Genome Medicine -...

26
This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance. Copyedited and fully formatted PDF and full text (HTML) versions will be made available soon. The membrane-spanning 4-domains, subfamily A (MS4A) gene cluster contains a common variant associated with Alzheimer's Disease Genome Medicine 2011, 3:33 doi:10.1186/gm249 Carmen Antunez ([email protected]) Merce Boada ([email protected]) Antonio Gonzalez-Perez ([email protected]) Javier Gayan ([email protected]) Reposo Ramirez-Lorca ([email protected]) Juan Marin ([email protected]) Isabel Hernandez ([email protected]) Concha Moreno-Rey ([email protected]) Francisco Jesus Moron ([email protected]) Jesus Lopez-Arrieta ([email protected]) Ana Mauleon ([email protected]) Maitee Rosende-Roca ([email protected]) Fuensanta Noguera-Perea ([email protected]) Agustina Legaz-Garcia ([email protected]) Laura Vivancos-Moreau ([email protected]) Juan Velasco ([email protected]) Jose Miguel Carrasco ([email protected]) Montserrat Alegret ([email protected]) Martirio Antequera-Torres ([email protected]) Salvadora Manzanares ([email protected]) Alejandro Romo ([email protected]) Irene Blanca ([email protected]) Susana Ruiz ([email protected]) Anna Espinosa ([email protected]) Sandra Castano ([email protected]) Blanca Garcia ([email protected]) Begona Martinez-Herrada ([email protected]) Georgina Vinyes ([email protected]) Asuncion Lafuente ([email protected]) James T Becker ([email protected]) Jose Jorge Galan ([email protected]) Manuel Serrano-Rios ([email protected]) Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (adni) ([email protected]) Enrique Vazquez ([email protected]) Lluis Tarraga ([email protected]) Maria Eugenia Saez ([email protected]) Oscar L Lopez ([email protected]) Luis Miguel Real ([email protected]) Agustin Ruiz ([email protected]) Genome Medicine © 2011 Antunez et al. ; licensee BioMed Central Ltd. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Transcript of Genome Medicine -...

Page 1: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance. Copyedited andfully formatted PDF and full text (HTML) versions will be made available soon.

The membrane-spanning 4-domains, subfamily A (MS4A) gene cluster contains

a common variant associated with Alzheimer's Disease

Genome Medicine 2011, 3:33 doi:10.1186/gm249

Carmen Antunez ([email protected])Merce Boada ([email protected])

Antonio Gonzalez-Perez ([email protected])Javier Gayan ([email protected])

Reposo Ramirez-Lorca ([email protected])Juan Marin ([email protected])

Isabel Hernandez ([email protected])Concha Moreno-Rey ([email protected])Francisco Jesus Moron ([email protected])

Jesus Lopez-Arrieta ([email protected])Ana Mauleon ([email protected])

Maitee Rosende-Roca ([email protected])Fuensanta Noguera-Perea ([email protected])

Agustina Legaz-Garcia ([email protected])Laura Vivancos-Moreau ([email protected])

Juan Velasco ([email protected])Jose Miguel Carrasco ([email protected])Montserrat Alegret ([email protected])

Martirio Antequera-Torres ([email protected])Salvadora Manzanares ([email protected])

Alejandro Romo ([email protected])Irene Blanca ([email protected])

Susana Ruiz ([email protected])Anna Espinosa ([email protected])

Sandra Castano ([email protected])Blanca Garcia ([email protected])

Begona Martinez-Herrada ([email protected])Georgina Vinyes ([email protected])

Asuncion Lafuente ([email protected])James T Becker ([email protected])

Jose Jorge Galan ([email protected])Manuel Serrano-Rios ([email protected])

Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (adni) ([email protected])Enrique Vazquez ([email protected])

Lluis Tarraga ([email protected])Maria Eugenia Saez ([email protected])

Oscar L Lopez ([email protected])Luis Miguel Real ([email protected])

Agustin Ruiz ([email protected])

Genome Medicine

© 2011 Antunez et al. ; licensee BioMed Central Ltd.This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),

which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Page 2: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

ISSN 1756-994X

Article type Research

Submission date 23 April 2011

Acceptance date 31 May 2011

Publication date 31 May 2011

Article URL http://genomemedicine.com/content/3/5/33

This peer-reviewed article was published immediately upon acceptance. It can be downloaded,printed and distributed freely for any purposes (see copyright notice below).

Articles in Genome Medicine are listed in PubMed and archived at PubMed Central.

For information about publishing your research in Genome Medicine go to

http://genomemedicine.com/info/instructions/

Genome Medicine

© 2011 Antunez et al. ; licensee BioMed Central Ltd.This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),

which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Page 3: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

��

���� �������� ��� ��������� ��������� �� ������� ���� �������� ������ � ���������������������������������� ��!������

������ ��� ������ ������ ����������� ����� �� ��� ����� ��� !�"���� ��#� ��� $�%�&�� $��'�� �(���� �� !)�����'��� *&�+��� ,����� ��� ���-�� ������$�# �� .����&��� !�&�&� ���/ �� !�&�&� (/%� �������0�� �� ��)��/����������$�&����$������.)�&����1�2)������������2)&����(�2� �����'����(�)���3�"���&������)���!)��3���&�� ��!�&����2)��������&�� �����&��������2�����������������4)����5����&���6��"�������� ����&�����7�����$��� ��*��������� ��6)&���$)� �����8&%��&����6�������&��9��������������'������2�9������'� �,�������������2���3�#�&��� &)��/� (�:)������ !���&� 5� ���;��<�� !�&�� !��2�� ���� �� � ��)��� 6������$'�&=�� � -�����>&� ?�&��&��1�)�����2�2�*������"���8��4)��3� 4)� ��(�)'&�5����2�������'��8)2����6�� ��@&����(�(/%� <��()�&���2)���$��� ����2)&�'�$)� A�

�B�?�������C����C�"��&��#�,�&%�����3��2�����������D���������B�������������2�����)������&E����F��F�8����������6%���

�B�� -���)��.�)�������"��B�!)�������&���)����2���7��)�������)�������F�FF��6%����

�B������#��������:�.)����/��8B�*&���)�������G����1�)��������&�%������&���������������4)�&����6������������������� ��<F=F�H��6%���

�B�,�&%�����C�"��&������3�����I,�+�����*&���)�����$��������C�"��&�����)�J���������������B�K3,*$�C�L������������+���������������������6E1�F=�HF������#��������3����&��6%���

B�?�%��������:�6��)��)����������&��1������D��"��B��-����&�?��M���6�"������&E���FH���6%���

0B������#�C����C�"��&��#�,�&%�����(���� �����+��������&�����&���������0������������=F�0��6%���

<B�� -�����I&�?�&��&��$�&����-������B�?�%������&��:�1�)����2#���&#�-����#�����&#�-���2#B�C�"��&��#��:�����&+)�2-�6�-�����:�����������FF�(��-��%�6�����������&+)�2-������� ����� �0��CB6B�

=B�?��+���&�$�&����-�(�+������#�������������$�&����-�.�)�������C�"��&��#�,�&%�������'����6�������&��8�N��=F�F����������6%���

������+)�����4)���#�

A�����&%�����O���)� P������DB�&�

Page 4: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

��

��������

"�#������

*���������������:#��"���������&&������������ -�����>&�?�&��&��K?L�M�����)�������2�����

M�����&&��������&�)�#�K�Q6L����-��6%��&-�%�%)�����B��

$�������

Q��2���#%������=����"��)��&�)&�2��-��::#�����D�1&%�*�� FR��-�%B���&��%����:���<�&%�������

?� %�����&� ��� =F�� ������&� M��-� );�M� ��2���"�� &���)&� :���� �-�� 6%��&-� 2������

%�%)������M�������)�������)���������&�)�#B�5�������&���-��%�M����:��-��&�)�#��M�����+����

�)����&)��&�M��-��-�&���:�:�)����-���%)+�����Q6�����&��&�+#��%%�#�2����������4)����#��������

:�����&������-��&������%)���������-��&�M-��-�M�����-�����# ���M��-���2��+���������Q6B�

� ��%�������� &��%��� M��-� ��FF� &%������� ?� %�����&� ��� ��F�� ������&� M�&� 2���#%��� ���

��:�����)���Q6�:���2&B��

%�������

��������#&�&��:��)�������������%�������%������������&��&�����M���)&������:�������"���

2�����M���� &�2�:����� �&&�������� �:� ?�M��-����+����&%��2� �������&� &)+:����#� �

K����L� 2��� ��)&���� K�&� 0�HHF�� �S�B�F8����� ���&� ������ K@$LSFB==�� �B�BH TUFB= �FBH�V��

S�F��=����&�&�����������������&LB��

&���������

@)�� ��&)��&�)���&����� �-�� ��%��������:� ����������� �::���&� ���+��2��Q6�����&��&� ���

�&������2�����������:������%��D���&��&�&B�

��

'�������O� �Q6�� 61��� �&&�������� &�)���&�� � -�����>&� ?�&��&��� �����)���� �%��������2#��

�)��2�����&

Page 5: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

��

"�#������

� -�����>&���&��&��K?L��&��-����&���������)����2������"��%��-���2#��::�����2�-)��&B�

5-�� %��"������ �:� ?� �&� ��%���#� 2��M�2� �)�� ��� �� ����)�)&� �����&�� �� ��:�� �D%�����#� ��

��"���%��� ��)����&U�VB� ?� �&� ��&������� �� ���%��D� �)����2������"�� ��&������ M-��-�

�����&���%��2��&&�"���)����� ��&&� �� �-��+����� ��)&�2�����"�&����2���2���"��%-���#%���

M-��-���&�M��-��-������-��:��-��%�����B���

��-�)2-�?�������2#��&�%����#�)���&������2������:�����&�&�������%��#���%�"������������?B�*�

:������-����2��&�������2��)���%���:)���%���������)�����&��������������������-�"��

+��� ��&���+��� :��� �������� ?U���VB� � �����&&��#� ��&)::������ ������ ������� ����

����� ���&���%�� �&� ����&�� )�"��&���#� �&&�������� M��-� ���������� ?U VB� � � *� &%���� �:�

��&����-� �::���&� �� ?� 2�����&�� )���� "��#� ������#�� �� ��-��� 2������ ��&;� :������ -�&� +���

��&�&����#� �&&�������� ��� ?� %-���#%�B� ,�M�"���� ������ ��"���&� �� 2����� M����

�&&�������� &�)�#� K�Q6L� ���-�4)�&� -�"�� %��������� �-�� �&������� �:� :�)�� )�����"��&����

������Q6� &�2�:����� K%W D8�=L� 2������ ���;��&� �&&�������� ��� ?� M-��-� ���� �������� ����

� ������� �������������2��&U0�=VB�1����-�����&)�������"���:����2������&�)���&�-�&�+���

��&�&����#�"���������:���?���-����-���-�&������B�

Page 6: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

��

$�������

���������������������

*� ������ ��� �����:#� �M�?� �&&�������� 61�&��M����&�2��� �� �M� ��&����������Q6� �� �-��

6%��&-� %�%)�����B� Q�� 2���#%��� ���=� ���"��)��&� )&�2� ::#�����D� 1&%� *� � FR� �-�%� �&�

%��"��)&�#� ��&���+��UHVB� � � &��%��� �:� ��<� &%������� ?� %�����&� ���2�&��� �&� %�&&�+��� ���

%��+�+���?� ������������M��-�1*1�?6�?$?���������U�FV�+#��)����2�&�&���� �-��3��2�����

���D����C�"��&��#�,�&%��������)�����K6%��L����=F��������&�M��-�);�M���2���"��&���)&�

:���� �-�� 6%��&-� 2������ %�%)������ M���� ���)���� �� �)�� ������� &�)�#B� ���� K6?L� �2�� ���

����)������ M���� <HB�� K0B=L� #���&� �� ��&�&� ��� �BF� K=BHL� �� ������&B� 5-�� �����&%���2�

)�+���KTL��:�:������&��%��&�M������=�K<�B TL�������=�K� B�TL���&%����"��#B�����K6?L��2��

���?����2�&�&�����&�&�M�&�<0B��K0BHL�#���&B�*:��������&���M�&��+������:�������-�+�����

����B� *$�� �%%��"��� :��� �-�&� ��&����-� M�&� �+������ :���� �-�� ��2����� ���&��#� �:� ,����-�

K���)����� )�/���� ��� �)����L� ��� ��:���&� ��� �-�� Q����� �������� &&�������>&�

?�����������:�,��&�;�B�

5�� �����&���-��%�M����:��)��&�)�#�����������&�����2�������::���&��M�����+�����)����&)��&�

M��-� �-�&���:� :�)����-���%)+�����Q6U�����V� ��Q6�����&��&� �� �-�����#&�&� ���)��O� �L� �-��

� -�����I&� ?�&��&�� 1�)�����2�2� *������"�� K?1*L� ��2��)����� &�)�#� M-��-� �&� ������ ���

�����:#�2�+�����;��&��:�?�+#�)&�2�*��)����0�FX)���%���:��������D��&�"��1�)�����2�2�

���-�4)�&B���������:��=<�����#�?���&�&������H�������#�������&�M�����������#������:�������+��

���)�������-�&�&�)�#U� VB�?1*�?����)&������-��%��%��������:��-�&���������M�����+������:����

�-��� -�����I&�?�&��&��1�)�����2�2�*������"��K?1*L�����+�&�U�0V�B�5-��?1*�M�&���)�-���

���FF��+#��-��1�������*&���)�����2�2�K1*L���-��1�������*&���)����:������������*��2�2�

�������2�����2� K1*�*�L�� �-��.�������?�)2�����&������� K.?L��%��"����%-������)������

���%���&� ��� ��%��:��� ��2�� ����&�� �&� �� Y0F��������� �#���� %)+����%��"���� %�����&-�%B�

5-��%�����#�2�����:�?1*�-�&�+��������&��M-��-���&��������2�������&��������2�2�K�$*L��

%�&����� ���&&��� ����2��%-#� K�85L�� ��� ��-��� +����2����� ���;��&� ���� �������� ��� �-��

%��2��&&��� �:� ����� ��2���"�� ��%������� K��*L� ��� ����#� � -�����I&� ��&��&�� K?LB�

?������������:�&�&���"�����&%���:������;��&��:�"��#�����#�?�%��2��&&����&���������������

��&����-��&�����������&������"���%��M���������&������������-�����::����"��&&���&�M����

�&� ��&&�� �-�� ����� ��� ��&�� �:� �������� �����&B� 5-�� �����%��� *"�&��2����� �:� �-�&� �������"�� �&�

���-����QB�Q�������?��3������������������C�"��&��#��:�����:�������6��.����&��B�?1*�

�&��-����&)����:��::���&��:���#����� �"�&��2����&�:������+�������2���:���������� �&���)���&�

Page 7: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

���%��"�������%������&�����&)+7���&�-�"��+�������)�����:�����"��� F�&���&�����&&��-��CB6B�

��������B�5-���������2�����:�?1*�M�&��������)���=FF���)��&���2�&� ����HF�����%������%������

�-�� ��&����-� �� �%%��D������#� �FF� ��2���"��#� ������ ������ ���"��)��&� ��� +�� :����M��� :��� ��

#���&�� �FF� %��%���M��-���*� ��� +�� :����M��� :����� #���&� ��� �FF� %��%���M��-� ����#� ?� ��� +��

:����M���:�����#���&BZ�.���)%����������:���������"�&���?1*>&�M�+%�2�U�0V�B�+L���?�&�)�#�

M-��-����)��&�=F����&�&������2��-��1*1�?6�?$?����?6��*3����������:���%��+�+���?����

<<0��������&)+7���&�M��-�)��:����#�-�&���#��:����������-���M����2���#%���)&�2�::#�����D�

FFR�����-�%����#�&���U�����<VB��L�5-��1�������*&���)����:�2�2�K1*L����������&����)��

:���(����@&���� -�����>&�?�&��&��6�)�#B�?����:�����-�&�&�)�#����2����#����)������H= ���&�&�

��� ��F H� ������&� 2���#%���M��-� *��)���� ,)��� 0�FX)��� %���:���� U��VB� ,�M�"��� )&�2�

:����#� ����&�%��"�����M���D��)�������� �������� ������&� ���;�%����#���� ��&��%��� :����#B��

������ �:� ��F<<� ��&�&� ��� =<0� )�������� ������&�M���� ���2�+��� :��� �)�� &�)�#B� �L� 5�81��Q6�

&�)�#� ���)���� 0��� (@?� ��&�&� ��� �F�� ������&� :���� �� �)��%��-���2����� ��-���� ��� �H<�

(@?� ��&�&� ��� ���� ������&� :���� �� �������� ��-���� ���� 2���#%��� M��-� ::������D� FFR�

����-�%����#�&���U��VB�

22��2�����������"����+���:����,�����������U<V����,)������BU�=V�M������&��)&����&�[��&�����\�

��%��������&�)���&B�"����+��������:����,������������ ���)�����������@$��&������&����%�"��)�&�

:����-��<�����%�&�2��&�:�����-����&�)�#��:���H�����&�&����<�=�=�������&B�����%��-�&�"����&��

�:� �������� @$� �&������&� ��� %�"��)�&� :��� � ��FF�� 61�&� M�&� �+������ :���� ,)� ��� ��B�

&)%%�������#���������B�5-�&������������&%���������-���Q6���&���+������-������)&���%��

�-������)��&���F�����&�&�������=0�������&B�

.����#�����%��������&��%���M��-����FF�&%�������?�%�����&����2�&����&�%�&&�+������%��+�+���

?� ������������M��-�1*1�?6�?$?����������+#��)����2�&�&����.)����/��8� �����������

K6%��L� ���,�&%����� �������+����� K������L�� ���2�M��-����F�� 2������ %�%)������ ������&�

M�&�)&��B�����K6?L��2���������)���������-�&�&��%���M����=�BF�K<B<L�#���&�����&�&���� �B<�

K��B�L���������&B�5-�������&%���2�)�+���KTL��:�:������&��%��&�M������ H�K<�BFTL�����

�� �F�K0<B�TL���&%����"��#B�����K6?L��2�����?����2�&�&�M�&�<<BH�K<B0L�#���&B�

������ ��!�"��#��$#��%��&�����"���'��

Q�� %��:������ �� �D��&�"�� 4)����#� ������� �� �-�� :�"�� ����&��&� M��-� ���"��)��� 2���#%�&�

���)���� �� �-�� ���#&�&� K�)������ ?1*�� ��?�� 1*�� 5�81L� )&�2� ::#�����D� ����#%�2�

��&����&�:�M����������;U�HVB�.����)��2���#%���&��%��&����#����"��)��&�M��-���&��%��������

������+�"��H�T�M��������������������M��-��-����#�&���$�+)&��(�����������M��-��������+�&�

Page 8: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

0�

K�$(��L���&�������2����-������M��-���:�)���%��������&��M-��-� ��%��"�&����������&� ����&��

&��%��&B�6��:���%������&�D�M�&����%����� ��� &�D��&&�2���+#��-����&����]�2���#%�&�����

��&���%����&� M���� ��&��"��� ��� &��%��&� ����"��B� .��� ���� ����&��&�� �-�� %��2���� ���%-�����

$�%��&������� �:� $������&-�%&� K�$$LU�FV� M�&� )&��� ��� �-��;� &��%��� ��������&&� ��� ���

��������%��������&��%�����D)%&���)%�������&���������������&B�61�&�M����&�����������-�"��

�������������+�"��H T�K�����-���&�����������������+����2��)%��M��-�����-�����&��L�������

������������:��4)��#��+�"���T�K�2��������-���&�����������������+����2��)%��M��-�����-�

����&��LB� 61�&� �-��� ��"������ 2��&&�#� :���� ,���#�Q��+��2� �4)���+��)�� K%�"��)�W�F��L� ��

�������&��%��&�M������&������"��B�Q����&������"���61�&�M��-���&�2�:�����#���::����������

�:���&&�2�&&�K%�"��)�W D�F��L�+��M�����&������������&��%��&�M��-�����-�����&��B�

5�� �&)��� ���� 61�&� ����&&� ���� ����&��&�M���� �#%��� �������2� ��� �-�� &����?1� &������ ���-�

����&���M�&� ������ ��� )&�2�,�%��%�%-�&���� ����� �&� �-�� ��:������ &��B�Q�����2������-�

&�)�#�M��-��-��,�%��%��8C�&��%��&�������%�����2���#%������&B�61������&�M����:��%%���K�:�

�#%��� �� �%%�&���� &����L� ��� ����"��� K�:� &����� ��)��� ��� +�� )��)+����#� �&&�2��L� �&�

���&&��#B�Q����&������"���61�&��-���M����&�2�:�����#��&&��������M��-�[&�)�#�&���)&\B�5-���

�&��M�� ��+����� ������� ���"��)��&� :���� ���-� &�)�#� �&� ��&�&� ���,�%��%� �8C� ���"��)��&� �&�

������&���������"���61�&�M��-�%�"��)�&�&��������-���F�0�������&��:����&&�������B�

�$!�(!�����#��#������%��&�����"�!�'��

�����%������%���&����#&�&�M�&����������)��M��-�8*�[email protected]�U������V�����"��)����%�%)������

����D�)��� M��-�� ���-� %�%)������� ��� ��� �����:#� ���"��)��&� �&� �)�����&B� Q�� ��� �-��

6�$5���%��2����M��-���:�)���%��������&���D��)��2��-����&����]����;��&B�5������� ��

�-�� �::���� �:� (?� �� �-�� ���#&�&��M�� ��&�� ��&�� �D��)�������;��&� �� -�2-� (?� KM��-� �-�� ���%�

%���M�&�� �%���� �� ���;L� ��� ��2���2�� (?� ��2��&� ��%������ %��"��)&�#� ��� ��������� �� �)��

%�%)�����B� *��"��)��&� �����:�����&��)�����&�K0�&���������"�����&������������2�����:��-��

��%� ���%����%��� ���%���&L�M���� ����"��� :�������� &)+&�4)��� ���#&�&B� ������#&�&�M�&�

�)� M��-�� ���-� ����&���� ��� ��&�� ��2��-��� M��-� ��-��� ,�%��%� �)��%��� ��� M����M����

%�%)�����&��������������"��)��&��:���::�������-������&B�

��� ���!#��

6������::�����%���:���&�M����)&������-��:�"���Q6����# ����M����%)����2���#%�&�)&�2�

,�%��%�%-�&�����8C�:�)���&�KS0FL��&���:������%����)&�2��M����::��������-�����2��&O�

���;� U�HV�������-U��VB�������M���� ��%)������M�&����������)��M��-�%��;�����2���#%��

Page 9: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

<�

����&�M��-�-�2-�4)����#�&����&�M����)&��� ��&)+&�4)����&&�����������#&�&B���&���&&��������

��&)��&�M������&����%)����M��-����-��BF�������:�����-����&�&���#��:���%)����2���#%�&B�

:���������-�&��4)����#�����������%��%������#�&��%&���-���)�����&�)�#�;�%����F�����H�61�&�:���

��H� ��&�&� ��� <0H� ������&^� �-�� ?1*� ����&��� ;�%�� ��<H��=H�� 61�&� :��� �0�� ��&�&� ��� �H��

������&^� �-����?�����&��� ;�%�� ����0� <<� 61�&� :��� <=�� ��&�&� ���<<�� ������&^� �-��1*�

����&���;�%����<�=�00��61�&�:���H=<���&�&����=F��������&B^�����-��5�81�����&�����������

����<� 0=�61�&� ��< <���&�&�����0=�������&B�� �������:�0H0�<F<�61�&�M���������� �������

�Q6�&�)���&�M-����&���FH=��= ������H ��<H<�61�&�M�������������������&��:�)������M��

&�)���&���&%����"��#B�

����!(��!#��)��#�"�!�)�

5-���6����)&����%��#���%-�&���&� 0�HHF�M�&�2���#%��������FF���&�&�������F��������&�

:�����-��6%��&-�%�%)�������)&�2�$�����������$���)%�������.�)���&�����$�&�����8��2#�

5��&:���K.$85LB�������&����%��+�&���%��#���:����-�&��2���#%�2�%�������&�����&)����� ���

����������� :�������5�+���6�B�5-��%�������&�M����%��:������ �� �-��(�2-��#�����_��=F�6#&����

�&��)����K$��-��?��2�&���&LB�����:�#����$��������&�M����%��:����������:����"��)����:��F�

`��)&�2��F�2��:�2������?1��FB �`���:����-���%��:�������%�������FB�F�`�����-����������

%��+��������`(��:�(��=F�����#%�2���&����K ]��$��-��?��2�&���&�������#LB�Q��)&�����

�����������)������&��%��:�H a��:��� �����:����M���+#�� ��#���&��:�H a��:����F�&���� a��:����F�

&�������<�a��:����F�&��B������2��)�"�&�M����H b��:��������&�K���%�2�������B��a�E&L��0�a��:���

�F�&�K���%�2�������:��a�E&L���Fb��:����F�&�K���%�2�������:��a�E&L�����0=b��:���F�&K���%�2�

������:�FB� a�E&LB�*��-����&��&��%��:����-������2��)�"���������)�)&�:�)������������2�&����M�&�

%��:������+#��-��&#&������������4)�&�������2�&����%���a�B������2�%��;&����2���#%������&�

M�����+������+#�)&�2��-��(�2-��#����_�=F�&�:�M����K$��-�LB� *������������:����2���#%�&�

&�������� ��$� ��%����&� M���� +�������������#� &�4)����� )&�2� &������� ��%�����#�

�������%-���&�&����-�4)�&B�

���#(!��!#������"�!��

C��7)&����&�2������)&���������K���:L��&&�����������#&�&�M��-�����-����%�����&��%�������

�:��-�����+����&��%����M�&����������)��)&�2����;B�Q�����+���������:�����-�&��:�"���Q6�

����&��&�)&�2���������#&�&�����������;�&������2���#��-�&�����;��&����������������&��:�)��

�:� �-�&�� &�)���&� K��FH=��= � 61�&LB� 5-�� ��&�� %����&�2� ��� ��&�&���� ��&)��&� :���� �-�&��

&�2������)&����#&�&�M�������%���������-���22��2������&������&��"����+���:����,������������

Page 10: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

=�

U<V���,)� ��� ��U�=VB� .����#� �� ��%�������� &��%��� �:� ���FF� ��&�&� ������F�� ������&� :���� �-��

6%��&-�%�%)������M�&�)&������"���������&� 0�HHFB���-�)2-��-��������&)��&��:��-��&�)�#�����

)��7)&�����&������&����%�"��)�&�:�����-������������&����)���"���������2�&������2��&&��������&�

M������&��)&��������7)&���&������&�:����-�����+����6%��&-�&��%��&�K�)������Q6�����-��

$�%����L�+#��2���&�D������@8�8c�&���)&�)&�2�(�2�&�����%���������;B��:������������#&�&����

.���&�� %���� :������;��� �&� 0�HHF� ���)��2� �-�� :�"�� ���2���� �Q6�� %�)&� �-�� �M�� [�� &�����\�

��%����������-��:������%������M�&�����M��-�6������FBF�K�����2��6�������5]L������������B�

Page 11: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

H�

%���������!���������

5-����������#&�&��:��-��:�"���Q6�K�)������?1*����?��1*�����5�81L����)������������

�:���FFH���&�&������FF0�������&B���������:�0H0�<F<�61�&�M������������������Q6�M-����&�

��FH=��= �61�&�M�������������������&��:�)��&�)���&B�.�2)�����&-�M&�����-�����%����M��-�

�-����&)��&��:��-�&��Q6���������#&�&B�Q�������:����&�"�����&�2��&����&���:��-���:�)����

%��"��)&�#���%������?������ K��������� :�������5�+���6�LB�5-����#��Q6�&�2�:�������&)��� K%S�

�B<�D�F�� L������&%���������&�F�F��<�����-����&�����H�������;�����������<=;+�)%&������

:���� �-�� ����� ���)&B� @�-��� &)22�&��"�� &�2��&� M���� �������� �� �-����&���� �� K�&< 0� �=�

��������� ;+���M&������:�����-���������)&L���-����&�������K�&< 0� �=�����&����<�=�L��

����)���%��� ��2��&�M��-�� �-����&���� ��B� *� :����� ���2� �-�� ��%� �FF����;��&�� � �M����

�������� �� �-�B� ��� K��������� :���� ��� .�2)��� 6�LB� �-�B� ��� �����&� &�"����� ���%�����

&)22�&��"�� �&&�������� &�2��&� ���)��2� �-�� *��� ���)&� K%��;� �&&�������� ��� �&�F=�=�� ��

%S�BF�8� L�������� 2��� :����#� ��)&���� K%��;� �&&�������� ��� �&<0�0����� %S B�=8�0L�� ����

K�&� F��=��%S�B<H8�0L����M&���������� ��K�&�H�� =��%S�B F8��L�������M&������%)����"��

2����$1���F�=�F �K�&<H� F���%S<B�<8� LB�

Q���-������)�������[��&�����\���%���������:��)����&)��&�)&�2��22��2����������:����,������

��� ��� KM-��-� ���)��&� �-�� ��%� <��� &�2��&� :���� �-���� &�)�#�� ��#� �:� �-��� ��&�� �������� ��

�-����&���� ��L� ��� ,)� ��� ��� K�� ���%��-�&�"�� ��;� �:� � ��FF�� 61�&� 2���#%��� �� �-����

�Q6LU<���=VB���-�)2-���������+#��-��)�+����:�61�&��"����+���:�����-�&��&�)���&���-���M�

��������#&�&� #������� 4)���� �����&��2� ��&)��&� M��-� �� ������ �:� �<����;��&� �+�"�� �-�� �Q6�

&�2�:��������"���K���������:�������5�+���6�LB�6�"�����&�2��&�+���2������;�M�?�����O������

M��-� ��2-�� 61�&������ �� K�-���� 61�6�� �-����&�� &�2�:����� +��2� �& �0=���� %S�BH08�HL��� ��

K�& 0H�����%S�B��8�=L���������K�&<���<���%S�B��8�HLB���&����%�������M��:�)��:�)��61�&�

�-���+���2��������2������-����&������4������%��"��)&�#���%�������&��Q6�&�2�:�����:���

?B�5-���M�%��;�:���?��&���������M��-���-���������)&��������-����&��&�2�:�����61�&�M�&�

�&� 0�HHF�K@$O�FB=<^�%S��BF�8��FLB��

6����M��-�"��%��"��)&�#�%)+��&-�����%��������&�)���&��:�������� ������� ���������&�2��&�

�� �-��6%��&-�%�%)�����U=����V��M���������� ��� ��%���������#� �&� 0�HHF� �����FF���&�&����

���F��������&� :�����-��6%��&-�%�%)�����B� *�%������#�� �-����&)����:� �-�&��M� ���%�����

��%�����M�&�:)��#���&�&����#�����2���&�2�:�����@$��:�FBHF�KH T�*OFB=��FBH=^�%SBF�LB�?��������

��&)��&� :��� �-�� ���2���� 6%��&-� �Q6� ����&���� 6%��&-� ��%����� &��%���� ��� �-�� ���+����

6%��&-�����&��� ������&���+��� ����������� :���� �� 5�+��� 6�B�Q�� :���������)���"������� ��2�&����

Page 12: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

�F�

��2��&&��������� :��� �-�� ���+���� 6%��&-� &��%��� �� M-��-� M�� ��7)&���� :��� �2��� &�D� ���

����B�5-����7)&����@$��&�������M�&�"���)���#�)�-�2���K@$�FB=<^�H T�*O�FB<���BF�^�%SFB��L�

&)22�&��2��-����-���+&��"����::�����&�����:�)�����+#��2���&�D�����@8����)��&����&B�

.����#�����+��2��-�&��M���%�������� ����:������������#&�&���2��-���M��-��-��:�"�����2����

�Q6���� �-�� �M��[�� &�����\� ��%�������&�#����&���@$��:�FB==� KH T�*�FB= �FBH�^�%S�B�8���L�

M-��-��D����&��-������%�����-��&-����:�����&��2��)���%������%���&�&�K�B�B��%W 8�=LB���������:�

�F��=�� ��&�&� ��� ������� ������&� ���� ���)���� �� �-�&� ���+���� ���#&�&B� 5-����2��)����:�

�::�����&���&�&��������&&�&�)���&��M��-���������&������&�+��M���FB<�����FBH��K6���.�2)����LB���

@)�� ��&)��&�%���� ��� �-���D�&������:� ���M�?� ���)&� ��������M��-������� ��)&���� ��� ��4��B�

�����������#���)��2��-�����:��2��:��-�&���)&���%���M�����%������������&�-�"������2���

����-�2�&�����������)&��&���2����2��������)&�����"��"�������?U� ���0VB���������#���-��

61�����;��&���&���+������-���-����&�)���&�������::������+)���-�#�������#��=��=<��+%��%���B�

,�M�"�����)��&�2����&����&�������&�H�=H���K��%������+#�1�7������B���F��LU�<V�M-��-��&���#�H�;+�

���������������&� 0�HHFB��*��#���&���%��;����;��&��+&��"������-�&��&�)���&���������������

�-��&����-�%���#%���+���;����-�"������������::����&� ��������������M-��-�&���2�#�&)22�&��

�-����-�#���������;�2��-��&����:)�������"�����B��

*�� �&� ��%������ ��� ������ �-��� �-���� �D�&�&� &��%��2� �"����%%�2� +��M��� �-�&�� &�)���&B�

1���-���&&����� ���&���-����:)�������&��&��������� ���)��&�)�#�K���%��&�2�<=FH� ���"��)��&��

��TL� ��� ��� �"����%� M��-� %��"��)&� %)+��&-��� M��;&B� *�%������#�� ��������#&�&� )&�2� ��#�

�-�&�� ���"����%%�2� &��%��&� ��&�� �������� �� &�2�:����� �&&�������� ��� �-������� ��2���

@$SF�=H<� KH T�*� F�=�=�� F�H0�^� %SFBFF�=LB� 5-���:����� �)�� &�)�#� ��)��� +�� ��&������� ��

���%����� ��%�������� �:� �-�� �"��"����� �:� �-�� ������ 2��� ��)&���� �� ?B� 5-��

���)������ �:� �-���� ���%����� &�)���&� ����-�2� �-�� &���� ����)&��� +#� ��%��#�2�

��::����� 61�� %���:���&�� ��%)������ ���-��&� ��� ����&��&� )���&����&� �-�� &���2�-� ���

��&�&���#� �:� �-�&� �M�?� ���)&�� ��� ���&�� �� 8)��%��� %�%)�����&B� � .)��-��� &�)���&�M���� +��

���&&��#���������+��������&��"��"�������?�������2#�����-�����-���2��)%&B�

5-�������:����#����)��&�������&���0�%�����2)�&B�8��-�2���-�&�+���%��+�+�#�2��������+#�

�� ���&����� ��&����� �:� �����-����&����� �)%�������&� �)��2� "����+����� �"��)���B��

C:���)����#���-�&�2���:����#��&�%����#��-�������� ������-�)2-�������������)��#�-�&�������#�

+��� &-�M� :��� &�"����� ���+��&� �-�&� ��)&����� ���)��2� ����� K�?�FL�� ����� ���

������U�=VB��,�M�"�����-��:)�������-)��&��:���#���-������+��&������&��+&�)������

Page 13: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

���

�������2�������"��"������:������:����#����+��&��&�����-�������%����%�����&�����

���)����&&)�&��&�&)&%�����U�=VB�

5-���&� 0�HHF����;�����%&�+��M�����������������������+��&��:��-����)&���B�,�M�"����

M���������������������� (?�-�%���#%��+���;� &%��2��0�;+� �-��� ���%��&�&� �-�������+��&��:�

�-�� :����#� K������ ����+��� �����L� ��� �-�� ��%� :�)�� ������Q6� &�2�:����� ���;��&�

K��������� :���� ��� 5�+��� 6�L� B�Q��-� �-�� �"����+��� ����� ��� �&� ��::��)��� ��� ��������� �-�� %����&��

���������:� �-�� :)�������"�������&&��������M��-�?������"��M-��-�2�����)���+�� �-��+�&��

��������� :��� ?� ������2#B� .)��-�������� ��� ��#� +�� �-�� ��&�� �-��� �� :)������� �#�,(#�!�)�

"������M��-���-����)&������2-��+��������2��+#���&���2)��������-��:)������:���-������+��&�

�:� �-�� ��)&���� &��)�����)&�#B� $��&�4)���2� ��� :)������� &�)���&� �:� ����������)�����&�

��)���-��%���&��"���-�&�4)�&���B��

5-����&�������������2���M��-���-�����������+���;�������������&���%�������-���+��&����

�-��.����2����:����)�2��+)��&��%&���B�������&���&���&%�&�+���:����������2��-�������2���

��&%�&�� +#� +���2� �:� �����2�� ��� ����%����+�)�� *28� �-��� ����&� ��� ����� ����"����� ��� �-��

�����&�� �:� ��������&� K&)�-� �&� -�&�����LB� 5-�&� &�2��� ��&����� �&� ��&%�&�+��� :��� �-��

���:�&�����&� �:� �����2#U�HVB� *������ %��#���%-�&�&� M��-�� �-�� ����� 2��� -�"�� +���

�&&�������� M��-� &)&��%��+����#� ��� �&%������������� �&�-��U�FV�� ��� &���� �%��������2�����

&�)���&�&)22�&������;�+��M����&�-������?�U��V. ���&�4)���#����-#%��-���������;�+��M���

����� ��� ?�M�)��� ���� �M� �"������ �� :�"��� �:� �-�� ?� �)���:��������#� -#%��-�&�&��

&)22�&��2��������:����-�����)��&#&�������-��%��-�2��&�&��:�?B�5-����&���:�2��&�M��-��

�-�� ��������� +���;� ���� %����#� �-�������� ��� ��� ��� �&� ��� ��&#� ��� ��������� �� %��)&�+���

-#%��-�&�&�:����-���#��B��

Page 14: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

���

&����������

*� &)����#�� M�� ��%���� �� �M� 2������ ���)&� �&&��������M��-� ?B� @)��M��;� )���&����&� �-��

��%��������:��-�����+�������:��M��Q6������M��-��D�&��2�����&��&� ����������� �����:#�

�"��� &�2��&� �-��� ��� ��#� ����2�� �-��)2-� ��������#&�&B� Q�� ���� ��:����� �-��� �-��

�����&�2�&��%���&� ���:��Q6���-��2��M�2�)�+����:�%)+����#��"����+����Q6�����&��&���-��

-�2-������;��� ��&��#� ��� �-�� ��"���%�����:� �"��� &�����2��&� :����Q6������ ���#&�&�M����

-��%� �&������ �"��� 2������ &�2��&� �������� ��� ?� �� �-�� :)�)��� ��� ��2-�� �����+)��� ���

������&�2��-����&&�2�%������:�-�����+����#����)����2������"����&�����&B�

Page 15: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

���

������������

�8O� � -������ ������ 8�)�������^� ?O� � -�����>&� ?�&��&�^� ?1*O� � -�����I&� ?�&��&��

1�)�����2�2� *������"�^��@8O�%���%�%������8�2��^���O��#���������)�&����������2��^�

�*1�O�����2�2� ���2��������2��^��%O�+�&��%���^��$(��O���#�&���$�+)&��(�����������M��-�

�������+�&���&�������2����-�^��8C�,�%��%O�C��-���&����&�M��-����&��#�:�������-������

M�&���� 8)��%�^� �-�O� �-����&���^� �*O� ��:������ *���"��^� �(CO� ��)&����� 2��^� �$�O�

���%������ ���%���� K�+E�+L� ����%���� �� 2��^� ?:O� ?�2���� �:� .������^� .�O� ��&����

:������� �:� ���)�2��+)��&^� .?O� 5-�� .���� ��� ?�)2� ����&������^� .$85O� .�)���&�����

$�&�����8��2#�5��&:��^����O��$����&&��������+���2�%�������� 2��^���?O��)����

6���� �����+�����"�� 6�)�#� :��� ����#%���-���#%�� &&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�� ���

(�2��)����� :����M�)%� �:� ����#%���-���#%�� &&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�� ���

1�)�����2�2� ���%���� �:� ����#%���-���#%��&&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�^��$$O�

���%-����� $�%��&������� �:� $������&-�%&^� �Q6O� ������Q���� &&�������� 6�)�#^� *��O�

-���2��+��� 2����� �� 2��^� *$�O� *&���)������ $�"��M� �����^� R+O� R���+�&�^� (?O� (�;�2��

?�&�4)���+��)�^� (@?O� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�^� �+O� ��2�+�&�^� ��*O� ����� ��2���"��

��%������^� �?O� �������� ?�����^� �$*O� ��2����� ��&����� ���2�2^� �$1O� ��&&�2���

��+�)������ ����^� �6�O� ���+����&%��2� �������&�� &)+:����#� ^� �6��O� ���+����

&%��2� �������&�� &)+:����#������+��� �� 2��^��6��O����+����&%��2� �������&��

&)+:����#������+�����2��^��6��O����+����&%��2��������&��&)+:����#������+���

�� 2��^��6���O����+����&%��2� �������&�� &)+:����#� �� ���+��� ��� 2��^��6��8O�

���+����&%��2� �������&�� &)+:����#� �� ���+��� �8� 2��^� 1*O� 1������� *&���)��� ��

2�2^� 1*�*�O� 1������� *&���)��� �:� ����������� *��2�2� ��� ����2�����2^� 1*1�?6�?$?O�

1������� *&���)��� �:� 1�)����2����� ��� ����)�����"�� ?�&�����&� ��� 6���;�� ��� �-��

� -�����I&� ?�&��&�� ��� $������� ?�&�����&� &&�������^� @$O� @��&� �����^� ��O� �����%���

���%���^� ��$O� ���#����&�� �-��� $������^� �85O� ��&����� ���&&��� ����2��%-#^� �*�(�O�

�-�&%-����#���&�����+���2�����-����&&��+�#�%������2��^��681�O����&�������2��^��681�O�

���&����� �� 2��^� 6?O� 6������� ?�"�����^� 6��O� &����^� 61�&O� 6�2��� 1)���������

���#���%-�&�&^� 5�81O� 5��&�������� ������&� $�&����-� *&���)��B

Page 16: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

���

&�� ��������������

6�����)�-��&������������%���2������&�&O�$$�(��.!���!3��!����(�$�������!������$��$���*���

!!����86�� 83�� ��� $� ���� ��%��#��&� �� 1������D� 6(B� (�$�� 83� ��� $� ���� &-���-�����&� ��

1������D�6(B�5-��������2��)�-��&����������-����-�#�-�"�������%���2������&�&B�

��

Page 17: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

� �

������� �������������

�-������-�������� ����������+�&��������+�;���&��)����O��������!���*,����$��!(�������$�$��.1����(����(3���������5��6���6$��8��6����������,���3��(��!5���@((���6�$��(5��83��$���(�$��$B�

����������&����-��"��&���K6%��&-�&����&LO��������*,��!���@((��!5�B�

?1����2�����d����������#&�&O�$$�(��.!���!3��!����!!����86��(�$��$B�

����:�������&��6����&���������#&�&�d�*5�&)%%���O������!���$$(�����$��$���*���!!����86��$B�

Q�����&O������!���!5��d�$�M��-������+)���&��:������)�-��&B��

���7������&�2�d�.)��2O��������(5��83��(�$��$B�

���7�����"��&��O��������$B�

����)�-��&����������%%��"����-��:������)&���%�B�

��#������������

Q��M�)��� ��;����� �-�;�%�����&����������&�M-��%������%����� �� �-�&�%��7���B�5-�&�M��;�-�&�

+��� :)���� +#� �-�� .)����/� � -���)�� K�)����L�� �-�� ���&������ ��� 8�)����/� #� �������

K��+��������8&%�9�L�����%�����/�5����/2����������)�'�����2�����*?8�K��&�7��'�����

*�"���/�� !)��� ��� ���)�'�LB� 5-�� ?��+���&� $�&����-� (�+������#�� ����������� $�&����-�

.�)�����B�C�"��&��#�,�&%�������'����6�������&�-�&�+���&)%%������+#��*�8$����?��+���&�#�

8:��������&�����+/����&�&������&�K�*�8$?8�L^��*�8$?8���&���*6�***����7���B�Q����&������

���+���� ��� 5�81� �"�&��2����&� M-�� %��"����� �� :���� ����&&� ��� 2���#%�� ����� ��� ��-���

��&����-��&� "��� �������� �����%�&������&� � U��VB� 5-�� 2���#%��� ��� �&&�������� %-���#%��� �����

)&��� �� �-�� &�)�#�� [�)����6���� �����+�����"�� 6�)�#� :��� ����#%���-���#%�� &&�������&� ��

� -�����>&� ?�&��&�� K��?L\� M���� %��"����� +#� �-�� ���D�6���-R����� $d?� (������B� 5-��

����&��&� )&��� :��� ���#&�&� ��&���+��� �� �-�&� ��)&���%�� M���� �+������ :���� �+���� U��V�

�-��)2-� �+���� ����&&��� )�+��� %-&FFF��HB"�B%�B� .)��2� &)%%���� :��� �-�� [�������

��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�\� M�&� %��"����� �-��)2-� �-�� ?�"�&��� �:�

1�)��&������� 1*B� 5-�� ������� ��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�� ���)��&� ��

2�����M�����&&��������&�)�#�:)�����&�%�����:��-��?�"�&����:�1�)��&�������1*B�&&�&�����

M��-� %-���#%�� -����� ����� ��� 2���#%�� �����2�� �&� M���� �&� M��-� 2������ &�)�#�

������������M�&� %��"����� +#� ������� ��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�B� 5-��

Page 18: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

�0�

����&��&� )&��� :��� ���#&�&� ��&���+��� �� �-�&� ��)&���%�� M���� �+������ :���� �+���� U��V�

�-��)2-��+��������&&���)�+���%-&FFF�0=B"�B%�B�.)��-��������������:�������������������

&-���2�:���1�)�����2�2�*������"��K?1*L�K1�������*&���)��&��:�,����-������CF���F��HF�LB�

?1*��&�:)����+#��-��1�������*&���)�����2�2���-��1�������*&���)����:������������*��2�2�

��� ����2�����2�� ��� �-��)2-� 2����)&� �����+)���&� :���� �-�� :����M�2O� ++�����

&���e����� ��� ��#��� 6�-���2� �-����� ��� ���&�����#��&� 64)�++�� 8�&��� ���+��� ��������

?�"���%����� 8��� ���%�������� ������-�� �8� ,����-������ ���D�6���-R����� *�2�����&��

!�-&�����!�-&���8���(���#������B�����%�����*�B������;������B��*�B��1�"����&�����:� ���

*��� .B� ,�::���(�� $��-��� 6�-���2����)2-�� 6#����� *�B�� �&� M���� �&� ��%��:��� %�����&� �-��

� -�����I&� &&�������� ���� -�����I&�?�)2�?�&��"��#� .�)�������M��-� %������%����� :����

�-��CB6B�.�������?�)2�����&������B����"����&�����������+)���&����?1*�����:�����������+#�

�-�� .�)������ :��� �-�� 1������� *&���)��&� �:� ,����-U��VB� 5-�� 2������ ��2�� ����� �&� �-��

1���-�������:�����*&���)���:���$�&����-����8�)�����������-��&�)�#��&������������+#��-��

� -�����I&�?�&��&�����%�����"��6�)�#�����-��C�"��&��#��:�����:������6��?��2�B�?1*����������

��&&��������+#��-��(�+������#�:���1�)���*��2�2�����-��C�"��&��#��:�����:������(�&�2���&B�

5-�&���&����-�M�&���&��&)%%������+#�1*,�2���&���F��F�F��H��RF���F�F ��������-��?���

.�)�����B� 5-�� �"�&��2����&�M��-��?1*� �����+)���� ��� �-����&�2���� ��%�����������:�

?1*���E���%��"����������+)���������%������%���� �����#&�&����M����2��:� �-�&� ��%���B�?1*�

�"�&��2����&����)���K���%�������&��2��"����+��������������:����0��.����6�LB�

!��������

�Q6������ :����6%��&-�%�����&� �&��"����+��� :���4)���:������&����-��&��:���� *$���%%��"���+#�

�-�� ���)����� )�/���� ��� ��� $�2�/� ����)����� K6%��LB� $�4)�&�� ��� ?�B� ��������� �

���2���K������B��)� P����B�&LB�

Page 19: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

�<�

�%���������

�B� ,�)M�!!��?)#�;����&��O�!���������������������(�)���� ���������� �����������*������!#���FF���+,-.0 �00�B�

�B� ������ �� �-�������,����� ���� �)���� ��� ���M� !�� ���M:���� .�� .����� (�� ��)::��� (��,�#�&���*�"�2�1��!���&�(�������BO�/����������������������������������������� ��������� �������������������������������0��������*���� $���HH���+�1.<F��<F0B�

�B� 6-����2���$��$�2��"�8*��(��2�f��$�2��"��8��(�"�&4)�����*;��������-��,��(�����(�����,�����R��5&)���5������(��.����!.����)���������&������6��+��6��$������*�����&&��(��1���(���-)��;�"�*��������?������;�&���6�&��)��������&;#�$!��Q�&���Q��?��6��"��,��,���&�!(�����;���;�3�������5� ��$8��$�&�&�?�������BO�&��������������������������� �������� �� ���������� ������� ���������0�� ������*� ��� $�� �HH ��+2-.< ��<0FB�

�B� (�"#�(�-��� 8�� Q�&��� Q�� ����;�7� ��� $����� ?��� @&-���� !�� �����2���� Q,�� f)� �8��!������?��6�-�����6?��Q�2�R�������BO�&�����������������������������3�����������������0��������������*��(!��(���HH ��,41.H<��H<<B�

B� �������8,��6�)���&����6������������Q!��6�-���-���?8����&;��������6������Q��$�&�&�?��,���&�!(��������;�3�����O�5����������� ��� � ������6��� �������������������#�������������0���������������������������*��(!��(���HH���,43.H���H��B�

0B� (��+���� !��� ,���-� 6�� 8"�� ��� ���%��� ?�� 6���2��&� R�� ,���)�� ��� ���+����&� @��e����;��?���)�������!��5�"���������(����)��(�������&�R������������&4)����.��.��"���1�����+��2��������)� ��� 82��+��2-&� 6�� ?�� ?�#� ��� ������ *�� .���;� �� ,���&����� 6������������8��,���@����������+������(�������?):�)������ !�����������(�"��������5���"��� �3����&�����������BO�5������������������������� ������������������&78���&%3������������������������0��������*������������FFH���3.�FH���FHHB�

<B� ,������ ?�� +��-��� $�� ,����2M���-� ��� 6��&� $�� �����&-� �� ,��&-�����(�� ��-M�� !6����&;"��� 3�� ?�M ���� R�� Q������&� �� !��&� 1�� 5-���&� ��� 6������� �� ���2�� $��(�"�&����6����M����!�������&�����()%����R�����#�����$)+�& ����?�����������(�M�������(#�-������2��R�����M�R6����&&������������2�?�����)��&&����5����6��,����&������� ��BO� 5���������� ��������� ������ ���������� ������ �� &78� �� 9:&�7$������������������������0��������*������������FFH���3.�F==��FH�B�

=B� 6�&-����� 6�� .�� %�����;� (�� *;������� ?�6��:��� (�� �)��&�� 3�� ������ ��� ��&� !���6���-� 3�� ����&&4)����� ���� (��+���� !��� ,������ ?�� 6�-��7"��&� 8��� $����� �(����� $��?�+�����6��(�2&����-�Q5��!�B��!�&&�&������;��� �36��?����2)�&�!.��,����2M���-����&%��)�� 5�� ,����� � *�� ���&��� �� R)����� (,�� R�)�&����� �!�� ?��;&�� ?Q�� 5 �)���� ���+��-���$���)� ����?)�f��$������ !*�� ��� ��BO�5�������������������������� �����������������������������������*�-�����F�F��+;+.�=����=�FB�

HB� ��#�� !������� !!���� ��� ����� ���6�� ��8�������� �(�������5��e�+������$�"��������6����&���$����� �(�����$�������.!��$�#��!(��������$�#����3���&���!�������&���!����������8��@�-������@�-����?���)������ ����$���������&�)���$��$����&���2����6)&������� ��� �!(��3� 4)� �8��$����(���$)� ���6������$��&��O�5�����������������������/ ���� � �����*��������#�!(���F�F��33.��0B�

�FB� ��R-�� ��� ?���-��� ?�� .��&���� ��� R�� ��� $�� ������ ?�� 6������ 8�O� &�������������� ��� ���������0�� ������.� �� ���� ��� ���� ):)&!/��!%!�� <��#� 5��� � ����������� ��������!� ���������=�������=���/����������#�>����������������0��!�����*��� $#�#)"��H=���+�.H�H�H��B�

��B� $����� 8���Q�+&���� !���#��&� !�� ,���#� !�� ?)�;��#� 5�� e�&��� 3(�� !�&-�%)��� R?������&�� !3��,)�(����?��,)��������!������2�?Q������R?�� (��2�Q6��,��+����$,������-�5��$�-����R���e-���6��(�)2�?����#���(�������M��(��R�����������&������?�����"��� �� ,�M���� ���� $�"��� $�� $�2��&� !�� ,)���� �(�� ���4)�&�� 6�� �����&�� $���

Page 20: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

�=�

��D������8�������BO�5�",������������������������0�����#����9?6�� �������������*��� $#���FF<��-�.<���<�FB�

��B� (��,��Q�����6��(��(��6��!����(��C%��#)�$��6)�-�(��,�&:����?������&��$�������#�!?��������������������1��?���&���$��?-�����?��8-������.������,,��.��� ����(����)�-����6������2����1���) ���?��,������6��,����2M���-����,&�)2��f��!�-&��!��R���#�??�� R���� $�� R����& � �� R�2� R6�� (�"�&���� 6�� (�#�82��&-� *�� ����-�M&� ���� ��� ��BO�&���������������������� ������ ��������������������������������������������������������*��$(.��� $#���FF=��4-.� � �B�

��B� Q�7&���8�����;��� �1?���-���f��$��-&����!,��.�+���R����-�2�$��(���!,�������5?�������� ?�� ?�� ����&���� $�� ������ ��� .����M�����-����� ��� 6M���� $�� .���)�� 5�����#�)D� $O� 5�����<���� ���������� ��� >������ 7���?���� ���������0�� !������%� ������� ":)3� �� &78� �� )������� &85"9,� �� :�������� ����� �9?6*� � #���������F����2.��FF��F=B�

��B� �)������6���Q������Q��5-���(!�������&��$���!��;��$��!�2)&��Q��5��7��M&;��!X��5�2��Q�� ���;���� (O� <��� ������ � ����� �������� �� ���������0�� ������.� �������������0��!������)���������� :�������� ��!):�*���/.�!��$��0�������FF ��3. �00B�

� B� �)������6���Q������Q��5-���(!�������&��$���!��;����!�2)&��Q��5��7��M&;��!X��5�2��Q�����;����(O��������������0���������������������������*��� $#!��)!�)���!��������FF ��3-.=0H�=<<��D��D��B�

�0B� �!):����� ���UMMMB���B)���B��)g?1*V��<B� .���%%���1��$�����Q�����6����+&��$�������������) ���?��R����& ���(�#�82��&-�*��

Q������&� !�� 1��-��&� 5�� Q-���-��� ��� ����-�M&� ��O� ������������������ ����������������� ��� �9?6� � ������ ������ ���� ����� ������� �������� ��� ��� �����������0��������*��� $#!��)���FFH����.<���<�=B�

�=B� ,)�]�����;���2�8��(�)�f���,����6��.�)�����,��R�� �8��?��-��������!�-�6��3��8����M�2-���� 6����&� ,O�$���������� ���� 5�����<���� ���������� /����� :��������� $���� ���@�����������":)3�7��������������������7���?�������������0��!�����*�� #�������F����4.��00�0B�

�HB� �)������6��1��������5�������M�R��5-���&�(��.�����������������?���������!��6;������������;;����*��?��#��!��6-�����O�97:)'.�������������������������������������� � �������������#��������*����-�* ���������FF<��A3. H� < B�

�FB� +���&�&� �$�� �-��#� 66�� ���;&��Q@�� ������ ($O�5%%.� �� ����� �� ��������� ������������ �������*��!#!�1#$���!(���FF���32.<���<��B�

��B� ������&��1�� ������ (�� $���-� ?O�9� ������ ���������� �� ���������*�� #���������FF0��,.��HFB�

��B� ������ (�� ������&�� 1!�� ���2�� $��� Q��+����� �8�� 6-����;� 1�� $���-� ?O� 9���� ����� ����������� ��������� ���� ������������ �����������������������������*������������FF0��+A.HF��HFHB�

��B� (�� f��Q������ �!�� ?�2� !�� 6�-���� ��� +���&�&� �$O�$&=.� ����� ��B����� �� ����� ����� ��� �������� � ���� ��� �� ���������� ����� ��*� ������ ��!���!#�� �F�F��+�.=�0�=��B�

��B� $����� �(����� $�� ������ ��� 6�� � �8�� ,����� � *�� ��)���� �� $�&����$���� ��������� �(�2������)������ ����$����(���(�%� ��������!����#��!���)� ������ ��� ����� ���5����2��(��$)� �O�5�",���������������������������#�������������0�����������/ �����9?6����������*�-�� �$�*����.��)!�)��FFH��3+.������HB�

� B� ,����2M���-����,������?��6��&�$�������&-���(��+����!��������&4)���������+��-���$��,��&-���� �(�� ��-M�� !6�� ��&;"��� 3�� ?�M ���� R�� !��&� 1�� 6������� �� 5-���&� ���$��-���&� �� *"��"� ?�� Q����M&�� ��� �-�%��� !�� (�"�&���� 6�� ��M���� !�� �����&�� ���()%����R�����#�����$)+�& ����?�����������(�M�������(#�-������M�R6����&&�����

Page 21: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

�H�

�������2�?�������BO�&��������������"&�2��$/��4�C$/���6��69=�3��&!++���&!,�9���������������������������0��������*������������F�����+.��H��� B�

�0B� 1�7����!)��������-����Q��Q�2�(6��3������7���1���)��&�!�������&��!���)D+�)��!?��!��"�;�����������R��(��&��8��������5?�����"���.�����::�$��:����1$��?��!�2����(��8"�&�?��6�-������!�������&4)���������8���;��5����1��f�);��6�����)�-�2�����R�)M��!6��1�M��#����R���������,���#�!��,)��������!���#��&�!��������������?�������.f������M���5�������BO�&�������������$/���C$/��46��&!,�9��&!++���69=�3������������������������������������0��������*������������F�����+.��0����B�

�<B� 1�7����!)��������-����Q��Q�2�(6��3������7���1���)��&�!�������&��!���)D+�)��!?��!��"�;�����������R��(��&��8��������5?�����"���.�����::�$��:����1$��?��!�2����(��8"�&�?��6�-������!�������&4)���������8���;��5����1��f�);��6�����)�-�2�����R�)M��!6��1�M��#����R���������,���#�!��,)��������!���#��&�!��������������?�������.f������M���5�������BO�&�������������$/���C$/��46��&!,�9��&!++���69=�3������������������������������������0��������*������������F��B�

�=B� e)������!����)�!���-���&�6!����&&�����6�&���Q��?��&�!�O�9������������������������$/������$6$324������������*�� #�������F�F��-.�H�0HB�

�HB� R���Q!�� 6)2��� �Q�� .)��#� 56�� $�&;�� R��� ���2��� 5,�� e�-���� ��� ,�)&&���� ?O� ������������������������8&/&*����#��������FF���3,.HH0��FF0B�

�FB� R���6,������!6��,����M�#�!Q��(���!5��6)-��,��1�-��?,�����;�,6O��� ������ ��������$/��,� ���3;1��D�&�� ������� ��������������� ���������������� �������������6����� ���� �>�� ����%3����� ��� ��������� ����� � ����� ��������� ��� � ����������������*���!���2������$)"��FF0��+4.=<<�==�B�

��B� 8��;&&��CR����� ����?��;����Q��.����2�����(�������&��1(O��������������������������������#�����������*�0��������$!��$��#)��0!�#$���FF=��,-.��=�� 0B�

��B� &�������"���� ����������U-��%OEEMMMB�������B��2EV���B� ��5�9�U-��%OEEMMMB�+�B��B�-B2�"E2�%V���B� >���������������)�����:������������=�����UMMMB:�-B��2V�

��

Page 22: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

�F�

>�������7������

>������3*� �$���� �������������������������5<�/��$�������!):��5��!���):������56)��� �������� � ����� ��� +�;;1� ����� �� +�;;4� �������B� � ������ �:� 0H0�<F<� 61�&� M������������������Q6�M-����&���FH=��= �61�&�M�������������������&��:�)��&�)���&B��

>������,*�$��������� ��>������ ������� ��3-4,11;�� �� ������?����%���� �?%�������1-E������������������������� ����������������� ������������������������B������$�>�� ������������������ �������������*� �5-�� :�2)���&-�M&��-�������;�+�����&�&���#��:� �-��@$�����&&�&�)���&B�

���������������

��������������3�

5����O� 5�+��� 6�B� ������&� ��� %��+�&� ��%��#��� :��� $��������� ��������� �:� �6�� ��)&�����&� 0�HHF����;���

?�&���%���O������)����*:��������:����&� 0�HHF�2���#%�2B��

��������������,��

5����O�5�+���6�B�5�%��FF���&)��&����-����������#&�&����)��2� ���������Q6�

?�&���%���O���&����&)��&��+���������)��&�)�#B�

5�+��� ��2��&O��,$O�-����&���^��O�������^��O�������^�1O1)�+����:� &�)���&� �� �-�������

���#&�&������+)��2�����-���"�������&��������:��-�����;��^��O%�"��)��:����:�D����::���&������^�

�K$LO%�"��)�� :���� ������ �::���&������^� @$O�������@��&� $����� �&������� :���� :�D��� �::���&�

�����^�@$K$LO�������@��&�$������&�������:�����������::���&������^��XO%�"��)�� :���

���-���I&�X�&����&���^�*O*��-�����2����#����DB��

��������������+�

5����O�5�+���6�B��Q6�%�)&��22��2����������:����,�����������B����,)������B�

?�&���%���O��Q6�&�2�:��������;��&��+�������:����!���!�!(#���%�������&B�

5�+��� ��2��&O��,$O�-����&���^��O�������^��O�������^�1O1)�+����:� &�)���&� �� �-�������

���#&�&������+)��2�����-���"�������&��������:��-�����;��^��O%�"��)��:����:�D����::���&������^�

�K$����LO%�"��)�� :���� ������ �::���&������^� @$O������� @��&� $����� �&������� :���� :�D���

�::���&������^�@$K$����LO�������@��&�$������&�������:�����������::���&������^�� XO%�

"��)��:������-���I&�X�&����&���^�*O*��-�����2����#����DB��

Page 23: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

���

����������������

5����O�5�+���6�B�������&� 0�HHF��.������#%����&���+)������::�����&������&�����&�2�:���������-��6%��&-�&����&B�

?�&���%���O��5�+�����&���+�2��-����&)��&��:��������)&������2������-��6%��&-���%)�����B��

��������������-�

5����O�.�2)���6�B���-�����%����M��-���&)��&�:�����-����������#&�&��:��-�� ���������Q6�:������;��&����-����&������B�

?�&���%���O�������Q6���&)��&��+������:����-����&������B�

��������������4�

5����O�.����6�B�� -�����>&�?�&��&��1�)�����2�2��������"��K?1*L�����"���"�&��2����&B�

?�&���%���O�.)�����&���:�?1*�����"�&��2����&�K��%-�+����������LB�

Page 24: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

Fig

ure

1

Page 25: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

NO

TE

: Wei

ghts

are

from

ran

dom

effe

cts

anal

ysis

Ove

rall

(I−

squa

red

= 0

.0%

, p =

0.7

54)

Har

old

(US

A)

Mur

cia

(Spa

in)

Hu

(US

A/C

anad

a)

Har

old

(Ger

man

y)

Gen

AD

A (

Can

ada)

Har

old

(UK

/Irel

and)

TG

EN

(U

SA

/Net

herla

nds)

NIA

(U

SA

)

Rep

lica

(Spa

in)

AD

NI (

US

A)

IDStu

dy

0.88

(0.

85, 0

.91)

0.87

(0.

79, 0

.97)

0.88

(0.

73, 1

.06)

0.90

(0.

78, 1

.04)

0.84

(0.

72, 0

.98)

0.89

(0.

77, 1

.03)

0.91

(0.

84, 0

.98)

0.74

(0.

63, 0

.88)

0.87

(0.

76, 1

.00)

0.90

(0.

83, 0

.98)

0.81

(0.

60, 1

.09)

Rat

io (

95%

CI)

Odd

s

100.

00

13.7

1

4.10

6.88

5.94

6.94

27.0

6

5.22

7.90

20.6

8

1.57

Wei

ght

%

1156

319

1034

555

782

2227

757

987

2200

164

case

s

2188

769

1186

824

773

4836

468

802

2301

194

cont

rols

0.39

0.40

0.39

0.38

0.37

0.39

0.37

0.37

0.41

0.36

MA

F_c

ases

0.42

0.43

0.41

0.43

0.40

0.41

0.44

0.40

0.44

0.41

MA

F_c

ontr

ols

0.88

(0.

85, 0

.91)

0.87

(0.

79, 0

.97)

0.88

(0.

73, 1

.06)

0.90

(0.

78, 1

.04)

0.84

(0.

72, 0

.98)

0.89

(0.

77, 1

.03)

0.91

(0.

84, 0

.98)

0.74

(0.

63, 0

.88)

0.87

(0.

76, 1

.00)

0.90

(0.

83, 0

.98)

0.81

(0.

60, 1

.09)

Rat

io (

95%

CI)

Odd

s

100.

00

13.7

1

4.10

6.88

5.94

6.94

27.0

6

5.22

7.90

20.6

8

1.57

Wei

ght

%

p=4.

40E

−11

*

1.5

.75

11.

25*

The

tota

l num

ber

of c

ases

and

con

trol

s ar

e 10

,181

and

14,

341

Fig

ure

2

Page 26: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance.

Additional files provided with this submission:

Additional file 1: Additional file 1.doc, 27Khttp://genomemedicine.com/imedia/1412785082555351/supp1.docAdditional file 2: Additional file 2.xls, 55Khttp://genomemedicine.com/imedia/2057619586555355/supp2.xlsAdditional file 3: AF3.eps, 246Khttp://genomemedicine.com/imedia/2812112615553808/supp3.epsAdditional file 4: AF4.xls, 23Khttp://genomemedicine.com/imedia/2129478125553809/supp4.xlsAdditional file 5: AF5.doc, 30Khttp://genomemedicine.com/imedia/1825467996555380/supp5.docAdditional file 6: Additional file 6.doc, 41Khttp://genomemedicine.com/imedia/2064822234555356/supp6.docAdditional file 7: Additional file 7.doc, 24Khttp://genomemedicine.com/imedia/6427276945553560/supp7.doc