USE OF IGRAs IN THE FACE OF OTHER CO‐MORBIDITIESCO MORBIDITIES

Luca Richeldi MD PhDSection of Respiratory Disease, Center for Rare Lung Diseases

University Hospital of Modena

CO‐MORBIDITIESCO MORBIDITIES

CO‐MORBIDITIES:WHY AND WHICH

1. May increase the risk of progression from latent infection to active disease

2. May interfere with IGRA performance

CR Horsburgh and EJ Rubin, N Engl J Med 2011; 364: 1441‐8

10

12

RISK FACTORS FOR INCREASED LIKELIHOOD OF PROGRESSIONFROM LATENT TUBERCULOSIS INFECTION TO ACTIVE DISEASE

2

4

6

8

RR (9

5% CI)

Based on CR Horsburgh and EJ Rubin, N Engl J Med 2011; 364: 1441‐8

0

Negative and positive predictive value of a whole‐bloodinterferon‐γ release assay for developing active tuberculosisAn Update

3.1%

TST >5 mm: 604 (63.3%)

TB: 89.5% household contacts

TST+/QFT+: 191 (31.6% of TST+)

QFT /TST 7 (3 5% f QFT )

Diel R et al, Am J Respir Crit Care Med 2011; 83; 88‐95N=954

QFT‐IT >0.35: 198 (20.8%)

12.9%

QFT+/TST‐: 7 (3.5% of QFT+)

Prednisolone treatment affects the performance of the QuantiFERON Gold In‐Tube test and the tuberculin skin test in patients with autoimmune disorders screened for latent tuberculosis infection.

• Prednisolone treatment is significantly associatedwith both reduced response to mitogen in QFT‐IT (p<0.001) and a negative TST result (p=0.01)

Bélard E et al, Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 2340‐9 

• No effect of other immunosuppressive drugs

N=248

KIDNEY DISEASE DEATHSKIDNEY DISEASE DEATHS

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Validity of interferon‐γ‐release assays for the diagnosis of latent tuberculosis in haemodialysis patients.

Indeterminate results were higher with

Low LTBI risk High LTBI risk

QFT‐IT 41.2% 62.5%

TS TB 58 9% 65 7%

Indeterminate results were higher with QFT‐IT (12.6%) than with TS.TB (4.8%) 

Chung WK et al, Clin Microbiol Infect 2010; 16: 960‐5

TS.TB 58.9% 65.7%

N=167

Serial testing of interferon‐gamma‐release assays for the diagnosis of latent tuberculosis in hemodialysis patients.

High LTBI risk Low LTBI risk

QFT‐IT conversion 2.0

TS.TB conversion 7.8

QFT‐IT reversion 18.9

TS TB reversion 6 2

Chung WK et al, J Infect 2010; 61: 144‐9

TS.TB reversion 6.2

N=98

Odds Ratio values

High prevalence of latent tuberculosis infection in dialysis patients using the interferon‐γ release assay and tuberculin skin test.

34.4% positive QFT‐IT, 53.9% positive TST

Lee S S‐Y et al, Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1451‐7N=93

No influence of haemodialysis on interferon production in the QuantiFERON‐TB Gold‐In‐Tube test.

No statistically significant differences in interferon‐gamma production in the nil‐ and antigen tubes between pre‐HD, during and after HD.

Hoogewerf M et al, J Nephrol 2011; 24: 625‐30N=20

RHEUMATOID ARTHRITIS DEATHSRHEUMATOID ARTHRITIS DEATHS

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Detection of latent tuberculosis in immunosuppressed patients with autoimmune diseases: performance of a Mycobacterium tuberculosis antigen‐specific interferon gamma assay.

• QFT‐IT more closely associated with LTBI risk factors than TST

• Corticosteroids or DMARDs did not affect IFN‐γlevels

Matulis G et al, Ann Rheum Dis 2008; 67: 84‐90N=142

• Odds of a positive QFT‐IT decreased in patients treated with anti‐TNF‐α drugs

DIABETES DEATHSDIABETES DEATHS

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Sensitivity of Interferon‐γ release assays is not compromised in tuberculosis patients with diabetes.

Active TB patients with concomitant 

Positive TB cases

QFT‐IT  70.4%

TS TB 93 0%

diabetes in about half of cases

Walsh MC et al, Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15: 179N=169 (QFT), 43 (TS.TB)

TS.TB 93.0%

MALIGNANCIES MAY CAUSE FALSE NEGATIVE TST RESULTS

• Positive RD1‐ELISpot in a TST‐negative patient with hairy cell leukemia and disseminated active tuberculosisleukemia and disseminated active tuberculosis.

Leukemia 2006

Interferon‐gamma release assays for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection in children with cancer.

17 6% iti ith ith t t17.6% positive with either test

Positive Indeterminate

TST 8.8% ‐

QFT‐IT 8 8% 14 7%

Stefan DC et al, Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 689‐94 N=34

QFT‐IT  8.8% 14.7%

TS.TB 17.6% 11.8% (+ 17.6%)

Robert Koch

“I assume that the material [PPD] will be valuablediagnostic measure in the future. It will become possible todiagnose questionable cases of phthisis even in those caseswhere bacilli cannot be detected in the sputum.”

Koch RT. A further communication on a remedy for tuberculosis. BMJ 1890; 2: 1193‐5

Questionable role of interferon‐γ assays for smear‐negative pulmonary TB in immunocompromised patients.

Diabetes (N=29), malignancy (N=53), takingDiabetes (N 29), malignancy (N 53), taking  immunosuppressive drugs (N=23), end‐stage renal disease (N=14)

Sensitivity Taking IS

TST 41.2% 25.0%

Hoogewerf M et al, J Nephrol 2011; 24: 625‐30N=119

QFT‐IT  59.0% 11.1%

TS.TB 72.0% 40.0%

False‐negative IGRA In Active Tuberculosis:The FIAT 500 Study.

• International, multicenter, retrospective study to identify 

False‐negative IGRA In Active Tuberculosis:The FIAT 500 Study.

factors associated with a negative IGRA result in patients with a microbiology‐confirmed diagnosis of active TB.

• Twenty‐five centers participated in Europe, Asia and Africa: 872patients enrolled and 107 (22.6%) excluded due to missing data.

•Of the remaining 765 patients 596 were tested with the•Of the remaining 765 patients, 596 were tested with the QuantiFERON (QFT) assay, 82 with T‐SPOT.TB (TS.TB) and 87 with both tests.

Visser VD et al, ATS Conference 2012, submitted

T‐SPOT.TB QFT‐TB

UNIVARIATE ANALYSIS

T SPOT.TB QFT TB

Age Age

Solid malignancy HIV infection

Smoking Gender

Diabetes

ImmunosuppressionImmunosuppression

Negative TST

T‐SPOT.TB QFT‐TB

UNIVARIATE ANALYSIS

T SPOT.TB QFT TB

Age Age

Solid malignancy HIV infection

Smoking Gender

Diabetes

ImmunosuppressionImmunosuppression

Negative TST

NUTRITIONAL DEFICIENCES DEATHSNUTRITIONAL DEFICIENCES DEATHS

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CO‐MORBIDITIES:WHY AND WHICH

1. May increase the risk of progression from latent infection to active disease

Solid organ transplantation

Chronic disorders in elderly patients (e.g. role of inhaled steroids in COPD)

“Targeted” therapies in cancer and non‐cancer disorders

2. May interfere with IGRA performance

IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS

Novel agents in IPF clinical trials

Product Company MOA StatusProduct  Company MOA StatusBIBF 1120  Boehringer Ingelheim Tyrosine kinase inhibitor Phase III

QAX 576 Novartis Anti‐IL13 monoclonal antibody Phase II

Macitentan  Actelion Endothelin receptor antagonist Phase II

CNTO 888 Centocor Anti‐CCL‐2 monoclonal antibody Phase II

FG‐3019 Fibrogen Anti‐CTGF monoclonal antibody Phase II

STX‐100 Stromedix Anti‐avb6 integrin antibody Phase II

CC‐930 Celgene Jun‐kinase inhibitor Phase II

www.clinicaltrials.gov

USE OF IGRAs IN THE FACE OF OTHER CO‐MORBIDITIESCO MORBIDITIES

Luca Richeldi MD PhDSection of Respiratory Disease, Center for Rare Lung Diseases

University Hospital of Modena