Role of Zinc Administration in Prevention of Childhood Diarrhea and

Respiratory Illnesses : A Meta-analysis

Rakesh Aggarwal, MD, DMa,b, John Sentz, MPHc, Mark A. Miller, MDc

Department of Gastroenterology, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences, Lucknow, India; bDepartment of Gastroenterology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India; Division of International Epidemiology and Population Studies, Fogarty International Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose.

ABSTRACT

BACKGROUND. The quantified effect of zinc supplementation to prevent childhood diarrhea and respiratory illnesses is unclear. We conducted a meta-analysis of randomized, controlled trials on the subject.

METHODS. We searched PubMed, Science Citation Index, and the Cochrane Database of Controlled Trials and hand-searched the reference lists of identified articles. All randomized, controlled trials of zinc supplementation for ≥3 months for children <5 years of age, using blinded assessment, were eligible. The outcome measures studied were number of episodes of illness, number of days with illness, and number of episodes of severe illness. Data from 17 studies were pooled by using random-effects and fixed-effects models for data with and without significant heterogeneity, respectively.

RESULTS. Children who received a zinc supplement had fewer episodes of diarrhea (rate ratio: 0.86) and respiratory tract infections (rate ratio: 0.92) and significantly fewer attacks of severe diarrhea or dysentery (rate ratio: 0.85), persistent diarrhea (rate ratio: 0.75), and lower respiratory tract infection or pneumonia (rate ratio: 0.80) than did those who received placebo. They also had significantly fewer total days with diarrhea (rate ratio: 0.86) but not days with respiratory illness (rate ratio: 0.95). Published studies showed a publication bias and significant heterogeneity; however, no cause for the latter could be identified.

CONCLUSIONS. Zinc supplementation reduced significantly the frequency and severity of diarrhea and respiratory illnesses and the duration of diarrheal morbidity. The relatively limited reduction in morbidity and the presence of significant heterogeneity and of publication bias indicate the need for larger, high-quality studies to identify subpopulations most likely to benefit.

PENDAHULUANZinc adalah mikronutrisi penting yang dibutuhkan tubuh untuk sintesis protein, pertumbuhan dan diferensiasi sel. Defisiensi zinc yang berat akan menyebabkan pertumbuhan terhambat, hipogonad, gangguan fungsi imun, kelainan kulit, disfungsi kognitif, dan anoreksia.. Pemberian zinc telah dipelajari dapat mengobati dan mencegah diare, infeksi saluran pernapasan, pneumonia, infeksi saluran pernapasan bawah akut, dan malaria. Bahkan beberapa studi meta-analisis yang sudah dilakukan sebelumnya pemberian zinc dapat mengurangi durasi dan frekuensi diare. Studi-studi tersebut mengarah kepada penggunaan zinc pada beberapa anak-anak untuk mengobati dan mencegah infeksi. Seperti studi meta-analisis yang dipublikasikan tahun 1999 bahwa zinc dapat menurunkan angka pneumonia pada anak serta diare. Sehingga kami akan melakukan studi meta-analisis kembali untuk mengetahui efikasi pemberian suplemen zinc selama ≥3 bulan dalam pencegahan terjadinya diare dan infeksi saluran pernapasan pada anak.

METODEPemcarian Protokol dan Ulasan Studi

Studi-studi yang akan dianalisa akan dicari di PubMed, Science and Citation Index, dan The Cochrane Central Database of Controlled Trials dengan menggunakan kata kunci berikut : “zinc,” “supplement,” dan “diarrhea,” atau “respiratory illness” atau “pneumonia.” Pencarian ini pada studi yang diterbitkan sampai tahun 2005. Kriteria eksklusi : studi yang fokus pada efek pemberian zinc untuk pengobatan diare akut atau persisten atau infeksi saluran pernapasan, studi dengan suplemen zinc untuk waktu < 3 bulan. Studi ini dikaji secara mandiri oleh Dr. Aggarwal dan Mr. Sentz dan memenuhi kriteria kualitas minimal, yaitu (1) alokasi acak atau dilakukan randomisasi pada kelompok intervensi aktif dan placebo, (2) dalam menilai outcome harus dengan double-blinded, (3) mencakup 90% dari jumlah sampel yang berhasil di tindak lanjut sampai selesai studi.

Metode Statistik

Dari studi-studi yang terpilih, dibuat data dalam bentuk jumlah sampel yang dibagi menjadi kelompok yang menderita diare dan penyakit saluran napas yang diberikan plasebo dan kelompok yang diberikan suplemen zinc. Kemudian dilakukan perhitungan rata-rata di tiap kelompok. Berdasarkan jumlah sampel dalam kelompok dan lamanya tindak lanjut pada kedua kelompok didapatlah Rate Ratio tiap studi. Analisa statistik dan meta-analisis dilakukan menggunakan perangkat lunak Review Manager 4.2.8. kemudian akan didapatkan nilai SE, RR, dan Coinfidence Interval 95% di tiap parameter. Tiap paramater di uji heterogenitas dengan menggunakan x2, degree of freedom dan statisik I2. Bila P value > 0.10 maka studi dinyatakan tidak heterogen (homogen), bila < 0.10 maka studi dikatakan secara signifikan heterogen. Sedangkan untuk menilai bias publikasi digunakan “funnel plot” dan digunakan metode Duval dan Tweedle untuk menginput studi yang hilang dan mengombinasikan efek dari studinya dengan menambahkan studi yang hilang tersebut.

HASILDari identifikasi didapatkan beberapa studi yang dieksklusi karena beberapa alasan, salah satunya tidak dilakukan randomisasi. Sehingga didapatkan 17 studi pada meta-analisis ini, kemudian dianalisis pada 3819 anak yang menerima zinc dan 3840 anak yang mendapatkan plasebo. Dari 15 studi, 3 memiliki RR > 1.0, dan 12 RR < 1.0 dengan random effect model, sehingga secara statistik, zinc termasuk signifikan dalam menurunkan kejadian diare, yaitu sebesar 14% (RR 0.86 95%CI: 0.79-0.93). Dari 12 studi, didapatkan secara statistik bahwa zinc dapat menurunkan kejadian penyakit saluran napas sebesar 8% (RR 0.92 95%CI: 085-0.99), dengan menggunakan random effect model. Sedangkan, efikasi zinc dalam menurunkan lamanya hari yang menderita diare secara statistik bermakna, namun terhadap penyakit saluran napas tidak cukup signifikan secara statistik berpengaruh. Pada studi-studi ini secara signifikan memiliki variasi yang heterogen, lalu mengapa dapat terjadi hal demikian maka pada kelompok studi dianalisis berdasarkan total dosis zinc perminggu dan frekuensi pemberiannya namun tidak dapat menjelaskan adanya heterogenitas pada studi-studi ini. Kemungkinan adalah data yang ada tidak dapat dievaluasi berdasarkan efek pemberian zinc yaitu pada anak yang berstatus gizi baik dengan gizi buruk atau anak dengan defisiensi zinc dengan tanpa defisiensi sehingga mempengaruhi efek studi berdasarkan variasinya. Berdasarkan funnel plot, studi meta-analisis memiliki bias publikasi, dimana pada saat dianalisis terdapat 3 studi yang hilang pada diare dan 3 studi yang hilang pada penyakit saluran napas.

DISKUSIStudi meta-analisis kami menunjukkan bahwa suplemen zinc dapat mengurangi resiko diare, resiko infeksi saluran pernapasan atas, dan durasi lamanya diare. Namun, berdasarkan lamanya hari menderita penyakit saluran napas, secara statistik tidak bermakna pengaruh zinc dalam mempercepat durasi penyakit tersebut. Adanya heterogenitas pada studi merancukan kesimpulan kami karena variasi studi yang beragam membuat studi secara kepentingan klinis masih perlu kaji ulang walaupun secara statistik bermakna. Adanya publikasi bias pada funnel plot juga merancukan kemaknaan dari hasil studi, mengurangi sensitivitas untuk menunjukan adanya efek/keuntungan pada pemberian zinc, sehingga perlu dikaji lebih baik lagi dengan menambah jumlah lebih banyak, merandomisasi, studi-studi yang ditelah diatur untuk mengetahui keuntungan zinc.

KESIMPULANData yang diperoleh dari meta-analisis kami menunjukkan bahwa suplemen zinc untuk anak yang sehat dapat secara statistik bermakna mengurangi frekuensi diare, infeksi pernapasan, diare yang parah, dan infeksi saluran napas bawah. Dan secara signifikan dapat mengurangi durasi diare pada anak, namun tidak pada infeksi pernapasan. Studi ini dapat mendukung program pelaksanaan pemberian suplemen zinc di negara-negara berkembang untuk meningkatkan kesehatan anak-anak. Oleh karena itu, studi ini menekankan perlunya penambahan jumlah data yang lebih banyak dan luas studi-studi tentang zinc terutama yang dikaitkan dengan adanya status nutrisi/gizi pada anak. Data-data tersebut dapat menjadi penting untuk mengevaluasi perbedaan respon berdasarkan status gizi yang buruk maupun baik terhadap pemberian zinc, sehingga target pemberian zinc dapat lebih baik.