Toxicité des chimiothérapies anticancéreuses
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Toxicité des chimiothérapies anticancéreuses
Jérôme ALLARDET-SERVENTDESC Réanimation Médicale Saint- ETIENNE - Juin 2005
Agents anticancéreux
• Action sur la biosynthèse de molécules
• Bloque la prolifération : antimitotique
• Mort cellulaire
Cytostatique
Classification des anticancéreux
• Antimétabolites
• Alkylants
• Modificateurs de l’ADN
• Modificateurs du fuseau
Antimétabolites
MethotrexateRaltitrexed (Tomudex)Pemetrexed (Alimta)
5 Fluoro-UracileCytosine Arabinoside
GemcitabineCapécitabine
Tégafur
6 Mercapto-purineCladribine
FludarabinePentostatine
Anti-folique Anti-pyridimique
Anti-purique
Inhibe synthèse ac nucleïques
Alkylants
Cyclophophasmide (Endoxan)Ifosfamide (Holoxan)Melphalan (Alkéran)
Procarbazine (Natulan)Busulfan (Misulban)
Triphosphoramide (Thiotépa)Dacarbazine (Déticene)
Chlormétine (Caryolysine)Hexaméthylmélamine (Hexastat)
Cisplatine (Cisplatyl)Paraplatine
(Carboplatine)Oxaliplatine (Eloxatine)
Carmustine (Bicnu)Lomustine (Bélustine)
Fotémustine (Muphoran)
Liaison forte avec
ac nucleïques Moutardes azotées
Sels de platine
Nitrosourées
Modificateurs de ADN
Irinitécan (Campto)Topotécan (Hycamtin)
Etoposide (Vepeside)Téniposide (Vehem)
Anti-topoisoméras
e 2
Anti-topoisoméras
e 1
Modificateurs de ADN
Bléomycine (Bléomycine)Hydroxycarbamide (Hydréa)L-asparagianse (Kidrolase)
Agents intercalants
Doxorubicine (Adriamycine)Daunorubicine (Cerubidine)Epirubicine (Farmorubicine)Mitoxantrone (Novantrone)Piparubicine (Théprubicine)
Idarubicine (Zavedos)Actinomycine (Dactinomycine)
Amsacrien (Amsidine)
Agents divers
Modificateurs du fuseau
Vincaleucoblastine (Velbé)Vincristine (Oncovin)Vindésine (Eldésine)
Vinorelbine (Navelbine)
Paclitaxel (Taxol)Docétaxel (Taxotère)
Poison du fuseau Taxanes
Limites de la chimiothérapie
• Effet : - non spécifique- non sélectif- phase dépendants
• Efficacité : réplication cellulaire• Vascularisation cellulaire• Sensibilité des cellules variables
Capacité de récupération des cellules est différente
Toxicité de la chimiothérapie
Effet antiprolifératif
– Moelle osseuse– Tube digestif– Peau et phanères– Gonades
Effet retardé- Cancer induit
Effet spécifique
– Cardiaque– Pulmonaire– Rénale– Neurologique– Hépatique
Toxicité de la chimiothérapie
Toxicité aiguë
– Hématologique– Vomissements– Mucites– Choc anaphylactique– Alopécie– Insuffisance rénale– Détresse respiratoire– Asthénie
Toxicité chronique-Cutané
-Hypersensibilité
-Rénales
-Vésicales
-Cardiaques
-Pulmonaire
-Digestive
-Neurologique
-Gonadiques
-Oncogène
Moelle osseuse
• Neutropénie :– Nadir : j7 - j15– Récupération : j21 - j28
• Thrombopénie• Anémie normocytaire
Dose dépendant
Réversible
EPO
G-CSF
Neutropénie fébrile = Hospitalisation
Transfusion plaquettaire : Quel seuil ?
255 adultes : Leucémie aiguë myeloïdeGroupe < 10000 (n =135) Groupe <
20000 (n=120)
RR = 1,1 [0,7 – 2]
Rebulla et al.NEJM.1997
Transfusion plaquettaire : Quel seuil ?
Rebulla et al.NEJM.1997
Transfusion de plaquettes : - 21 %
Vomissements
Heron et al. Cancer T 2004.
Cardiotoxicité
• Aiguë : -Trouble de la repolarisation
- Microvoltage- Allongement QT
• Subaiguë : Péricardite
• Chronique : Insuffisance cardiaque congestive
• Début retardée : TDR, TDC, ICC
heures
jours
semaines
années
Anthracyclines :
Doxorubicine
35 %
Cardiotoxicité
Horenstein. Mol Gen Met. 2000.
Anthracyclines :
Doxorubicine
Cardiotoxicité
Fogli et al. FASEB. 2004.
Anthracyclines :
Doxorubicine
Cardiotoxicité
0
10
20
30
40
50
Prob
abili
té d
'ICC,
%
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000mg/m²
Grenier. Semin Oncol. 2000.
Anthracyclines :
Doxorubicine
Facteurs de risque
Cardiotoxicité
• Dose totale > 500 mg/m²• Effet bolus (pic)• Irradiation médiastin• HTA, baisse FEVG• Age < 15 ans et > 65 ans• Diabète, dénutrition• Autre chimiothérapie cardiotoxique
Anthracyclines :
Doxorubicine
Facteurs de risque
Schemmel. Cancer T. 2004.
Cardiotoxicité
Swain. J Clin Oncol. 1997.
Anthracyclines :
Doxorubicine
0
10
20
30
40
Evè
nem
ents
car
diaq
ues
%
Derazoxane Placebo
Dexrazoxane HR = 2,63 [1,61-4,27]
P < 0,001
Cardiotoxicité
Horenstein. Mol Gen Met. 2000.
Anthracyclines :
Doxorubicine
0
20
40
60
80
100
Con
gest
ive
hear
t fa
ilure
Derazoxane Placebo
Dexrazoxane
RR = 2,5
2/24
22/24
Cardiotoxicité
Bu’LocK. B Heart J. 1993.
Anthracyclines :
Doxorubicine
0
5
10
15
20
25
30
Bai
sse
FEVG >
20 %
Derazoxane (n = 67) Placebo (n = 63)
Dexrazoxanep = 0,011
Cardiotoxicité 5 Fluoro-Uracile
Cyclophosphamide
Taxanes• Taxanes : -Tachy / bradycardie
- TDC (Bloc de branche)- Ischémie
• 5 - FU : - Arythmies
- Ischémie
• Endoxan : Insuffisance cardiaque aiguë
• Cisplatine : Ischémie
Crémofor
ROS
Plaquettes
Toxicité pulmonaire Bleomycin induced
pneumonitis
j 7
j 14
j 14 + anti-Fas
Kuwano. J Clin Invest. 1997.
Toxicité pulmonaire
h 6
h 4
Huang . AJPLCMP. 2002.
Bleomycin induced
pneumonitis
Toxicité pulmonaire
Huang . JAJPLCMP. 2002.
Bleomycin induced
pneumonitis
Toxicité pulmonaire
Sleijfer. Chest. 2001.
Bleomycin induced
pneumonitis
• Durée injection• Dose cumulée > 400 mg
• Age avancé• Tabagisme• Clairance créatine < 35 ml/min/m²
• Radiothérapie• FiO2 élevé
Corticoïdes
Facteurs de risque
Toxicité rénale
• Rétention tubulaire distale du platine
• Baisse du DFG dose – dépendante
• Atteinte tubule distal (réabsorption eau)
• Hypomagnésémie
Cisplatin
nephrotoxicity
HyperhydratationSSI
Arani et al. Semin Nephrol. 2003.
3 à 5 j
Toxicité rénale Cisplatin
nephrotoxicity
Aass et al. Br J Cancer. 1990.
0
10
20
30
40
50
Bais
se D
FG à
5 a
ns,
%
Cisplatin < 850 mg Cisplatin > 850 mg
Cancer du sein : Tamoxifène
n = 8793
n = 8824
Wood et al.NEJM.2001
Conclusion
• Effets secondaires attendus• Anticipation +++• Information du patient• Surveillance attentive• Suivi évolutif