8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
1/15
Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous Meningitis
Abstract
Latar belakang
Meningitis TB sering mematikan. Awal pengobatan anti Tuberculosis dan terapi
tambahan dengan glukokortikoid meningkatkan kelangsungan hidup, namun hampir sepertiga
dari pasien dengan kondisi masih mati. Kami berhipotesis bahwa mengintensifkan pengobatan
anti tuberkulosis akan meningkatkan pembunuhan organisme TBC intraserebral Mycobacterium
dan menurunkan tingkat kematian di antara pasien.
Metode
Kami melakukan, randomized, doubleblind, placebocontrolled trial yang melibatkan
human immunodeficiency !irus "#$%& orang dewasa yang terinfeksi dan orang dewasa yang
tidak terinfeksi #$% dengan diagnosis klinis meningitis TB yang dirawat di salah satu dari dua
rumah sakit %ietnam. Kami dibandingkan standar, ' bulan anti tuberkulosis re(imen "yang
termasuk )* mg rifampin per kilogram berat badan per hari& dengan re(imen intensif yang
termasuk rifampisin dosis lebih tinggi ")+ mg per kilogram per hari& dan le!ofloacin "-* mg per
kilogram per hari& untuk pertama minggu pengobatan. #asil primer adalah kematian dengan '
bulan setelah pengacakan.
Hasil
/ebanyak )0 pasien "12' di antaranya terinfeksi #$%& yang terdaftar3 2*' secara acak ditugaskan untuk menerima re(imen standar, dan 2* ditugaskan untuk menerima pengobatan
intensif. /elama ' bulan masa tindak lan(ut, ))1 pasien dalam kelompok perawatan intensif dan
))2 pasien dalam kelompok standar pengobatan meninggal "rasio hazard, *,'23 '+4 confidence
inter!al, *,01),--3 5 6 *,77&. Tidak ada bukti dari efek diferensial signifikan pengobatan intensif
dalam populasi secara keseluruhan atau di salah satu sub kelompok, dengan kemungkinan
pengecualian dari pasien yang terinfeksi dengan isoniazid tahan M. tuberculosis. Ada (uga tidak
ada perbedaan yang signifikan dalam hasil sekunder antara kelompok perlakuan. 8umlah
keseluruhan efek samping yang mengarah ke penghentian pengobatan tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok perlakuan "72 ke(adian pada kelompok standar pengobatan dan '+
ke(adian pada kelompok intensif pengobatan, 5 6 *,*&.
Kesimpulan
$ntensif pengobatan anti tuberkulosis tidak terkait dengan tingkat yang lebih tinggi untuk
bertahan hidup di antara pasien dengan meningitis TB daripada pengobatan standar. "9idanai
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
2/15
oleh :ellcome Trust dan ;i Ka /hing
7)72'-'-.&
5engobatan dini dengan kemoterapi anti tuberkulosis dan terapi tambahan dengan
glukokortikoid mengurangi tingkat kematian dan kecacatan dari meningitis TB, tetapi penyakit
ini masih membunuh atau menonaktifkan hampir separuh pasien dengan kondisi tersebut. ),-
5edoman saat ini merekomendasikan pengobatan dengan empat obat antituberkulosis untuk
setidaknya - bulan pertama terapi, diikuti oleh pengobatan dengan dua obat "rifampisin dan
isoniazid& untuk tambahan 0 sampai )* bulan.1,2 >amun, rekomendasi ini didasarkan pada data
dari tuberkulosis paru dan tidak memperhitungkan kemampuan diferensial obat antituberkulosis
untuk menembus otak.
=ifampisin dianggap obat penting dalam pengobatan TB, tetapi konsentrasi obat dalam
cairan serebrospinal "C/
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
3/15
Metode
Studi Kependudukan dan Pengaturan
Kami merekrut peserta penelitian dari dua pusat di Kota #o Chi Minh, %ietnam =umah
/akit 5ham >goc Thach untuk Tuberkulosis dan 5enyakit 5aru dan =umah /akit 5enyakit
Tropis. $ni rumah sakit +** tempat tidur melayani masyarakat setempat dan bertindak sebagai
pusat ru(ukan tersier untuk pasien dengan TB berat "5ham >goc Thach #ospital& atau penyakit
menular "=umah /akit 5enyakit Tropis& di %ietnam selatan.
5en(elasan lengkap metode telah diterbitkan di tempat lain )1 dan disediakan dalam
protokol, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di >8M.org. 9ewasa ") tahun& dengan
diagnosis klinis meningitis TB "minimal + hari dari ge(ala meningitis, kaku kuduk, dan kelainan ,
sebagai pasti memiliki, mungkin, atau mungkin meningitis TB atau kondisi alternatif, sesuai
dengan yang diterbitkan kriteria diagnostik )2 "Tabel /) dalam ;ampiran Tambahan, tersedia di
>8M.org&. 5asien tidak bisa masuk sidang (ika mereka telah menerima lebih dari 0 hari dari
obat antituberkulosis infeksi saat ini3 (ika mereka diketahui atau diduga hamil3 (ika mereka telah
diketahui atau diduga hipersensiti!itas atau efek samping yang tidak dapat diterima dari
fluoro?uinolones atau rifampisin3 (ika tuberkulosis resisten multi obat dikenal "berdasarkan hasil
u(i kepekaan obat dahak sebelumnya atau Dpert MTB E =$< assay FCepheidG& atau dicurigai ada3
atau (ika konsentrasi kreatinin plasma adalah lebih dari tiga kali batas atas dari kisaran normal
"untuk lakilaki,H 17* umol per liter F2,*0 mg per desiliterG, dan untuk perempuan,H 1** umol
per liter F1.1' mg per desiliterG& , (ika konsentrasi bilirubin plasma lebih dari -,+ kali batas atas
dari kisaran normal "bilirubin totalH 2-,+ mmol per liter&, atau (ika aspartat plasma atau tingkat
/I5T lebih dari lima kali batas atas dari kisaran normal " H )+ J per liter atauH -** J per liter,
masingmasing&.
Studi Pengawasan
$nformed consent tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian ini diperoleh dari semua
pasien atau dari keluarga mereka (ika pasien tidak bisa memberikan persetu(uan. /idang ini
disetu(ui oleh @ford Tropical =esearch Komite tika, dewan re!iew kelembagaan di =umah
/akit 5enyakit Tropis dan di 5ham >goc Thach #ospital, dan komite etika 9epartemen
Kesehatan, %ietnam. 5emantauan keamanan data dan dewan independen Jlasan data setelah 7
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
4/15
bulan, ) tahun, - tahun, dan 1 tahun. The Dpert MTB E =$< tes yang digunakan dalam penelitian
ini dibeli. The rifampisin dan plasebo pencocokan, serta beberapa le!ofloacin itu, masing
masing dibeli dari Mekophar dan /anofi. Beberapa le!ofloacin dan semua plasebo le!ofloacin
cocok disumbangkan oleh /anofi. Baik Mekophar atau /anofi memainkan bagian dalam desain,
implementasi, atau analisis penelitian, termasuk persiapan naskah, atau keputusan untuk
menyerahkan hasil untuk publikasi. /emua penulis men(amin keakuratan dan kelengkapan data
dan kesetiaan laporan ini untuk protokol penelitian.
Inestigasi laboratorium
/pesimen C/< bernoda dan berbudaya dengan penggunaan metode standar untuk bakteri
piogenik, (amur, dan mikobakteri dan diu(i dengan Dpert MTB E =$< assay. $solat
Mycobacterium tuberculosis diu(i untuk kerentanan terhadap isoniazid, rifampisin, etambutol,
dan streptomisin dengan cara pertumbuhan mikobakteri metode tabung indikator. )+ /emua
pasien diu(i untuk antibodi terhadap !irus human immunodeficiency "#$%& dan hepatitis C dan
untuk kehadiran antigen permukaan hepatitis B. (umlah C92 diukur untuk semua orang dewasa
yang terinfeksi #$% sesegera mungkin setelah pengacakan.
Pengobatan studi
/emua pasien menerima standar lisan pengobatan anti tuberkulosis, yang terdiri dari
isoniazid "+ mg per kilogram per hari3 maksimum, 1** mg per hari&, rifampin ")* mg per
kilogram per hari&, pirazinamid "-+ mg per kilogram per hari3 maksimum, - g per hari&, dan
etambutol "-* mg per kilogram per hari3 maksimum, ),- g per hari& selama 1 bulan, diikuti oleh
rifampisin dan isoniazid dengan dosis yang sama untuk tambahan 7 bulan. 5asien yang
sebelumnya telah menerima pengobatan untuk tuberkulosis (uga menerima streptomisin "-* mg
per kilogram per hari3 maksimal, ) g per hari& selama 1 bulan pertama. /emua pasien menerima
terapi tambahan dengan deamethasone untuk 7 sampai minggu pengobatan pertama, seperti
yang di(elaskan sebelumnya.)7 perawatan intensif terdiri dari standar re(imen ' bulan dengan
tambahan untuk minggu pertama pengobatan dosis rifampisin berdasarkan berat badan "+ mg
per kilogram per hari, untuk mencapai dosis total )+ mg per kilogram per hari& dan le!ofloacin
"-* mg per kilogram per hari& "Tabel /- dalam ;ampiran Tambahan&. Kepatuhan terhadap
pengobatan dipastikan dengan penggunaan asupan obat diawasi untuk pasien rawat inap,
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
5/15
didorong oleh petun(uk rinci di debit, dan diukur dengan menghitung (umlah pil bulanan pada
tindak lan(ut kun(ungan. Jntuk pasien yang terinfeksi M. tuberculosis yang resisten terhadap
rifampisin, isoniazid, atau keduanya, pengobatan disesuaikan sesuai dengan praktek lokal dan
kerentanan organisme.
5asien yang terinfeksi #$% menerima terapi antiretro!iral sesuai dengan pedoman
%ietnam. Terapi antiretro!iral yang dimulai sebelum pendaftaran dilan(utkan kecuali itu
kontraindikasi untuk digunakan dengan rifampisin. 8ika re(imen terapi antiretro!iral yang pasien
menerima pada waktu pendaftaran termasuk ne!irapine, obat yang beralih ke efa!irenz. Jntuk
pasien yang sebelumnya tidak menerima terapi antiretro!iral, terapi dimulai setelah minggu
terapi antituberkulosis. )0 5rofilaksis kotrimoksazol "'7* mg per hari& diberikan kepada semua
pasien yang memiliki (umlah C92 di bawah -** per milimeter kubik.
Pengacakan dan Menyembunyikan Tugas Study!"roup
5asien dikelompokkan pada awal penelitian menurut situs, status infeksi #$%, dan
kriteria British Medical =esearch Council yang dimodifikasi "M=C grade& *,) M=C kelas )
menun(ukkan skor Ilasgow koma dari )+ "pada skala 1)+, dengan skor yang lebih rendah
menun(ukkan penurunan tingkat kesadaran& tidak ada tanda neurologis, kelas - skor )) sampai
)2 "atau skor )+ dengan tandatanda neurologis fokal&, dan kelas 1 skor )* atau lebih rendah.
5asien secara acak dalam rasio ) ) untuk menerima baik standar atau intensif pengobatan anti
tuberkulosis menurut daftar pengacakan yang dihasilkan komputer, dengan pengacakan dalam
ukuran blok !ariabel 2 dan 7.
/tudi farmasi disiapkan pil !isual cocok dalam identik, paket perawatan berurutan nomor
sesuai dengan daftar pengacakan dispensasi berurutan sebagai pasien direkrut. /emua peserta,
mendaftarkan dokter, dan peneliti tetap menyadari tugas pengobatan sampai pasien terakhir
selesai tindak lan(ut. 5ara dokter yang hadir bertanggung (awab untuk mendaftarkan peserta dan
untuk memastikan bahwa obat studi diberikan dari paket pengobatan yang benar. pemantauan
harian dari semua pasien rawat inap oleh salah satu peneliti memastikan mana(emen yang
seragam antara lokasi penelitian dan pencatatan yang akurat dari data klinis dalam catatan studi
indi!idu.
Penilaian hasil
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
6/15
Kondisi pasien ditin(au setiap hari sampai pulang dari rumah sakit untuk penilaian
kema(uan klinis dan neurologis dan efek samping terkait obat. /etelah debit, kun(ungan bulanan
di(adwalkan untuk e!aluasi klinis dan pemantauan laboratorium sampai selesainya perawatan di
' bulan.
#asil primer adalah kematian dengan ' bulan setelah pengacakan. #asil sekunder
termasuk kecacatan neurologis pada ' bulan, waktu untuk acara neurologis baru pertama atau
kematian, dan efek samping yang serius. #asil kecacatan dinilai dengan penggunaan pertanyaan
sederhana skor "berdasarkan (awaban atas dua yaatautidak ada pertanyaan tentang
ketergantungan pasien pada orang lain dalam kegiatan seharihari dan apakah penyakit itu telah
meninggalkan pasien dengan masalah lain& dan dimodifikasi =ankin skor "skor kecacatan yang
berkisar dari * Ftidak ada ge(alaG sampai + Fbenarbenar tergantung pada orang lainG& dan
diklasifikasikan sebagai hasil yang baik, hasil menengah, cacat berat, atau kematian,
seperti yang di(elaskan sebelumnya.)7,)0,)' 5asien dinilai pada -, 7, dan ' bulan setelah
pengacakan3 skor terburuk baik dari kuesioner diambil sebagai hasilnya. 8ika penilaian kecacatan
' bulan hilang, penilaian sebelumnya digunakan sebagai gantinya. 5eristiwa neurologis baru
didefinisikan sebagai ter(adinya salah satu dari berikut ge(ala cerebellar3 monoplegia,
hemiplegia, paraplegia, atau tetraplegia3 ke(ang3 kelumpuhan saraf kranial3 atau penurunan
Ilasgow skor koma dari - atau lebih poin untuk - hari atau lebih dari yang tertinggi sebelumnya
dicatat skor.
Analisis statistik
Kami menghitung bahwa dengan ukuran sampel minimal 0+* pasien, termasuk minimal
1+* pasien yang terinfeksi #$%, persidangan akan memiliki kekuatan *4 untuk mendeteksi
risiko ' bulan )* persentase poin lebih rendah dari kematian di antara pasien yang menerima
perawatan intensif dibandingkan mereka yang menerima pengobatan standar "1*4 !s 2*4,
sesuai dengan target rasio bahaya *,0& pada populasi secara keseluruhan dan )+ persentase poinrisiko kematian yang rendah pada subkelompok pasien yang terinfeksi #$% "+*4 !s 7+4&, pada
dua sisi tingkat signifikansi +4.
Analisis statistik mengikuti protokol )1 dan rencana analisis statistik "lihat ;ampiran
Tambahan&. #asil utama dianalisis pada semua pasien dan dalam subkelompok prespecified,
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
7/15
dengan analisis yang didasarkan pada bahaya proporsional Co model dengan stratifikasi
menurut status infeksi #$% dan M=C kelas. /kor kecacatan ordinal dibandingkan antara dua
kelompok bela(ar dengan model regresi logistik peluang proporsional dengan penyesuaian untuk
status infeksi #$% dan M=C kelas. waktu sekunder untuk hasil acara dianalisis dengan cara yang
sama sebagai hasil utama. Tambahan prespecified multi!ariabel Co analisis regresi dan analisis
skor kecacatan didasarkan pada beberapa imputasi ko!ariat hilang dan hasil kecacatan, seperti
yang di(elaskan dalam rencana analisis statistik.
5opulasi analisis primer adalah niat untuk mengobati penduduk, yang mencakup semua
pasien yang mengalami pengacakan. Analisis hasil primer diulang dalam per protokol penduduk,
yang tidak termasuk pasien dengan meningitis TB tidak mungkin atau diagnosis alternatif sesuai
dengan kriteria diagnostik, )2 pasien dengan infeksi resisten, atau pasien yang menerima kurang
dari +* hari pengobatan dengan obat studi untuk alasan lain selain kematian. /emua analisa
statistik dilakukan dengan software = statistik, !ersi 1.).-.-*
Hasil
Studi Populasi
9ari ) April -*)) melalui ) 8uni -*)2, total )0 pasien dewasa secara acak ditugaskan
untuk menerima pengobatan standar anti tuberkulosis ditambah plasebo "2*' pasien, kelompok
standar pengobatan& atau rifampin tambahan dan le!ofloacin "2* pasien3 kelompok perlakuan
intensif&. /ebanyak +1 pasien "- pada kelompok standar pengobatan dan -+ pada kelompok
intensif pengobatan& tidak selesai tindak lan(ut untuk alasan lain selain kematian.
/ebanyak )-) pasien "+' pada kelompok standar pengobatan dan 7- pada kelompok
intensif pengobatan& tidak termasuk dalam populasi perprotokol. /ebuah kondisi selain
meningitis TB didiagnosis pada )2 pasien "+ dalam kelompok standar pengobatan dan ' pada
kelompok intensif pengobatan&, dan pasien "1 dalam kelompok standar pengobatan dan + dikelompok intensif pengobatan& yang dianggap tidak mungkin untuk memiliki meningitis TB.
/ebanyak )*1 pasien menerima kurang dari +* hari pengobatan dengan re(imen studi untuk
alasan lain selain kematian, dan )+ pasien ini bertekad untuk memiliki multidrugresistant TB
meningitis "Iambar ) Iambar ) 5enyaringan dan =andomization.&. Kami menilai kepatuhan
terhadap inter!ensi minggu, dan 2,*4 dari peserta "11 dari )0, )' pada kelompok standar
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
8/15
pengobatan dan )2 pada kelompok intensif pengobatan& yang dinilai tidak nonadherent "L)**4
dosis obat yang diterima& .
Karakteristik dasar
Karakteristik pasien pada awal yang seimbang antara kedua kelompok perlakuan, dengan
pengecualian dari konsentrasi natrium dalam plasma "lebih rendah pada kelompok intensif
pengobatan&, frekuensi episode sebelumnya tuberkulosis "lebih tinggi pada kelompok intensif
pengobatan& , (umlah total sel putih dalam C/< "lebih tinggi pada kelompok intensif
pengobatan&, dan persentase limfosit di C/< "lebih rendah pada kelompok intensif pengobatan&
"Tabel ) Tabel ) Karakteristik 5asien di 5endaftaran., dan Tabel /1 dalam ;ampiran Tambahan&.
/ebanyak 7,+4 dari pasien adalah lakilaki, usia ratarata pasien adalah 1+ tahun, dan durasi
ratarata penyakit adalah )+ hari. Mayoritas pasien harus ringan sampai sedang penyakit3 hanya
)0,24 memiliki M=C kelas 1 penyakit pada saat pendaftaran. /ebanyak 2-,04 dari pasien
terinfeksi #$%. Menggunakan kriteria diagnostik yang dipublikasikan, )2 kita mendefinisikan
2',4 dari pasien memiliki meningitis TB yang pasti, -7,-4 sebagai memiliki meningitis TB
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
9/15
kemungkinan, dan -),14 sebagai memiliki kemungkinan meningitis TB. 9i antara pasien
dengan penyakit budayadikonfirmasi, -7,04 memiliki infeksi isoniazidtahan, dan 2,04
memiliki infeksi resisten. Karakteristik klinis dasar dari pasien menurut M=C tingkat keparahan
penyakit kelas disediakan pada Tabel /2 dalam ;ampiran Tambahan.
Hasil utama
/elama ' bulan masa tindak lan(ut, ))1 pasien dalam kelompok perawatan intensif dan
))2 pasien dalam kelompok standar pengobatan meninggal "rasio hazard, *,'23 '+4 confidence
inter!al FC$G, *,01),--3 5 6 *,77& "Iambar - Iambar - KaplanMeier Cur!es untuk keseluruhan
kelangsungan hidup Menurut Treatment Iroup dan /tatus $nfeksi #$%.&. Tidak ada bukti dari
efek diferensial pengobatan intensif dalam populasi secara keseluruhan atau di salah satu
subkelompok prespecified, meskipun ada saran dari manfaat pengobatan intensif untuk pasien
dengan infeksi isoniazid tahan "5 6 *,*7& "Tabel - Tabel - Kelangsungan #idup selama Masa
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
10/15
/tudi ' Bulan.&. 5robabilitas kelangsungan hidup secara keseluruhan sesuai dengan kelompok
perlakuan pada populasi perprotokol dan kelompok M=Ckelas ditun(ukkan pada Iambar /)
dan /- dalam ;ampiran Tambahan.
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
11/15
/ebuah analisis regresi Co "Tabel /+ dalam ;ampiran Tambahan& mengidentifikasi
faktorfaktor berikut sebagai prediktor kelangsungan hidup miskin kompromi neurologis yang
lebih parah di inisiasi pengobatan, seperti ditun(ukkan oleh tinggi M=C kelas "rasio hazard untuk
kelas - !s kelas ), -,2)3 '+4 C$, ),0*1,2-3 hazard ratio untuk kelas 1 !s kelas ), 7.1)3 '+4 C$,
2,17',)-&3 $nfeksi "rasio hazard, -,+13 '+4 C$, ),'*1,17& #$%3 dan resisten atau rifampisin
tahan infeksi "rasio hazard, 2,0-3 '+4 C$ -,2)',-2& atau infeksi dengan resistensi obat yang
tidak diketahui "rasio hazard dibandingkan dengan tidak ada isoniazid atau resistensi rifampisin,
),073 '+4 C$, ),-0-,2+& . 5ada pasien yang terinfeksi #$%, (umlah C92 yang lebih tinggi
dikaitkan dengan penurunan angka kematian "rasio hazard per peningkatan )** sel per milimeter
kubik, *,7-3 '+4 C$, *,22*,0&.
Hasil sekunder dan Aderse #ent
Tidak ada bukti dari efek diferensial pengobatan intensif pada salah satu hasil akhir
sekunder "Tabel /7 dalam ;ampiran Tambahan&. /ecara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok perlakuan berkaitan dengan efek samping klinis, selain frekuensi
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
12/15
yang lebih tinggi dari ke(ang pada kelompok intensifpengobatan dibandingkan pada kelompok
terapi standar "-1 !s )) pasien, 5 6 *,*2&, serta frekuensi yang lebih tinggi dari gangguan
penglihatan pada kelompok intensif pengobatan ")2 !s 2, 5 6 *,*-& "Tabel 1 Tabel 1 Clinical
kelas 1 dan 2 Ke(adian buruk.&. Tandatanda alergi obat lebih sering pada kelompok intensif
pengobatan dibandingkan pada kelompok terapi standar "ter(adi pada 1* pasien !s )0 pasien&3
>amun, perbedaan ini tidak mencapai signifikansi "5 6 *,*+-&. 5erbedaan antara kelompok
bela(ar di se(umlah efek samping yang mengarah ke gangguan dalam pengobatan anti
tuberkulosis (uga tidak mencapai signifikansi "72 peristiwa dalam standarkelompok perlakuan
!s '+ pada kelompok intensif pengobatan, 5 6 *,*& "Tabel /0 di ;ampiran Tambahan&. Ada
lebih interupsi karena ikterus pada kelompok intensifpengobatan dibandingkan pada kelompok
standar perawatan "di )' !s 0 pasien, 5 6 *,*-&. kelainan laboratorium tambahan tercantum
dalam Tabel /+ dalam ;ampiran Tambahan. Ada lebih banyak pasien dengan grade 1 atau kelas
2 kenaikan tingkat bilirubin pada kelompok intensifpengobatan dibandingkan pada kelompok
standar pengobatan "2' !s 1), 5 6 *,*2&, serta secara signifikan lebih banyak pasien dengan
grade 1 atau 2 hiponatremia "))- !s ), 5 6 *,*)& "Tabel / dalam ;ampiran Tambahan&. 9urasi
ratarata rawat inap awal adalah 1) hari pada kelompok intensifpengobatan dan 1* hari pada
kelompok standar pengobatan. /ebanyak )) pasien "2 dalam kelompok standar pengobatan dan 0
pada kelompok intensif pengobatan& memiliki perpan(angan inter!al T yang dikoreksi di atas
ambang kritis +** msec "dihitung dengan menggunakan rumus
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
13/15
$iskusi
9alam hal ini pragmatis, acak, doubleblind, kontrol plasebo yang melibatkan orang
dewasa dengan meningitis TB, intensif pengobatan anti tuberkulosis tidak terkait dengan tingkat
yang lebih tinggi untuk bertahan hidup dari tingkat dengan pengobatan standar. #asil
bertentangan dengan temuan penelitian sebelumnya yang menun(ukkan bahwa peningkatan dosis
rifampisin' dan penambahan fluorokuinolon untuk re(imen standar )* dapat meningkatkan hasil
pada pasien dengan meningitis TB.
Keterbatasan penelitian kami adalah bahwa kami diu(i re(imen daripada kontribusi
masingmasing obat. /ebuah desain faktorial mungkin telah diaktifkan yang terakhir tetapi akan
menyebabkan kebutuhan untuk ukuran sampel prohibiti!ely besar.-) >amun, temuan negatif
kami menun(ukkan bahwa baik dosis yang lebih tinggi dari rifampin atau dosis yang lebih tinggi
dari le!ofloacin meningkatkan pengobatan meningitis TB.
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
14/15
Ada beberapa kemungkinan pen(elasan untuk hasil kami. Ada kemungkinan bahwa dosis
oral rifampisin digunakan dalam penelitian kami ")+ mg per kilogram per hari& tidak
meningkatkan konsentrasi obat intraserebral cukup untuk meningkatkan pembunuhan bakteri.
9ata terakhir menun(ukkan bahwa dosis (auh lebih tinggi dari rifampisin "sampai 1+ mg per
kilogram per hari& mungkin memiliki profil efek samping yang dapat diterima dan mungkin
diperlukan untuk secara signifikan meningkatkan pembunuhan M. tuberculosis di TB paru. --
/elan(utnya, pemberian oral mungkin menyebabkan konsentrasi rifampisin secara substansial
lebih rendah dalam plasma daripada pemberian intra!ena dosis setara.-1 Beberapa laporan
menyatakan bahwa manfaat relatif rifampisin dalam pengobatan meningitis TB mungkin
sederhana di hadapan pembunuhan mikobakteri efektif dengan isoniazid. -2 5eran utama
rifampisin dalam pengobatan TB paru mungkin untuk mempersingkat durasi pengobatan
daripada meningkatkan awal pembunuhan mikobakteri.-+,-7 /ebaliknya, fluoro?uinolones telah
meningkatkan sterilisasi awal sputum tetapi tidak diperbolehkan durasi terapi untuk dipersingkat,
karena kenaikan yang tidak dapat diterima di kambuh penyakit.-0-' 5enelitian sebelumnya telah
menun(ukkan bahwa fluoro?uinolones baik tidak berpengaruh pada hasil TB meningitis ' atau
memberikan manfaat mungkin pada pasien dengan penyakit ringan.)* A farmakokinetik dan
analisis farmakodinamik melibatkan pasien direkrut untuk percobaan kami dapat membantu
mengatasi kemungkinan ini.
/ebuah diintensifkan anti re(imen TB mungkin, namun, bermanfaat bagi pasien yang
terinfeksi dengan isoniazid tahan M. tuberculosis. Cara di mana temuan ini harus mempengaruhi
praktek klinis tidak pasti, mengingat bahwa deteksi resistensi isoniazid biasanya membutuhkan
kultur bakteri dan sering mengambil beberapa minggu. 5engembangan tes molekuler cepat yang
dipercaya bisa mendeteksi resistensi isoniazid dalam cairan serebrospinal dapat membantu dalam
diagnosis dini dan pengobatan penyesuaian. >amun, intensifikasi empiris re(imen pengobatan
dapat dibenarkan pada pasien yang berisiko tinggi terinfeksi isoniazid tahan atau pengaturan
dengan pre!alensi tinggi bakteri isoniazid tahan.
Mortalitas keseluruhan dalam populasi kami lebih rendah dari yang diantisipasi
berdasarkan dari laporan sebelumnya. #al ini mungkin disebabkan oleh kombinasi dari diagnosis
awal "1,'4 pasien memiliki M=C kelas ) penyakit pada pengacakan&, peningkatan
ketersediaan obat lini kedua untuk infeksi yang resistan terhadap obat, dan peningkatan
8/16/2019 Intensified Antituberculosis Therapy in Adults With Tuberculous Meningitis
15/15
mana(emen infeksi #$%. Meskipun hasil penelitian kami tidak mendukung perubahan dalam
re(imen pengobatan saat ini dian(urkan untuk meningitis TB, ditingkatkan pengobatan anti
tuberkulosis dengan dosis yang lebih tinggi dari obat antituberkulosis lini pertama, termasuk
rifampisin intra!ena, atau obat antituberkulosis yang lebih baru beda?uiline dan delamanid,
masih memerlukan penyelidikan. /ementara itu, faktorfaktor penentu utama kelangsungan
hidup dari infeksi berbahaya ini adalah diagnosis dan pengobatan lebih dini.
Top Related