Was müssen wir tun, damit Post-Marketing-Studien zur Arzneimittelsicherheit beitragen können?

14. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie11. -13. September 2019, Universität Ulm

Ulm, 12. September 2019

Ulrich Keil, Christof Prugger, Angela Spelsberg

Medizinische Fakultät der Universität Münster, Charite-Universitätsmedizin Berlin, Tumorzentrum Aachen e.V.

„There is a need for less research, better research, andresearch done for the right reasons.

Wir brauchen weniger Forschung, bessere Forschung und Forschung für die richtigen Ziele.“

Altman DG. The scandal of poor medical research. BMJ 1994; 308: 283-284

Lancet Serie: Research: increasing value, reducing waste

Sabine Kleinert, Richard Horton. How should medical science change? Lancet, published January 8, 2014

Iain Chalmers et al. How to increase value and reduce waste when research priorities are set. Lancet, published January 8, 2014

John PA Ioannidis et al. Increasing value and reducing waste in research design, conduct, and analysis. Lancet, published January 8, 2014

Rustam Al-Shahi Salman et al. Increasing value and reducing waste in biomedical research regulation andmanagement. Lancet, published January 8, 2014

An-Wen Chan et al. Increasing value and reducing waste:addressing inaccessible research. Lancet, published January 8, 2014

Paul Glasziou et al. Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research. Lancet, published January 8, 2014

David Moher et al. Increasing value and reducing waste in biomedical research: who`s listening? Lancet, published September 28, 2015

Declaration of Helsinki

Post-Marketing-Studien (PMS)

• PMS führen jedes Jahr zur Verschwendung von GKV Beiträgen in Milliardenhöhe.

• Sie sind für teilnehmende Patienten oft nachteilig, für teilnehmende Ärzte lukrativ.

• Der gesetzlich vorgegebenen Aufgabe, unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu entdecken, können PMS in ihrer jetzigen Form nicht gerecht werden,

• weil sie mit ungenügenden Studiendesigns, viel zu kleinen Stichproben und mangelnder Datenqualität arbeiten. BMJ Artikel vom 7. Februar 2017.

• Die erhobenen Daten sind Eigentum der jeweiligen Firma und einer unabhängigen wissenschaftlichen Überprüfung nicht zugänglich. BMJ Artikel vom 7. Februar 2017.

• Die derzeitige Praxis der PMS verstößt gegen die Deklaration von Helsinki.

Vor dem Hintergrund der massiven Kritik an der biomedizinischen

Forschung in der Lancet Serie 2014 „Research: Increasing Value,

Reducing waste“ wirkt der Bereich der PMSs besonders fragwürdig.

Klinische Studien (Syn. Therapiestudien)

Phase IV Studie. Durchgeführt nach der Zulassung und nach Markteinführung durch die Regulierungsbehörden oder die betreffenden Firmen (Market Authorization Holders [MAH]).

Ziel ist es, die Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW oder adverse drug reactions [ADR]) und anderen potentiellen Wirkungen bei längerer Anwendung des Medikamentes unter realen Bedingungen zu untersuchen.

Post-Marketing Studien (PMS) oder post-marketing surveillance Studien sind Phase IV Studien. PMS werden immer nach der Arzneimittelzulassung durchgeführt. Dabei ist das Auffinden seltener ADR kaum möglich mit PMS, in denen weniger Patienten eingeschlossen sind als in den Phase III Studien.

A Dictionary of Epidemiology. 5th Edition. OUP 2008.

Neueste Literatur zur aktuellen Debatte

Rita Banzi et al. Conditional approval of medicines by the EMA (Editorial). The process fails to improvethe evidence after early licensing. BMJ published May 2, 2017

Vinay Prasad. Do cancer drugs improve survival or quality of life? You don`t need to know, according toour broken regulatory system. BMJ published October 5, 2017

Deborah Cohen. Cancer drugs: high price, uncertain value. Most new cancer drugs are failing to deliverany clinically meaningful benefit. It`s time for Europe to raise the evidence bar before market approval, finds Deborah Cohen. BMJ published October 5, 2017

Courtney Davis et al. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancerdrugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-2013. BMJ published October 4, 2017

Arten von Post-Marketing-Studien

• Nach Zielsetzung

o Post-authorization safety studies (PASS)

o Post-authorization efficacy studies (PAES)

o Andere Post-Marketing-Studien

• Nach Initiierung

o Mandated=imposed/required (verlangt von der Europäischen Arzneimittelbehörde)

o Voluntary (initiiert durch den Zulassungsinhaber)

• Nach Studiendesign

o Nicht-interventionelle Studien

o Interventionelle Studien

Die Antikorruptionsorganisation Transparency International geht seit 2011 unter Anwendung des Informationsfreiheitsgesetzes (IFG) systematisch der Frage nach:

Sind Post-Marketing Studien, in Deutschland „Anwendungsbeobachtungen“ genannt, nicht zu beanstandende Forschungsvorhaben gemäß Deklaration von Helsinki, Good Pharmaco-Vigilance Practice, oder stellen sie eine gezielte Beeinflussung von Ärzten dar? Wäre eine Teilnahme für Ärzte nach §299a StGB (Gesetz zur Bekämpfung der Korruption im Gesundheitswesen) demnach strafbar?

I. Anzahl der gemeldeten Anwendungsbeobachtungen (AWB) 2008-2010

II. Hersteller oder meldende Clinical Research Organisation (CRO)

III. Ort der AWB, Präparate, Dauer der AWB

IV. Anzahl der Patienten pro AWB, Anzahl der teilnehmenden Ärzte

V. Höhe der gezahlten Honorare

VI. Anteil neu zugelassener Medikamente (< 2 Jahre vor AWB)

VII. Informationen über Auswertungen und Ergebnisse oder Publikation

Informationsfreiheitsanträge an Regulierungsbehörden

Angela Spelsberg, Christof Prugger, Peter Doshi, Kerstin Ostrowski, Thomas Witte, Dieter Hüsgen, Ulrich Keil.

Contribution of industry funded post-marketing studiesto drug safety: survey of notifications submitted to

regulatory agencies.

BMJ 2017;356:j337. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.j337 (February 7, 2017)

An die KBV gemeldete PMS 2008-2010

2008 2009 2010 Gesamt

PMS (n) 185 185 188 558

Ärzte (n) 41 834 41 961 42 967 126 762

Patienten (n) 368 481 349 424 359 147 1 077 052

Honorare (€) 63 144 276 60 988 903 93 720 505 217 853 684

Präparate (n) 154 154 152 330

Medizinprodukt/Registerstudie (n)

22 14 21 57

Sponsoren (n) 92 98 90 148

An die KBV gemeldete PMS 2008-2010

n (%) missing(N=558) Mean Median (Range) Gesamt

Seiten pro Meldung (n) 0 (0) 12 8 (1 - 134) 6 925

Dauer der PMS (Tage) 14 (2,5) 738 480 (24 - 7 549) 397 064

Geplante Patientenzahl 96 (17,2) 2331 600 (2 - 75 000) 1 077 052

Geplante Ärztezahl 86 (15,4) 270 63 (0 - 7 000) 126 764

Pat. /Ärzte Ratio /PMS 159 (28,5) 85 8 (1 - 10 000) N/A

Ärztehonorar /Pat. /PMS (€) 76 (13,6) 441 200 (0 - 7 280) N/A

Ärztehonorar /PMS (€) 196 (35,1) 19 424 2000 (0 - 2 080 000) 217 853 684

PMS nach Kategorien gemeldeter Patienten für alle PMS und für PMS zu Neuzulassungen (<2 Jahre), n (%)

Gemeldete Patienten (n) Alle PMS (n=558) PMS zu Neuzulassungen (n=171)

1 - 100 65 (11,6) 9 (5,3)

101 - 500 162 (29,0) 53 (31,0)

501 - 1 000 79 (14,2) 31 (18,1)

1 001 - 10 000 135 (24,2) 47 (27,5)

>10 000 21 (3,8) 10 (5,8)

Keine Angabe 96 (17,2) 21 (12,3)

Fig 2 Overview of classes of drugs and treatments (percentage) in post-marketing study notifications 2008-10.

Angela Spelsberg et al. BMJ 2017;356:bmj.j337

©2017 by British Medical Journal Publishing Group

Quelle: KBV, Auskunft über an die KBV gemeldete PMS, 17. Juli 2019

An die KVB gemeldete PMS, 2011-2016

PMS und Arzneimittelsicherheit Beispiel PASS-Meldung zu Dabigatran

PASS 1160.84

• 300 gemeldete Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung

• Indikation: Thromboseprophylaxe bei elektiver Hüftgelenk- oder Kniegelenkersatz-OP

• Gemeldeter Beginn: 1. Februar 2009; Gemeldetes Ende: 1. Februar 2012

• Keine Berichte (z.B. Periodic Safety Update Reports [PSUR]), Abschluss- oder

Änderungsanzeigen zu dieser PASS auffindbar bis Juni 2014; auch keine Severe

Adverse Event (SAE) - Berichte an die Regulierungsbehörden

Tabellarische Übersicht zum Verlauf von PASS 1160.84

Meldung an KBV PASS 1160.84

Studienprotokoll undÄnderungen gemeldet an BfArM

Registrierung und Protokolländerungenin clinicaltrials.gov

Publikation (Samama et al., Thromb Res 2016)

Studienbeginn Februar 2009 Februar 2009 Februar 2009 Mai 2009

Studienende Februar 2012 Februar 2012,Februar 2014

4/2012, 4/20133/2014, 3/2015, 8/2014, 7/2014

Juli 2014

Patienten (in Deutschland)n= 300

n = 5002/2014: n=425

n=374 (completed) Patientenzahl nicht angegeben, n= 428 Eingriffebei ? Patienten, nur 8 Eingriffein Deutschland

Abschlussbericht KeinAbschlussbericht, erst Anzeige einer „Verlängerung“ bei der KBV im Juni 2014

Risiko Schwere Blutung: 3 von 128 (0.49% - 6.7%) geschätzt aus europ. Zulassungsstudien

Tabell. Abschlussbericht erst 6/2015 online, AEs = 35, (+16 umgestellt auf anderes Antikoagulans)also 35/374 (9.4%) ?

? 10 schwere Blutungen bei 9 Patienten (2.1%?)

1. Die Meldung an die KBV enthält andere Angaben zu geplanter Patientenzahl, Studiendauer, Anzahl der beteiligten Zentren und Einschlusskriterien (z.B. Mehrfacheinschluss desselben Patienten)

2. Warum wurde das Studienprotokoll im Januar 2014, 5 Monate vor Ende der Studie geändert im Bezug auf die Patientenzahl (von 500 auf 425 Patienten)?

3. Wie erklären sich die folgenden Abweichungen zum Studienplan:- statt 22 Zentren wurden letztlich 49 Zentren eingeschlossen, was eine

Halbierung der Patientenzahl/Zentrum bzw. Operateur bedeutet.- wurden 428 verschiedene Patienten operiert oder 428 Eingriffe bei X

Patienten vorgenommen? Was war dann der Nenner zur Berechnung der Prävalenz schwerer Blutungsereignisse?

Fragen zu PASS 1160.84 an Boehringer Ingelheim

4. Wieso wurden keine jährlichen Periodic Safety Update Reports bei PASS 1160.84 erstellt und dies auch nicht von der Regulierungsbehörde beanstandet?

5. Warum erwähnt die Publikation nicht die Funktion der Studie als von den Regulierungsbehörden geforderte Post-Authorisation Safety Study (PASS)?

6. Warum wurden in Deutschland statt der geplanten 300 Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion nur 8 rekrutiert (bzw. 8 Eingriffe durchgeführt)? Bei wie vielen Patienten in Deutschland traten schwere Blutungen in PASS 1160.84 auf? Wurden Daten von Patienten aus Deutschland aus PASS 1160.84 ausgeschlossen?

Fragen zu PASS 1160.84 an Boehringer Ingelheim

Viele Fragen, keine Antworten.

Vielleicht liegt der Grund hier:

Vertraulichkeitsklauseln

in PMS-Verträgen

Nebenwirkungsmeldungen

Vertraulichkeitsverträge in PMSBeispiel Pradaxa, AWB aus 2009

Quelle: http://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/Deklaration_von_Helsinki_2013_DE.pdf

Quelle: http://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/Deklaration_von_Helsinki_2013_DE.pdf

Systematische Evaluation von PMSAbgleich multipler Studiendokumente

Systematische Evaluation von PMSAbgleich multipler Studiendokumente

• Nach den uns jetzt vorliegenden Erkenntnissen wird bei Post-Marketing-Studien, in Deutschland „Anwendungsbeobachtungen“ genannt, regelhaft sowohl gegen die Deklaration von Helsinki als auch gegen das ärztliche Berufsrecht verstoßen.

• Post-Marketing-Studien müssen somit als potentiell zu beanstandende Forschungsprojekte ohne wissenschaftlichen Aussagegehalt und als Instrumente zur gezielten Beeinflussung des ärztlichen Verordnungsverhaltens eingestuft werden.

• Sie dienen nicht der Arzneimittelsicherheit.

Fazit

• Transparenz und Konsistenz von PMS hinsichtlich deren Planung, Durchführung, Ablauf und Berichterstattung sind für die Arzneimittelsicherheit von zentraler Bedeutung.

• Eine Berücksichtigung dieser wichtigen Aspekte durch das AMG würde den Beitrag von PMS zur Arzneimittelsicherheit stärken; darauf hinzuwirken dürfte aber einige Zeit in Anspruch nehmen.

• Die intensive Prüfung von PMS durch Forschungs-Ethikkommissionen hinsichtlich ethischer und wissenschaftlicher Standards kann diese Entwicklung unterstützen.

Fazit

• Eine systematische Evaluation von PMS (besonders PASS/PAES) durch unabhängige WissenschaftlerInnen an öffentlichen Einrichtungen würde die regulatorische Forschung stärken.

• Ein Abgleich von Studiendaten zu PMS kann Inkonsistenzen aufdecken und sollte systematisch zur Evaluation von PMS angewandt werden und auch Studienunterlagen der EMA einbeziehen.

• Indikatoren für die Konsistenz/Transparenz von PMS sollten im Rahmen dieser Untersuchungen entwickelt werden - sie könnten eine Grundlage für gesetzliche Rahmenbedingungen von PMS bilden.

Fazit