Utilisation des medicaments en cancerologieasperalsace.free.fr/Asper site...

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22.02.2002 - « SOR pour l’utilisation des médicaments orexigènes en cancérologie » - draft 21

Copyright FNCLCC - Tous droits réservés

FEDERATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER

STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS POUR L’UTILISATION DES MEDICAMENTSOREXIGENES EN CANCEROLOGIE

Date de validation des Standards, Options et Recommandations : janvier 2000Date prévue de prochaine mise à jour : en fonction des nouvelles données scientifiques

MEMBRES DU GROUPE DE TRAVAIL

J.C. Desport, nutritionniste, CHU Dupuytren, Limoges (coordonnateur)M.P. Blanc-Vincent, FNCLCC, Paris (méthodologiste)G. Gory-Delabaere, FNCLCC, Paris (méthodologiste)

P. Bachmann, anesthésiste-réanimateur, Centre Léon Bérard, LyonJ. Béal, anesthésiste-réanimateur, Centre Oscar Lambret, LilleR. Benamouzig, gastro-entérologue, Hôpital Avicenne, Bobigny

V. Colomb, pédiatre, Hôpital Necker, ParisD. Kere, chirurgien, Centre Val d’Aurelle, Montpellier

J.C. Melchior, nutritionniste, Hôpital Raymond Poincaré, GarchesG. Nitenberg, réanimateur, Institut Gustave Roussy, Villejuif

B. Raynard, gastro-entérologue, Hôpital Antoine Béclère, ClamartS. Schneider, nutritionniste, Hôpital de l’Archet, Nice

P. Senesse, gastro-entérologue, Centre Val d’Aurelle, Montpellier

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CONTRIBUTEURS

Revue interne(Janvier 2000)

L. Battel-Copel, oncologue médical, Institut Curie, ParisP. Bourget, pharmacien, Institut Gustave Roussy, Villejuif

R.J. Bensadoun, oncologue-radiothérapeute, Centre Antoine Lacassagne, NiceR. Brunet, oncologue médical, Institut Bergonié, BordeauxP. Canal, pharmacien, Institut Claudius Regaud, Toulouse

T. Conroy, oncologue médical,Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-NancyJ.Y. Coquin, anesthésiste-réanimateur, Institut Paoli-Calmettes, Marseille

S. Culine, oncologue médical, Centre Val d’Aurelle, MontpellierD. Cupissol, oncologue médical, Centre Val d’Aurelle, MontpellierM. Ducreux, oncologue médical, Institut Gustave Roussy, Villejuif

M.N. Fallewee, anesthésiste-réanimateur, Centre Antoine Lacassagne, NiceP. Fargeot, oncologue médical, Centre Georges-François Leclerc, Dijon

P. Haegele, oncologue médical, Centre Paul Strauss, StrasbourgS. Hoffstetter, radiothérapeute, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy

I. Krakowski, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-NancyF. Lakdja, anesthésiste-réanimateur, Institut Bergonié, Bordeaux

J.F. Latour, pharmacien, Centre Léon Bérard, LyonF. Montange, anesthésiste-réanimateur,Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy

F. Pinguet, pharmacien, Centre Val d’Aurelle, MontpellierP. Rebattu, oncologue médical, Centre Léon Bérard, Lyon

P. Ruffié, oncologue médical, Institut Gustave Roussy, VillejuifM. Schneider, oncologue médical, Centre Antoine Lacassagne, Nice

M. Simon, diététicienne, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-NancyB. Weber, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy

Revue externe(Janvier 2000)

F. Arnaud-Battandier, pédiatre, Nestlé Clinical Nutrition, SèvresJ.J. Body, oncologue médical, Institut Jules Bordet, Bruxelles

E. Bruera, supportive care unit, Edmonton General Hospital, Alberta, CanadaJ. Delarue, nutritionniste, CHU Bretonneau, Tours

M. Ferry, gériatre, Centre Hospitalier, ValenceG. Freyer, oncologue médical, CHU Lyon Sud, Pierre Bénite

G. Ganem, oncologue médical, Le MansA. Giacosa, IST National Cancer Institute, Genova

M.C. Gouttebel, nutritionniste, CH, RoanneC. Guedon, gastro-entérologue, Hôpital Charles Nicolle, Rouen

X. Hebuterne, gastro-entérologue, Hôpital de L’Archet, NiceM.C. Husson, pharmacien, CNIMH, Paris

I. Madelaine, pharmacien, Hôpital St Louis, ParisY. Merrouche, oncologue médical, CHU, Besançon

C. Pichard, nutritionniste, Hôpital universitaire de Genève, GenèveD. Rigaud, nutritionniste, Hôpital Bichat, Paris

P. Rougier, gastro-entérologue, Hôpital Saint-Antoine, ParisMme Salamagne, algologue, Hôpital Paul Brousse, Villejuif

J.P. Sculier, réanimateur, Institut Jules Bordet, BruxellesN. Tubiana, oncologue médical, CHU Dupuytren, Limoges

B. Vellas, gériatre, CHU Purpan, Toulouse

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COMITE D’ORGANISATION DES SOR

A. Bataillard, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (reponsable méthodologiste)C. Bayo, secrétaire Unité centrale SOR, FNCLCC, Paris

P. Bey, radiothérapeute, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy (membre du bureau exécutif)M.P. Blanc-Vincent, pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste)

H. Borges-Paninho, chargée de la gestion des documents, FNCLCC, ParisJ. Carretier, chargé de mission en Santé, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT)

S. Debuiche, FNCLCC, Paris, (chargée de gestion administrative et logistique)L. Dieu, assistant méthodologiste , FNCLCC, Paris

E. Estévès, secrétaire Unité centrale SOR, FNCLCC, ParisF. Farsi, médecin de Santé Publique, Centre Régional Léon Bérard, Lyon (méthodologiste associé)

B. Fervers, oncologue médical, FNCLCC, Paris (coordonnateur des SOR)G. Gory-Delabaere, pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste)

S. Guillo, documentaliste, FNCLCC, ParisC. Laforêt, assistante méthodologiste, FNCLCC, Paris

L. Leichtnam, chargée de mission en Santé, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT)E. Luporsi, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy (méthodologiste associé)T. Philip, pédiatre, Centre Régional Léon Bérard, Lyon (directeur des SOR, membre du bureau exécutif)

J.L. Renaud-Salis, chirurgien, Institut Bergonié, Bordeaux (expert associé)D. Ropé, secrétaire Unité centrale SOR, FNCLCC, Paris

S. Théobald, médecin de Santé Publique, Centre Paul Strauss, Strasbourg (méthodologiste associé)

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CorrespondanceJ.C DESPORTFNCLCCOpération Standards, Options, Recommandations101, rue de Tolbiac75654 Paris cedex 13Téléphone : 01.44.23.04.04Téléphone : 05.55.05.66.21Télécopie : 01.44.23.04.17Télécopie : [email protected]

RemerciementsNous remercions les Centre régionaux de lutte contre le cancer, le ministère de l’Emploi et de laSolidarité et la Ligue nationale contre le cancer pour leur soutien financier.

MéthodologieUn groupe multidisciplinaire d'experts mis en place par la Fédération nationale des centres de luttecontre le cancer (FNCLCC) a revu les données scientifiques disponibles sur l’utilisation desmédicaments orexigènes en cancérologie. Après sélection et analyse critique des articles, ce groupea proposé des « Standards » et des « Options ». Des recommandations pour l’utilisation de cesmédicaments, fondées sur des preuves scientifiques ou sur un consensus des experts, ont égalementété élaborées. Ce document a ensuite été revu par des experts indépendants. Une mise à jour estprévue en fonction de nouvelles données scientifiques ou de nouveaux accords d’experts. Les S.O.R.sont un simple outil d'information destiné aux professionnels de la santé qui ne se substitue pas aujugement du clinicien. A ce titre, la FNCLCC n'assume aucune responsabilité propre en ce quiconcerne les conséquences dommageables éventuelles pouvant résulter de l'exploitation desdonnées extraites du document, d'une erreur ou d'une imprécision dans le contenu des documents.

DéfinitionsLa définition des Standards, Options et Recommandations, accompagnés du niveau de preuve,repose sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (BestAvailable Evidence), pouvant être selon le sujet des métaanalyses, essais randomisés ou études nonrandomisées. Lorsque les preuves scientifiques font défaut pour un point particulier, le jugement estbasé sur l'expérience professionnelle et le consensus du groupe d'experts (« accord d'experts »).

Standards : interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées commebénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l'unanimité.

Options : interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées commebénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnées derecommandations.

Recommandations : elles ont pour but, lorsqu’il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces optionsen fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d’exprimerdes jugements et des choix concernant notamment des situations d’exception et indicationsspécifiques ainsi que l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques.

Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de lacohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune desméthodes/interventions considérées en utilisant la classification suivante :- niveau A : il existe une (des) métaanalyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés

« de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents,- niveau B : il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études

prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble,- niveau C : les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs

résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble,- niveau D : il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas,- accord d’experts : il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des

experts est unanime.(NB : pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR) [FERVERS1995].

mailto:[email protected]

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Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre lecancer (FNCLCC) et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCCest par conséquent titulaire du droit d'auteur sur cette œuvre et est donc notamment investie desdroits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l'existence et des modalités dereproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR.

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RESUME

L’anorexie et la cachexie sont des troubles majeurs, fréquents chez les patients porteurs de cancer.La physiopathologie en est multifactorielle. La malnutrition étant associée à une altération de laréponse aux traitements antinéoplasiques et de la qualité de vie, un grand nombre d’essaisthérapeutiques ont étudié l’effet orexigène d’agents médicamenteux.

ObjectifsL’objectif de ces recommandations est de définir, sur la base d’une analyse critique des donnéesactuelles de la science et de l’accord d’experts, les médicaments pour lesquels l’effet orexigène, chezles patients adultes atteints de cancers, est certain ou probable et ceux pour lesquels cet effet n’estpas démontré, et de préciser leurs effets indésirables.

MéthodesUn groupe multidisciplinaire d'experts mis en place par la Fédération nationale des centres de luttecontre le cancer (FNCLCC) a revu les données scientifiques disponibles sur l’utilisation desmédicaments orexigènes dans la prise en charge du patient cancéreux. Après sélection et analysecritique des articles, ce groupe a proposé des « Standards » et des « Options ». Desrecommandations sur l’utilisation de ces médicaments, fondées sur des preuves scientifiques ou surun consensus des experts, ont été élaborées. Une mise à jour est prévue en fonction de nouvellesdonnées scientifiques ou de nouveaux accords d’experts.Le critère principal pris en considération pour l’analyse des données scientifiques est l’augmentationde l’appétit. Les critères secondaires pris en considération ont été l’amélioration de la qualité de vie, lavariation de la prise de poids, l’augmentation des ingesta, la diminution des nausées et/ou desvomissements, et l’évolution favorable des paramètres anthropométriques et biologiques.

Sources des donnéesLa recherche de la littérature a été faite par l’interrogation des bases de données Medline® (jusqu’à06/1999), Cancerlit®, Embase® et Cochrane®. Cette bibliographie a été complétée par des référencesbibliographiques personnelles du groupe de travail.

RésultatsCinq essais randomisés comparant l’administration de corticoïdes au placebo ont été identifiés. Leuradministration a entraîné une augmentation significative de l’appétit. Les corticoïdes sont donc desmédicaments ayant un effet orexigène. L’analyse de la littérature ne permet pas d’en définir lesmodalités optimales d’utilisation.

Onze essais randomisés ont évalué l’efficacité de l’acétate de mégestrol versus placebo. Sonadministration a entraîné une augmentation significative de l’appétit et un effet bénéfique surl’évolution pondérale du patient cancéreux dans la plupart des essais. L’acétate de mégestrol est unmédicament orexigène. Aucun effet dose n'a été retrouvé dans les quatre essais randomiséssélectionnés ; la plus faible posologie (160 mg/j) peut être proposée. Le rapport bénéfice/risquesemble être positif.

Cinq essais randomisés ont évalué l’efficacité de l’acétate de médroxyprogestone par rapport auplacebo. Son administration a entraîné une augmentation significative de l’appétit et un effetbénéfique sur l’évolution pondérale du patient cancéreux dans la plupart de ces essais. L’acétate demédroxyprogestérone est donc un médicament ayant un effet orexigène. Aucune étude de doses n’aété retrouvée. La plus faible posologie ayant prouvé son efficacité peut être proposée (200 mg/j). Lerapport bénéfice/risque semble être positif.Aucune étude comparant l’administration d’acétate de médroxyprogestérone à l’acétate de mégestroln’a été identifiée.

D’autres médicaments ont fait l’objet d’essais non comparatifs ou d’essai comparatif contre placebo.Le dronabinol, le métoclopramide, la nandrolone et la pentoxifylline n’ont pas un intérêt démontré. Lacyproheptadine pourrait avoir également un effet positif, mais seule une étude bien conduite estdisponible.

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ConclusionLes corticoïdes, l’acétate de mégestrol et l’acétate de médroxyprogestérone sont des médicamentsorexigènes. Ils peuvent être proposés pour atténuer l’anorexie et la perte de poids chez le patientcancéreux. Leurs modalités optimales d’utilisation ne sont pas connues et doivent faire l’objetd’évaluation dans le cadre d’essais thérapeutiques. Le sulfate d’hydrazine ne doit pas être utilisé.

Résultats du processus de revueLe document Standards, Options et Recommandations pour l’utilisation des médicaments orexigènesen cancérologie a été revu par des experts indépendants des secteurs public et privé ainsi que par lesComités techniques des vingt Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) à l’aide d’unquestionnaire évaluant la validité, la clarté, la pertinence et l’acceptabilité des Standards, Options etRecommandations élaborés par le groupe de travail. Une date limite de réponse a été donnée pourclore ce processus de revue. L’absence de réponse des experts sollicités avant la date proposée estconsidérée comme une validation implicite du document. En cas de commentaires ou réserves, unejustification écrite et détaillée est demandée, qui fait référence aux données de la science et/ou àl’expérience argumentée des médecins.

Parmi les 55 experts sollicités, 32 (58 %) ont répondu et 25 ont complété le questionnaired’évaluation.

Parmi ces réponses, 96 % (24/25) des experts approuvaient la majorité des Standards, Options etRecommandations de ce document (17 experts approuvaient tous les SOR, 7 approuvaient unegrande partie des SOR), un expert n’approuvait que certains SOR et aucun n'approuvait pas ledocument SOR. Un expert n'était pas d'accord pour utiliser ces recommandations dans sa pratiqueclinique.

Les observations des experts sur ce document concernaient les points suivants :- des imperfections et des imprécisions dans la formulation des idées et concepts ont été signalées.

La mise en forme a été améliorée en fonction des remarques émises. Ainsi, les donnéesconcernant des autorisations de mise sur le marché ont été précisées ;

- les données concernant les situations cliniques auxquelles s’appliquent les Standards, Options etRecommandations ont été jugées insuffisantes, bien que dans les objectifs des recommandations,il était précisé que celles-ci ne concernaient pas les situations cliniques cancérologiques précisesdans lesquelles ces médicaments devaient être utilisés. Après analyse des avis et des référencesfournies par les experts, il a été décrit les types de patients cancéreux ainsi que les situations danslesquelles les traitements ont été évalués ;

- les données concernant les effets indésirables des progestatifs de synthèse (acétate de mégestrolet acétate de médroxyprogestérone) ont été jugées imprécises et incomplètes. De plus, certainsexperts désiraient voir discuter les bénéfices/risques. Après analyse des références et des avisdes experts, les chapitres sur les effets indésirables ont été complétés ;

- les données concernant les modalités d’utilisation (durée d’administration, doses à utiliser) desmédicaments orexigènes ont été jugées imprécises et incomplétes. Plusieurs experts ont jugé quela dose d’acétate de mégestrol recommandée était insuffisante. Après analyse des référencesfournies par les experts, les données ont été précisées.

- seuls ont été décrits et évalués dans ce document les médicaments pour lesquels des étudesprospectives et/ou randomisées ont été retrouvées par notre recherche documentaire avant juillet1999 et ceux évalués en tant que médicament orexigène en cancérologie. Cela exclut donc de cesrecommandations les molécules considérées comme des adjuvants de la nutrition naturelle ouartificielle.

Les remarques prises en considération ont été intégrées au document final présenté dans les pagessuivantes.

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Tables des matièresRESUME ................................................................................................................................................. 6

OBJECTIFS............................................................................................................................................. 6MÉTHODES ............................................................................................................................................ 6SOURCES DES DONNÉES......................................................................................................................... 6RÉSULTATS............................................................................................................................................ 6CONCLUSION ......................................................................................................................................... 7RÉSULTATS DU PROCESSUS DE REVUE .................................................................................................... 7

1. INTRODUCTION............................................................................................................................ 10

2. OBJECTIFS ................................................................................................................................... 10

3. MÉTHODES................................................................................................................................... 103.1 RECHERCHE DE LA LITTÉRATURE................................................................................................ 103.2 CRITÈRES DE SÉLECTION DES ÉTUDES........................................................................................ 103.3 CRITÈRES D’ÉVALUATION ........................................................................................................... 10

4. RÉSULTATS.................................................................................................................................. 114.1 LES CORTICOÏDES...................................................................................................................... 114.2 LES PROGESTATIFS DE SYNTHÈSE .............................................................................................. 13

4.2.1 Remarques méthodologiques.......................................................................................... 134.2.2 Acétate de mégestrol....................................................................................................... 13

4.2.2.1 Acétate de mégestrol versus placebo........................................................................................ 144.2.2.1.1 Effet sur l’appétit .................................................................................................................. 154.2.2.1.2 Effet sur le poids .................................................................................................................. 154.2.2.1.3 Effet sur la qualité de vie ..................................................................................................... 15

4.2.2.2 Etudes de doses ........................................................................................................................ 164.2.2.3 Acétate de mégestrol versus cisapride versus placebo ............................................................. 164.2.2.4 Acétate de mégestrol et ibuproféne versus acétate de mégestrol et placebo............................ 164.2.2.5 Acétate de mégestrol versus corticoïdes ................................................................................... 164.2.2.6 Effets indésirables ..................................................................................................................... 17

4.2.3 Acétate de médroxyprogestérone ................................................................................... 194.2.3.1 Effet sur l’appétit ........................................................................................................................ 194.2.3.2 Effet sur la prise de poids .......................................................................................................... 204.2.3.3 Effet sur la qualité de vie............................................................................................................ 204.2.3.4 Effets indésirables ..................................................................................................................... 20

4.3 AUTRES MÉDICAMENTS ÉTUDIÉS................................................................................................. 214.3.1 Médicaments ayant fait l’objet d’essais comparatifs contre placebo............................... 21

4.3.1.1 Cyproheptadine.......................................................................................................................... 214.3.1.2 Sulfate d’hydrazine .................................................................................................................... 214.3.1.3 Pentoxifylline.............................................................................................................................. 224.3.1.4 Nandrolone ................................................................................................................................ 22

4.3.2 Médicaments ayant fait l’objet d’essais non comparatifs ................................................ 224.3.2.1 Dronabinol ................................................................................................................................. 224.3.2.2 Métoclopramide ......................................................................................................................... 22

4.4 PLACE DES OREXIGÈNES DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER............. 234.5 PLACE DES OREXIGÈNES SELON LES TYPES DE TUMEURS............................................................. 23

5. RECOMMANDATIONS DE LA FNCLCC...................................................................................... 25

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................................................ 26

ANNEXE 1 : ÉQUATION DE RECHERCHE MEDLINE® (JANVIER 1990 À JUIN 1999) ETCANCERLIT® (JANVIER 1990 À AVRIL 1999).................................................................................... 30

ANNEXE 2 : ÉQUATION DE RECHERCHE EMBASE® (JANVIER 1990 À JUILLET 1999) ............. 30

ANNEXE 3 : ÉQUATION DE RECHERCHE COCHRANE® (JANVIER 1990 À MARS 1999)............ 30

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1. INTRODUCTION

L’anorexie et la cachexie sont des troubles majeurs, fréquents chez les patients porteurs de cancer[BOZZETTI1995] [DONNELLY1995]. Ces troubles sont relevés chez 10 à 12,5 % des patients lorsde la découverte de la tumeur [BOZETTI1989]. La physiopathologie en est multifactorielle[PUCCIO1997]. La malnutrition est associée à une altération de la réponse aux traitementsantinéoplasiques et de la qualité de vie [HOLMES1987] [BOZZETTI1995] [DECONNO1998]. Cesdonnées ont amené un grand nombre d’essais thérapeutiques d’agents médicamenteux supposésorexigènes.

2. OBJECTIFS

L’objectif de ces recommandations est de définir, sur la base d’une analyse critique des donnéesactuelles de la science et de l’accord d’experts, les médicaments pour lesquels l’effet orexigène,chez les patients adultes atteints de cancer, est certain ou probable et ceux pour lesquels cet effetn’est pas démontré, et de préciser leurs effets indésirables. Ces recommandations ne concernentpas les situations cliniques cancérologiques précises dans lesquelles ces médicaments doiventêtre utilisés.

3. METHODES

3.1 Recherche de la littérature

La recherche de la littérature a été faite par l’interrogation de quatre bases de données :Medline® (janvier 1990-juin 1999), Cancerlit® (janvier 1990-avril 1999), Embase® (janvier 1990-juillet 1999) et Cochrane® (1999, issue 2).Les mots clés utilisés étaient les suivants : appetite stimulants ou anorexia/drug therapy oucachexia/drug therapy ou appetite/de associé à neoplasms.Les équations de recherche sont présentées en annexe. Cette recherche a été complétée par lesréférences bibliographiques personnelles des membres du groupe de travail.Soixante-douze références bibliographiques ont été identifiées dans Medline®, 14 dansEmbase®, 5 dans la base Cochrane® et vingt-deux abstracts dans Cancerlit®.

3.2 Critères de sélection des études

Pour l’évaluation de l’effet orexigène des corticoïdes et des progestatifs de synthèse, seuls ontété sélectionnés, pour la présentation des résultats dans ce document, les essais randomisés.D’autre part, l’analyse critique n’a porté que sur les publications de langues anglaise et française.Au total, cinquante-cinq références ont été retenues.

3.3 Critères d’évaluation

Un médicament orexigène est un produit qui augmente l'appétit. Le critère principal pris enconsidération pour l’analyse des données scientifiques est donc l’augmentation de l’appétit.Les critères secondaires pris en considération sont :- l’amélioration de la qualité de vie ;- la variation de la prise de poids ;- l’augmentation des ingesta ;- la diminution des nausées et/ou des vomissements ;- l’évolution favorable de paramètres anthropométriques et biologiques.

Aucun critère secondaire n'est suffisant pour dire que l'effet orexigène est présent en l’absencedu critère principal.

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4. RESULTATS

Le développement des médicaments orexigènes est relativement récent et la majorité des étudesa été publiée depuis 1990, à l’exception de celles concernant les corticoïdes.Les résultats de la recherche bibliographique concernaient essentiellement l’étude des corticoïdes,de l'acétate de mégestrol et de l’acétate de médroxyprogestérone. La stratégie de recherche n’apas permis d’identifier de méta-analyses, de guides de bonnes pratiques cliniques et deconférences de consensus sur le sujet.Les abstracts identifiés dans la base de données Cancerlit® ont fait l’objet d’une recherchesystématique d’un article complet publié ; celui-ci a été retrouvé pour chacun d’entre eux.

4.1 Les corticoïdes

Les corticoïdes ont fait l'objet d'une abondante littérature entre 1970 et 1989 pour leur effetorexigène. Cet effet pourrait s’expliquer par la stimulation centrale de l’appétit et par leur effetanticytokines [COODLEY1994]. Aucun corticoïde ne possède d’autorisation de mise sur lemarché (AMM) dans le traitement ou la prévention de la perte de poids et de l’anorexie chez lespatients atteints de cancer [ANON2000].

Cinq essais randomisés comparant l’administration de corticoïdes au placebo ont été identifiés[MOERTEL1974] [WILLOX1984] [BRUERA1985] [DELLACUNA1989] [POPIELA1989](cf. tableau 1). Deux essais comparatifs versus acétate de mégestrol ont été identifiés(cf. chapitre acétate de mégestrol).Il n’a pas été retrouvé dans la littérature :- d’étude comparative versus acétate de médroxyprogestérone ;- d’étude comparative versus d’autres attitudes thérapeutiques nutritionnelles.

Les différents corticoïdes étudiés sont la dexaméthasone, la prednisolone, la méthylprednisone,et la méthylprednisolone. Ils ont été utilisés essentiellement en situation palliative.

L’effet orexigène est significatif dans toutes les études (niveau de preuve B1).Cependant, les trois études les plus anciennes [MOERTEL1974] [WILLOX1984] [BRUERA1985]ont un effectif très faible.Les trois études ayant analysé l’effet de l’administration de corticoïdes sur l’amélioration du bienêtre ont retrouvé une amélioration significative [WILLOX1984] [DELLACUNA1989][POPIELA1989]. Cette dernière notion mérite d'être soulignée, en regard de la fréquence deseffets indésirables des corticoïdes.Aucune des deux études [WILLOX1984] [DELLACUNA1989] ayant pris en considération lavariation de la prise de poids ne retrouve d’effet significatif.

Les effets indésirables observés dans ces études sont :- anxiété et œdèmes [BRUERA1985] ;- complications gastro-intestinales et cardiovasculaires [POPIELA1989] ;- vomissements, hypocalcémie, anémie et hyperglycémie [DELLACUNA1989].Une étude [DELLACUNA1989] retrouve une survie plus faible dans le bras méthylprednisolone.

Aucune donnée issue de l’analyse de la littérature ne permet de définir le type de corticoïdes àutiliser et leurs modalités optimales d’administration.

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Tableau 1. Essais randomisés ayant comparé corticoïdes versus placebo

Références Traitements EffectifMomentévaluation(semaines)

Augmentationde l’appétitsoustraitement

Evolutionfavorable dupoids soustraitement

Autres critères

[MOERTEL1974]

Dexaméthasone3 à 6 mg/j povsplacebo

24vs20vs17(61)

4 Ouip<0,05 NE -

[WILLOX1984]

Prednisolone15 mg/j povsplacebo(cross-over)

23vs18(41)

5 Ouip<0,001 NS ↑ bien-être

[BRUERA1985]

Méthylprednisone32 mg/j povsplacebo

(40) 1-2 Ouip<0,05 NE ↑ ingesta

↓ douleurs

[POPIELA1989]

Méthylprednisolone125 mg/j ivvsplacebo

85vs88(173)

2 Ouip<0,05 NE ↑ nausées

↑ bien-être

[DELLACUNA1989]

Méthylprednisolone125 mg/j ivvsplacebo

207vs196(403)

8 Ouip<0,05 NS ↑ bien-être

↓ : diminution ; ↑ : amélioration/augmentation ; NS : non significatif ; NE : non étudié ; vs : versus ; po : per osiv : voie intraveineuse

Au totalEffet orexigène des corticoïdes

StandardLes corticoïdes sont des médicaments ayant un effet orexigène (niveau de preuve B1).

RecommandationL’analyse de la littérature ne permet pas de définir les modalités optimales d’utilisation descorticoïdes dans cette indication.

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4.2 Les progestatifs de synthèse

L’acétate de mégestrol et l’acétate de médroxyprogestérone sont des progestatifs de synthèse,utilisés dans le traitement des cancers du sein [MAURIAC1998]. Leurs effets indésirablesobservés dans le cadre de cette thérapeutique, augmentation de l’appétit et prise de poids, ontamené à leur évaluation en tant que médicaments à potentiel orexigène. L’effet orexigènepourrait s’expliquer par un effet anticytokines [NELSON1994], en particulier anti-TNF (TumorNecrosis Factor) [VONROENN1996] [PUCCIO1997], par un effet sur la différenciation desadipocytes, par la possible stimulation du neuropeptide Y et par la restauration du déficit enlipoprotéine lipase induit par le TNF [SAINTMARC1997].

Des études rétrospectives et prospectives non randomisées ont été conduites pour étudier ceteffet. Elles ont suggéré l’augmentation de l’appétit ou la prise de poids chez des patients atteintsde cancer ayant reçu ce type de traitement [SPLINTER1992] [SKARLOS1993] [LELLI1983][AZCONA1996] [GIACOSA1997].Une de ces études (non randomisée) a porté sur une population cancérologique pédiatrique[AZCONA1996].

Des essais randomisés en double aveugle ayant comparé les progestatifs de synthèse auplacebo (onze études pour l’acétate de mégestrol, quatre pour l’acétate demédroxyprogestérone) et aux corticoïdes (une étude) ont été retrouvés dans la littérature et sontprésentés ci-après. Des études de doses (six études) ont également été identifiées. Aucuneétude versus une autre forme d’assistance nutritionnelle n’a été identifiée.

4.2.1 Remarques méthodologiques

Plusieurs études sont imprécises ou peu claires sur les objectifs, les critères de jugementprincipaux (multiplicité des critères), le moment de l’évaluation et la présentation des résultats[BRUERA1990] [FIETKAU1997] [DECONNO1998] [VADELL1998] [LAI1994] [CHEN1997][DOWNER1993] [SIMONS1996] [KORNEK1996] [SIMONS1998].

Seuls 50-70 % des patients inclus sont évalués dans la plupart des études. Si l’information(motifs et nombre) concernant les sujets éligibles non inclus est le plus souvent disponible,seules deux études proposent une analyse en intention de traiter [DECONNO1998][LOPRINZI1999]. Ce taux élevé est justifié dans les études par le nombre important de décèsavant le moment de l’évaluation, ces patients présentant le plus souvent un cancer à un stadeavancé, et par l’absence de suivi du protocole par les patients. L’exclusion des patients noncompliants ou décédés biaise évidemment l’analyse des résultats.

Concernant la mesure de l’appétit et de la qualité de vie, la comparaison des études estsouvent difficile du fait de la grande hétérogénéité des échelles utilisées.

On ne retrouve pas, dans dix essais randomisés [BRUERA1990] [DOWNER1993] [LAI1994][KORNEK1996] [SIMONS1996] [FIETKAU1997] [DECONNO1998] [VADELL1998][SIMONS1998] sur les 21 analysés, le calcul du nombre de sujets nécessaires (le nombre depatients inclus dans ces études variant de 24 à 206). Dans sept de ces études [BRUERA1990][DOWNER1993] [LAI1994] [KORNEK1996] [FIETKAU1997] [CHEN1997] [DECONNO1998][SIMONS1998], le nombre de patients total inclus est inférieur à soixante.Dans certaines études, l’évaluation de la masse maigre et de ses variations est discutable.

4.2.2 Acétate de mégestrol

L’acétate de mégestrol ne possède pas d’autorisation de mise sur le marché dans le traitementou la prévention de la perte de poids et de l’anorexie chez les patients atteints de cancer[ANON2000].

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4.2.2.1 Acétate de mégestrol versus placebo

Onze essais randomisés [BRUERA1990] [LOPRINZI1990] [FELIU1991][TCHEKMEDYIAN1992] [FIETKAU1997][ROWLAND1996] [BELLER1997][VADELL1998][DECONNO1998] [BRUERA1998] [WESTMAN1999] ont évalué l’efficacité de l’acétate demégestrol par rapport au placebo. Les doses utilisées dans ces essais variaient de 160 à1600 mg/j et la durée de traitement de une à douze semaines. Les principaux critèresd’évaluation étaient la prise de poids, l’augmentation de l’appétit et la qualité de vie(cf. tableau 2).

Tableau 2. Essais randomisés ayant comparé acétate de mégestrol (AM) versus placebo

Références TraitementsEffectif(évalués/inclus)

Momentévaluation(sem)


Evolutionfavorabledu poidssoustraitement

Améliorationde la qualitéde vie soustraitement

Autrescritères

[BRUERA1990]

AM 480 mg/jvsplacebo(cross-over)

31 2 Ouip=0,01

Ouip=0,03 NE ↑ Ingesta

[LOPRINZI1990]AM 160 mg/jvsplacebo

58vs57(115/133)

16 Ouip<0,02

Oui1p=0,003 NE

↑ ingesta↓ nausées etvomissements

[FELIU1991]AM 240 mg/jvsplacebo

50vs46(96/150)

8 Oui2p<0,001

Oui3p<0,01 NE -

[TCHEKMEDYIAN1992]AM 1600 mg/jvsplacebo

37vs30(67/89)

4 Oui 4p=0,02

Oui5p=0,006 Oui6 ↑ ingesta

[ROWLAND1996]AM 800 mg/jvsplacebo

122vs121(NP/243)

NP NP Oui7p=0,004 NS ↓ nausées et

vomissements

[BELLER1997]

AM 480 mg/jvsAM 160 mg/jvsplacebo

81vs80vs79(130 à174/2408)

4, 8 et 12Oui 480 mg/j(p=0,001)NS 160 mg/j

NSOui 480 mg/j(p<0,001)NS 160 mg/j

-

[FIETKAU1997]AM 160 mg/jvsplacebo

31vs30(NP/61)

12 NE Oui9p=0,034 NS -

[DECONNO1998]AM 320 mg/jvsplacebo

17vs16(33/42)

2 Oui10

p=0,0064Oui11

p=0,015 NS ↑ ingesta

[VADELL1998]


35vs37vs35(107/150)

4, 8 et 12 NE Oui12

p<0,03 NS -

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Tableau 2 (suite). Essais randomisés ayant comparé acétate de mégestrol (AM) versus placebo


Momentévaluation(sem)


Evolutionfavorabledu poidssoustraitement


Autrescritères

[BRUERA1998]

AM 480 mg/jvsplacebo(cross-over)

53/84 1.5 Ouip=0,005 NS NS -

[WESTMAN1999]AM 320 mg/jvsplacebo

81vs69(150/255)

4 et 8 Oui13 NS NS -

↓ : diminution ; ↑ : augmentation ; NE : non étudié ; NS : non significatif ; NP : non précisé ; vs : versus ; gras : critères dejugement principaux ;1 en pourcentage de patients ayant gagné plus de quinze livres (6,8 kg) (11/67 (16 %) vs 1/66 (2 %), (p=0,003)2 nombre de patients ayant eu une augmentation de l’appétit3 nombre de patients ayant gagné du poids4 mesure de l’appétit à l’aide d’une échelle variant de 0 – 5. La valeur indiquée correspond à la différence médiane par rapportau score obtenu à l’inclusion (1 vs 0, p=0,02)5 variation du poids (médiane) par rapport à l’inclusion (1,4 kg vs 0,2 kg)6 effet retrouvé positif pour trois questions de l’échelle d’évaluation (p=0,04). Pas de changement significatif entre les deuxgroupes sur les scores globaux7 nombre (en %) de patients ayant eu un gain de poids ≥ 10 % (21 % vs 7 %, p=0,004)8 nombre de patients évalués par bras pas disponible. Seul, le nombre total de patients évalués l’est. Ainsi, 174 patients ont étéévalués à quatre semaines, 136 à huit semaines et 130 à douze semaines9 nombre de patients ayant eu un gain de poids (14/31 (45 %) vs 6/30 (20 %), p=0,034)10 mesure de l’appétit à l’aide d’une échelle visuelle variant de 0-10. La valeur indiquée correspond à la différence médiane parrapport au score obtenu à l’inclusion (3.00 [2.00-4,00] vs 0.00 [-1,00-2,50], p=0,0064)11 variation du poids / à l’inclusion ± SD (1,06 ± 1,95 vs -0,34 ± 1,01, p=0,015)12 nombre de patients avec augmentation de poids/nombre total de patients, ANOVA entre les trois groupes 24/35 (68 %) vs14/37 (37 %) vs 13/35 (38 %)13 effet positif sur l’appétit à quatre semaines uniquement ; effet non significatif à huit semaines, moment principal d’évaluation.

4.2.2.1.1 Effet sur l’appétit

Les huit essais qui ont évalué l’effet sur l’appétit mettent en évidence une augmentationsignificative pour les patients ayant reçu de l’acétate de mégestrol [BRUERA1990][LOPRINZI1990] [FELIU1991] [TCHEKMEDYIAN1992] [BELLER1997][DECONNO1998][BRUERA1998] [WESTMAN1999].

4.2.2.1.2 Effet sur le poids

Huit des onze essais randomisés ayant étudié l’évolution pondérale mettent en évidence defaçon significative un gain de poids ou un ralentissement de la perte de poids dans le brastraité [BRUERA1990][BRUERA1990] [LOPRINZI1990] [FELIU1991] [TCHEKMEDYIAN1992][ROWLAND1996] [FIETKAU1997] [DECONNO1998] [VADELL1998]. Trois études[BELLER1997] [BRUERA1998] [WESTMAN1999] ne retrouvent pas cette différencesignificative. Une seule étude met en évidence une augmentation de la masse grasse sousacétate de mégestrol (p<0,05), avec une stabilisation ou une augmentation de la massemaigre [GIACOSA1997].Deux essais utilisent la méthode du cross-over [BRUERA1990] [BRUERA1998].Un essai fait état d’une efficacité rapide de l’acétate de mégestrol, dès le septième jour[DECONNO1998].

4.2.2.1.3 Effet sur la qualité de vie

Huit des onze essais ont étudié l’effet de l’administration d’acétate de mégestrol sur laqualité de vie [TCHEKMEDYIAN1992] [BELLER1997][ROWLAND1996][VADELL1998][WESTMAN1999] [FIETKAU1997] [DECONNO1998] [BRUERA1998].

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Deux de ces essais retrouvent une amélioration significative de la qualité de vie[BELLER1997] [TCHEKMEDYIAN1992].

4.2.2.2 Etudes de doses

Six essais ont comparé différentes doses d’acétate de mégestrol [HECKMAYR1992][SCHMOLL1992] [LOPRINZI1994] [GEBBIA1996] [BELLER1997] [VADELL1998].Deux des six essais ne comportent pas d’analyse statistique des données [SCHMOLL1992][HECKMAYR1992] et n’ont pas été retenus ici (cf. tableau 3).

Les doses utilisées dans les quatre essais sélectionnés variaient de 160 à 1280 mg/j et ladurée du traitement de quatre à douze semaines. Deux essais comportaient une comparaisonversus placebo [BELLER1997] [VADELL1998].

Un essai [LOPRINZI1994] propose un effet optimal à 800 mg/j sur la base de critèresgraphiques sans analyse statistique.Une étude [VADELL1998] a mis en évidence une évolution favorable du poids seulement à ladose de 480 mg/j. Cependant, le critère augmentation de l’appétit n’a pas été pris en compte,et les patients ont pu recevoir en traitement concomitant des corticoïdes dont le type et ladose ne sont pas précisés.Une étude [BELLER1997] a évalué l’acétate de mégestrol à la dose de 480 mg/j versus160 mg/j versus placebo chez 240 patients pendant douze semaines. L’appétit a étésignificativement amélioré à la dose de 480 mg/j par rapport au placebo, alors qu’aucunedifférence significative n’a été observée à la dose de 160 mg/j. Il n’y a pas eu cependant decomparaison de l’effet entre les deux bras traités. De plus, le moment exact de l'améliorationn’est pas précisé.

4.2.2.3 Acétate de mégestrol versus cisapride versus placebo

Le cisapride est un cholinergique des plexus digestifs, utilisé pour son effet prokinétique. Uneétude [CHEN1997] a comparé ce produit à l’acétate de mégestrol. Un effet favorable surl’appétit et le poids en faveur de l’acétate de mégestrol a été mis en évidence (cf tableau 4).

4.2.2.4 Acétate de mégestrol et ibuproféne versus acétate de mégestrol et placebo

L’ibuproféne, anti-inflammatoire non stéroïdien, a été testé récemment en association avecl’acétate de mégestrol, contre l’acétate de mégestrol seul, au cours deradiothérapies[MCMILLAN1999].Les anti-inflammatoires non stéroïdiens réduiraient la réponse inflammatoire lors des cancersgastro-intestinaux, génératrice de perte de poids par stimulation de la sécrétion à la fois decytokines, comme l’IL6, et de cortisol.Dans cette étude, les critères d’évaluation étaient l’appétit, la prise de poids et la qualité devie. L’effet à quatre et six semaines est retrouvé significativement positif sur l’appétit pour lesdeux bras de traitements. Cependant, pour ce critère, aucune différence significative entre lesdeux bras n’a été mise en évidence. L’effet sur le poids est favorable à l’association acétatede mégestrol et ibuproféne dès la quatrième semaine et une amélioration significative de laqualité de vie a été mise en évidence à huit semaines (cf tableau 4).

4.2.2.5 Acétate de mégestrol versus corticoïdes

Deux essais comparant l’administration de corticoïdes à l’acétate de mégestrol ont étéidentifiés [LAI1994] [LOPRINZI1999] (cf tableau 5).Le premier essai [LAI1994] ne met en évidence aucune différence d’efficacité entre laprednisolone et l’acétate de mégestrol. Cependant, le faible nombre de patients inclus nepermettait pas de mettre en évidence de différence significative entre les traitements(17 versus 18).

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L’essai de Loprinzi [LOPRINZI1999] ne montre pas de supériorité en faveur de l’acétate demégestrol par rapport à la dexaméthasone pour l’appétit et la prise de poids. De nombreuxeffets indésirables sont rapportés pour le bras dexaméthasone (ulcère digestif, insomnie,myopathie, aspect cushingoïde) avec une fréquence plus forte que dans le bras acétate demégestrol (p<0,05). Compte tenu des différences de coût, les auteurs proposent une analyseau cas par cas, et recommandent d’utiliser les corticoïdes non anabolisants lorsque lepronostic est défavorable à court terme et l’acétate de mégestrol lorsque le pronostic semblemeilleur [LOPRINZI1999].

4.2.2.6 Effets indésirables

Des effets indésirables ont été retrouvés plus fréquemment avec l'acétate de mégestrol dansdeux études [LOPRINZI1990][ROWLAND1996], à type d'augmentation de la fréquence desœdèmes dans les deux cas (p<0,05) et d'augmentation de la fréquence des thrombophlébitesdans le second (p<0,01). Pour les autres études, soit aucun effet indésirable n'a été relevé,soit l'analyse statistique n'a pas été faite, soit la différence avec le placebo n’était passignificative. Un essai a rapporté une diminution de la réponse à la chimiothérapie soustraitement par acétate de mégestrol (p<0,05) [ROWLAND1996].

Au total

Effet orexigène de l’acétate de mégestrol

StandardsL’acétate de mégestrol est un médicament orexigène (niveau de preuve B1).Son administration entraîne une augmentation significative de l’appétit et un effet bénéfiquesur l’évolution pondérale du patient cancéreux (niveau de preuve B1).

RecommandationLa dose minimale étudiée ayant prouvé son efficacité est de 160 mg/j (niveau de preuve B1).En cas d’échec, la dose de 480 mg/j qui semble être la dose optimale (niveau de preuve C)peut être utilisée. Des doses plus élevées n’ont pas prouvé une efficacité supérieure (niveaude preuve B1).

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Tableau 3. Essais randomisés ayant comparé plusieurs doses d’acétate de mégestrol (AM)


Momentévaluation(semaines)


Evolutionfavorable dupoids soustraitement

Améliorationde la qualitéde vie

[LOPRINZI1994]

AM160 mg/jvsAM 480 mg/jvsAM 800 mg/jvsAM 1280 mg/j

88vs86vs85vs83(np/342)

NP Ouip<0,01 NS NE

[GEBBIA1996]

AM 160 mg/jvsAM 220 mg/j

62vs60(np/122)

4 NS NS NE

[BELLER1997]


81vs80vs79(174/240)

4 à 12Oui 480 mg/j(p<0,001)NS 160 mg/j

NSOui 480 mg/j(p<0,001)NS 160 mg/j

[VADELL1998]


35vs37vs35(107/150)

4, 8 et 12 NE Oui1p<0,03 NS

1 nombre de patients avec augmentation de poids/nombre total de patients, ANOVA entre les trois groupes 24/35 (68 %)vs 14/37 (37 %) vs 13/35 (38 %).AM : acétate de mégestrol ; gras : critères de jugement principaux ; NE : non étudié ; NP : non précisé ; NS : nonsignificatif ; Vs : versus.

Tableau 4. Essais randomisés ayant comparé l’administration d’acétate de mégestrol associé auplacebo à l’acétate de mégestrol associé à l’ibuproféne et l’acétate de mégestrol au cisapride

Références Traitements Effectif(évalués/inclus)



Evolutionfavorablesur le poidssoustraitement


[CHEN1997]

AM 160 mg/jvscisapridevsplacebo

48vs41vs40(np/129)

2, 4, 6 et 8

AMvscisapride etplaceboOui1p<0,0001

Oui1(AM) NE

19vs22(41/73)

4 et 6 Oui2 Oui3p<0,01 NS

[MCMILLAN1999]

AM 480 mg/j+ placebo

vs

AM 480 mg/j+ ibuproféne1200 mg/j

11vs16(27/73)

12 Oui3 Oui4p<0,001

Ouip<0,05

1 : Groupes non comparables à l’inclusion : poids et appétit significativement supérieurs dans le bras cisapride ; 2 :Augmentation de l’appétit significatif dans les deux bras de traitement (évaluation avant/après). Pas de différencesignificative entre les deux groupes ; 3 : Gain de poids/inclusion : valeur médiane, minimum et maximum -1,5 kg[-6,0 à + 4,5 kg] vs +1,0 kg [-3,7 à + 6,5 kg] ; 4 :Gain de poids/inclusion : valeur médiane, minimum et maximum -2,8 kg[-7,0 à + 2,2 kg] vs +2,3 kg.AM : acétate de mégestrol ; gras : critères de jugement principaux ; NE : non étudié ; NP : non précisé ; NS : nonsignificatif ; Vs : versus.

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Tableau 5. Essais randomisés ayant comparé acétate de mégestrol (AM) versus corticoïdes



Augmentationde l’appétit soustraitement



[LAI1994]

AM 160 mg/jvsprednisolone30 mg/jvsplacebo

18vs17vs17(52/58)

3

AM vs placeboOuip<0,05AM etprednisolonevsplaceboOuip<0,02

NS NS

[LOPRINZI1999]

AM 800 mg/jourvsdexaméthasone3 mg/jvsfluoxymestérone20 mg/j

158vs159vs158(311/475)

4

AM vsfluoxymestéroneOuip=0,00004AM vsdexaméthasoneNS

NS NS

AM : acétate de mégestrol ; Gras : critères de jugement principaux ; NS :non significatif ; Vs : versus.

4.2.3 Acétate de médroxyprogestérone

Cinq essais randomisés ont été identifiés dans la littérature. Quatre études ont comparél’administration par voie orale d’acétate de médroxyprogestérone à celle du placebo[DOWNER1993] [KORNEK1996] [SIMONS1996] [SIMONS1998] (cf tableau 6) et une àl’absence de traitement [NERI1997]. Cette dernière n’a pas été incluse dans notre analyse dufait de la non-comparabilité des groupes pour le critère de jugement principal (qualité de vie).

Les doses utilisées dans les quatre essais sélectionnés variaient de 200 à 1000 mg/j et la duréede traitement de six à douze semaines. Les principaux critères d’évaluation étaientl’augmentation de l’appétit, la prise de poids et la qualité de vie.

Aucune étude comparant plusieurs doses d’acétate de médroxyprogestérone n’a été retrouvéedans la littérature. La dose minimale utilisée dans les études est de 200 mg/j.Il n’a pas été retrouvé d’étude comparant l’administration d’acétate de médroxyprogestérone àcelle d’acétate de mégestrol, de corticoïdes ou à d’autres formes d’assistances nutritionnelles.

L’acétate de médroxyprogestérone possède une autorisation de mise sur le marché depuis1998 dans le «traitement de moins de trois mois, pour ralentir et/ou atténuer la perte de poids etl’anorexie chez les patients atteints de cancer avancé et pour lesquels aucun traitementspécifique n’est envisagé. La posologie recommandée est de 500 mg/j à 1000 mg/j »[ANON2000].

4.2.3.1 Effet sur l’appétit

Trois des quatre études randomisées évaluant l’effet de l’acétate de médroxyprogestérone surl’appétit mettent en évidence un effet significatif positif [DOWNER1993] [SIMONS1996][SIMONS1998].Une étude [KORNEK1996] ne retrouve pas d’effet significatif mais n’inclut qu’un faible nombrede patients (24 au total) (cf tableau 6).

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4.2.3.2 Effet sur la prise de poids

Ce critère d’évaluation est pris en compte dans les quatre études randomisées[DOWNER1993] [KORNEK1996] [SIMONS1996] [SIMONS1998]. Deux études[SIMONS1996] [SIMONS1998] retrouvent un effet positif en faveur du bras traité, setraduisant par une augmentation de poids significative ou un ralentissement de la perte depoids (cf tableau 6).

4.2.3.3 Effet sur la qualité de vie

La qualité de vie a été prise en compte dans deux essais [KORNEK1996] [SIMONS1996].Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux bras.

4.2.3.4 Effets indésirables

Aucune étude ne met en évidence de différence significative pour les effets indésirables entremédroxyprogestérone et placebo. Il est impossible de comparer la tolérance de l’acétate demédroxyprogestérone à celle de l’acétate de mégestrol car aucun essai comparatif n’a étéidentifié dans cette indication.

Au total

Effet orexigène de l’acétate de médroxyprogestérone

StandardsL’acétate de médroxyprogestérone est un médicament ayant un effet orexigène (niveau depreuve B1). Son administration entraîne une augmentation significative de l’appétit (niveau depreuve B1).Les résultats des études ne permettent pas de déterminer l’effet sur l’évolution pondérale(niveau de preuve C).

RecommandationDes essais prospectifs randomisés sont nécessaires pour préciser les modalités d’utilisationde ce médicament (accord d’experts). La dose minimale utilisée dans les études est de200 mg/j.

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Tableau 6. Essais randomisés ayant comparé l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) au placebo






3 Oui1p=0,002

[DOWNER1993]MPA 200 mg/jvsplacebo

24vs19(43/60 à 3s et 28/60 à 6s) 6 Oui2

p=0,015

NS NE

Appétit : 65 vs 59 (124)Poids : 59 vs 58(117/206)

6

[SIMONS1996]MPA 1000 mg/jvsplacebo Appétit : 53 vs 45

Poids : 42 vs 42(84/206)

12

Oui3p<0,01

Oui4p<0,05 NS

[KORNEK1996]MPA 500 mg/jvsplacebo

10vs14(24/31)

12 NS NS NS

[SIMONS1998]MPA 1000 mg/jvsplacebo

18vs15(33/54)

12 Ouip=0,01 Oui5 NE

1 : comparaison avant (temps 0) / après (temps trois semaines) dans le bras MPA ; 2 : comparaison avant (temps 0) / après(temps six semaines) dans le bras MPA ; 3 : variation de l’appétit évaluée par une échelle numérique variant de 0 à 10 :0,4 ± 2,7 vs -0,8 ± 2,2 (p=0,008) à six semaines et 0,8 ± 2,7 vs -0,6 ± 2,4 (p<0,01) à douze semaines ; 4 : gain de poidsmoyen -0,1 ± 2,5 kg vs -0,9 ± 3,1 kg à six semaines et +0,6 ± 4,4 kg vs -1,4 ± 4,6 kg à douze semaines(p<0,05) ;5augmentation significative de la masse grasse (p=0,01) et de la masse maigre (p=0,04).Gras : critères de jugement principaux ; MPA : acétate de médroxyprogestérone ; NE : non étudié ; NP : non précisé ; NS :non significatif ; s : semaines ; Vs : versus.

4.3 Autres médicaments étudiés

4.3.1 Médicaments ayant fait l’objet d’essais comparatifs contre placebo

Quatre médicaments ont fait l’objet d’essais comparatifs contre placebo pour évaluer leur effetorexigène : la cyproheptadine, le sulfate d’hydrazine, la pentoxifylline et la nandrolone(cf tableau 7).

4.3.1.1 Cyproheptadine

La cyproheptadine est un antagoniste de la sérotonine [NELSON1994] [MORLEY1997][STRANG1997] utilisé comme antihistaminique. Une seule étude versus placebo[KARDINAL1990] a été retrouvée dans la littérature. Elle a mis en évidence un bénéficesignificatif en termes d’augmentation de l’appétit et du bien-être. Aucun bénéfice concernantla prise de poids n’a été mis en évidence. Des effets indésirables importants (sédation,vertige, bouche sèche), ayant entraîné l’arrêt de la thérapeutique, ont été rapportés(cf tableau 7). La cyproheptadine ne posséde plus d’AMM dans cette indication [ANON2000].

4.3.1.2 Sulfate d’hydrazine

Le sulfate d’hydrazine est un inhibiteur de la néoglucogenèse, par inhibition de l’enzymePEPCK (Phospho-Enol-Pyruvate-Carboxy-kinase) [VONROENN1996] [STRANG1997] etaurait une action initiale d’inhibition du TNF. Ce médicament n’est pas commercialisé enFrance.Trois études randomisées ont été identifiées dans la littérature [KOSTY1994][LOPRINZI1994A] [LOPRINZI1994B]. Aucune n’a montré d’effet positif significatif, aussi bien

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sur l’appétit que sur le poids (cf tableau 7). De plus, les trois études ont mis en évidence unetoxicité neurologique importante voire une réduction de la durée de vie sous traitement.

4.3.1.3 Pentoxifylline

La pentoxifylline est un antagoniste de l’interleukine-1 et du TNF, utilisé pour ses effetsvasodilatateurs. Une seule étude a été retrouvée dans la littérature [GOLDBERG1995](cf tableau 7). Aucun effet positif significatif n’a été montré.

4.3.1.4 Nandrolone

La nandrolone est un androgène, qui n’est plus commercialisé en France. Plusieursandrogènes existent sur le marché français, mais il s’agit de molécules différentes de lanandrolone. Un seul essai a été publié et aucun effet significatif sur la prise de poids ou surl’augmentation de l’appétit n’a été montré [CHLEBOWSKI1986] (cf tableau 7).

4.3.2 Médicaments ayant fait l’objet d’essais non comparatifs

Deux autres médicaments ont fait l’objet d’essais ouverts, non comparatifs : le dronabinol et lemétoclopramide.

4.3.2.1 Dronabinol

Le dronabinol est un dérivé du cannabis, non disponible en France [NELSON1994][VONROENN1996]. Les effets indésirables importants de ce produit sont par ailleurs connus[NELSON1994] et semblent devoir limiter son utilisation et l’initiation d’essais thérapeutiquesprospectifs.

4.3.2.2 Métoclopramide

Le métoclopramide est un antagoniste de la dopamine utilisé comme antiémétique[RIVIERE1998]. La seule étude concernant l’effet orexigène de ce médicament est une étudeouverte, donc non contributive [NELSON1993]. Le métoclopramide ne posséde pas d’AMMdans cette indication [ANON2000].

De par leur mécanisme d’action, les neuroleptiques sont utilisés par certaines équipes commemédicaments orexigènes. Nous n’avons pas retrouvé de données dans la littérature. Enl’absence de données objectives, cette attitude thérapeutique n’est pas recommandée.

Au totalEffet orexigène d’autres médicaments

StandardsLa cyproheptadine pourrait avoir un effet orexigène mais une seule étude est disponible. Sonadministration a entraîné une augmentation significative de l’appétit mais également deseffets indésirables (niveau de preuve C). Le sulfate d’hydrazine n’est pas un médicamentorexigène (niveau de preuve A). Le dronabinol, le métoclopramide, la nandrolone et lapentoxifylline n’ont pas d’intérêt démontré sur l’augmentation de l’appétit (niveau depreuve C).

En l’absence de données objectives, ces médicaments ne doivent pas être utilisés en dehorsd’essais thérapeutiques prospectifs (accord d’experts).

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Tableau 7. Essais comparatifs contre placebo ou groupe contrôle évaluant l’effet orexigène de lanandrolone, de la pentoxifylline, de la cyproheptadine et du sulfate d’hydrazine.

Références Traitements Effectif Efficacité Effets indésirablessous traitement Remarques

[CHLEBOWSKI1986]

Nandrolone200 mg/semaine IMvscontrôle

17vs20

NS - -

[GOLDBERG1995]

Pentoxifylline1200 mg/j povsplacebo1

70 NS - -

[KARDINAL1990]

Cyproheptadine24 mg/j povsplacebo1

143vs150

↑ appétit↑ ingesta↑ bien être↓ nausées↓ vomissements

Sédation, vertiges,bouche sèche

durée de traitementfaible75 % d’arrêts après3 mois

[KOSTY1994]

Sulfate d’hydrazine180 mg/j povsplacebo1

135vs131

NS↓ qualité de vietoxiciténeurologique

-

[LOPRINZI1994A]

Sulfate d’hydrazine60 à 180 mg/j povsplacebo1

119vs118

NS toxiciténeurologique -

[LOPRINZI1994B]

Sulfate d’hydrazine60 à 180 mg/j povsplacebo1

63vs64

NS ↓ durée de survie -

1 essais multicentriques réalisés en double aveugle↓ : diminution ; ↑ : amélioration/augmentation ; IM : intramusculaire ; po : per os ; vs : versus ; NS : non significatif

4.4 Place des orexigènes dans la prise en charge des patients atteints de cancer

En parallèle à la prise de médicaments orexigènes, les modalités des traitements des patientsont été très variées, avec une prédominance notable des situations palliatives. En effet, dans39 % des études, les patients étaient en situation palliative en l’absence de tout traitement ducancer et dans 31 % en situation palliative en cours de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Dans9 % des études, la situation clinique des patients n'était pas précisée ; dans 9 % des cas, ilsétaient en chimiothérapie seule. Dans le reste des études, la population étudiée pouvait être enradiothérapie et/ou chimiothérapie, ou en traitement chirurgical.

De plus, les situations palliatives sont celles pour lesquelles, pour chaque thérapeutiqueorexigène, les recommandations sont les plus documentées. On peut donc recommanderl'utilisation des orexigènes aux stades palliatifs, sans exclusive cependant pour les stades lorsdesquels sont utilisées des thérapeutiques anticancéreuses à visée curative (niveau depreuve C).

4.5 Place des orexigènes selon les types de tumeurs

Dans 52 % des études, les cancers étaient de localisation et d’histologie multiples.Dix-sept pour cent des études concernaient des néoplasies exclusivement pulmonaires, 11 %des néoplasies exclusivement gastro-intestinales et 6 % des néoplasies exclusivement de la têteet du cou. Cette dispersion très forte ne permet pas de limiter, lorsqu’ils sont cliniquementindiqués l’utilisation des orexigènes pour certains types de cancers (accords d'experts).

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Tableau 8. Récapitulatif de l’intérêt des principaux produits proposés en cancérologiedans un but orexigène.

Médicament Effet orexigène Niveau de Preuve Doses utilisées Remarques

Corticoïdes Positif B1 Selon type de produit Effets indésirables +++

Acétate de mégestrol Positif B1 160 à 1600 mg/jEffets indésirables +Effet sur la masse maigrediscuté

Acétate deMédroxyprogestérone Positif B1 200 à 1000 mg/j 4 essais seulement

Cyproheptadine Possible C 24 mg/j Une seule référenceEffets indésirables ++

Dronabinol Conclusionimpossible C 7,5 mg/j Un seul essai ouvert

Effets indésirables +++

Métoclopramide Conclusionimpossible C 40 mg/j Un seul essai ouvert

Nandrolone Pas d’effet C 200 mg/semaine(voie IM) Une seule étude

Pentoxifylline Pas d’effet C 1200 mg/j Une seule étude

Sulfate d’hydrazine Pas d’effet A 60 à 180 mg/j Toxicité neurologique

Au total

Médicaments orexigènes pouvant être proposés actuellement en Cancérologie

StandardsLes corticoïdes, l’acétate de mégestrol et l’acétate de médroxyprogestérone ont un effetbénéfique sur l’anorexie et le poids (niveau de preuve B1). Le sulfate d’hydrazine n’a pasd’intérêt et ne doit pas être utilisé (niveau de preuve A).

RecommandationsLes corticoïdes (hors AMM), l’acétate de mégestrol (hors AMM) et l’acétate demédroxyprogestérone (AMM) peuvent être proposés pour atténuer l’anorexie et la perte de poidsdu patient cancéreux (niveau de preuve B1). Les médicaments orexygènes peuvent être utilisésen association ou après échec d’une prise en charge diététique et nutritionnelle orale (accordd’experts). Les stades palliatifs sont les situations privilégiées d'utilisation des orexigènes (niveaude preuve C). Les orexigènes peuvent être utilisés pour tous les types de tumeurs (accordsd'experts). Les modalités optimales d’administration de ces produits ne sont pas connues.La cyproheptadine pourrait avoir un effet positif (niveau de preuve C), mais seule une étude bienconduite est disponible.Le dronabinol, le métoclopramide, la nandrolone et la pentoxifylline n’ont pas un intérêt démontré(niveau de preuve C).

Les questions non résolues à l’issue de l’analyse de la littérature sont les suivantes :- quelles sont les modalités optimales d’utilisation (doses, durée d’administration, critères

d’arrêt) ?- peut-on utiliser les médicaments orexigènes chez les patients non dénutris (en prévention) ?

A partir de quel niveau d’anorexie ?- quelles est la place des médicaments orexigènes par rapport aux thérapeutiques

nutritionnelles du cancer ?

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5. RECOMMANDATIONS DE LA FNCLCC

1. Les corticoïdes sont des médicaments ayant un effet orexigène (standard, niveau depreuve B1). L’analyse de la littérature ne permet pas d’en définir les modalités optimalesd’utilisation dans cette indication.

2. L’acétate de mégestrol est un médicament orexigène (standard, niveau de preuve B1). Sonadministration entraîne une augmentation significative de l’appétit et un effet bénéfique surl’évolution pondérale du patient cancéreux (standard, niveau de preuve B1). La dose minimaleétudiée ayant prouvé son efficacité est de 160 mg/j (niveau de preuve B1). En cas d’échec, ladose de 480 mg/j qui semble être la dose optimale (niveau de preuve C) peut être utilisée. Desdoses plus élevées n’ont pas prouvé une efficacité supérieure (niveau de preuve B1).

3. L’acétate de médroxyprogestérone est un médicament ayant un effet orexigène (niveau depreuve B1). Son administration entraîne une augmentation significative de l’appétit (niveau depreuve B1). Les résultats des études ne permettent pas de déterminer l’effet sur l’évolutionpondérale (niveau de preuve C). Des essais prospectifs randomisés sont nécessaires pourpréciser les modalités d’utilisation de ce médicament (accord d’experts). La dose minimaleutilisée dans les études est de 200 mg/j.

4. La cyproheptadine pourrait avoir un effet orexigène mais une seule étude est disponible. Sonadministration a entraîné une augmentation significative de l’appétit mais également des effetsindésirables (standard, niveau de preuve C). Le sulfate d’hydrazine n’est pas un médicamentorexigène (standard, niveau de preuve A). Le dronabinol, le métoclopramide, la nandrolone etla pentoxifylline n’ont pas d’intérêt démontré sur l’augmentation de l’appétit (standard, niveaude preuve C). En l’absence de données objectives, ces médicaments ne doivent pas êtreutilisés en dehors d’essais thérapeutiques prospectifs (standard, accord d’experts).

5. Les corticoïdes (hors AMM), l’acétate de mégestrol (hors AMM) et l’acétate demédroxyprogestérone (AMM) peuvent être proposés pour atténuer l’anorexie et la perte depoids du patient cancéreux (recommandations, niveau de preuve B1). Les médicamentsorexygènes peuvent être utilisés en association ou après échec d’une prise en chargediététique et nutritionnelle orale (accord d’experts). Les stades palliatifs sont les situationsprivilégiées d'utilisation des orexigènes (niveau de preuve C). Les orexigènes peuvent êtreutilisés pour tous les types de tumeurs (accords d'experts). Les modalités optimalesd’administration de ces produits ne sont pas connues. Le sulfate d’hydrazine n’a pas d’intérêtet ne doit pas être utilisé (standard, niveau de preuve A). En l’absence de données objectives,la cyproheptadine, le dronabinol, le métoclopramide, la nandrolone et la pentoxifylline nedoivent pas être utilisés en dehors d’essais thérapeutiques prospectifs (standard, accordd’experts).

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ANNEXE 1 : EQUATION DE RECHERCHE MEDLINE® (JANVIER 1990 A JUIN 1999) ETCANCERLIT® (JANVIER 1990 A AVRIL 1999)

1. exp appetite stimulants/2. anorexia/drug therapy3. cachexia/drug therapy4. appetite/drug effect5. or/1-46. exp neoplasms/7. 5 and 68. limit 7 to (consensus development conference or consensus development conference, nih or

controlled clinical trial or guideline or meta analysis or multicenter study or practice guideline orrandomized controlled trial)

9. random allocation/10. random$.tw.11. double-blind method/12. single-blind method/13. placebos/14. or/9-1315. 7 and 1416. 8 or 15

ANNEXE 2 : EQUATION DE RECHERCHE EMBASE® (JANVIER 1990 A JUILLET 1999)

exp *anorexia/drug therapy or exp *cachexia/drug therapy or appetite stimulants.tw.andexp cancer or exp neoplasmandexp (controlled study or major clinical study or randomized controlled trial or double blind procedure orsingle blind procedure)

ANNEXE 3 : EQUATION DE RECHERCHE COCHRANE® (JANVIER 1990 A MARS 1999)

orexigen* or (appetite and stimulant*) or (anorexia)andcancer

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