The Science and Business of Drug  Development: Proteolix

and Carfilzomib

Christopher J. Molineaux, Ph.D.

INDStrat

Consulting LLC

San Francisco, CA

CBA Conference

November 10, 2012

2

What Proteolix

Had at the Start (2004)

• Four founders (Two academics, two industry)• Proteasome

target: clinically validated

– Velcade

had US accelerated approval for multiple myeloma in May 2003– 28% response rate in patients who had failed all available therapies– Toxicity: Significant peripheral neuropathy

• Potent proteasome

inhibitors from a novel chemical class

– Patent application, filed in the US only– Potential to develop new analogs outside the filed application

• Series A financing of $18.3 MM to get through a Ph 1 study• No competition

– Big pharma

didn’t believe in the proteasome

as a target

• Chance to be best in class, second to market

• Quick clinical path to market with accelerated approval– If

the drug is active after Velcade

failure

Program Risks

• IP issues on proteasome

inhibitor patents (US only)

• Velcade

had a head start of several years

• Unclear if a PI from a new class would have clinical advantages– Can extent of proteasome

inhibition be safely increased?

– Is Velcade

neurotoxicity on or off target?

• Size of global multiple myeloma (MM) market was modest– Estimated to be <$300 MM 

– Could market be expanded to other cancers?

• Accelerated approval must be in unmet medical need– Single arm trial – no comparator – in pts who have failed everything

– Includes several excellent drugs including Velcade

(same MOA)

Carfilzomib:  A Proteasome

Inhibitor Designed for Selectivity

• Cellular protein turnover is controlled by the ubiquitin/proteasome

system 

• Proteasome

inhibitors (PIs) induce rapid apoptosis in cancer cells 

• Bortezomib

(Velcade) was the first PI to enter the clinic and gain approval in 

multiple myeloma (MM) and mantle cell lymphoma (MCL)

• Bortezomib

dosing in MM is limited by peripheral neurotoxicity at the MTD

• Could a more selective inhibitor improve on bortezomib’s

clinical activity? 

UbUb

UbUb

Ub

UbUb

Ub Ub

Ub

ATP ATP

Ubiquitin

(Ub)

Protein ADP

E1, E2, E3

26S Proteasome

(three N‐terminal Thr

proteases)

Bortezomib

(Velcade)Carfilzomib

NH

ONH

O

OO

H

H

HN

NH

OHN

O

O

NH

O

N

O O

O

NH

HN B

O

OH

OH

O

N

N CH

CH

O

HN

R

O

HN B

HOOH

Carfilzomib

is a Novel and Irreversible Inhibitor  Designed for Proteasome

Selectivity

Carfilzomib

Bortezomib

Proteasome

(Thr)

Thr

or Ser protease

Epoxyketone

0 4 8 12

40

60

80

100

Washout Time (hr)

% Proteasom

e Inhibition

0.1 1 10 100 1000

0

20

40

60

80

100

conc  (nM)% Cell D

eath

Proteasome

inhibition in HT‐29 cells 

following brief exposure to drug

Carfilzomib

Inhibits the Proteasome

in Cells for a  Longer Period of Time than Bortezomib

Demo et al. (2007), Cancer Research, 67:6383

Cell viability in RPMI‐8226 cells 24 h  

after brief exposure to drug

Prolonging proteasome inhibition triggers tumor death at lower doses of drug

Carfilzomib

Bortezomib

Carfilzomib

Bortezomib

Carfilzomib Has Less Off‐Target Activity  than Bortezomib

Kapur et al. (2008) Blood, 112: 2657

Cys AspThr MetalloSerProtease

Class:

Carfilzomib 

Bortezomib 

Non‐Proteasomal Proteases

0

20

40

60

80

100Proteasome

Cathep

sin G

Chym

ase

Chym

otrypsin

Elastase

Cathep

sin B

Renin

ACE

% In

hibitio

n at 10

μM

Proteasome inhibition in rats 1 hour after dosing  at the MTD for each drug

Carfilzomib Can Inhibit the Proteasome to a  Greater Extent than Bortezomib at the MTD

Carfilzomib

Bortezomib

Bross, et al. (2005) Clinical Cancer Research 10:3954

0

20

40

60

80

100

Blood Bone Marrow Adrenal Spleen

% Proteasom

eInhibition

0

20

40

60

80

100

Blood Bone Marrow Adrenal Spleen

% Proteasom

eInhibition

9

0

20

40

60

80

100D1/ D2 consecutive daydoses of carfilzomib

D1 dose of bortezomib

1 2 3 4Days

% P

rote

asom

e In

hibi

tion

Demo et al. (2007), Cancer Research, 67:6383

Rodent tissue (adrenal)

Carfilzomib Can Be Dosed on Consecutive Days to  Achieve Sustained Proteasome Inhibition

BTZ CFZ

Sustained Proteasome Inhibition is  Correlated with Greater Anti‐Tumor Activity

HT‐29 (colon carcinoma) in 

BNX mice

Demo et al. (2007), Cancer Research, 67:6383

0 10 20 30 400

300

600

900

1200 vehicle (D1/D4)

bortezomib (D1/D4)

carfilzomib (D1/D2)Start ofDosing

P <0.01

carfilomib (D1/D4)

Days Post Tumor Challenge

Tumor  V

olum

e(m

m3 )

Phase 1 Dosing Schedule

11/12/2012 11

Velcade• 70% max inhibition in

blood • Full recovery between

doses

time

0

8 0

0

8 0%

pro

teas

ome

inhi

bitio

n

D2 D8 D9D1

0

8 0

Time (weeks)

D15 D16

D1

D1

D5

D4 D8 D11

1 2 3 4

PR-171 Schedule 1• >80% max inhibition in

blood• Continuous suppression

PR-171 Schedule 2• >80% max inhibition

in blood• Suppression between

doses

Efficacious proteasome

inhibition threshold

Preclinical Profile of Carfilzomib• Novel peptide epoxyketone

proteasome

inhibitor

• Highly selective and irreversible mechanism of action– Minimizes off target activity to other cellular proteases

– Prolongs proteasome

inhibition in cells

• Differentiated from bortezomib– Day1/Day2 dosing is tolerated and improves anti‐tumor activity

– Higher proteasome

inhibition in tissues at the MTD

– Less off‐target activity– Does not inhibit HtrA2 or cause neurodegeneration

in SH‐SY5Y cells

– No neurotoxicity in animals

– Active in bortezomib‐resistant myeloma cells

Clinical Hypothesis

Prolonged exposure (>72 hr) + 

reduced off‐target activity 

Increased on‐target efficacy+

improved safety

Timeline to IND

IND Prep. IND

4-wk GLP rat

Non-GMP Drug Substance

4‐wk GLP monkey

Pre‐IND

Range‐finding in rats

GMP Drug Substance

Range‐finding monkey

Monkey CV GLP

GMP Drug Product

datafor IND

Recovery

Recovery

Clinical ProtocolIdentification of Ph 1 Sites

Protocol Synopsis

Sep      Oct       Nov         Dec       Jan        Feb

Mar       Apr

May      Jun        Jul

2004 2005

Phase 1 Results

• Both trials had good recruitment• MTD not reached but drug well tolerated• Several responses in both studies• No apparent neuropathy!• QDx2 selected for Ph 2 schedule

– 40% response rate (included Vel

naïve)– Continued dose escalation at end of Ph 1 trial

• Good responses with 27 mg/m2• Tumor lysis

syndrome observed

• Developed novel “stepped up”

schedule – 20 mg/m2

(Cycle 1) → 27 mg/m2

(Cycle 2, etc.)– 20/27 mg/m2

later shown to be well tolerated

Phase 2 Clinical Trials

• Two separate trials –

critical decision

– 003 –

Velcade

treated – Potential basis for Accelerated Approval

– 004 –

Valcade

naïve –

Supporting trial –

anticipate increased 

response rate

• 003 starts with 20 mg/m2

dose, response rate is only 8%– Tumor lysis

syndrome (TLS): both trials stopped for 3 months

– Stepped‐up dosing introduced –

critical decision– Efficacy increased to 25% ORR, duration 8.3 mo

• 004 (Vel

naïve) ‐

spectacular response rate (53% ORR) 

– “Efficacy POC”• Carfilzomib

appears to be non‐neurotoxic

(~100 pts treated)

– “Toxicity POC”

Timeline to NDA Filing

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

ProteolixFounded

Onyx buysProteolix

Ph 1 Studies

INDFiled

1st

Synthesis

NDAFiled

Ph 3 Study

QDx2

QDx5

Ph 2 Studies

Vel‐naïve 

MM

1st

Response

Refractory 

MM

Solid Tumors

27 mg/m2

Relapsed MM Rev/Dex

± Cfz

AcceleratedApproval!

Conclusions• Carfilzomib

is a novel peptide epoxyketone

proteasome

inhibitor with a selective and irreversible mechanism of action – Carfilzomib

provides sustained proteasome

inhibition in cells

– Carfilzomib

has minimal off‐target activity and is well‐tolerated at high 

proteasome

inhibition levels (>90% in blood)

• Carfilzomib’s

unique mechanism of action translates into 

clinical benefit– Carfilzomib

has single agent activity in bortezomib‐naïve multiple 

myeloma patients (ORR=53%) as well as in patients who have failed all 

available therapies, including bortezomib

(ORR=24%)

– Carfilzomib

patients have minimal emergent peripheral neuropathy 

on treatment and the response rate and duration of response are 

preserved in patients who start the trial with baseline peripheral 

neuropathy 

AcknowledgementsCEOSusan Molineaux

Biology/PharmacologyMark BennettChris KirkSusan DemoShirin

Arastu‐KapurFrank ParlatiSusan LeeMonette

AujayTony MuchamyekJing JiangMaya Dajee

Medicinal ChemistryGuy LaidigMark SmythHan‐Jie

ZhouKevin ShenkCatherine SylvainMegan SunEileen GoldsteinTim StantonYan Lu

Development GroupAlbert KrausEvan LewisJinfu

YangLou SehlRachel FangPeter ShwonekMark Ho

Clinical  GroupMichael KauffmanLori KunkelAlvin WongAndres GutierrezMai LeMarcy ValloneScott Cruickshank

Clinical  CollaboratorsKeith StewartDavid SiegalSundar

JagannathMichael WangRavi VijAndrzej

JakubowiakRobert OrlowskiJonathan KaufmanMelissa AlsinaSagar

LonialSuzanne TrudelAndrew BelchVishal

KukretiChaim ShustikKevin McDonagNizar

Bahlis