Vaccine Delivery System
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7/26/2019 Vaccine Delivery System
1/5
I m m u n o p o t e n t i a t i n g
R e c o n s t i t u t e d I n f l u e n z a V i r u s
V i r o s o m e
V a c c i n e
D e l i v e r y
System
f o r I m m u n i z a t i o n
a g a i n s t H e p a t i t i s
A
R . G l u c k , R . M i s c h l e r , S .
B r a n t s c h e n ,
M .
J u s t , *
B .
A l t h a u s ,
and
S . J .
C r y z ,
J r .
S w i s s S e r u m
a n d V a c c i n e
I n s t i t u t e , C H - 3 0 0 1
B e r n e , S w i t z e r l a n d ;
a n d
* D e p a r t m e n t
o f P e d i a t r i c s ,
U n i v e r s i t y
C h i l d r e n ' s
H o s p i t a l ,
C H - 4 0 0 0
B a s e l , S w i t z e r l a n d
A b s t r a c t
H e p a t i t i s A v i r u s HAV)
w a s p u r i f i e d
f r o m
MRC-5
h u m a n
d i p l o i d c e l l c u l t u r e s ,
i n a c t i v a t e d w i t h
f o r m a l i n ,
a n d e v a l u a t e d
f o r
s a f e t y
a n d
i m m u n o g e n i c i t y
i n h u ma n s . T h r ee v a c c i n e
f o r -
m u l a t i o n s
w e r e
p r o d u c e d : ( a ) a f l u i d
p r e p a r a t i o n c o n t a i n i n g
i n a c t i v a t e d
HAV,
( b ) i n a c t i v a t e d H V a d s o r b e d
t o
A l ( O H ) 3 ,
a n d ( c )
i n a c t i v a t e d
HAV c o u p l e d
t o
n o v e l
i m m u n o p o t e n t i a t i n g
r e c o n s t i t u t e d
i n f l u e n z a
v i r o s o m e s ( I R I V ) .
I R I V
w e r e
p r e p a r e d
b y
c o m b i n i n g p h o s p h a t i d y l c h o l i n e ,
p h o s p h a t i d y l e t h a n o l a m i n e ,
p h o s p h o l i p i d s
o r i g i n a t i n g
f r o m
t h e
i n f l u e n z a
v i r u s
e n v e l o p e ,
i n f l u e n z a v i r u s
h e m a g g l u t i n i n ,
a n d
n e u r a m i n i d a s e .
T h e
HAV-
I R I V
a p p e a r e d
a s
u n i l a m e l l a r
v e s i c l e s
w i t h a d i a m e t e r
o f
1 5 0 nm w h e n v i e w e d
b y t r a n s m i s s i o n
e l e c t r o n
m i c r o s c o p y .
U p o n
i n t r a m u s c u l a r
i n j e c t i o n ,
t h e
a l u m - a d s o r b e d v a c c i n e
w a s
a s s o c i a t e d
w i t h
s i g n i f i c a n t l y
( P
1 0 0 m I U / m l . Of g r e a t e r
i m p o r t a n c e w a s
t h e
f a c t t h a t a l l
v a c c i n e e s s e r o c o n v e r t e d b y d a y 1 4 v e r s u s
1 , 0 0 0 m I U /
m l .
B y
1
y r
p o s t i m m u n i z a t i o n , f u l l y
7
o f 1 4
( 5 0 )
o f
t h e
f l u i d
v a c c i n e g r o u p a n d
4 o f 1 0 ( 4 0 ) o f t h e
a l u m - a d s o r b e d
v a c c i n e
g r o u p p o s s e s s e d
2 0
mIU/
m l , w i t h
s i x
m a i n t a i n i n g
l e v e l s
>
1 , 0 0 0
m I U / m l ( P
1 0 - f o l d
h i g h e r
t h a n
f o r t h e
o t h e r t w o
v a c c i n e
g r o u p s .
D i s c u s s i o n
C u r r e n t l y ,
o n l y
a l u m i n u m - b a s e d
s a l t s a r e
l i c e n s e d a s
a d j u v a n t s
f o r
human
u s e .
T h e i r
a d j u v a n t a c t i v i t y
i s d u e
t o t h e i r
a c t i n g
a s
a r e p o s i t o r y
f o r
a d s o r b e d
a n t i g e n s
a n d t h e i r
p r o p e n s i t y
t o
i n -
d u c e a
l o c a l i z e d i n f l a m m a t o r y
r e s p o n s e
a c c o m p a n i e d b y
r e -
c r u i t m e n t
o f i m m u n e c e l l s . A l u m - a d s o r b e d
v a c c i n e s t e n d t o
e l i c i t
a h i g h
r a t e o f m i l d
t o m o d e r a t e
r e a c t i o n s a t
t h e
i n j e c t i o n
s i t e .
U n f o r t u n a t e l y , s u c h a d j u v a n t s
d o n o t a p p e a r t o b e s u f f i -
c i e n t l y p o t e n t
t o
m a r k e d l y
e n h a n c e t h e
immune
r e s p o n s e
t o
w e a k a n t i g e n s . I n a d d i t i o n , t h e u s e o f a l u m i n u m - b a s e d
a d j u -
v a n t s
h a s
b e e n
q u e s t i o n e d d u e t o t h e i r
p o t e n t i a l t o c a u s e e n -
c e p h a l o p a t h i e s ( 2 5 ) .
We
h a v e a tt em pt ed
t o
d e v e l o p
a
v a c c i n e
d e l i v e r y
s y s t e m
w i t h i n n a t e a d j u v a n t e f f e c t s .
T h e
c o m p o n e n t s
o f t h e d e s c r i b e d
I R I V
w e r e
s e l e c t e d w i t h
r e g a r d
t o b o t h
s a f e t y a n d i m m u n o p o -
t e n t i a t i n g
e f f e c t .
PC
i s
a
c o n s t i t u e n t o f i n t r a v e n o u s r e c o n s t i t u -
t i o n f l u i d s
f o r
u s e i n
m a l n u t r i t i o n .
P E - c o n t a i n i n g l i p o s o m e s
a r e
c a p a b l e
o f
s t i m u l a t i n g
B
c e l l s
t o
s e c r e t e
a n t i b o d y
t o d e l i v -
e r e d
a n t i g e n s
i n
t h e a b s e n c e o f a
T
c e l l
d e t e r m i n a n t
( 2 6 ) . T h e
f r e e a m i n o
g r o u p
o f
PE
c a n s e r v e a s a
s i t e t o
w h i c h
a n t i g e n s
c a n
b e
c o v a l e n t l y c o u p l e d .
F u r t h e r m o r e , a s
r e l a t e s
s p e c i f i c a l l y t o
t h e
p r e s e n t l y
d e s c r i b e d
HAV
v a c c i n e ,
HAV
p r e f e r e n t i a l l y
a t -
t a c h e s
t o t h e P E - r i c h a r e a s o f h o s t c e l l m e m b r a n e s
( 2 7 ) .
I n f l u -
e n z a
HA
p o s s e s s e s
s e v e r a l
t h e o r e t i c a l i m m u n o p o t e n t i a t i n g
a t -
t r i b u t e s t h a t a r e
e x p l o i t e d
b y
t h e d e s c r i b e d
I R I V .
T h e H A l
s u b u n i t
b i n d s t o t h e s i a l i c
a c i d
r e s i d u e s
o f
e u c a r y o t i c c e l l s ,
i n -
c l u d i n g
m a c r o p h a g e s a n d
l y m p h o c y t e s . T h i s
c o u l d
t r i g g e r
r e -
c e p t o r - m e d i a t e d
e n d o c y t o s i s
o f t h e
I R I V
v i a
c e l l
m e m b r a n e
f u s i o n
s u c h
a s t h a t
w h i c h o c c u r s
d u r i n g
n a t u r a l
i n f l u e n z a
v i r u s
i n f e c t i o n
( 2 8 ) .
T h e
HA2
s u b u n i t
m e d i a t e s
t h e
f u s i o n
o f v i r a l
( a n d
p o s s i b l y
I R I V )
m e m b r a n e s
w i t h e n d o s o m a l
m e m b r a n e s .
T h e s e
s t e p s ,
we
t h e o r i z e d ,
c o u l d r e s u l t
i n
t h e
e f f i c i e n t
d e l i v e r y
o f
a n t i g e n
w h e n
t i g h t l y c o m p l e x e d
t o
t h e
I R I V , t h e r e b y
f a c i l i -
t a t i n g
a
r a p i d
i m m u n e
r e s p o n s e .
A d d i t i o n a l l y ,
m o s t a d o l e s -
c e n t s
a n d
a d u l t s
p o s s e s s
memory
c e l l s t o i n f l u e n z a
HA
w i t h
a
b r o a d
s p e c i f i c i t y .
T h i s
may
a l s o s e r v e
t o
e n h a n c e t h e
r e s p o n s e
t o a n
I R I V
v a c c i n e f o r m u l a t i o n
t h r o u g h
r e c r u i t m e n t
o f
p r i m e d
c e l l s .
H e p a t i t i s
A
i s
p r e v a l e n t
i n
d e v e l o p i n g
a r e a s
o f
t h e w o r l d .
A l t h o u g h
t h e
d i s e a s e
i s
u s u a l l y
a s y m p t o m a t i c
o r
m i l d
i n
c h i l -
T a b l e
I I .
I m m u n o g e n i c i t y
o f F l u i d , A l ( O H ) 3 - a d s o r b e d ,
a n d
I R I V - a d j u v a n t e d
H e p a t i t i s
A V a c c i n e s
G e o m e t r i c
mean t i t e r
( r a n g e )
V a c c i n e f o r m u l a t i o n D a y
0
D a y
1 4
D a y
2 8
D a y
1 8 0
D a y
3 5 2
m I U / m i
F l u i d
< 1 0
1 6
( < 1 0 - 1 0 0 )
3 8 8
( 1 0 0 - >
1 , 0 O 0 ) D
2 1 1
( 1 4 - 1 , 0 4 3 ) G
3 9
( < 1 - 1 3 3 Y
A I ( O H ) 3 - a d s o r b e d
< 1 0
2 1
( 1 0 - 1 0 0 ) B
8 7 1
( 1 0 0 - 1 , 0 0 0 ) E
5 3 5
( 1 8 - 1 , 7 5 8 ) H
5 7
( 1 2 - 2 1 1 ) K
I R I V - a d j u v a n t e d
< 1 0
1 4 0
( 2 5 _ 3 0 0 ) C
8 3 1
( 1 0 0 - > 1 , 0 0 0 ) F
1 , 4 9 9 ( 1 3 0 - 3 , 8 1 9 ) '
6 5 5
( 5 9 - 2 , 1 1 2 ) L
S u b j e c t s
r e c e i v e d a
s i n g l e
d o s e
o f v a c c i n e
o n
d a y
0 . C
v s . A o r
B ,
P
0 . 0 0 0 1 ;
E
o r F v s .
D ,
P
0 . 0 0 1 ;
E
v s . F ,
P >
0 . 0 5 ;
I
v s . G o r H , P
0 . 0 5 ;
L
v s .
J o r
K ,
P
< 0 . 0 0 1 ;
J
v s .
K ,
P>
0 . 0 5 .
2 4 9 4
R .
G l a c k ,
R .
M i s c h l e r ,
S .
B r a n t s c h e n ,
M . J u s t ,
B .
A l t h a u s , a n d S . J .
C r y z ,
J r .
-
7/26/2019 Vaccine Delivery System
5/5
d r e n ,
i t c a n c a u s e
s i g n i f i c a n t
m o r b i d i t y
a n d
m o r t a l i t y
i n
a d u l t s
a n d
i s
a
m a j o r r i s k
f o r
t r a v e l e r s
t o e n d e m i c
a r e a s . T o
c o m b a t
t h i s
p r o b l e m , f o r m a l i n - i n a c t i v a t e d
h e p a t i t i s
A
v a c c i n e s
h a v e
b e e n
d e v e l o p e d ( 1 ,
2 9 ,
3 0 )
a n d t e s t e d i n h u m a n s .
S e r o c o n v e r -
s i o n r a t e s
a t 2
wk
p o s t i m m u n i z a t i o n
w e r e
r e p o r t e d
t o
b e
r o u g h l y
4 0 ,
w h e r e a s
a t
4
wk
t h e r a t e
r a n g e d
f r o m 2 5
t o
9 4
d e p e n d i n g
u p o n t h e v a c c i n e
d o s e
( 1 ,
2 9 ,
3 0 ) .
A s e c o n d
d o s e
o f
v a c c i n e
a d m i n i s t e r e d
a t
4
wk
r e s u l t e d
i n
s e r o c o n v e r s i o n
r a t e s
o f
2
9 0 . I t
w o u l d b e
d e s i r a b l e ,
b o t h f o r
t r a v e l e r s
a n d
f o r
m a s s
v a c c i n a t i o n
c a m p a i g n s
i n
u n d e r d e v e l o p e d
a r e a s ,
t o
h a v e a
v a c -
c i n e
c a p a b l e o f
r a p i d l y
e n g e n d e r i n g
a
h i g h
r a t e
o f
s e r o c o n v e r -
s i o n a f t e r
a
s i n g l e d o s e .
I n
a n
a t t e m p t
t o
i n d u c e a
r a p i d
a n t i -
HAV
a n t i b o d y
r e s p o n s e ,
we
c o m p l e x e d
i n a c t i v a t e d HAV
t o
I R I V
a n d
c o m p a r e d
i t s
s a f e t y
a n d
i m m u n o g e n i c i t y
w i t h t h a t
o f
f l u i d
a n d a l u m - a d s o r b e d
H AV
v a c c i n e s .
W i t h i n 1 4 d
o f
r e c e i v i n g
a
s i n g l e
d o s e o f IRIV-HAV v a c -
c i n e , a l l
s u b j e c t s
s e r o c o n v e r t e d ,
p o s s e s s i n g
2
2 0
m I U / m l
o f
a n t i - H A V
a n t i b o d y / m l .
I n
c o m p a r i s o n ,
3 0
a n d 44 o f
v a c c i n -
e e s
i m m u n i z e d
w i t h
t h e
f l u i d
o r
t h e
a l u m - a d s o r b e d
v a c c i n e s ,
r e s p e c t i v e l y ,
s e r o c o n v e r t e d ( P