ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA

SECUNDARIA

Fisiología• Después de formación del tapón

plaquetario que es inestable, es necesario que se forme un coágulo estable de fibrina. Para o cual son necesarias unas proteínas plasmáticas solubles llamadas factores de la coagulación.

Se produce escisión para fomar fibrinopeptidos A y B. Liberación de fibrinopéptido A expone sitios de unión en el dominio E que responden a sitios complementarios en el dominio D Monómeros de fibrina se polimerizan por medio escalonados superposiciones.

HEMOFILIA

• Es un defecto de la coagulación que cursa con una deficiencia de los factores de la coagulación VIII (Hemofilia A) o IX (Hemofilia B), siendo más frecuente la primera causando hemorragias en diversas partes del cuerpo.

• Es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X de rasgos recesivos.

• Causada por mutaciones ya sean puntuales, deleciones , inserciones, inversiones o grandes reorganizaciones en los genes que codifican estas proteínas .

• La frecuencia de la hemofilia es de aproximadamente uno por cada 10.000 nacimientos.

• El número de personas en el mundo es de aproximadamente 400.000, en el Ecuador existen 1.200 casos de hemofilia.

Hemofilia A• Déficit cuantitativo del factor VIII, causada

por una tasa de mutación en la cual, donde el 40 % de los casos no tiene antecedentes familiares (mutaciones de novo).

• El gen del FVIII está localizado en el cromosoma Xq28

• Alteraciones genéticas: Sustituciones nucleotídicas puntuales, deleciones, inserciones, duplicaciones e inversiones.

• Sustituciones nucleotídicas puntuales. (frecuente)• Nonsense: Aparación de un codón “stop”

produciendo la interrupción temprana de la síntesis del FVIII. (Hemofilia A severa).

• Missense: Aparición de un codón correspondiente a un aa distinto. (Hemofilia severa).

• Deleciones. (frecuente)• Las deleciones van desde 1 a 210 kb. (Fenotipo

severo). • Inserciones: (infrecuente) Inactivación insercional

del gen del FVIII. Inserción en el exón 14, de secuencias ajenas al gen como es el elemento L1, que son secuencias repetitivas humanas que representan retro-transposones no virales.

• Duplicaciones: Las duplicaciones son inusuales.

• Inversiones: Una disrupción del gen del FVIII, debida a una inversión que separa a los exones 1-22 de los exones 23-26, aproximadamente en 500 Kb, es infrecuente. Es resultado de una recombinación homóloga intracromosómica, debida a la presencia de secuencias repetidas denominadas F8A, que transcriben en forma opuesta y que están presentes en el brazo Xq, fuera y dentro del intrón 22 del gen FVIII.

Hemofilia B• Déficit cuantitativo del FIX, es congénita,

hereditaria, ligada al sexo.• El gen del FIX, está localizado en el

cromosoma Xq27 que contiene 7 intrones y 7 exones que codifican una proteína madura de 415 aa.

• Mutaciones• Mutaciones puntuales: • Más de 1/3 de las mutaciones afecta a

residuos de arginina donde se produce una mutación de tipo nosense resultando una molécula disfuncional.

• Grandes deleciones y reordenamiento causando deficiencia severa del FIX. Propensos a realizar reacciones anafilácticas graves cuando comienzan con la terapia de reemplazo.

• Fenotipo Leyden causado por varias mutaciones en la región promotora del gen del FIX.

• Mutaciones missense en la secuencia del propéptido del FIX, disminuyendo su afinidad del factor anormal por la carboxilasa dependiente de VitK

Cuadro clínico

• Existe tendencia a la hemorragia que varía con la cantidad de factor presente en el plasma.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA SEGÚN EL NIVEL PLASMÁTICO DE FACTOR PRESENTE

Severidad Niveles de factor Episodios hemorrágicos

Leve 5-40 U/dl (0.05-0.40 U/ml) o entre el 5% y el 40% de lo normal.

El sangrado espontáneo es raro.Puede sangrar con lesiones importantes o cirugía mayor. El compromiso articular es raro.

Moderada 1-5 U/dl (0.01-0.05 U/ml) o entre el 1% y el 5% de lo normal.

Puede sangrar por lesiones leves y cirugía menor. Las hemorragias espontáneas son ocasionales. Pueden sangrar una vez al mes. Puede afectarse una sola articulación.

Severa < 1 U/dl (< 0.01 U/ml) or < 1 % de lo normal.

Son características las hemorragias espontáneas en las articulaciones y músculos. Episodios hemorrágicos semanales y compromiso de varias articulaciones.

Los valores normales del factor VIII son 0.6 a 2 U/ml (60-200%) y del factor IX de 0.5 a 1.5 U/ml (50-150%). Una unidad de factor es la cantidad de actividad contenida en 1ml de plasma normal y equivale a 1%..

SITIOS DE HEMORRAGIA EN LA HEMOFILIA

GRAVES Articulaciones (hemartrosis)Músculos, especialmente en los compartimentos profundos (psoas ilíaco, pantorrilla y antebrazo.Mucosas (boca, encías, nariz y el tracto genitourinario.

PUEDEN SER MORTALES

Intracraneal Cuello, nucaGastrointestinal

FRECUENCIA DE HEMORRAGIA DE ACUERDO AL SITIO.

SITIO DE HEMORRAGIA FRECUENCIA

Hermartrosis Más común en articulaciones en bisagra (tobillo, rodilla y codo).Menos común en articulaciones multiaxiales (hombro, muñeca y cadera).

70 % - 80%

Músculo 10% - 20%

Otras hemorragias graves 5%–10%

SNC <5%

• Los principales signos y síntomas de la hemofilia son la hemorragia excesiva y la aparición de hematomas.

• A medida que los niños crecen, las hemorragias espontáneas son más comunes; estas afectan las articulaciones y los músculos.

Hemorragias en sitios especiales

Sistema nervioso central. Toda cefalea es un proceso expansivo intracraneano hemorrágico, hasta demostrar lo contrario. Los sangrados intracraneanos son responsables hasta del 70% de las muertes de estos pacientes dentro de las primeras 72 horas por ausencia de un adecuado y oportuno diagnóstico y/o ausencia de tratamiento.

Cuello, garganta, tórax, aparato digestivo y abdomen. (hemorragias retroperitoneales, alveolorragias)tienen extremo potencial de gravedad por compresión de estructuras nobles o capacidad de hemorragia exsanguinizante en corto tiempo.

Hemartrosis (hemorragia intraarticular):

La sangre acumulada es abosorbida por la membrana sinovial, esta aumenta su vascularización, proliferación endotelial y tejido conjuntivo. Hay edema sinovial, infiltración de células inflamatorias, hemosiderina, y aumento del tejido fibroso. Si las hemorragias son recurrentes se producen proliferaciones sinoviales digitiformes y desarrollo de pannus. La m. sinovial tiene poco FT.

La hemorragia cesa, aumenta la presión intrarticular y y se reanuda al activarse la fibrinolisis.

ARTROPATÍA HEMOFÍLICA.

• Si los capilares de la membrana sinovial se lesionan sangrarán pero, otras veces, de forma espontánea y natural sin ninguna lesión, también pueden sangrar debido al rozamiento propio y natural de la articulación.

• Al irse llenando la cápsula de sangre, la articulación se inflama todavía más y el dolor es mayor hasta que se pierde casi la totalidad de la movilidad.

• Sin un tratamiento adecuado y tras repetidas hemorragias en una misma articulación la membrana sinovial sangrará más fácilmente cada vez y los restos de sangre que se van depositando en la articulación van dañando los tejidos, se deja de producir el líquido sinovial y el roce de los huesos ocasiona el deterioro parcial o total de la articulación.

• La articulación se torna rígida, dolorosa al moverla e inestable. Se vuelve todavía más inestable a medida que los músculos que la rodean se debilitan.

Hemorragias musculares: Frecuentes en las extremidades superiores (porción anterior del brazo) e inferiores (iliopsoas, gemelos y el cuádriceps. Pueden ser causadas por traumas leves, en los glúteos suelen deberse a inyecciones IM que están contraindicadas, si no se ha aplicado previamente el tratamiento.

Los hematomas constituyen una emergencia médica y son la segunda causa de consulta. Los hematomas simples como las equimosis, habitualmente sólo requieren compresión y frío local. Los hematomas complicados generan un tercer espacio por hemorragia persistente de instalación subrepticia o veloz y que comprometen estructuras nobles y afectan en forma severa y permanente, la función, estructura o ambas.

• En una hemorragia muscular el músculo se torna rígido y doloroso. Se produce inflamación, calor y dolor al tacto, apareciendo moretones si es muy superficial y si por el contrario es muy profunda podría producirse presión sobre nervios o arterias causando hormigueo y adormecimiento. El resultado final suele ser un espasmo muscular que consiste en que el músculo para protegerse a sí mismo se contrae y las articulaciones que se movieran gracias a ese músculo se ven afectadas. Las hemorragias musculares suelen ocurrir en pantorrillas, muslos y parte superior de los brazos.

• Los hematomas alrededor de la lengua y la garganta son peligrosos ya que la sangre puede provocar sofocación

• La hemorragia retardada: La hemostasia primaria es adecuada para detener la hemorragia de una lesión menor, pero debido a la estabilización deficiente de la fibrina se inicia la hemorragia por segunda vez.

Hematuria: En el 90% de los casos es un proceso benigno autolimitado y raramente pone en peligro la vida del enfermo, excepto que existan fenómenos asociados.

Sospecha diagnóstica • Paciente de cualquier edad con hemorragias espontáneas o

desproporcionadas a la causa.• Hemofilia leve: La clínica es muy escasa, antecedentes de

epistaxis, equimosis fáciles. El diagnóstico se hace por exámenes preoperatorios de rutina, o bien cuando ha sufrido traumas de cuantía o en relación a cirugía.

• Hemofilia moderada: Puede iniciarse a temprana edad, incluso en presencia de hemartrosis y hematomas, las manifestaciones son evidentes frente a cirugías y traumas.

• Hemofilia severa: Puede presentar síntomas desde el período de recién nacido, como un hematoma en la región de la vacuna BCG, hasta una severa hemorragia intracraneana. Al iniciar la marcha comienza la aparicion de hematomas de magnitud exagerada para traumatismos leves y hemartrosis.

El diagnostico postparto de la hemofilia A se basa en la dosaje del nivel plasmatico de FVIII, en una muestra de sangre venosa periferica de un recien nacido. Se hace mas dificil el diagnostico de la hemofilia B, o deficiencia del FIX, porque el neonato normal tiene niveles bajos de FIX, los cuales tienden a normalizarse hacia el sexto mes de vida.

Datos de laboratorio Evaluación de laboratorio en Hemofilia A y B

Factor de coagulación Deficiencia del factor VIII

Deficiencia del factor IX

Tiempo de protrombina

N N

Tiempo de tromboplastina parcial activada

Tiempo de trombina N N

Análisis del factor VIII N

Análisis de vWf:Ag N N

Análisis del factor IX N

Fibrinólisis N N

• Los valores de 0.20 U/ml (20%) o menores de factor IX, prolongan el TPPa. A valores entre 0.20 y 0.50 U/ml (20% a 50%), la prueba está en el límite superior normal o ligeramente por encima de este.

• El diagnóstico definitivo se establece con base en los resultados del análisis del factor específico, que determina la cantidad de cada factor presente en el plasma del paciente.

Tratamiento • Terapia de reemplazo • Derivados de plasma o ADN recombinante• Hemofilia A: Concentrado de FVIII y crioprecipitado. • Hemofilia B: Concentrado de FIX y plasma fresco

congelado.

Tratamiento de la Hemofilia A • Se han introducido nuevos productos inactivados

viralmente. Estos productos se pueden clasificar en tres categorías: Productos recombinantes, productos purificados de anticuerpos monoclonales, productos de factor VIII intermedios y de alta pureza.

• Cada unidad de factor VIII por kilogramo de peso corporal infundida intravenosamente elevará el nivel plasmático del factor VIII en aproximadamente un 2%. La vida media es alrededor de 8 a 12 horas.

• Para calcular la dosis, multiplique el peso en kilogramos del paciente por el nivel de factor

• deseado multiplicado por 0.5. Esto indicará la cantidad de unidades requeridas de factor.

• Ejemplo: 45 kg x 40 (% del nivel deseado) x 0.5 = 900 unidades de factor VIII

No se debe usar crioprecipitado a no ser que haya sido preparado de donantes analizados repetidamente y seronegativos. No son recomendadas las preparaciones estándar de crioprecipitado porque no reciben inactivación viral. (contienen 60-100 U).

Desmopresina: Análogo sintético de la vasopresina natural, libera rápidamente FVIII, FvW y activador del plasminógeno desde sus lugares de almacenamiento, se usa en hemofilia leve y moderada.

Antifibrinolíticos: Permiten asegurar la estabilidad del coágulo reduciendo al mínimo el sangrado tardío. se requiere una dosis de 25 mg/kg oralmente cada ocho horas durante diez días para inhibir la fibrinólisis y permitir la cicatrización de heridas.

Tratamiento de la hemofilia B Los concentrados liofilizados de FIX preparados comercialmente de plasma y tratados con calor. Se han introducido nuevos productos con inactivacion viral. Estos productos se clasifican en dos categorias: concentrados de FIX recombinante y productos plasmáticos de alta pureza.

Cada unidad de FIX por kilogramo de peso corporal infundida por vía endovenosa, elevará el nivel plasmático del FIX aproximadamente en un 1%. La vida media del FIX es alrededor de 18 a 24 horas. Para calcular la dosis, multiplique el peso del paciente en kilogramos por el nivel deseado del factor.

Esto indicará la cantidad requerida de unidades de FIX.

Ejemplo: 45 kg x 40 (% nivel deseado) = 1.800 unidades de FIX. Cuando se utiliza el producto recombinante se debe multiplicar este valor final por 1,2 en adultos y por 1,5 en ninos.

Se cree que los productos puros de factor IX de coagulación están en gran parte libres de los riesgos de trombosis y complicaciones CID relacionadas.

Esto no es cierto para los concentrados de complejo de factor IX.

El plasma fresco congelado no debe ser usado en pacientes con Hemofilia B a no ser que se encuentren ante una emergencia que pone en peligro su vida y sólo si los productos de factor IX

no se encuentran disponibles. No obstante, no se pueden lograr niveles de factor IX mayores del 15%.

Antifibrinolíticos :

Debido a un aumento en los riesgos trombóticos, los agentesantifibrinolíti- cos, ya sean como terapia primaria o adjuvante, no son recomendables para el tratamiento de pacientes con deficiencia de factor IX que están recibiendo tratamiento con concentrados de complejo de protrombina.

Complicaciones del tratamiento de reemplazo • Formación de anticuerpos (un tipo de proteínas) que ataquen

el factor de coagulación

La prevalencia de inhibidores en pacientes en hemofilia A es de 12%, con una incidencia de 30%. Para hemofilia B la incidencia es de 3 a 7%, siendo su prevalencia menor. Los inhibidores son aloanticuerpos de tipo IgG que neutralizan la actividad del Factor administrado, pueden ser permanentes o transitorios y generalmente aparecen tempranamente después de 10 exposiciones al Factor.

Se pueden utilizar Ig antidiotipo asociadas a ciclofosfamida o factor VII recombinante.

Rehabilitación: La rehabilitación músculo-esquelética, como secuela de criterios obsoletos, de limitar o simplemente prohibir los ejercicios físicos o como complicación de hemartrosis se combate eficientemente con la estimulación de ejercicios isométricos en forma permanente para fortalecer la musculatura y la administración profiláctica de TR en niños y adolescentes o de demanda muy precoz en adultos.

Ejercicios en el que los músculos se ejercitan unos contra otros o contra un objeto inmóvil a fin de fortalecerlos y tonificarlos sin modificar la longitud de las fibras musculares, implican contraer un músculo sin producir movimiento en la articulación.

• Transmisión de infecciones virales a partir de factores humanos de coagulación

• Lesión de articulaciones, músculos u otras partes del cuerpo por demoras en el tratamiento

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

• Los trastornos de la hemostasia pueden originarse por la herencia de un gen defectuoso. Herencia de un gen

defectuoso

Falla en la síntesis de proteínas (deficiencia)

Cuantitativo

Producción de proteínas alteradas

Cualitativo

Suelen afectar a solo un solo factor y si se produce hemorragia, está es en un sitio cada vez.

La velocidad de formación de fibrina es lenta.

Se presentan hemorragias en tejidos profundos.

• Síndrome hemorrágico de herencia autosómica dominante. Causado por defecto cuantitativo o cualitativo del FvW.

• Retardando la adhesión de las plaquetas y alterando la formación del tapón hemostásico primario.

• Afectando la formación de la fibrina así como la adhesión de las plaquetas.

• El factor vW se encuentra en el plasma, subendotelio y en los granulos alfa de las plaquetas. Sintetizado por el endotelio y los megacariocitos.

• Los factores vW y VIII son dos proteínas diferentes, pero en el plasma el factor VIII se enlaza de manera no covalente a una parte del factor vW.

• En pacientes con deficiencia del factor vW, la actividad del factor VIII se encuentra disminuida.

• El complejo vW/VIII transporta el factor VIII y evita su degradación.

• El complejo protege al F VIII de la inactivación por la proteína C activada, IXa, Xa prolongando su vida media en la circulación y lo transporta hasta el sitio de injuria vascular.

• La vida media del VIII asociado al complejo es de 12-20 h, y libre se reduce hasta 2 h.

• La cp del factor vW es 25 % menos en individuos de grupo sanguíneo O, que en los grupos A, B y AB

• El factor vW es producido por las células endoteliales en multímeros de diferentes tamaños.

• Los pequeños ( factor pro-vW y factor vW maduro).

• Los grandes (subunidades maduras) se almacenan en los cuerpos de Weibel-Palade que los secretan.

• Son secretados espontáneamente al plasma como al subendotelio.

• La concentración del factor vW aumenta con el envejecimiento, embarazo, estrés adrenérgico, vasopresina, hGH y estrógenos que inducen liberación del factor almacenados en los cuerpos de Weibel-Palade.

Clasificación y patología

• EvW1: Es la más común, tiene rasgo autosómico dominante, con penetración incompleta. Reducción de leve a moderada ( 0.45-0.05 u/ml).

• El factor vW es normal y la concentración plasmática del factor VIII se reduce en proporción a la concentración del factor vW.

• Pequeñas deleciones, cambios en el marco de lectura y mutaciones sin sentido-

• Los pacientes manifiestan hemorragias mucocutáneas cuya gravedad está relacionada con el nivel de deficiencia de factor vW.

• EvW 3:• Se hereda como rasgo autosómico recesivo, la

cp de factor vW siempre son > 0.05 u/ml. • Manifiestan graves hemorragias mucocutáneas

recurrentes, así como frecuentes hemorragias musculoesqueléticas y en tejidos blandos.

• Si la enfermedad progresa sin tto se presenta daño musculoesquelético crónico.

EvW 2:• EvW tipo 2A: Pérdidad de la función del factor

vW dependiente de las plaquetas debida a la ausencia de formas de la proteína con alto peso molecular.

• EvW tipo 2B: Las mutaciones en la EvW incrementan la adherencia del factor vW al receptor plaquetario de la glucoproteína Ib y causan interacciones espontaneas entre FvW y plaquetas, resultando una trombocitopenia de leve a moderada.

• EvW tipo 2M: Se produce pérdida de función equivalente al tipo 2B.

• EvW tipo 2N: Se hereda como rasgo autosómico provocado por mutaciones en el sitio de unión del FVII

Síntomas diagnósticos de la enfermedad de von Willebrand

• Propensión a moretones• Epistaxis frecuentes o prolongadas• Hemorragia gingival• Menorragia• Hemorragia prolongada de pequeñas

cortadas.• Hipermenorrea • Equimosis fácil• Hemorragia prolongada después de

lesiones, cirugías, intervenciones dentales o partos.

• Hemartrosis y hematomas muculares.

• Clinicamente la enfermedad es leves la mayoría de personas sintomáticas son heterocigotas, aunque en pacientes poco comunes homocigotos se presentan síntomas intensos.

• Es posible que los síntomas comiencen hasta el segundo decenio de vida en las variantes leves; en las intensas los síntomas comienzan tempranamente y disminuye con la edad.

• Debería sospecharse en cualquier paciente que presente hemorragia mucocutánea con el recuento de plaquetas normal.

Datos de laboratorio

• Tanto el factor vW como el FVIII son proteínas de fase aguda y por ende sus Cp pueden variar considerablemente dependiendo de diversas variables ambientales como estrés, ejercicio, la fase del ciclo menstrual, tratamientos hormonales y embarazo.

• Bajas concentraciones de FVIII en un tiempo de sangrado prolongado podrían ayudar a identificar a pacientes con EvW tipo3.

• Además de las anormalidades de la hemostasia los pacientes con EvW y en particular las mujeres con menorragia, también podrían presentar manifestaciones de perdida de sangre crónica con una anemia por deficiencia de hierro o simplemente deficiencia de hierro.

Exámenes básicos de la hemostasia

• Recuento de plaquetas: • Es generalmente normal, pero puede

presentarse una trombocitopenia leve en EvW tipo 2B.

• Un recuento bajo de plaquetas puede orientar a una falla general de plaquetas relacionadas o no con la EvW, por lo que puede sugerir una falla cualitativa del FvW con aumento de la afinidad de este factor por la GPIalfa de las plaquetas.

• Tiempo de sangría: • Refleja alteraciones

cuantitativas o cualitativas de las plaquetas y del FvW así como de alteraciones de los vasos sanguíneos.

• El TS en los subtipos 2 y 3 está siempre prolongado.

• En las formas leves esta normal o levemente alterado.

• TTPa: A diferencia del tiempo de protrombina que siempre estará normal en la EvW el TTPa puede presentarse normal o con diferentes grados de prolongación dependiendo del nivel de FVIII:C.

• El TTPa comienza a prolongarse con una actividad del FVIII:C inferior al 25-30 UI /dl

Exámenes para identificar el tipo de EvW

Tratamiento

• Terapias coadyuvantes para proporcionar un beneficio hemostático indirecto, y tratamientos que incrementan las CP de FvW y FVIII.

Agentes fibrinolíticos:

Ácido tranexámico y ácido epsilón aminocaproico

Aplicación de preparaciones hemostáticas tópicas como cola

de fibrina en los sitios de hemorragia expuestos.

En mujeres con menorragia la administración de una terapia hormonal (AO) que elevan las

concentraciones de FvW y FVIII aporta beneficios considerables.

La reposición de las reservas de hierro en personas con está

deficiencia.

Tratamientos coadyuvantes

• Terapias que incrementan las concentraciones de FvW

• Desmopresina: análogo de la hormona ADH. Se utiliza en la prevención o el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes con EvW tipos 1, 2A 2M, y 2N. No es eficaz para el tipo 3 y podría exacerbar la trombocitopenia que a menudo se presenta en pacientes con EvW tipo 2B.

• Concentrado de FvW/FVIII: En quienes la desmopresina no sea eficaz o este contraindicada, o en casos en los que se anticipa un riesgo de hemorragia elevado, o cuando la duración del apoyo hemostático requerido sea mayor a 2-3 días, las concentraciones de FvW y FVIII pueden restablecerse mediante la infusión de concentrados de estas proteínas derivados de plasma.