This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance. Copyedited andfully formatted PDF and full text (HTML) versions will be made available soon.
The membrane-spanning 4-domains, subfamily A (MS4A) gene cluster contains
a common variant associated with Alzheimer's Disease
Genome Medicine 2011, 3:33 doi:10.1186/gm249
Carmen Antunez ([email protected])Merce Boada ([email protected])
Antonio Gonzalez-Perez ([email protected])Javier Gayan ([email protected])
Reposo Ramirez-Lorca ([email protected])Juan Marin ([email protected])
Isabel Hernandez ([email protected])Concha Moreno-Rey ([email protected])Francisco Jesus Moron ([email protected])
Jesus Lopez-Arrieta ([email protected])Ana Mauleon ([email protected])
Maitee Rosende-Roca ([email protected])Fuensanta Noguera-Perea ([email protected])
Agustina Legaz-Garcia ([email protected])Laura Vivancos-Moreau ([email protected])
Juan Velasco ([email protected])Jose Miguel Carrasco ([email protected])Montserrat Alegret ([email protected])
Martirio Antequera-Torres ([email protected])Salvadora Manzanares ([email protected])
Alejandro Romo ([email protected])Irene Blanca ([email protected])
Susana Ruiz ([email protected])Anna Espinosa ([email protected])
Sandra Castano ([email protected])Blanca Garcia ([email protected])
Begona Martinez-Herrada ([email protected])Georgina Vinyes ([email protected])
Asuncion Lafuente ([email protected])James T Becker ([email protected])
Jose Jorge Galan ([email protected])Manuel Serrano-Rios ([email protected])
Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (adni) ([email protected])Enrique Vazquez ([email protected])
Lluis Tarraga ([email protected])Maria Eugenia Saez ([email protected])
Oscar L Lopez ([email protected])Luis Miguel Real ([email protected])
Agustin Ruiz ([email protected])
Genome Medicine
© 2011 Antunez et al. ; licensee BioMed Central Ltd.This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),
which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
ISSN 1756-994X
Article type Research
Submission date 23 April 2011
Acceptance date 31 May 2011
Publication date 31 May 2011
Article URL http://genomemedicine.com/content/3/5/33
This peer-reviewed article was published immediately upon acceptance. It can be downloaded,printed and distributed freely for any purposes (see copyright notice below).
Articles in Genome Medicine are listed in PubMed and archived at PubMed Central.
For information about publishing your research in Genome Medicine go to
http://genomemedicine.com/info/instructions/
Genome Medicine
© 2011 Antunez et al. ; licensee BioMed Central Ltd.This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),
which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
��
�
���� �������� ��� ��������� ��������� �� ������� ���� �������� ������ � ���������������������������������� ��!������
������ ��� ������ ������ ����������� ����� �� ��� ����� ��� !�"���� ��#� ��� $�%�&�� $��'�� �(���� �� !)�����'��� *&�+��� ,����� ��� ���-�� ������$�# �� .����&��� !�&�&� ���/ �� !�&�&� (/%� �������0�� �� ��)��/����������$�&����$������.)�&����1�2)������������2)&����(�2� �����'����(�)���3�"���&������)���!)��3���&�� ��!�&����2)��������&�� �����&��������2�����������������4)����5����&���6��"�������� ����&�����7�����$��� ��*��������� ��6)&���$)� �����8&%��&����6�������&��9��������������'������2�9������'� �,�������������2���3�#�&��� &)��/� (�:)������ !���&� 5� ���;��<�� !�&�� !��2�� ���� �� � ��)��� 6������$'�&=�� � -�����>&� ?�&��&��1�)�����2�2�*������"���8��4)��3� 4)� ��(�)'&�5����2�������'��8)2����6�� ��@&����(�(/%� <��()�&���2)���$��� ����2)&�'�$)� A�
�B�?�������C����C�"��&��#�,�&%�����3��2�����������D���������B�������������2�����)������&E����F��F�8����������6%���
�B�� -���)��.�)�������"��B�!)�������&���)����2���7��)�������)�������F�FF��6%����
�B������#��������:�.)����/��8B�*&���)�������G����1�)��������&�%������&���������������4)�&����6������������������� ��<F=F�H��6%���
�B�,�&%�����C�"��&������3�����I,�+�����*&���)�����$��������C�"��&�����)�J���������������B�K3,*$�C�L������������+���������������������6E1�F=�HF������#��������3����&��6%���
B�?�%��������:�6��)��)����������&��1������D��"��B��-����&�?��M���6�"������&E���FH���6%���
0B������#�C����C�"��&��#�,�&%�����(���� �����+��������&�����&���������0������������=F�0��6%���
<B�� -�����I&�?�&��&��$�&����-������B�?�%������&��:�1�)����2#���&#�-����#�����&#�-���2#B�C�"��&��#��:�����&+)�2-�6�-�����:�����������FF�(��-��%�6�����������&+)�2-������� ����� �0��CB6B�
=B�?��+���&�$�&����-�(�+������#�������������$�&����-�.�)�������C�"��&��#�,�&%�������'����6�������&��8�N��=F�F����������6%���
�
������+)�����4)���#�
A�����&%�����O���)� P������DB�&�
��
�
��������
"�#������
*���������������:#��"���������&&������������ -�����>&�?�&��&��K?L�M�����)�������2�����
M�����&&��������&�)�#�K�Q6L����-��6%��&-�%�%)�����B��
$�������
Q��2���#%������=����"��)��&�)&�2��-��::#�����D�1&%�*�� FR��-�%B���&��%����:���<�&%�������
?� %�����&� ��� =F�� ������&� M��-� );�M� ��2���"�� &���)&� :���� �-�� 6%��&-� 2������
%�%)������M�������)�������)���������&�)�#B�5�������&���-��%�M����:��-��&�)�#��M�����+����
�)����&)��&�M��-��-�&���:�:�)����-���%)+�����Q6�����&��&�+#��%%�#�2����������4)����#��������
:�����&������-��&������%)���������-��&�M-��-�M�����-�����# ���M��-���2��+���������Q6B�
� ��%�������� &��%��� M��-� ��FF� &%������� ?� %�����&� ��� ��F�� ������&� M�&� 2���#%��� ���
��:�����)���Q6�:���2&B��
%�������
��������#&�&��:��)�������������%�������%������������&��&�����M���)&������:�������"���
2�����M���� &�2�:����� �&&�������� �:� ?�M��-����+����&%��2� �������&� &)+:����#� �
K����L� 2��� ��)&���� K�&� 0�HHF�� �S�B�F8����� ���&� ������ K@$LSFB==�� �B�BH TUFB= �FBH�V��
S�F��=����&�&�����������������&LB��
&���������
@)�� ��&)��&�)���&����� �-�� ��%��������:� ����������� �::���&� ���+��2��Q6�����&��&� ���
�&������2�����������:������%��D���&��&�&B�
��
'�������O� �Q6�� 61��� �&&�������� &�)���&�� � -�����>&� ?�&��&��� �����)���� �%��������2#��
�)��2�����&
��
�
"�#������
�
� -�����>&���&��&��K?L��&��-����&���������)����2������"��%��-���2#��::�����2�-)��&B�
5-�� %��"������ �:� ?� �&� ��%���#� 2��M�2� �)�� ��� �� ����)�)&� �����&�� �� ��:�� �D%�����#� ��
��"���%��� ��)����&U�VB� ?� �&� ��&������� �� ���%��D� �)����2������"�� ��&������ M-��-�
�����&���%��2��&&�"���)����� ��&&� �� �-��+����� ��)&�2�����"�&����2���2���"��%-���#%���
M-��-���&�M��-��-������-��:��-��%�����B���
��-�)2-�?�������2#��&�%����#�)���&������2������:�����&�&�������%��#���%�"������������?B�*�
:������-����2��&�������2��)���%���:)���%���������)�����&��������������������-�"��
+��� ��&���+��� :��� �������� ?U���VB� � �����&&��#� ��&)::������ ������ ������� ����
����� ���&���%�� �&� ����&�� )�"��&���#� �&&�������� M��-� ���������� ?U VB� � � *� &%���� �:�
��&����-� �::���&� �� ?� 2�����&�� )���� "��#� ������#�� �� ��-��� 2������ ��&;� :������ -�&� +���
��&�&����#� �&&�������� ��� ?� %-���#%�B� ,�M�"���� ������ ��"���&� �� 2����� M����
�&&�������� &�)�#� K�Q6L� ���-�4)�&� -�"�� %��������� �-�� �&������� �:� :�)�� )�����"��&����
������Q6� &�2�:����� K%W D8�=L� 2������ ���;��&� �&&�������� ��� ?� M-��-� ���� �������� ����
� ������� �������������2��&U0�=VB�1����-�����&)�������"���:����2������&�)���&�-�&�+���
��&�&����#�"���������:���?���-����-���-�&������B�
�
�
��
�
$�������
���������������������
*� ������ ��� �����:#� �M�?� �&&�������� 61�&��M����&�2��� �� �M� ��&����������Q6� �� �-��
6%��&-� %�%)�����B� Q�� 2���#%��� ���=� ���"��)��&� )&�2� ::#�����D� 1&%� *� � FR� �-�%� �&�
%��"��)&�#� ��&���+��UHVB� � � &��%��� �:� ��<� &%������� ?� %�����&� ���2�&��� �&� %�&&�+��� ���
%��+�+���?� ������������M��-�1*1�?6�?$?���������U�FV�+#��)����2�&�&���� �-��3��2�����
���D����C�"��&��#�,�&%��������)�����K6%��L����=F��������&�M��-�);�M���2���"��&���)&�
:���� �-�� 6%��&-� 2������ %�%)������ M���� ���)���� �� �)�� ������� &�)�#B� ���� K6?L� �2�� ���
����)������ M���� <HB�� K0B=L� #���&� �� ��&�&� ��� �BF� K=BHL� �� ������&B� 5-�� �����&%���2�
)�+���KTL��:�:������&��%��&�M������=�K<�B TL�������=�K� B�TL���&%����"��#B�����K6?L��2��
���?����2�&�&�����&�&�M�&�<0B��K0BHL�#���&B�*:��������&���M�&��+������:�������-�+�����
����B� *$�� �%%��"��� :��� �-�&� ��&����-� M�&� �+������ :���� �-�� ��2����� ���&��#� �:� ,����-�
K���)����� )�/���� ��� �)����L� ��� ��:���&� ��� �-�� Q����� �������� &&�������>&�
?�����������:�,��&�;�B�
5�� �����&���-��%�M����:��)��&�)�#�����������&�����2�������::���&��M�����+�����)����&)��&�
M��-� �-�&���:� :�)����-���%)+�����Q6U�����V� ��Q6�����&��&� �� �-�����#&�&� ���)��O� �L� �-��
� -�����I&� ?�&��&�� 1�)�����2�2� *������"�� K?1*L� ��2��)����� &�)�#� M-��-� �&� ������ ���
�����:#�2�+�����;��&��:�?�+#�)&�2�*��)����0�FX)���%���:��������D��&�"��1�)�����2�2�
���-�4)�&B���������:��=<�����#�?���&�&������H�������#�������&�M�����������#������:�������+��
���)�������-�&�&�)�#U� VB�?1*�?����)&������-��%��%��������:��-�&���������M�����+������:����
�-��� -�����I&�?�&��&��1�)�����2�2�*������"��K?1*L�����+�&�U�0V�B�5-��?1*�M�&���)�-���
���FF��+#��-��1�������*&���)�����2�2�K1*L���-��1�������*&���)����:������������*��2�2�
�������2�����2� K1*�*�L�� �-��.�������?�)2�����&������� K.?L��%��"����%-������)������
���%���&� ��� ��%��:��� ��2�� ����&�� �&� �� Y0F��������� �#���� %)+����%��"���� %�����&-�%B�
5-��%�����#�2�����:�?1*�-�&�+��������&��M-��-���&��������2�������&��������2�2�K�$*L��
%�&����� ���&&��� ����2��%-#� K�85L�� ��� ��-��� +����2����� ���;��&� ���� �������� ��� �-��
%��2��&&��� �:� ����� ��2���"�� ��%������� K��*L� ��� ����#� � -�����I&� ��&��&�� K?LB�
?������������:�&�&���"�����&%���:������;��&��:�"��#�����#�?�%��2��&&����&���������������
��&����-��&�����������&������"���%��M���������&������������-�����::����"��&&���&�M����
�&� ��&&�� �-�� ����� ��� ��&�� �:� �������� �����&B� 5-�� �����%��� *"�&��2����� �:� �-�&� �������"�� �&�
���-����QB�Q�������?��3������������������C�"��&��#��:�����:�������6��.����&��B�?1*�
�&��-����&)����:��::���&��:���#����� �"�&��2����&�:������+�������2���:���������� �&���)���&�
�
�
���%��"�������%������&�����&)+7���&�-�"��+�������)�����:�����"��� F�&���&�����&&��-��CB6B�
��������B�5-���������2�����:�?1*�M�&��������)���=FF���)��&���2�&� ����HF�����%������%������
�-�� ��&����-� �� �%%��D������#� �FF� ��2���"��#� ������ ������ ���"��)��&� ��� +�� :����M��� :��� ��
#���&�� �FF� %��%���M��-���*� ��� +�� :����M��� :����� #���&� ��� �FF� %��%���M��-� ����#� ?� ��� +��
:����M���:�����#���&BZ�.���)%����������:���������"�&���?1*>&�M�+%�2�U�0V�B�+L���?�&�)�#�
M-��-����)��&�=F����&�&������2��-��1*1�?6�?$?����?6��*3����������:���%��+�+���?����
<<0��������&)+7���&�M��-�)��:����#�-�&���#��:����������-���M����2���#%���)&�2�::#�����D�
FFR�����-�%����#�&���U�����<VB��L�5-��1�������*&���)����:�2�2�K1*L����������&����)��
:���(����@&���� -�����>&�?�&��&��6�)�#B�?����:�����-�&�&�)�#����2����#����)������H= ���&�&�
��� ��F H� ������&� 2���#%���M��-� *��)���� ,)��� 0�FX)��� %���:���� U��VB� ,�M�"��� )&�2�
:����#� ����&�%��"�����M���D��)�������� �������� ������&� ���;�%����#���� ��&��%��� :����#B��
������ �:� ��F<<� ��&�&� ��� =<0� )�������� ������&�M���� ���2�+��� :��� �)�� &�)�#B� �L� 5�81��Q6�
&�)�#� ���)���� 0��� (@?� ��&�&� ��� �F�� ������&� :���� �� �)��%��-���2����� ��-���� ��� �H<�
(@?� ��&�&� ��� ���� ������&� :���� �� �������� ��-���� ���� 2���#%��� M��-� ::������D� FFR�
����-�%����#�&���U��VB�
22��2�����������"����+���:����,�����������U<V����,)������BU�=V�M������&��)&����&�[��&�����\�
��%��������&�)���&B�"����+��������:����,������������ ���)�����������@$��&������&����%�"��)�&�
:����-��<�����%�&�2��&�:�����-����&�)�#��:���H�����&�&����<�=�=�������&B�����%��-�&�"����&��
�:� �������� @$� �&������&� ��� %�"��)�&� :��� � ��FF�� 61�&� M�&� �+������ :���� ,)� ��� ��B�
&)%%�������#���������B�5-�&������������&%���������-���Q6���&���+������-������)&���%��
�-������)��&���F�����&�&�������=0�������&B�
.����#�����%��������&��%���M��-����FF�&%�������?�%�����&����2�&����&�%�&&�+������%��+�+���
?� ������������M��-�1*1�?6�?$?����������+#��)����2�&�&����.)����/��8� �����������
K6%��L� ���,�&%����� �������+����� K������L�� ���2�M��-����F�� 2������ %�%)������ ������&�
M�&�)&��B�����K6?L��2���������)���������-�&�&��%���M����=�BF�K<B<L�#���&�����&�&���� �B<�
K��B�L���������&B�5-�������&%���2�)�+���KTL��:�:������&��%��&�M������ H�K<�BFTL�����
�� �F�K0<B�TL���&%����"��#B�����K6?L��2�����?����2�&�&�M�&�<<BH�K<B0L�#���&B�
������ ��!�"��#��$#��%��&�����"���'��
Q�� %��:������ �� �D��&�"�� 4)����#� ������� �� �-�� :�"�� ����&��&� M��-� ���"��)��� 2���#%�&�
���)���� �� �-�� ���#&�&� K�)������ ?1*�� ��?�� 1*�� 5�81L� )&�2� ::#�����D� ����#%�2�
��&����&�:�M����������;U�HVB�.����)��2���#%���&��%��&����#����"��)��&�M��-���&��%��������
������+�"��H�T�M��������������������M��-��-����#�&���$�+)&��(�����������M��-��������+�&�
0�
�
K�$(��L���&�������2����-������M��-���:�)���%��������&��M-��-� ��%��"�&����������&� ����&��
&��%��&B�6��:���%������&�D�M�&����%����� ��� &�D��&&�2���+#��-����&����]�2���#%�&�����
��&���%����&� M���� ��&��"��� ��� &��%��&� ����"��B� .��� ���� ����&��&�� �-�� %��2���� ���%-�����
$�%��&������� �:� $������&-�%&� K�$$LU�FV� M�&� )&��� ��� �-��;� &��%��� ��������&&� ��� ���
��������%��������&��%�����D)%&���)%�������&���������������&B�61�&�M����&�����������-�"��
�������������+�"��H T�K�����-���&�����������������+����2��)%��M��-�����-�����&��L�������
������������:��4)��#��+�"���T�K�2��������-���&�����������������+����2��)%��M��-�����-�
����&��LB� 61�&� �-��� ��"������ 2��&&�#� :���� ,���#�Q��+��2� �4)���+��)�� K%�"��)�W�F��L� ��
�������&��%��&�M������&������"��B�Q����&������"���61�&�M��-���&�2�:�����#���::����������
�:���&&�2�&&�K%�"��)�W D�F��L�+��M�����&������������&��%��&�M��-�����-�����&��B�
5�� �&)��� ���� 61�&� ����&&� ���� ����&��&�M���� �#%��� �������2� ��� �-�� &����?1� &������ ���-�
����&���M�&� ������ ��� )&�2�,�%��%�%-�&���� ����� �&� �-�� ��:������ &��B�Q�����2������-�
&�)�#�M��-��-��,�%��%��8C�&��%��&�������%�����2���#%������&B�61������&�M����:��%%���K�:�
�#%��� �� �%%�&���� &����L� ��� ����"��� K�:� &����� ��)��� ��� +�� )��)+����#� �&&�2��L� �&�
���&&��#B�Q����&������"���61�&��-���M����&�2�:�����#��&&��������M��-�[&�)�#�&���)&\B�5-���
�&��M�� ��+����� ������� ���"��)��&� :���� ���-� &�)�#� �&� ��&�&� ���,�%��%� �8C� ���"��)��&� �&�
������&���������"���61�&�M��-�%�"��)�&�&��������-���F�0�������&��:����&&�������B�
�$!�(!�����#��#������%��&�����"�!�'��
�����%������%���&����#&�&�M�&����������)��M��-�8*�[email protected]�U������V�����"��)����%�%)������
����D�)��� M��-�� ���-� %�%)������� ��� ��� �����:#� ���"��)��&� �&� �)�����&B� Q�� ��� �-��
6�$5���%��2����M��-���:�)���%��������&���D��)��2��-����&����]����;��&B�5������� ��
�-�� �::���� �:� (?� �� �-�� ���#&�&��M�� ��&�� ��&�� �D��)�������;��&� �� -�2-� (?� KM��-� �-�� ���%�
%���M�&�� �%���� �� ���;L� ��� ��2���2�� (?� ��2��&� ��%������ %��"��)&�#� ��� ��������� �� �)��
%�%)�����B� *��"��)��&� �����:�����&��)�����&�K0�&���������"�����&������������2�����:��-��
��%� ���%����%��� ���%���&L�M���� ����"��� :�������� &)+&�4)��� ���#&�&B� ������#&�&�M�&�
�)� M��-�� ���-� ����&���� ��� ��&�� ��2��-��� M��-� ��-��� ,�%��%� �)��%��� ��� M����M����
%�%)�����&��������������"��)��&��:���::�������-������&B�
��� ���!#��
6������::�����%���:���&�M����)&������-��:�"���Q6����# ����M����%)����2���#%�&�)&�2�
,�%��%�%-�&�����8C�:�)���&�KS0FL��&���:������%����)&�2��M����::��������-�����2��&O�
���;� U�HV�������-U��VB�������M���� ��%)������M�&����������)��M��-�%��;�����2���#%��
<�
�
����&�M��-�-�2-�4)����#�&����&�M����)&��� ��&)+&�4)����&&�����������#&�&B���&���&&��������
��&)��&�M������&����%)����M��-����-��BF�������:�����-����&�&���#��:���%)����2���#%�&B�
:���������-�&��4)����#�����������%��%������#�&��%&���-���)�����&�)�#�;�%����F�����H�61�&�:���
��H� ��&�&� ��� <0H� ������&^� �-�� ?1*� ����&��� ;�%�� ��<H��=H�� 61�&� :��� �0�� ��&�&� ��� �H��
������&^� �-����?�����&��� ;�%�� ����0� <<� 61�&� :��� <=�� ��&�&� ���<<�� ������&^� �-��1*�
����&���;�%����<�=�00��61�&�:���H=<���&�&����=F��������&B^�����-��5�81�����&�����������
����<� 0=�61�&� ��< <���&�&�����0=�������&B�� �������:�0H0�<F<�61�&�M���������� �������
�Q6�&�)���&�M-����&���FH=��= ������H ��<H<�61�&�M�������������������&��:�)������M��
&�)���&���&%����"��#B�
����!(��!#��)��#�"�!�)�
5-���6����)&����%��#���%-�&���&� 0�HHF�M�&�2���#%��������FF���&�&�������F��������&�
:�����-��6%��&-�%�%)�������)&�2�$�����������$���)%�������.�)���&�����$�&�����8��2#�
5��&:���K.$85LB�������&����%��+�&���%��#���:����-�&��2���#%�2�%�������&�����&)����� ���
����������� :�������5�+���6�B�5-��%�������&�M����%��:������ �� �-��(�2-��#�����_��=F�6#&����
�&��)����K$��-��?��2�&���&LB�����:�#����$��������&�M����%��:����������:����"��)����:��F�
`��)&�2��F�2��:�2������?1��FB �`���:����-���%��:�������%�������FB�F�`�����-����������
%��+��������`(��:�(��=F�����#%�2���&����K ]��$��-��?��2�&���&�������#LB�Q��)&�����
�����������)������&��%��:�H a��:��� �����:����M���+#�� ��#���&��:�H a��:����F�&���� a��:����F�
&�������<�a��:����F�&��B������2��)�"�&�M����H b��:��������&�K���%�2�������B��a�E&L��0�a��:���
�F�&�K���%�2�������:��a�E&L���Fb��:����F�&�K���%�2�������:��a�E&L�����0=b��:���F�&K���%�2�
������:�FB� a�E&LB�*��-����&��&��%��:����-������2��)�"���������)�)&�:�)������������2�&����M�&�
%��:������+#��-��&#&������������4)�&�������2�&����%���a�B������2�%��;&����2���#%������&�
M�����+������+#�)&�2��-��(�2-��#����_�=F�&�:�M����K$��-�LB� *������������:����2���#%�&�
&�������� ��$� ��%����&� M���� +�������������#� &�4)����� )&�2� &������� ��%�����#�
�������%-���&�&����-�4)�&B�
���#(!��!#������"�!��
C��7)&����&�2������)&���������K���:L��&&�����������#&�&�M��-�����-����%�����&��%�������
�:��-�����+����&��%����M�&����������)��)&�2����;B�Q�����+���������:�����-�&��:�"���Q6�
����&��&�)&�2���������#&�&�����������;�&������2���#��-�&�����;��&����������������&��:�)��
�:� �-�&�� &�)���&� K��FH=��= � 61�&LB� 5-�� ��&�� %����&�2� ��� ��&�&���� ��&)��&� :���� �-�&��
&�2������)&����#&�&�M�������%���������-���22��2������&������&��"����+���:����,������������
=�
�
U<V���,)� ��� ��U�=VB� .����#� �� ��%�������� &��%��� �:� ���FF� ��&�&� ������F�� ������&� :���� �-��
6%��&-�%�%)������M�&�)&������"���������&� 0�HHFB���-�)2-��-��������&)��&��:��-��&�)�#�����
)��7)&�����&������&����%�"��)�&�:�����-������������&����)���"���������2�&������2��&&��������&�
M������&��)&��������7)&���&������&�:����-�����+����6%��&-�&��%��&�K�)������Q6�����-��
$�%����L�+#��2���&�D������@8�8c�&���)&�)&�2�(�2�&�����%���������;B��:������������#&�&����
.���&�� %���� :������;��� �&� 0�HHF� ���)��2� �-�� :�"�� ���2���� �Q6�� %�)&� �-�� �M�� [�� &�����\�
��%����������-��:������%������M�&�����M��-�6������FBF�K�����2��6�������5]L������������B�
H�
�
%���������!���������
5-����������#&�&��:��-��:�"���Q6�K�)������?1*����?��1*�����5�81L����)������������
�:���FFH���&�&������FF0�������&B���������:�0H0�<F<�61�&�M������������������Q6�M-����&�
��FH=��= �61�&�M�������������������&��:�)��&�)���&B�.�2)�����&-�M&�����-�����%����M��-�
�-����&)��&��:��-�&��Q6���������#&�&B�Q�������:����&�"�����&�2��&����&���:��-���:�)����
%��"��)&�#���%������?������ K��������� :�������5�+���6�LB�5-����#��Q6�&�2�:�������&)��� K%S�
�B<�D�F�� L������&%���������&�F�F��<�����-����&�����H�������;�����������<=;+�)%&������
:���� �-�� ����� ���)&B� @�-��� &)22�&��"�� &�2��&� M���� �������� �� �-����&���� �� K�&< 0� �=�
��������� ;+���M&������:�����-���������)&L���-����&�������K�&< 0� �=�����&����<�=�L��
����)���%��� ��2��&�M��-�� �-����&���� ��B� *� :����� ���2� �-�� ��%� �FF����;��&�� � �M����
�������� �� �-�B� ��� K��������� :���� ��� .�2)��� 6�LB� �-�B� ��� �����&� &�"����� ���%�����
&)22�&��"�� �&&�������� &�2��&� ���)��2� �-�� *��� ���)&� K%��;� �&&�������� ��� �&�F=�=�� ��
%S�BF�8� L�������� 2��� :����#� ��)&���� K%��;� �&&�������� ��� �&<0�0����� %S B�=8�0L�� ����
K�&� F��=��%S�B<H8�0L����M&���������� ��K�&�H�� =��%S�B F8��L�������M&������%)����"��
2����$1���F�=�F �K�&<H� F���%S<B�<8� LB�
Q���-������)�������[��&�����\���%���������:��)����&)��&�)&�2��22��2����������:����,������
��� ��� KM-��-� ���)��&� �-�� ��%� <��� &�2��&� :���� �-���� &�)�#�� ��#� �:� �-��� ��&�� �������� ��
�-����&���� ��L� ��� ,)� ��� ��� K�� ���%��-�&�"�� ��;� �:� � ��FF�� 61�&� 2���#%��� �� �-����
�Q6LU<���=VB���-�)2-���������+#��-��)�+����:�61�&��"����+���:�����-�&��&�)���&���-���M�
��������#&�&� #������� 4)���� �����&��2� ��&)��&� M��-� �� ������ �:� �<����;��&� �+�"�� �-�� �Q6�
&�2�:��������"���K���������:�������5�+���6�LB�6�"�����&�2��&�+���2������;�M�?�����O������
M��-� ��2-�� 61�&������ �� K�-���� 61�6�� �-����&�� &�2�:����� +��2� �& �0=���� %S�BH08�HL��� ��
K�& 0H�����%S�B��8�=L���������K�&<���<���%S�B��8�HLB���&����%�������M��:�)��:�)��61�&�
�-���+���2��������2������-����&������4������%��"��)&�#���%�������&��Q6�&�2�:�����:���
?B�5-���M�%��;�:���?��&���������M��-���-���������)&��������-����&��&�2�:�����61�&�M�&�
�&� 0�HHF�K@$O�FB=<^�%S��BF�8��FLB��
6����M��-�"��%��"��)&�#�%)+��&-�����%��������&�)���&��:�������� ������� ���������&�2��&�
�� �-��6%��&-�%�%)�����U=����V��M���������� ��� ��%���������#� �&� 0�HHF� �����FF���&�&����
���F��������&� :�����-��6%��&-�%�%)�����B� *�%������#�� �-����&)����:� �-�&��M� ���%�����
��%�����M�&�:)��#���&�&����#�����2���&�2�:�����@$��:�FBHF�KH T�*OFB=��FBH=^�%SBF�LB�?��������
��&)��&� :��� �-�� ���2���� 6%��&-� �Q6� ����&���� 6%��&-� ��%����� &��%���� ��� �-�� ���+����
6%��&-�����&��� ������&���+��� ����������� :���� �� 5�+��� 6�B�Q�� :���������)���"������� ��2�&����
�F�
�
��2��&&��������� :��� �-�� ���+���� 6%��&-� &��%��� �� M-��-� M�� ��7)&���� :��� �2��� &�D� ���
����B�5-����7)&����@$��&�������M�&�"���)���#�)�-�2���K@$�FB=<^�H T�*O�FB<���BF�^�%SFB��L�
&)22�&��2��-����-���+&��"����::�����&�����:�)�����+#��2���&�D�����@8����)��&����&B�
.����#�����+��2��-�&��M���%�������� ����:������������#&�&���2��-���M��-��-��:�"�����2����
�Q6���� �-�� �M��[�� &�����\� ��%�������&�#����&���@$��:�FB==� KH T�*�FB= �FBH�^�%S�B�8���L�
M-��-��D����&��-������%�����-��&-����:�����&��2��)���%������%���&�&�K�B�B��%W 8�=LB���������:�
�F��=�� ��&�&� ��� ������� ������&� ���� ���)���� �� �-�&� ���+���� ���#&�&B� 5-����2��)����:�
�::�����&���&�&��������&&�&�)���&��M��-���������&������&�+��M���FB<�����FBH��K6���.�2)����LB���
@)�� ��&)��&�%���� ��� �-���D�&������:� ���M�?� ���)&� ��������M��-������� ��)&���� ��� ��4��B�
�����������#���)��2��-�����:��2��:��-�&���)&���%���M�����%������������&�-�"������2���
����-�2�&�����������)&��&���2����2��������)&�����"��"�������?U� ���0VB���������#���-��
61�����;��&���&���+������-���-����&�)���&�������::������+)���-�#�������#��=��=<��+%��%���B�
,�M�"�����)��&�2����&����&�������&�H�=H���K��%������+#�1�7������B���F��LU�<V�M-��-��&���#�H�;+�
���������������&� 0�HHFB��*��#���&���%��;����;��&��+&��"������-�&��&�)���&���������������
�-��&����-�%���#%���+���;����-�"������������::����&� ��������������M-��-�&���2�#�&)22�&��
�-����-�#���������;�2��-��&����:)�������"�����B��
*�� �&� ��%������ ��� ������ �-��� �-���� �D�&�&� &��%��2� �"����%%�2� +��M��� �-�&�� &�)���&B�
1���-���&&����� ���&���-����:)�������&��&��������� ���)��&�)�#�K���%��&�2�<=FH� ���"��)��&��
��TL� ��� ��� �"����%� M��-� %��"��)&� %)+��&-��� M��;&B� *�%������#�� ��������#&�&� )&�2� ��#�
�-�&�� ���"����%%�2� &��%��&� ��&�� �������� �� &�2�:����� �&&�������� ��� �-������� ��2���
@$SF�=H<� KH T�*� F�=�=�� F�H0�^� %SFBFF�=LB� 5-���:����� �)�� &�)�#� ��)��� +�� ��&������� ��
���%����� ��%�������� �:� �-�� �"��"����� �:� �-�� ������ 2��� ��)&���� �� ?B� 5-��
���)������ �:� �-���� ���%����� &�)���&� ����-�2� �-�� &���� ����)&��� +#� ��%��#�2�
��::����� 61�� %���:���&�� ��%)������ ���-��&� ��� ����&��&� )���&����&� �-�� &���2�-� ���
��&�&���#� �:� �-�&� �M�?� ���)&�� ��� ���&�� �� 8)��%��� %�%)�����&B� � .)��-��� &�)���&�M���� +��
���&&��#���������+��������&��"��"�������?�������2#�����-�����-���2��)%&B�
5-�������:����#����)��&�������&���0�%�����2)�&B�8��-�2���-�&�+���%��+�+�#�2��������+#�
�� ���&����� ��&����� �:� �����-����&����� �)%�������&� �)��2� "����+����� �"��)���B��
C:���)����#���-�&�2���:����#��&�%����#��-�������� ������-�)2-�������������)��#�-�&�������#�
+��� &-�M� :��� &�"����� ���+��&� �-�&� ��)&����� ���)��2� ����� K�?�FL�� ����� ���
������U�=VB��,�M�"�����-��:)�������-)��&��:���#���-������+��&������&��+&�)������
���
�
�������2�������"��"������:������:����#����+��&��&�����-�������%����%�����&�����
���)����&&)�&��&�&)&%�����U�=VB�
5-���&� 0�HHF����;�����%&�+��M�����������������������+��&��:��-����)&���B�,�M�"����
M���������������������� (?�-�%���#%��+���;� &%��2��0�;+� �-��� ���%��&�&� �-�������+��&��:�
�-�� :����#� K������ ����+��� �����L� ��� �-�� ��%� :�)�� ������Q6� &�2�:����� ���;��&�
K��������� :���� ��� 5�+��� 6�L� B�Q��-� �-�� �"����+��� ����� ��� �&� ��::��)��� ��� ��������� �-�� %����&��
���������:� �-�� :)�������"�������&&��������M��-�?������"��M-��-�2�����)���+�� �-��+�&��
��������� :��� ?� ������2#B� .)��-�������� ��� ��#� +�� �-�� ��&�� �-��� �� :)������� �#�,(#�!�)�
"������M��-���-����)&������2-��+��������2��+#���&���2)��������-��:)������:���-������+��&�
�:� �-�� ��)&���� &��)�����)&�#B� $��&�4)���2� ��� :)������� &�)���&� �:� ����������)�����&�
��)���-��%���&��"���-�&�4)�&���B��
5-����&�������������2���M��-���-�����������+���;�������������&���%�������-���+��&����
�-��.����2����:����)�2��+)��&��%&���B�������&���&���&%�&�+���:����������2��-�������2���
��&%�&�� +#� +���2� �:� �����2�� ��� ����%����+�)�� *28� �-��� ����&� ��� ����� ����"����� ��� �-��
�����&�� �:� ��������&� K&)�-� �&� -�&�����LB� 5-�&� &�2��� ��&����� �&� ��&%�&�+��� :��� �-��
���:�&�����&� �:� �����2#U�HVB� *������ %��#���%-�&�&� M��-�� �-�� ����� 2��� -�"�� +���
�&&�������� M��-� &)&��%��+����#� ��� �&%������������� �&�-��U�FV�� ��� &���� �%��������2�����
&�)���&�&)22�&������;�+��M����&�-������?�U��V. ���&�4)���#����-#%��-���������;�+��M���
����� ��� ?�M�)��� ���� �M� �"������ �� :�"��� �:� �-�� ?� �)���:��������#� -#%��-�&�&��
&)22�&��2��������:����-�����)��&#&�������-��%��-�2��&�&��:�?B�5-����&���:�2��&�M��-��
�-�� ��������� +���;� ���� %����#� �-�������� ��� ��� ��� �&� ��� ��&#� ��� ��������� �� %��)&�+���
-#%��-�&�&�:����-���#��B��
���
�
&����������
*� &)����#�� M�� ��%���� �� �M� 2������ ���)&� �&&��������M��-� ?B� @)��M��;� )���&����&� �-��
��%��������:��-�����+�������:��M��Q6������M��-��D�&��2�����&��&� ����������� �����:#�
�"��� &�2��&� �-��� ��� ��#� ����2�� �-��)2-� ��������#&�&B� Q�� ���� ��:����� �-��� �-��
�����&�2�&��%���&� ���:��Q6���-��2��M�2�)�+����:�%)+����#��"����+����Q6�����&��&���-��
-�2-������;��� ��&��#� ��� �-�� ��"���%�����:� �"��� &�����2��&� :����Q6������ ���#&�&�M����
-��%� �&������ �"��� 2������ &�2��&� �������� ��� ?� �� �-�� :)�)��� ��� ��2-�� �����+)��� ���
������&�2��-����&&�2�%������:�-�����+����#����)����2������"����&�����&B�
�
���
�
������������
�8O� � -������ ������ 8�)�������^� ?O� � -�����>&� ?�&��&�^� ?1*O� � -�����I&� ?�&��&��
1�)�����2�2� *������"�^��@8O�%���%�%������8�2��^���O��#���������)�&����������2��^�
�*1�O�����2�2� ���2��������2��^��%O�+�&��%���^��$(��O���#�&���$�+)&��(�����������M��-�
�������+�&���&�������2����-�^��8C�,�%��%O�C��-���&����&�M��-����&��#�:�������-������
M�&���� 8)��%�^� �-�O� �-����&���^� �*O� ��:������ *���"��^� �(CO� ��)&����� 2��^� �$�O�
���%������ ���%���� K�+E�+L� ����%���� �� 2��^� ?:O� ?�2���� �:� .������^� .�O� ��&����
:������� �:� ���)�2��+)��&^� .?O� 5-�� .���� ��� ?�)2� ����&������^� .$85O� .�)���&�����
$�&�����8��2#�5��&:��^����O��$����&&��������+���2�%�������� 2��^���?O��)����
6���� �����+�����"�� 6�)�#� :��� ����#%���-���#%�� &&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�� ���
(�2��)����� :����M�)%� �:� ����#%���-���#%�� &&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�� ���
1�)�����2�2� ���%���� �:� ����#%���-���#%��&&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�^��$$O�
���%-����� $�%��&������� �:� $������&-�%&^� �Q6O� ������Q���� &&�������� 6�)�#^� *��O�
-���2��+��� 2����� �� 2��^� *$�O� *&���)������ $�"��M� �����^� R+O� R���+�&�^� (?O� (�;�2��
?�&�4)���+��)�^� (@?O� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�^� �+O� ��2�+�&�^� ��*O� ����� ��2���"��
��%������^� �?O� �������� ?�����^� �$*O� ��2����� ��&����� ���2�2^� �$1O� ��&&�2���
��+�)������ ����^� �6�O� ���+����&%��2� �������&�� &)+:����#� ^� �6��O� ���+����
&%��2� �������&�� &)+:����#������+��� �� 2��^��6��O����+����&%��2� �������&��
&)+:����#������+�����2��^��6��O����+����&%��2��������&��&)+:����#������+���
�� 2��^��6���O����+����&%��2� �������&�� &)+:����#� �� ���+��� ��� 2��^��6��8O�
���+����&%��2� �������&�� &)+:����#� �� ���+��� �8� 2��^� 1*O� 1������� *&���)��� ��
2�2^� 1*�*�O� 1������� *&���)��� �:� ����������� *��2�2� ��� ����2�����2^� 1*1�?6�?$?O�
1������� *&���)��� �:� 1�)����2����� ��� ����)�����"�� ?�&�����&� ��� 6���;�� ��� �-��
� -�����I&� ?�&��&�� ��� $������� ?�&�����&� &&�������^� @$O� @��&� �����^� ��O� �����%���
���%���^� ��$O� ���#����&�� �-��� $������^� �85O� ��&����� ���&&��� ����2��%-#^� �*�(�O�
�-�&%-����#���&�����+���2�����-����&&��+�#�%������2��^��681�O����&�������2��^��681�O�
���&����� �� 2��^� 6?O� 6������� ?�"�����^� 6��O� &����^� 61�&O� 6�2��� 1)���������
���#���%-�&�&^� 5�81O� 5��&�������� ������&� $�&����-� *&���)��B
���
�
&�� ��������������
6�����)�-��&������������%���2������&�&O�$$�(��.!���!3��!����(�$�������!������$��$���*���
!!����86�� 83�� ��� $� ���� ��%��#��&� �� 1������D� 6(B� (�$�� 83� ��� $� ���� &-���-�����&� ��
1������D�6(B�5-��������2��)�-��&����������-����-�#�-�"�������%���2������&�&B�
��
� �
�
������� �������������
�-������-�������� ����������+�&��������+�;���&��)����O��������!���*,����$��!(�������$�$��.1����(����(3���������5��6���6$��8��6����������,���3��(��!5���@((���6�$��(5��83��$���(�$��$B�
����������&����-��"��&���K6%��&-�&����&LO��������*,��!���@((��!5�B�
?1����2�����d����������#&�&O�$$�(��.!���!3��!����!!����86��(�$��$B�
����:�������&��6����&���������#&�&�d�*5�&)%%���O������!���$$(�����$��$���*���!!����86��$B�
Q�����&O������!���!5��d�$�M��-������+)���&��:������)�-��&B��
���7������&�2�d�.)��2O��������(5��83��(�$��$B�
���7�����"��&��O��������$B�
����)�-��&����������%%��"����-��:������)&���%�B�
�
�
��#������������
Q��M�)��� ��;����� �-�;�%�����&����������&�M-��%������%����� �� �-�&�%��7���B�5-�&�M��;�-�&�
+��� :)���� +#� �-�� .)����/� � -���)�� K�)����L�� �-�� ���&������ ��� 8�)����/� #� �������
K��+��������8&%�9�L�����%�����/�5����/2����������)�'�����2�����*?8�K��&�7��'�����
*�"���/�� !)��� ��� ���)�'�LB� 5-�� ?��+���&� $�&����-� (�+������#�� ����������� $�&����-�
.�)�����B�C�"��&��#�,�&%�������'����6�������&�-�&�+���&)%%������+#��*�8$����?��+���&�#�
8:��������&�����+/����&�&������&�K�*�8$?8�L^��*�8$?8���&���*6�***����7���B�Q����&������
���+���� ��� 5�81� �"�&��2����&� M-�� %��"����� �� :���� ����&&� ��� 2���#%�� ����� ��� ��-���
��&����-��&� "��� �������� �����%�&������&� � U��VB� 5-�� 2���#%��� ��� �&&�������� %-���#%��� �����
)&��� �� �-�� &�)�#�� [�)����6���� �����+�����"�� 6�)�#� :��� ����#%���-���#%�� &&�������&� ��
� -�����>&� ?�&��&�� K��?L\� M���� %��"����� +#� �-�� ���D�6���-R����� $d?� (������B� 5-��
����&��&� )&��� :��� ���#&�&� ��&���+��� �� �-�&� ��)&���%�� M���� �+������ :���� �+���� U��V�
�-��)2-� �+���� ����&&��� )�+��� %-&FFF��HB"�B%�B� .)��2� &)%%���� :��� �-�� [�������
��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�\� M�&� %��"����� �-��)2-� �-�� ?�"�&��� �:�
1�)��&������� 1*B� 5-�� ������� ��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�� ���)��&� ��
2�����M�����&&��������&�)�#�:)�����&�%�����:��-��?�"�&����:�1�)��&�������1*B�&&�&�����
M��-� %-���#%�� -����� ����� ��� 2���#%�� �����2�� �&� M���� �&� M��-� 2������ &�)�#�
������������M�&� %��"����� +#� ������� ��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�B� 5-��
�0�
�
����&��&� )&��� :��� ���#&�&� ��&���+��� �� �-�&� ��)&���%�� M���� �+������ :���� �+���� U��V�
�-��)2-��+��������&&���)�+���%-&FFF�0=B"�B%�B�.)��-��������������:�������������������
&-���2�:���1�)�����2�2�*������"��K?1*L�K1�������*&���)��&��:�,����-������CF���F��HF�LB�
?1*��&�:)����+#��-��1�������*&���)�����2�2���-��1�������*&���)����:������������*��2�2�
��� ����2�����2�� ��� �-��)2-� 2����)&� �����+)���&� :���� �-�� :����M�2O� ++�����
&���e����� ��� ��#��� 6�-���2� �-����� ��� ���&�����#��&� 64)�++�� 8�&��� ���+��� ��������
?�"���%����� 8��� ���%�������� ������-�� �8� ,����-������ ���D�6���-R����� *�2�����&��
!�-&�����!�-&���8���(���#������B�����%�����*�B������;������B��*�B��1�"����&�����:� ���
*��� .B� ,�::���(�� $��-��� 6�-���2����)2-�� 6#����� *�B�� �&� M���� �&� ��%��:��� %�����&� �-��
� -�����I&� &&�������� ���� -�����I&�?�)2�?�&��"��#� .�)�������M��-� %������%����� :����
�-��CB6B�.�������?�)2�����&������B����"����&�����������+)���&����?1*�����:�����������+#�
�-�� .�)������ :��� �-�� 1������� *&���)��&� �:� ,����-U��VB� 5-�� 2������ ��2�� ����� �&� �-��
1���-�������:�����*&���)���:���$�&����-����8�)�����������-��&�)�#��&������������+#��-��
� -�����I&�?�&��&�����%�����"��6�)�#�����-��C�"��&��#��:�����:������6��?��2�B�?1*����������
��&&��������+#��-��(�+������#�:���1�)���*��2�2�����-��C�"��&��#��:�����:������(�&�2���&B�
5-�&���&����-�M�&���&��&)%%������+#�1*,�2���&���F��F�F��H��RF���F�F ��������-��?���
.�)�����B� 5-�� �"�&��2����&�M��-��?1*� �����+)���� ��� �-����&�2���� ��%�����������:�
?1*���E���%��"����������+)���������%������%���� �����#&�&����M����2��:� �-�&� ��%���B�?1*�
�"�&��2����&����)���K���%�������&��2��"����+��������������:����0��.����6�LB�
!��������
�Q6������ :����6%��&-�%�����&� �&��"����+��� :���4)���:������&����-��&��:���� *$���%%��"���+#�
�-�� ���)����� )�/���� ��� ��� $�2�/� ����)����� K6%��LB� $�4)�&�� ��� ?�B� ��������� �
���2���K������B��)� P����B�&LB�
�<�
�
�%���������
�B� ,�)M�!!��?)#�;����&��O�!���������������������(�)���� ���������� �����������*������!#���FF���+,-.0 �00�B�
�B� ������ �� �-�������,����� ���� �)���� ��� ���M� !�� ���M:���� .�� .����� (�� ��)::��� (��,�#�&���*�"�2�1��!���&�(�������BO�/����������������������������������������� ��������� �������������������������������0��������*���� $���HH���+�1.<F��<F0B�
�B� 6-����2���$��$�2��"�8*��(��2�f��$�2��"��8��(�"�&4)�����*;��������-��,��(�����(�����,�����R��5&)���5������(��.����!.����)���������&������6��+��6��$������*�����&&��(��1���(���-)��;�"�*��������?������;�&���6�&��)��������&;#�$!��Q�&���Q��?��6��"��,��,���&�!(�����;���;�3�������5� ��$8��$�&�&�?�������BO�&��������������������������� �������� �� ���������� ������� ���������0�� ������*� ��� $�� �HH ��+2-.< ��<0FB�
�B� (�"#�(�-��� 8�� Q�&��� Q�� ����;�7� ��� $����� ?��� @&-���� !�� �����2���� Q,�� f)� �8��!������?��6�-�����6?��Q�2�R�������BO�&�����������������������������3�����������������0��������������*��(!��(���HH ��,41.H<��H<<B�
B� �������8,��6�)���&����6������������Q!��6�-���-���?8����&;��������6������Q��$�&�&�?��,���&�!(��������;�3�����O�5����������� ��� � ������6��� �������������������#�������������0���������������������������*��(!��(���HH���,43.H���H��B�
0B� (��+���� !��� ,���-� 6�� 8"�� ��� ���%��� ?�� 6���2��&� R�� ,���)�� ��� ���+����&� @��e����;��?���)�������!��5�"���������(����)��(�������&�R������������&4)����.��.��"���1�����+��2��������)� ��� 82��+��2-&� 6�� ?�� ?�#� ��� ������ *�� .���;� �� ,���&����� 6������������8��,���@����������+������(�������?):�)������ !�����������(�"��������5���"��� �3����&�����������BO�5������������������������� ������������������&78���&%3������������������������0��������*������������FFH���3.�FH���FHHB�
<B� ,������ ?�� +��-��� $�� ,����2M���-� ��� 6��&� $�� �����&-� �� ,��&-�����(�� ��-M�� !6����&;"��� 3�� ?�M ���� R�� Q������&� �� !��&� 1�� 5-���&� ��� 6������� �� ���2�� $��(�"�&����6����M����!�������&�����()%����R�����#�����$)+�& ����?�����������(�M�������(#�-������2��R�����M�R6����&&������������2�?�����)��&&����5����6��,����&������� ��BO� 5���������� ��������� ������ ���������� ������ �� &78� �� 9:&�7$������������������������0��������*������������FFH���3.�F==��FH�B�
=B� 6�&-����� 6�� .�� %�����;� (�� *;������� ?�6��:��� (�� �)��&�� 3�� ������ ��� ��&� !���6���-� 3�� ����&&4)����� ���� (��+���� !��� ,������ ?�� 6�-��7"��&� 8��� $����� �(����� $��?�+�����6��(�2&����-�Q5��!�B��!�&&�&������;��� �36��?����2)�&�!.��,����2M���-����&%��)�� 5�� ,����� � *�� ���&��� �� R)����� (,�� R�)�&����� �!�� ?��;&�� ?Q�� 5 �)���� ���+��-���$���)� ����?)�f��$������ !*�� ��� ��BO�5�������������������������� �����������������������������������*�-�����F�F��+;+.�=����=�FB�
HB� ��#�� !������� !!���� ��� ����� ���6�� ��8�������� �(�������5��e�+������$�"��������6����&���$����� �(�����$�������.!��$�#��!(��������$�#����3���&���!�������&���!����������8��@�-������@�-����?���)������ ����$���������&�)���$��$����&���2����6)&������� ��� �!(��3� 4)� �8��$����(���$)� ���6������$��&��O�5�����������������������/ ���� � �����*��������#�!(���F�F��33.��0B�
�FB� ��R-�� ��� ?���-��� ?�� .��&���� ��� R�� ��� $�� ������ ?�� 6������ 8�O� &�������������� ��� ���������0�� ������.� �� ���� ��� ���� ):)&!/��!%!�� <��#� 5��� � ����������� ��������!� ���������=�������=���/����������#�>����������������0��!�����*��� $#�#)"��H=���+�.H�H�H��B�
��B� $����� 8���Q�+&���� !���#��&� !�� ,���#� !�� ?)�;��#� 5�� e�&��� 3(�� !�&-�%)��� R?������&�� !3��,)�(����?��,)��������!������2�?Q������R?�� (��2�Q6��,��+����$,������-�5��$�-����R���e-���6��(�)2�?����#���(�������M��(��R�����������&������?�����"��� �� ,�M���� ���� $�"��� $�� $�2��&� !�� ,)���� �(�� ���4)�&�� 6�� �����&�� $���
�=�
�
��D������8�������BO�5�",������������������������0�����#����9?6�� �������������*��� $#���FF<��-�.<���<�FB�
��B� (��,��Q�����6��(��(��6��!����(��C%��#)�$��6)�-�(��,�&:����?������&��$�������#�!?��������������������1��?���&���$��?-�����?��8-������.������,,��.��� ����(����)�-����6������2����1���) ���?��,������6��,����2M���-����,&�)2��f��!�-&��!��R���#�??�� R���� $�� R����& � �� R�2� R6�� (�"�&���� 6�� (�#�82��&-� *�� ����-�M&� ���� ��� ��BO�&���������������������� ������ ��������������������������������������������������������*��$(.��� $#���FF=��4-.� � �B�
��B� Q�7&���8�����;��� �1?���-���f��$��-&����!,��.�+���R����-�2�$��(���!,�������5?�������� ?�� ?�� ����&���� $�� ������ ��� .����M�����-����� ��� 6M���� $�� .���)�� 5�����#�)D� $O� 5�����<���� ���������� ��� >������ 7���?���� ���������0�� !������%� ������� ":)3� �� &78� �� )������� &85"9,� �� :�������� ����� �9?6*� � #���������F����2.��FF��F=B�
��B� �)������6���Q������Q��5-���(!�������&��$���!��;��$��!�2)&��Q��5��7��M&;��!X��5�2��Q�� ���;���� (O� <��� ������ � ����� �������� �� ���������0�� ������.� �������������0��!������)���������� :�������� ��!):�*���/.�!��$��0�������FF ��3. �00B�
� B� �)������6���Q������Q��5-���(!�������&��$���!��;����!�2)&��Q��5��7��M&;��!X��5�2��Q�����;����(O��������������0���������������������������*��� $#!��)!�)���!��������FF ��3-.=0H�=<<��D��D��B�
�0B� �!):����� ���UMMMB���B)���B��)g?1*V��<B� .���%%���1��$�����Q�����6����+&��$�������������) ���?��R����& ���(�#�82��&-�*��
Q������&� !�� 1��-��&� 5�� Q-���-��� ��� ����-�M&� ��O� ������������������ ����������������� ��� �9?6� � ������ ������ ���� ����� ������� �������� ��� ��� �����������0��������*��� $#!��)���FFH����.<���<�=B�
�=B� ,)�]�����;���2�8��(�)�f���,����6��.�)�����,��R�� �8��?��-��������!�-�6��3��8����M�2-���� 6����&� ,O�$���������� ���� 5�����<���� ���������� /����� :��������� $���� ���@�����������":)3�7��������������������7���?�������������0��!�����*�� #�������F����4.��00�0B�
�HB� �)������6��1��������5�������M�R��5-���&�(��.�����������������?���������!��6;������������;;����*��?��#��!��6-�����O�97:)'.�������������������������������������� � �������������#��������*����-�* ���������FF<��A3. H� < B�
�FB� +���&�&� �$�� �-��#� 66�� ���;&��Q@�� ������ ($O�5%%.� �� ����� �� ��������� ������������ �������*��!#!�1#$���!(���FF���32.<���<��B�
��B� ������&��1�� ������ (�� $���-� ?O�9� ������ ���������� �� ���������*�� #���������FF0��,.��HFB�
��B� ������ (�� ������&�� 1!�� ���2�� $��� Q��+����� �8�� 6-����;� 1�� $���-� ?O� 9���� ����� ����������� ��������� ���� ������������ �����������������������������*������������FF0��+A.HF��HFHB�
��B� (�� f��Q������ �!�� ?�2� !�� 6�-���� ��� +���&�&� �$O�$&=.� ����� ��B����� �� ����� ����� ��� �������� � ���� ��� �� ���������� ����� ��*� ������ ��!���!#�� �F�F��+�.=�0�=��B�
��B� $����� �(����� $�� ������ ��� 6�� � �8�� ,����� � *�� ��)���� �� $�&����$���� ��������� �(�2������)������ ����$����(���(�%� ��������!����#��!���)� ������ ��� ����� ���5����2��(��$)� �O�5�",���������������������������#�������������0�����������/ �����9?6����������*�-�� �$�*����.��)!�)��FFH��3+.������HB�
� B� ,����2M���-����,������?��6��&�$�������&-���(��+����!��������&4)���������+��-���$��,��&-���� �(�� ��-M�� !6�� ��&;"��� 3�� ?�M ���� R�� !��&� 1�� 6������� �� 5-���&� ���$��-���&� �� *"��"� ?�� Q����M&�� ��� �-�%��� !�� (�"�&���� 6�� ��M���� !�� �����&�� ���()%����R�����#�����$)+�& ����?�����������(�M�������(#�-������M�R6����&&�����
�H�
�
�������2�?�������BO�&��������������"&�2��$/��4�C$/���6��69=�3��&!++���&!,�9���������������������������0��������*������������F�����+.��H��� B�
�0B� 1�7����!)��������-����Q��Q�2�(6��3������7���1���)��&�!�������&��!���)D+�)��!?��!��"�;�����������R��(��&��8��������5?�����"���.�����::�$��:����1$��?��!�2����(��8"�&�?��6�-������!�������&4)���������8���;��5����1��f�);��6�����)�-�2�����R�)M��!6��1�M��#����R���������,���#�!��,)��������!���#��&�!��������������?�������.f������M���5�������BO�&�������������$/���C$/��46��&!,�9��&!++���69=�3������������������������������������0��������*������������F�����+.��0����B�
�<B� 1�7����!)��������-����Q��Q�2�(6��3������7���1���)��&�!�������&��!���)D+�)��!?��!��"�;�����������R��(��&��8��������5?�����"���.�����::�$��:����1$��?��!�2����(��8"�&�?��6�-������!�������&4)���������8���;��5����1��f�);��6�����)�-�2�����R�)M��!6��1�M��#����R���������,���#�!��,)��������!���#��&�!��������������?�������.f������M���5�������BO�&�������������$/���C$/��46��&!,�9��&!++���69=�3������������������������������������0��������*������������F��B�
�=B� e)������!����)�!���-���&�6!����&&�����6�&���Q��?��&�!�O�9������������������������$/������$6$324������������*�� #�������F�F��-.�H�0HB�
�HB� R���Q!�� 6)2��� �Q�� .)��#� 56�� $�&;�� R��� ���2��� 5,�� e�-���� ��� ,�)&&���� ?O� ������������������������8&/&*����#��������FF���3,.HH0��FF0B�
�FB� R���6,������!6��,����M�#�!Q��(���!5��6)-��,��1�-��?,�����;�,6O��� ������ ��������$/��,� ���3;1��D�&�� ������� ��������������� ���������������� �������������6����� ���� �>�� ����%3����� ��� ��������� ����� � ����� ��������� ��� � ����������������*���!���2������$)"��FF0��+4.=<<�==�B�
��B� 8��;&&��CR����� ����?��;����Q��.����2�����(�������&��1(O��������������������������������#�����������*�0��������$!��$��#)��0!�#$���FF=��,-.��=�� 0B�
��B� &�������"���� ����������U-��%OEEMMMB�������B��2EV���B� ��5�9�U-��%OEEMMMB�+�B��B�-B2�"E2�%V���B� >���������������)�����:������������=�����UMMMB:�-B��2V�
�
��
�F�
�
>�������7������
�
>������3*� �$���� �������������������������5<�/��$�������!):��5��!���):������56)��� �������� � ����� ��� +�;;1� ����� �� +�;;4� �������B� � ������ �:� 0H0�<F<� 61�&� M������������������Q6�M-����&���FH=��= �61�&�M�������������������&��:�)��&�)���&B��
>������,*�$��������� ��>������ ������� ��3-4,11;�� �� ������?����%���� �?%�������1-E������������������������� ����������������� ������������������������B������$�>�� ������������������ �������������*� �5-�� :�2)���&-�M&��-�������;�+�����&�&���#��:� �-��@$�����&&�&�)���&B�
�
���������������
��������������3�
5����O� 5�+��� 6�B� ������&� ��� %��+�&� ��%��#��� :��� $��������� ��������� �:� �6�� ��)&�����&� 0�HHF����;���
?�&���%���O������)����*:��������:����&� 0�HHF�2���#%�2B��
��������������,��
5����O�5�+���6�B�5�%��FF���&)��&����-����������#&�&����)��2� ���������Q6�
?�&���%���O���&����&)��&��+���������)��&�)�#B�
5�+��� ��2��&O��,$O�-����&���^��O�������^��O�������^�1O1)�+����:� &�)���&� �� �-�������
���#&�&������+)��2�����-���"�������&��������:��-�����;��^��O%�"��)��:����:�D����::���&������^�
�K$LO%�"��)�� :���� ������ �::���&������^� @$O�������@��&� $����� �&������� :���� :�D��� �::���&�
�����^�@$K$LO�������@��&�$������&�������:�����������::���&������^��XO%�"��)�� :���
���-���I&�X�&����&���^�*O*��-�����2����#����DB��
��������������+�
5����O�5�+���6�B��Q6�%�)&��22��2����������:����,�����������B����,)������B�
?�&���%���O��Q6�&�2�:��������;��&��+�������:����!���!�!(#���%�������&B�
5�+��� ��2��&O��,$O�-����&���^��O�������^��O�������^�1O1)�+����:� &�)���&� �� �-�������
���#&�&������+)��2�����-���"�������&��������:��-�����;��^��O%�"��)��:����:�D����::���&������^�
�K$����LO%�"��)�� :���� ������ �::���&������^� @$O������� @��&� $����� �&������� :���� :�D���
�::���&������^�@$K$����LO�������@��&�$������&�������:�����������::���&������^�� XO%�
"��)��:������-���I&�X�&����&���^�*O*��-�����2����#����DB��
���
�
����������������
5����O�5�+���6�B�������&� 0�HHF��.������#%����&���+)������::�����&������&�����&�2�:���������-��6%��&-�&����&B�
?�&���%���O��5�+�����&���+�2��-����&)��&��:��������)&������2������-��6%��&-���%)�����B��
��������������-�
5����O�.�2)���6�B���-�����%����M��-���&)��&�:�����-����������#&�&��:��-�� ���������Q6�:������;��&����-����&������B�
?�&���%���O�������Q6���&)��&��+������:����-����&������B�
��������������4�
5����O�.����6�B�� -�����>&�?�&��&��1�)�����2�2��������"��K?1*L�����"���"�&��2����&B�
?�&���%���O�.)�����&���:�?1*�����"�&��2����&�K��%-�+����������LB�
�
Fig
ure
1
NO
TE
: Wei
ghts
are
from
ran
dom
effe
cts
anal
ysis
Ove
rall
(I−
squa
red
= 0
.0%
, p =
0.7
54)
Har
old
(US
A)
Mur
cia
(Spa
in)
Hu
(US
A/C
anad
a)
Har
old
(Ger
man
y)
Gen
AD
A (
Can
ada)
Har
old
(UK
/Irel
and)
TG
EN
(U
SA
/Net
herla
nds)
NIA
(U
SA
)
Rep
lica
(Spa
in)
AD
NI (
US
A)
IDStu
dy
0.88
(0.
85, 0
.91)
0.87
(0.
79, 0
.97)
0.88
(0.
73, 1
.06)
0.90
(0.
78, 1
.04)
0.84
(0.
72, 0
.98)
0.89
(0.
77, 1
.03)
0.91
(0.
84, 0
.98)
0.74
(0.
63, 0
.88)
0.87
(0.
76, 1
.00)
0.90
(0.
83, 0
.98)
0.81
(0.
60, 1
.09)
Rat
io (
95%
CI)
Odd
s
100.
00
13.7
1
4.10
6.88
5.94
6.94
27.0
6
5.22
7.90
20.6
8
1.57
Wei
ght
%
1156
319
1034
555
782
2227
757
987
2200
164
case
s
2188
769
1186
824
773
4836
468
802
2301
194
cont
rols
0.39
0.40
0.39
0.38
0.37
0.39
0.37
0.37
0.41
0.36
MA
F_c
ases
0.42
0.43
0.41
0.43
0.40
0.41
0.44
0.40
0.44
0.41
MA
F_c
ontr
ols
0.88
(0.
85, 0
.91)
0.87
(0.
79, 0
.97)
0.88
(0.
73, 1
.06)
0.90
(0.
78, 1
.04)
0.84
(0.
72, 0
.98)
0.89
(0.
77, 1
.03)
0.91
(0.
84, 0
.98)
0.74
(0.
63, 0
.88)
0.87
(0.
76, 1
.00)
0.90
(0.
83, 0
.98)
0.81
(0.
60, 1
.09)
Rat
io (
95%
CI)
Odd
s
100.
00
13.7
1
4.10
6.88
5.94
6.94
27.0
6
5.22
7.90
20.6
8
1.57
Wei
ght
%
p=4.
40E
−11
*
1.5
.75
11.
25*
The
tota
l num
ber
of c
ases
and
con
trol
s ar
e 10
,181
and
14,
341
Fig
ure
2
Additional files provided with this submission:
Additional file 1: Additional file 1.doc, 27Khttp://genomemedicine.com/imedia/1412785082555351/supp1.docAdditional file 2: Additional file 2.xls, 55Khttp://genomemedicine.com/imedia/2057619586555355/supp2.xlsAdditional file 3: AF3.eps, 246Khttp://genomemedicine.com/imedia/2812112615553808/supp3.epsAdditional file 4: AF4.xls, 23Khttp://genomemedicine.com/imedia/2129478125553809/supp4.xlsAdditional file 5: AF5.doc, 30Khttp://genomemedicine.com/imedia/1825467996555380/supp5.docAdditional file 6: Additional file 6.doc, 41Khttp://genomemedicine.com/imedia/2064822234555356/supp6.docAdditional file 7: Additional file 7.doc, 24Khttp://genomemedicine.com/imedia/6427276945553560/supp7.doc
Top Related