capacidades descritas ha sido una gran incógnita que en estos momentos se empieza a vislumbrar.

En términos generales, como sabemos por los estudios epidemiológicos, el proceso del cáncer es multifactorial e implica muchos pasos en su evolución.

Fue Peyton Roux en 1911 el primero que descubrió que extractos de células tumorales de pollos causaban nuevos tumores cuando se inoculaban a pollos sanos, implicando a un virus en este proceso que se llamo el virus del sarcoma de Roux. El aislamiento del locus génico especifico, para transformar las células, era la base de los llamados oncogenes, en principio ligados a retrovirus.

Los retrovirus reciben su nombre porque su RNA debe transcribirse en sentido inverso para dar lugar al DNA. Ello lo consiguen por una enzima llamada transcriptasa inversa. De este modo cuando el virus infecta una célula, introduce un genoma compuesto por RNA de cadena sencilla, que es utilizado par la síntesis de DNA complementario de doble cadenas. El DNA vírico resultante se integra a continuación con el DNA cromosómico de la célula huésped y la maquinaria de esta procede a la expresión de los genes víricos conjuntamente con los genes celulares.

En 1981, R Weiberg encontró que genes aislados de canceres humanos podrían transformar células normales en cancerosas. Los DNA aislados a partir de dos líneas celulares de carcinoma de vejiga humano las células EJ y J82, indujeron la transformación maligna de las células de ratón en ensayos de transferencia genética, Shib y cols demostraron que estas células transformadas contenían DNA humano, lo que evidenciaba el origen del oncogen responsable de su fenotipo maligno. Pronto se obtuvieron resultados similares con otras líneas celulares de tumores humanos en otros laboratorios como los de Wilgler y Barbacid.

En los años sucesivos se identifican genes humanos en células normales con unas secuencias muy similares a los genes responsables de cierto tipo de tumores, son los llamados protooncogenes. Fue revelador para la comunidad científica, que los seres humanos llevaran en su código genético las semillas para sus propios tumores. Era el propio DNA humano el portador de la información oncogénica.

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Como es sabido, cada célula humana tiene 46 cromosomas, estos a su vez tienen 50.000 genes diferentes para la construcción y funcionamiento de un organismo completo. Pues bien, se observo que los protooncogenes eran genes que se encuentran en la célula normal y juegan un papel muy importante codificando factores reguladores de la diferenciación y del crecimiento.

Sin embargo, algunos individuos de forma no bien conocida, el protooncogen se transforma y comienza a actuar de forma anormal o fuera de tiempo. Muy probablemente después de la exposición a determinados agentes físicos, químicos o biológicos, surgiendo el oncogen.

Además, se pudo observar que había mas de un oncogen implicado y con funciones distintas las de la sola proliferación e incluso otros genes que impedían el crecimiento celular. Mas recientemente, el concepto de apoptosis regulado por distintos genes, que fallan en la célula tumoral, ha venido a demostrar la complejidad del proceso caricinogenico.

Con los datos actuales se implican dos tipos de genes fundamentales en el desarrollo del cáncer. Unos, que proporcionan el fenotipo neoplásico, serian los oncogenes o genes dominantes de tumores y otros que pueden frenar o suprimir el crecimiento neoplásico, serian los antioncogenes o genes supresores de tumores. Como expusimos, el fenotipo canceroso implica por parte de la célula adquirir la capacidad de crecer, de invadir localmente y a distancia e incluso escapar al control de la apoptosis.

1. ONCOGENES

Durante el desarrollo del embrión y del feto, así como en algunas fases del desarrollo incluso en la vida adulta, la proliferación y diferenciación celular están reguladas por un conjunto de genes (protooncogenes) denominados por las siglas c-on. Estos genes se agrupan en funciones diferentes según el tipo de proteínas que codifiquen, en estos momentos se consideran cuatro grupos:

Grupo I - Protooncogenes en relación con el crecimiento o proliferación celular. Segregan proteínas al medio extracelular que se unirán a receptores de membrana específicos, implicados en la proliferación celular. Son ejemplos típicos los de la familia sis y K-FGF.

Grupo II – Son protooncogenes que participan en la proliferación celular pero codificando proteínas para receptores de membrana citoplasmática que son especificas de factores de crecimiento, o sea señales del grupo anterior. Son ejemplos típicos los de las familias fms, erb-B y trk.

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Grupo III – Son protooncogenes que codifican proteínas que actúan como señales de traducción dentro de la misma células. Son ejemplos las familias: src, abl, ras y mos.

Grupo IV – Son los protooncogenes que codifican proteínas de membrana que transmiten la señal al núcleo celular y que actuarían sobre el mismo DNA. Son ejemplos las familias: jun, fos, myc, erb-B.

Entre los cambios que pueden transformar un protooncogen en oncogen se establecen hoy en día los siguientes:

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Mutaciones – consiste en la sustitución de un solo par de bases producidas por el protooncogen por agentes mutágenos externos como la radiación o compuestos químicos.

Amplificación del gen – consiste en un mayor numero de copias de protooncogenes en una célula en vez de los dos habituales.

Traslocacion – el protooncogen se separa de su posición habitual en el extremo de un cromosoma, traslocándose al extremo de otro cromosoma distinto.

Inserción – normalmente es un mecanismo producido por virus. Este se inserta al azar y puede producir cáncer cuando lo hace cerca de un protooncogen celular que queda activado por la proximidad del DNA vírico.

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2. ANTIONCOGENES O GENES SUPRESORES

Los antioncogenes reprimen o frenan en condiciones normales el crecimiento celular. Su anormalidad o su ausencia favorecerían el crecimiento incontrolado de sus células.

Es en la segunda mitad de los años 80 cuando aparece la figura del gen supresor, el primero descrito fue el denominado Rb, se ha implicado en la aparición del retinoblastoma y recientemente del OSTEOSARCOMA.

Una de las proteínas importantes codificada por un gen supresor es la p53, así denominada por su peso molecular 53.000 Da. En un principio se pensó que era promotora de la proliferación celular, ya que se detectaba en grandes cantidades en los tumores. Sin embargo, se comprobó que en l mayoría de las ocasiones, lo que se encontraba era una delección o una inactivacion del gen responsable de esta proteína, hecho absolutamente contrario a la idea de lo que es un oncogen. Hoy sabemos que el gen de la proteína p53 normal, es un gen supresor, muy frecuente e implicado en la mayoría de los tumores de mayor incidencia. Sin embargo, algunos mutantes de este gen pueden actuar de forma dominante para inactivar al normal y se detecta en grandes cantidades, que fue lo que indujo al error.

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Para entender los mecanismos de los genes supresores tenemos que pensar que cada célula hereda un cromosoma materno y un cromosoma paterno, en consecuencia para la inactivacion de un gen supresor necesitaremos dos lesiones independientes.

Este hecho tiene importantes implicaciones practicas, pues mientras los oncogenes se activan siempre por cambios en las células somáticas, los antioncogenes se pueden suprimir o mutar en las líneas celulares germinales y por tanto son heredables.

El caso mas típico es el del retinoblastoma familiar, en el cual la primera lesión se hereda y la segunda se adquiere. En el retinoblastoma esporádico las dos delecciones se adquieren en los primeros años de vida.

En estos momentos se sabe que para la aparición de un tumor se pueden observar activación de oncogenes junto a delecciones cromosómicas que implican fallos de genes supresores.

3. APOPTOSIS

La apoptosis es un tipo de muerte celular iniciada por señales extra o intracelulares, en los que las enzimas se activan para degradar el DNA nuclear fragmentándolo, haciendo que la célula disminuya de tamaño y acabe desintegrándose.

Las señales pueden ser extracelulares a través del receptor TNF o fas o intracelulares por parada por daños mediada por p53 y activación de enzimas convertidoras de la IL-1.

Hay dos familias de genes, unos los de la familia bcl-2en los que existen dos genes fundamentales implicados en la apoptosis: los bcl-2 y los bcl-x que impiden la muerte celular y otros los de la familia bax: bax, bad, bak que la favorecen.

Se contrarrestan entre si, así si predominan los de la familia bcl-2 permitirán que sobrevivan las células mutadas y favorecerá el desarrollo de los canceres. Se han descrito en algunos linfomas, donde las células no es que proliferen mas, es que viven mas.

4. MICROSATÉLITES Y GENES REPARADORES

Las células cancerosas presentan un fenotipo mutador, es decir, que han adquirido la capacidad anormal de mutar genes. Esto lo confirman los llamados microsatélites o secuencias cortas repetidas que se localizan en ciertas zonas fijas del genoma. Se ha observado que cuando esto sucede, se asocia a alteración del DNA o genes MMR.

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Si estos genes fallan las posibilidades de mutaciones se disparan, pues no son reparadas las células y se traducen por el acumulo de secuencias repetidas que se llama inestabilidad de los microsatélites.

Es típico del cáncer de colon familiar no polipósico. Hay varios genes caracterizados de este tipo: MSH2, MLH1, PMS1...

El cáncer, pues, se origina cuando una única célula sufre una alteración, bien en un gen proliferativo o bien en un gen supresor, confiriendo una ventaja de crecimiento sobre las células circundantes. A medida que aumenta el numero de células una de las clonas puede adquirir otra mutación que posibilite una mayor expansión celular, bien por perdida de un gen supresor o bien por lo contrario si el inicio fue inverso. También las diferentes clones van mutando para adquirir capacidades diferentes, como puede ser la de invadir o romper la membrana basal y después o a la vez otra clona o se adquieren capacidades de destruir la matriz celular, o segregar sustancias angiogénicas para la formación de nuevos vasos y por ultimo aunque no único, adquirir la capacidad de metastatizar, como recientemente se ha comprobado con el gen nm23.

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