Vorstellung & Ausblick Mitsubishi Pharma Neues zu ARGATRA ® Multidose Gabriele Rafferseder Key...
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Vorstellung & Ausblick Mitsubishi Pharma
Neues zu ARGATRA®Multidose
Gabriele RaffersederKey Account Managerin Österreich
23/04/112
Agenda
1.) Vorstellung Mitsubishi Tanabe Pharma Group
2.) Ausblick zu Mitsubishi Pharma
3.) Neues zu Argatra®Multidose
23/04/113
“A Hand, gently enfolding the health ofpeople around the world”
23/04/114
23/04/115
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation - History
1678 1901 1934 1950
Green Cross
1998 2001 2007
Yoshitomi Welfide Corp.
Mitsubishi Pharma Corp.
Tokyo Tanabe Mitsubishi-Tokyo Pharma-ceuticals
Mitsubishi TanabePharmaCorp.
Tanabe Seiyaku
Mitsubishi Chemical
(Note: Merck KGaA, Darmstadt, Germany formed in 1668)
23/04/117
●
●
●
●●
● ●
Mitsubishi Pharma Research & Development (Beijing) Co., Ltd.
(Beijing, China)
Mitsubishi Tanabe Pharma Korea Co., Ltd.
(Seoul, Korea)
Mitsubishi Pharma (Guangzhou) Co., Ltd.Guangdong Tanabe Pharmaceutical Co., Ltd.
(Guangzhou, China)
Mitsubishi Pharma Europe Ltd.(London, UK)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
(Osaka, Japan)
●
MP Healthcare Venture Management Inc.
(Boston, MA, USA)
●
●
Tianjin Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
(Tianjin, China)
●
●
Tai Tien Pharmaceuticals Co., Ltd.
Taiwan Tanabe Seiyaku Co., Ltd. (Taipei, Taiwan)
Mitsubishi Tanabe Pharma Holdings America, Inc.Mitsubishi Tanabe Pharma America Inc.
Mitsubishi Tanabe Pharma Development America Inc.(Warren, NJ, USA)
Synthelabo-Tanabe Chimie S.A.(Paris, France)
●
●
T.P. Indonesia
(Jakarta, Indonesia)
Tanabe U.S.A., Inc.Tanabe Research Laboratories U.S.A., Inc.
(San Diego, CA, USA)
Tanabe Europe N.V.(Brussels, Belgium)
Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH(Düsseldorf, Germany; Vienna, Austria)
Mitsubishi Tanabe Pharma Overseas Group Subsidiaries
23/04/1188
Holding Structure
GermanyGermanyGermanyGermany AustriaAustriaAustriaAustria
23/04/1110
MTPC Japanese Sales by Therapeutic AreaMTPC Japanese Sales by Therapeutic Area
CARDIOVASCULAR SYSTEMCARDIOVASCULAR SYSTEM
23.5%23.5%
22.4%22.4%
NERVOUS SYSTEMNERVOUS SYSTEM
ALIMENTARY TRACT,METABOLALIMENTARY TRACT,METABOL
BLOOD + BLOOD + B.FORMING ORGANSB.FORMING ORGANS
SYSTEMIC SYSTEMIC ANTI-INFECTIVES ANTI-INFECTIVES
RESPIRATORY RESPIRATORY SYSTEMSYSTEM
ANTINEOPLAST+ANTINEOPLAST+IMMUNOMODULNIMMUNOMODULN
11.5%11.5%
10.5%10.5%
9.3%9.3%
·· TANATRIL TANATRIL·· HERBESSER HERBESSER·· MAINTATE MAINTATE·· LIPLE LIPLE ·· SERMION SERMION
·· RADICUT RADICUT·· DEPAS DEPAS·· CEREDIST CEREDIST·· URSO URSO
·· OMEPRAZON OMEPRAZON· CHOLEBINE· CHOLEBINE
•ANPLAGANPLAG•NEUARTNEUART•NOVASTAN NOVASTAN (ARGATRA, ARGANOVA) (ARGATRA, ARGANOVA)
·· VENOGLOBULIN IHVENOGLOBULIN IH·· MEARUBIK MEARUBIK
·· THEODUR THEODUR·· TALION TALION
· · REMICADEREMICADE
7.2%7.2%
6.2%6.2%
23/04/1111
23/04/1112
Pipeline (Major Development Projects)
23/04/1113
Pipeline (ex-Japan)
23/04/1114
Pipeline (Licensing-out)
23/04/1115
Argatroban
hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI) 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert ist in verschiedenen Ländern
als Antikoagulanz zugelassen diente zur Behandlung
von bisher weltweit mehr als 350 000 Patienten
Weltweit die Nr. 1bei HIT II (IMS 2007)
Neues zu ARGATRA®
23/04/1116
Neue Dosisempfehlungen in der FI
23/04/1117
Multidose – Handhabung (1)
23/04/1118
Multidose – Handhabung (2)
23/04/1119
Multidose – Handhabung (3)
23/04/1120
Argatroban
hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI) 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert ist in verschiedenen Ländern
als Antikoagulanz zugelassen diente zur Behandlung
von bisher weltweit mehr als 350 000 Patienten
ArgatrobanEinführung
23/04/1121
Argatroban Physikochemische / pharmazeutische Eigenschaften
Argatroban ist
ein weißes, geruchloses, kristallines Pulver
in Wasser schwer löslich
23/04/1122
ArgatrobanWirkmechanismus
Argatroban bindet nur an das aktive Zentrum des Thrombins (monovalente Bindung). Die Bindung ist reversibel.
Argatroban
Di Nisio M, et al. N Engl J Med 2005; 353: 1028–1040
Argatroban (monovalenter DTI)
Thrombin Argatroban-Thrombin-Komplex
23/04/1123
ArgatrobanWirkmechanismus
Direkte Thrombininhibitoren binden sowohl freies wie auch Fibrin-gebundenes Thrombin!Argatroban (monovalenter DTI) Fibrin
Fibrin-gebundenes Thrombin
Argatroban-Thrombin-Komplex
23/04/1124
ArgatrobanWirkmechanismus
Argatroban
bindet nur an die katalytische Bindungsstelle von Thrombin bindet reversibel an Thrombin braucht keinen Kofaktor für die Bindung an Thrombin hemmt freies und Fibrin-gebundenes Thrombin hemmt alle Thrombinwirkungen, inkl. Fibrinbildung, Aktivierung
von FV, FVIII, FXIII und Thrombozyten, Thrombozytenaggregation und Protein-C-Aktivierung
ist also ein direkter, monovalenter, reversibler Thrombininhibitor
23/04/1125
ArgatrobanPharmakodynamik
Dosis-Wirkungsbeziehung*
Rasches Erreichen eines Steady state-Plasmaspiegels (1 - 3 h)
0
10
20
30
40
50
60
0 2 4 6 8 10Zeit (Stunden)
a P
TT
(s)
aPTT-Ausgangswert
Argatroban-Infusion 2,5 µg/kg min
* Gesunde Probanden, Phase I
23/04/1126
ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
Argatroban erreicht sehr schnell den Steady state-Plasmaspiegel (1 - 3 h).
Die Eliminationshalbwertszeit ist kurz (52 min).
Zwischen Dosis, Plasmaspiegel und der antikoagulatorischen Wirkung von Argatroban besteht eine lineare Beziehung.
Die Metabolisierung erfolgt in der Leber.
23/04/1127
Eigenschaft potenzieller Nutzen
lineare Dosis-Wirkungsbeziehung vorhersagbare und konsistente antikoagulatorische Wirkung
kurze Halbwertszeit gute Steuerbarkeit der Therapie – schnelles Nachlassen der Wirkung bei Bedarf, z. B. bei invasiven Eingriffen
ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
23/04/1128
Eigenschaft potenzieller Nutzen
Metabolisierung über die Leber keine Anpassung der Initialdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
antikoagulatorische Wirkung durch Schwankungen der Nierenfunktion nicht beeinträchtigt
keine alters- oder geschlechts-bedingten Veränderungen von Pharmakokinetik und -dynamik
keine Anpassung der Initialdosis aufgrund von Alter oder Geschlecht erforderlich
ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
23/04/1129
Eigenschaft potenzieller Nutzen
schneller Wirkungseintritt Wirkung setzt schnell nach Beginn der Infusion ein
reversible Thrombinbindung trägt zu schnellem Nachlassen der Wirkung bei
Inhibierung von freiem und Fribrin-gebundenem Thrombin
verhindert weiteres Thrombuswachstum
ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
23/04/1130
ArgatrobanSicherheitsprofil – Überdosierung
Bei übermäßiger Antikoagulation mit oder ohne Blutung: Absetzen von Argatroban oder Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit.
Die Antikoagulationsparameter (aPTT) kehren innerhalb von 2 - 4 h nach Absetzen von Argatroban in den Normalbereich zurück.
Die Aufhebung des Antikoagulationseffekts kann bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung länger dauern.
Gegen Argatroban gibt es kein spezifisches Antidot.
Bei lebensbedrohlichen Blutungen oder Verdacht auf erhöhte Argatroban-Plamaspiegel: Argatroban sofort absetzen und aPTT bestimmen (oder andere Gerinnungstests durchführen), Behandlung des Patienten symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Maßnahmen.
3030
23/04/1131
ArgatrobanDosierung und Anwendung
Zubereitung der Infusionslösung
Argatra® 100 mg/ml Konzentrat ist vor der Anwendung mit einem wässrigen Infusionsmedium 1:100 zu verdünnen
Eine Minute lang gut durchmischen Zur Verdünnung werden empfohlen
• Isotonische Kochsalzlösung (NaCl 9 mg/ml = 0,9 %ige Infusionslösung)
• Glucose-Infusionslösung 5 % (50 mg/ml)
• Natriumlactat-haltige Infusionslösungen (z. B. Ringer-Lactat-Lösung)
23/04/1132
Argatra® (Argatroban) Dosierung und Anwendung
Infusionsgeschwindigkeiten abhängig vom Körpergewicht
Vor der Gabe von Argatra® muss Heparin abgesetzt und die aPTT bestimmt werden.
Infusionsgeschwindigkeit in ml/h einer gebrauchsfertigen Lösung mit 1 mg Argatra®
Körpergewicht (kg) 2,0 μg/kg x min* 1,0 μg/kg x min 0,5 μg/kg x min**0,25 μg/kg x
min***
45 5,4 2,7 1,35 0,68
50 6,0 3,0 1,50 0,75
55 6,6 3,3 1,65 0,83
60 7,2 3,6 1,80 0,90
65 7,8 3,9 1,95 0,98
70 8,4 4,2 2,10 1,05
*Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung**Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010)***rechnerisch ermittelt, gerundet auf zweite Nachkommastelle
23/04/1133
Argatra® (Argatroban) Dosierung und Anwendung
*Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung**Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010)***rechnerisch ermittelt, gerundet
Infusionsgeschwindigkeit in ml/h einer gebrauchsfertigen Lösung mit 1 mg Argatra®
Körpergewicht (kg) 2,0 μg/kg x min* 1,0 μg/kg x min 0,5 μg/kg x min**0,25 μg/kg x
min***
75 9,0 4,5 2,25 1,13
80 9,6 4,8 2,40 1,20
85 10,2 5,1 2,55 1,28
90 10,8 5,4 2,70 1,35
95 11,4 5,7 2,85 1,43
100 12,0 6,0 3,00 1,50
105 12,6 6,3 3,15 1,58
110 13,2 6,6 3,30 1,65
115 13,6 6,9 3,45 1,73
120 14,4 7,2 3,60 1,80
125 15,0 7,5 3,75 1,88
23/04/1134
ArgatrobanDosierung und Anwendung
Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale
einfache Dosierung schneller Wirkungseintritt lineare Dosis-Wirkungsbeziehung Inhibierung von freiem und Fibrin-gebundenem Thrombin kurze Halbwertszeit reversible Thrombinbindung Prüfung des Therapieerfolges durch aPTT
23/04/1135
ArgatrobanDosierung und Anwendung
Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale
Ausscheidung vorwiegend durch Metabolismus in der Leber keine alters- oder geschlechtsbedingten Veränderungen von
Pharmakokinetik und -dynamik geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen keine Kreuzreaktion mit heparininduzierten Antikörpern nicht antigen
Durch das pharmakokinetische Profil ist eine Antikoagulation mit Argatroban• gut zu überwachen
• gut zu steuern.
23/04/1136
Argatroban – Anwendung bei KindernZusammenfassung
Argatroban stellt ein alternatives Antikoagulanz bei Kindern dar
mögliche Ausweichtherapie bei Vorliegen einer HIT
gute therapeutische antikoagulatorische Laborparameter bei einer Vielzahl von Indikationen• Prophylaxe oder Behandlung einer Thrombose, Herzkatheter-Behandlung, Hämodialyse,
ECMO oder VAD, kardiopulmonaler Bypass
Hursting MJ, et al. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: 4–10
23/04/1137
Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie
Bei Hämodialyse
Notwendigkeit der Antikoagulation• häufig UFH
Nachteile• ausreichende Antithrombinspiegel notwendig
• unvorhersagbare Antikoagulationseffekte
• fehlende Hemmung von Fibrin-gebundenem Thrombin
• heparinbedingte immunologische Reaktionen
Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189
23/04/1138
Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie
Bei Patienten mit dauerhafter Dialysepflicht (End Stage Renal Disease = ESRD)
sind in bis zu 12 % der Fälle
heparininduzierte Antikörper nachweisbar.
Luzzato G, et al. Thromb Res 1998; 89: 115–122
23/04/1139
Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie
Argatroban wird (im Gegensatz zu Hirudin)
vorzugsweise über die Leber metabolisiert und
die terminale und die Effekt-Halbwertszeit (aPTT; ACT) bei eingeschränkter Nierenfunktion weisen keine signifikanten Unterschiede zu der bei gesunden Probanden auf.
Swan SK and Hursting M. Pharmacotherapy 2000; 20: 318–329
23/04/1140
Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie
Bei chronischem Nierenversagen (End Stage Renal Disease = ESRD) wird eine intermittierende Hämodialyse durchgeführt.
„Murray-Studie“: 38 Hämodialysen bei 13 Patienten
Zielparameter:Schema Dosierung
A 250 μg/kg Bolusgabe vor Beginn der Hämodialyse
Nach 2 h wurde eine 2. Bolusgabe (250 μg/kg) verabreicht, falls der ACT-Wert auf < 140 % des Ausgangswertes abgefallen war.
B 250 μg/kg Bolusgabe gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 2,0 μg/kg x min.
Die Infusion wurde 1 h vor Beendigung der Hämodialyse abgesetzt.
C Dauerinfusion mit 2,0 μg/kg x min.
Die Infusion wurde 4 h vor Beginn der Hämodialyse begonnen und bis zur Beendigung der Hämodialyse fortgeführt.
Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453
23/04/1141
Schemaaktivierte Koagulationszeit (Activated Clotting Time – ACT)
Ausgangswertnach 1-stündiger
Hämodialyse1 Stunde nach Absetzen
A 131 ± 14 153 ± 24 (aPTT 66 ± 15) 141 ± 9
B 131 ± 14 200 ± 30 (aPTT 91 ± 28) 134 ± 15
C 131 ± 14 197 ± 33 (aPTT 84 ± 23) 154 ± 23
Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453
Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie – intermittierende Hämodialyse
23/04/1142
Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie – Hämodialyse
Weitere Dosierungsempfehlungen
Fischer et al. (intermittierende HD)• 250 µg/kg Bolus + Infusion von 1,7 - 3,3 µg/kg x min
Reddy et al. (CVVH/F)• bei Pat. ohne zusätzliche Leberfunktionsstörung
Infusion 0,2 - 2,8 µg/kg x min• bei Pat. mit zusätzlich milder bis moderater Leberfunktionsstörung
Infusion 0,1 - 1,7 µg/kg x min
Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Argatroban kontraindiziert.
Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189Reddy BV, et al. Ann Pharmacother 2005; 39: 1601–1605
23/04/1143
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Gabriele RaffersederKey Account Managerin
Mobil +43-(0)664-2505757 – eMail [email protected]
www.argatra.at