SUMMARY - BioIN · 2019-05-27 · 등을 실시간으로 모니터링 함으로써, 질병의...

ｌ저자ｌ 이상호PD / KEIT 바이오 PD실

아주대학교 박영준 교수

세종대학교 임수정 교수

SUMMARY

융복합 의약품 기술의 동향 및 전망

최근 제약 기술과 BT, NT, ICT 등 관련 첨단 기술의 융복합이 가속화되고 있으며 이러한 융복합 기술이 차세대 개량의약품 개발의 핵심을 제공하여 의약품산업의 고부가가치 산업으로의 빠른 성장에 촉매 역할을 할 것으로 전망됨

국내외 산업적, 사회적 환경 및 기술 현황을 종합해보면, 스마트 ICT 융복합 기술, 바이오의약품의 고난도 개량화 기술, 첨단기술 융합 사용자 친화형 의약품 기술의 혁신이 융복합 기술기반 의약품의 조기 산업화 성과 창출 및 국내 제약산업의 글로벌 경쟁력 강화를 이끌어 낼 수 있을 것임

① 스마트 ICT 융복합 분야 세부기술로써 스마트 필(Smart Pills) 등 디지털메디신 기반 약물전달 기술, ② 바이오의약품의 고난도 개량화 기술로써 바이오의약품의 비침습적 제형화 기술, ③ 첨단기술 융합 사용자 친화형 의약품 기술로써 오토인젝터(Auto-Injectors) 등 디바이스 탑재 최적화 기술의 빠른 확보가 필요한 시점임

시사점 및 정책제안

국내 기업 및 학계에서 차세대 고부가가치 의약품 창출을 위한 융복합 기반 원천기술을 선제적으로 확보하기 위해서는 서로 상이한 영역의 기술들이 융복합 되어야 하는 특성 상 국가 차원의 R&D 지원이 절실히 필요함

산업에 파급력이 큰 최신 유망 기술 분야를 먼저 선정하고, 각 분야의 현 기술달성도 및 관련 기업들의 투자 및 연구 역량을 고려하여 그에 맞는 지원 유형을 파악한 후, 각각의 세부 핵심 기술을 중심으로 차별화된 R&D 지원 모델을 구축함으로써 산업화 기술 역량 강화 효율성을 극대화시킬 수 있을 것임

융복합 기술기반 의약품 개발 동향

18 한국산업기술평가관리원

PD ISSUE REPORT MAY 2019 VOL 19-5KEIT PD Issue Report

1. 의약품 개발의 최근 동향

의약품 개발 기술 동향

과학기술의 발전은 인간의 기대수명을 연장시켜 왔고 기대수명의 연장은 의약품에 대한 수요를 증가시킴에 따라, 글로벌 및 국내 의약품 산업은 최근 지속적으로 성장하고 있으며 제약산업은 IT 시대 이후 미래 성장동력으로 인정받고 있음

개량의약품은 오리지널 의약품에 최신 기술을 적용하여 효능, 품질, 안전성, 편의성 등을 개선시킨 고부가가치 창출 의약품임. 신약의 막대한 개발 비용 및 낮은 개발 성공률에 대비하여, 개발 기간과 비용이 현저히 낮고 성공률은 더 높은 개량의약품 시장이 상대적으로 더 빠른 성장세를 보이고 있음

생물체 유래 물질을 기반으로 하는 바이오의약품은 화학 합성 기반 의약품에 비해 독성이 낮아 난치성, 만성질환 치료제에 큰 장점이 있는 바, 전체 의약품 시장에서 차지하는 비중이 점차 커지고 있음

바이오의약품 신약의 개발은 성공률이 특히 낮아, 국내 기업들은 주로 바이오시밀러 시장에 진입해 있으며 현재 성공적으로 평가되고 있음. 그러나 바이오시밀러간 경쟁이 격화되고 있으며 이는 향후 성장을 둔화시킬 가능성이 높기에, 차별화된 기술 적용에 의해 독자적인 특허를 인정받을 수 있는 등 시장 경쟁력이 강화된 바이오베터(Biobetter) 개발의 필요성이 대두되고 있음

4차 산업혁명 시대의 도래로 BT, ICT 등의 개별 기술의 활용에서 제약 기술과 BT, NT, 스마트 ICT 등 관련 기술의 융합으로 패러다임이 전환되면서 이러한 융복합 기술들은 차세대 개량의약품 개발의 핵심을 제공할 것으로 전망됨 [1]

화학합성 의약품과는 매우 다른 바이오의약품 특성 상 개량제품 개발에 아직 많은 기술적 장벽들이 존재하지만, 제조 및 개발이 도전적이면서 혁신적 아이디어가 구현된 개량의약품 산업화 유망기술의 확보는 향후 바이오산업 경쟁력 강화의 기반이 될 것임. BT-NT-ICT 기술을 융복합하여 기존 의약품의 효능을 극대화 할 수 있는 혁신 제형화 기술 확보가 주요 관건으로 전망됨

한편, 최신 의료 기술 및 효율적인 질환 관리에 대한 수요 증가가 고부가가치 제품 시장 성장에 우호적인 환경을 조성하고 있으며, 안전성과 웰빙을 더욱 중시하는 최근의 사회적 분위기는 고부가가치 제약 시장에서 신기술 융복합 기반에 의해 환자 편의성을 높일 수 있는 개량의약품 제품 확대의 중요성을 제시함

본 보고서는 국내외 산업 환경 및 개발의 시급성·필요성을 고려하여 융복합 기술기반 의약품 개발 분야에서 조기 산업화 성과 창출 및 국내 제약산업의 글로벌 경쟁력 강화에 기여할 수 있는 핵심 기술로써 ① 스마트ICT 융복합 기술, ② 바이오의약품의 고난도 개량화 기술, ③첨단기술 융합 사용자 친화형 의약품 개발 기술의 개요와 동향에 대하여 소개하려고 함

최근의 의약품 시장 동향

글로벌 제약시장은 2016년 1.1조 달러에서 2021년까지 1.5조 달러로 확대될 전망이며 , 국내 시장에서도 2012년∼2016년에 제조업 평균 GDP는 3% 증가한 반면, 의약품은 4.6% 증가해 의약품 시장의 지속적 성장을 보여주고

19Korea Evaluation Institute of Industrial Technology

ISSUE 1 KEIT 바이오의약 PD실

있음 [식약처 자료]

2017년 기준 국내 의약품 생산액 중 신약은 1,848억원, 개량의약품은 3,509억원이며 2013∼2017년 연평균성장률도 신약 14.8%, 개량의약품 20.5% 인 등 개량의약품시장이 상대적으로 더 빠른 성장세를 보이고 있음

전체 의약품시장에서 바이오의약품의 비중은 2010년 18%, 2016년 25%로 증가하였고 2020년 30%로 확대될 것으로 예상됨. 특히, 세계 100대 의약품 중 바이오의약품의 점유율은 지속적으로 증가하여 향후 블록버스터급 의약품 시장을 주도할 것으로 전망됨 [2]

| 그림 1. 글로벌 상위 100대 의약품 매출 비중 변화 |

표1에서 보는 것처럼 다수의 다국적 제약사들이 바이오베터 개발을 추진하고 있으며 국내에서도 녹십자와 한올바이오파마, 한미약품, 제넥신, 알테오젠, 펩트론 등 다수의 제약바이오 기업들이 바이오베터 개발에 참여하고 있음

오리지널 의약품 바이오베터 개발 단계 개선점

Oncaspar

Erwinaze (EUSA Pharma)

2011년 FDA 승인 과민성 감소

ASPAREC (Alize/EUSA Pharma/Jazz)

임상 1상과민증과 투여

빈도 감소

EpogenAranesp (Amgen) 2001년 FDA 승인 투여 빈도 감소

Mirvera (Roche) 2007년 FDA 승인 투여 빈도 감소

Neupogen® Neulasta (Amgen) 2002년 FDA 승인 투여 빈도 감소

항혈우병 인자(유전자 재조합형)

Eloctate (Biogen Idec) 2014년 FDA 승인 투여 빈도 감소

여포자극호르몬 ELONVA (Merck) US (NDA filed) 투여 빈도 감소



오리지널 의약품 바이오베터 개발 단계 개선점

트라스투주맙

Kadcyla (Genentech) 2013년 FDA 승인 약효 증진

Margetuximab (MacroGenics) 임상 3상 계획 약효 증진

TrasGEX (Glycotope GmbH) 임상 1상 완료 적응증 확장

B형간염 재조합백신내열성 B형 간염 백신 제형(PATH, Arecor)

향상된 내열성

인간 성장 호르몬 MOD-4023 (PROLOR Biotech) 임상 3상 진행중 투여 빈도 감소

| 표 1. 글로벌 바이오베터 의약품 개발 및 상용화 예시 |

디지털 헬스케어 시장은 2016년 1,796억 달러에서 2017년∼2025년 13.4%의 연평균성장률로 증가하여 2025년 5,366억 달러에 이를 것으로 전망되었음 [Transparency Market Research 2017 시장전망 보고서]

의약품 제품군 별 분류가 애매하여 시장 규모 분석 자료를 얻기 어려우나, 스마트팩토리(Smart Factory) 시스템 구축, 인공지능을 활용한 신약후보물질 발굴, 제형의 설계 및 제조공정 예측 등 의약품의 개발과 제조 과정에서도 빅데이터와 IT 등을 융합한 혁신적 기술들이 활용된 의약품 시장이 성장하고 있음

2. 스마트ICT 융복합 의약품 개발 기술 동향

디지털메디신 기반 약물전달 기술

디지털메디신이란 의약품과 IT의 융합을 통해 표적 부위에 약물을 정확하게 전달하거나 질병의 상태, 환자의 복약 여부 등을 실시간으로 모니터링 함으로써, 질병의 진단 및 치료 효과를 높이고자 하는 디지털 기술 적용 의약품을 말함. 스마트 필, 스마트 점안렌즈 등을 주요 예로 들 수 있음

글로벌 디지털 치료의약품 시장의 규모는 아직 초창기여서 평가하기는 이르나 2016년 17억 달러에서 2017∼2025년 21.0%의 연평균성장률로 증가, 2025년 94억 달러에 이를 것으로 전망되었음 [Grand View Research 2017 시장전망보고서]

미국이 전체 글로벌 시장의 대부분을 차지하고 있는 가운데 현재 스마트 필 시장의 주요 업체로는 미국 캡소비전, 이스라엘 기븐 이미징, 멕시코 메디메트릭스, 일본 올림푸스, 영국 바이오-이미지스 리서치 등이 있으며, 다양한 기술 기반 스타트업들도 시장에 참여하고 있는 추세임



조현병 치료제인 오츠카-프로테우스 사의 Abilify MyCite®가 FDA 승인받은 최초의 스마트 필이며, 내부에 탑재된 칩은 체내에서 자연 분해되는 성분으로 제작되어 있으며, 복용 후 위액에 닿게 되면 전기 신호를 발생하고, 이 신호는 환자 몸에 부착된 웨어러블 기기를 통해 의사와 환자가 약의 복용 시간을 확인할 수 있도록 함

| 그림 2. 스마트필의 작동 구조 |

스위스 센시메디(SensiMed)사는 녹내장 환자의 안압 변화를 실시간 측정하는 스마트 점안렌즈 Triggerfish를 개발해 2016년 미국 FDA의 판매 승인을 받았음. 2014년 구글社가 눈물에서 체내 혈당수치를 분석하는‘스마트 점안렌즈’시제품을 공개한 후 이에 대한 관심이 더욱 높아짐

| 그림 3. (a) 센시메디 사의 Triggerfish (b) 구글의 스마트 점안렌즈의 구조 |

스마트 점안렌즈 기반 진단기술은 비침습적으로 생체 정보를 실시간 제공하기에 환자의 편의성, 경제적 진단 비용, 정확한 조기 진단의 장점이 있어 빠른 치료대책 수립에 도움을 줄 것으로 전망됨

글로벌 스마트 점안렌즈 시장은 2017∼2023년 연평균성장률 10.4%로 성장하여 2023년에 72억 달러에 달할 것으로 전망됨 [Digital Journal 2018 기사]. 관련 기업으로는 센시메디, 구글, 노바티스, 삼성전자, LG화학 및 이노베가 등을 들 수 있음



렌즈에서 약물을 천천히 방출하여 안구 질환 치료에 이용하는 치료용 점안렌즈가 최근 개발 중이며, 점안렌즈 착용에 의해 약물을 전달시 환자의 복약 충실도의 향상, 점안제 투여시와 비교하여 각막 잔류시간 연장으로 인한 전신흡수율 증진 등의 장점이 있어 향후 만성질환자의 상태 변화에 따른 맞춤 약물전달을 가능케 하는 진단-치료 스마트렌즈 신시장이 창출될 가능성이 높음 [4]

현재까지의 디지털 융복합 제품은 주로 진단 및 건강 모니터링 등에 초점이 맞추어져 있으나 센서 소형화, 약물 담지후 렌즈 두께 조절 기술 등 기술적 혁신이 이루어지면 이러한 진단 및 모니터링 기술과 약물전달 기술이 융합하여 약물의 치료 효과를 높이는 디지털메디신으로 빠르게 진화할 것으로 예상됨

빅데이터 기반 제형설계 및 제조 공정 기술

인공지능을 활용한 신약후보물질 발굴은 비용과 시간 뿐 아니라 약물 적용 질환을 확대시킴으로써 부가적 성공 확률도 향상된다고 판단하여, 글로벌 대형 제약사들은 인공지능 기반 신약 개발을 활발히 추진하고 있음 [5]

글로벌 의약품 개발 IT 솔루션 시장 보고서(Frost & Sullivan)는 인공지능을 신약개발에 이용하는 시장이 2020년까지 53억 달러에 이를 것으로 예측함 (CAGR 8.9%). 또한 헬스케어와 제약산업 분야에서 빅데이터 투자는 2017년에만 거의 40억 달러로 추정되며, 2020년까지 연평균성장률은 15% 이상일 것으로 전망함 [Research and Markets 2017 시장전망보고서]

최근에는 신약 발굴 단계에서 뿐 아니라 의약품의 개발 및 허가 등 제약산업의 다양한 영역에서 ICT 융복합 기술을 활용하려는 시도들이 활발함

- A약물의 처방 패턴 분석 결과, B약물과 병용 처방이 많이 이뤄졌다면 A+B 복합제의 시장성을 예측하고 복합제 개발을 모색하는 등 빅데이터 분석을 기술개발 의사결정 등에 활용함

- CJ헬스케어의 국산 신약 30호 ‘케이캡정’은 심평원의 빅데이터를 분석하여 칼륨 경쟁적 위산분비억제제 계열 약물 최초로 미란성 및 비미란성 위식도 역류질환 양쪽에 모두 사용할 수 있도록 허가를 득하는 등 빅데이터를 신약 허가 근거 자료로 활용

의약품 제조, 생산과정에서도 IT기술 등을 융합한 스마트 공장 시스템 구축 및 QbD등 새로운 시도들이 진행 중

- 사물인터넷과 빅데이터를 기반으로 사물인터넷 환경(가상 클라우드 환경)을 공장에 적용하여, 센서 기반으로 의약품 생산 공정 전체를 실시간으로 모니터링 하는 등 스마트팩토리 시스템 구축 시도가 늘고 있음

- 제조공정과 품질관리로 이원화된 현재 시스템을 단일 시스템으로 일원화하여 공정에서 발생할 수 있는 위험성을 사전에 예측/관리하고 체계적으로 대처하고자 하는 품질관리시스템인 QbD(Quality by Design, 의약품설계기반 품질고도화)를 도입, 제조공정의 효율성을 증대시키며, 불량률을 최소화하며, 공정 중 불필요한 장치의 가동을 최소화하여 오히려 비용을 절감할 수 있어 21세기 GMP로 주요국 허가과정에서 QbD의 중요도가 높아져 가고 있음

IT 기술과 접목시킨 빅데이터의 다양한 활용성은 의약품의 제형 결정 및 QbD(품질고도화) 등 제조공정 품질 관리 분야에서의 유용성을 보여 주며 관련 기술의 빠른 발전이 예상됨



에지 컴퓨팅(Edge Computing) 기반 QbD 플랫폼 설계 및 QbD를 적용한 의약품 개발 기술이 시도되고 있음. 먼저 QbD 단계 중 Design Space 적용단계에 실질적으로 상용화되고 있는 실험설계법을 자동화함으로써 의약품 연구개발 및 제조공정 시간을 단축하고, 이후 QTPP, CQAs, RA(CMA, CPP)용 플랫폼을 설계하여 자동화함으로써 의약품 연구개발 및 제조공정 시간 및 비용을 줄이고자 하는 연구가 이루어지고 있음

| 그림 4. 에지 컴퓨팅 기반 QbD 플랫폼 |

QbD에 빅데이터 및 클라우드 기반(엣지컴퓨팅 기반 포함)을 활용함으로써 의약품 제조 시 연구자가 실시간으로 만들어내는 데이터를 입력하면 빅데이터 축적물과 비교하여 의약품 제형화 문제, 용출패턴, 임상적 PK패턴 등을 예측해주고 최적의 제형 선정 등 의약품 개발방향을 이끌어주는, 저비용 고효율의 융복합 제형설계 플랫폼 개발 기술 연구가 활발해지는 시기가 도래할 것으로 전망됨

3. 바이오의약품의 고난도 개량화 기술 동향

바이오의약품의 초균질 고밀도 미세입자 제제 기술

현재 바이오의약품의 투여 경로는 대부분 주사제이며, 기술 혁신을 통해 정맥주사 제형을 피하주사 제형으로 바꿔 준다든가 약물의 유효시간을 연장시켜 투여 빈도를 줄여 주는 등 환자의 편의성에 중점을 둔 바이오베터 제품 시장이 성장하고 있음. 다양한 바이오베터 의약품들이 시장에 출시되기 시작하였으나 아직 시장에 막강한 선두주자는 없는 상황임



바이오의약품의 체내 지속 시간 연장 전략은 유효성분(약물)의 구조를 변경시키는 방식과 주사 후 약물을 제어 방출하는 전달기술 방식으로 나눌 수 있음. 구조변경 약물은 신약으로 간주되어 신약의 허가 과정을 모두 거쳐야 하는 위험성이 존재하지만 바이오의약품의 특성에 적합한 방출제어(서방성) 제형 기술을 확보하면 이는 여러 다른 약물에 쉽게 적용 가능한 원천기술이 되어 대형 파이프라인을 구축할 수 있는 장점이 있음

약물방출제어 기술에 의한 장기지속형 주사제는 화학합성 의약품 시장에서 상업적으로 성공한 거대 품목들을 이미 내놓은, 약물전달기술 시장에서 가장 빠르게 성장하고 있는 분야 중 하나임 [6]. 반복적 투여 필요성, 질환 부위로의 낮은 전달효율 등의 바이오의약품의 특성을 고려할 때 약물방출제어형 주사제 신기술과의 접목을 통해 블록버스터급 바이오베터 탄생이 가능할 것으로 전망됨

인간성장호르몬의 4주 지속형 제제(Nutropin Depot)를 가능케 한 아르케르메스(Alkermes)의 ProLease, Macromed의 ReGel, Atrix의 AtriGel, Alza의 Duros 와 Alzamer Depot, Durect의 SABER, Nektar의 Hydrogel 등 플랫폼 전달기술 보유 기업들은 자체적으로 또는 제약사와의 제휴에 의해 바이오의약품 지속성주사제 개발을 진행 중이며 국내에서도 LG화학, 펩트론, 알테오젠 등이 관련 개발을 하고 있음

이들 바이오의약품 서방형 주사제에 적용된 기술은 미세입자형 약물전달체 기술이 대표적이며 약물을 리포좀, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어, 다중 에멀젼, 다핵형 마이크로스피어, 생분해성 고분자 매트릭스, 온도감응성 겔 등의 전달체에 담지하여 약물 방출 속도를 조절, 약물의 효과를 연장시킴 [7]

| 그림 5. (a) 아트릭스사의 서방성 주사제형인 Atrigel 과 (b) 다케다제약의 루프린 (Lupron Depot) 제품 중 약물을 서방성으로 방출하는 마이크로스피어 구조 |

응집용이성, 제한적 용해도 등 고분자 바이오의약품 특성을 고려할 때 바이오의약품의 특성에 적합한 방출 제어형 원천기술 개발의 투자가 필요한 시점임. 바이오의약품의 고농도 초균질 봉입 및 제어방출 원천 기술이 주요 관건이 될 것으로 예측되어 이에 대한 빠른 투자가 요구됨

바이오의약품 비침습적 제형화 기술 개발

바이오의약품의 지속시간을 늘려 투여빈도를 감소시킨 지속성주사제 제형의 개발 및 제품화 성공에도 불구하고 이들은 여전히 주사제이기에 주사제의 단점들을 완전히 극복하기에는 본질적인 한계가 있음



주사제 침습성으로 인한 환자의 불편을 극복하기 위해 경구, 경피, 점막등과 같은 비침습적 경로로 투여하는 기술이 연구되고 있으나 고분자의약품 특성상 피부, 장점막 등의 장벽투과가 어렵고, 소화효소에 의한 분해나 열로 인한 변형이 쉽기 때문에 화학합성의약품과 비교하여 시장화에는 아직 큰 기술 장벽이 존재함 [8]

그럼에도 불구하고, 개발에 성공한다면, 비침습적 경로 투여로 인해 환자 편리성이 강화된 고부가가치 바이오의약품 시장의 폭발적 성장이 쉽게 예측되기에 투자의 필요성이 매우 큼. 특히 바이오의약품의 경구 제형화 기술 개발, 경피 전달 기술 개발, 점막백신 전달 기술 개발 분야가 향후 바이오의약품 시장에 미치는 파급효과를 고려할 때 집중적 선제 투자의 필요성이 있음 [9]

환자가 받아들이기에 가장 용이하고 안전하며 경제적인 투여 경로이기에 개발에 다소 시간이 걸리더라도 궁극적으로 가장 큰 시장이 예상되는 분야는 역시 경구투여 제형이며, 따라서 바이오의약품의 경구 투여 제형화 기술 개발이 요구됨

바이오의약품은 소화관에 존재하는 소화효소에 의해 분해가 쉽고, 큰 크기로 인해 장점막 투과가 어려워 흡수율이 낮은 문제가 있어 개발에 난관이 되고 있으나 최근 글로벌 성공사례는 경구 투여 제형 시장의 가능성을 보여줌

- 노보 노디스크(Novo Nordisk)사는 펩타이드 GLP-1 유사체 Semaglutide의 경구용 치료제 임상 3상을 완료하여 2019년 제품을 출시 계획임. 이 제품은 SNAC(salcaprozate sodium)라는 장점막 투과촉진제를 사용하여 장점막을 통과할 수 있게 하고, 에미스피어 테크놀로지(Emisphere Technologies, Inc)사의 Eligen® 기술을 이용하여 경구투여 후 펩타이드의 분해와 낮은 흡수율 개선에 성공하였음

| 그림 6. Semaglutide 주사제의 경구제로의 제제화 기술 개요 |

백신의 안전성 및 경제성, 그리고 접종의 수월성에서 주사용 백신에 비해 장점이 있으며, 점막 면역 뿐 만 아니라 전신 면역계에서도 항원 특이적인 면역반응을 유도 할 수 있기 때문에 효능이 우수한 점막백신 전달 기술 개발이 필요함

- 글로벌 백신 시장 규모는 2013년부터 매년 약 11.3%의 높은 성장률을 기록하여 2014년도에는 363억 달러에 이르렀으며, 2022년도에는 854억 달러로 증가할 것으로 전망됨 [Analysis of the global vaccines market, Frost & Sullivan, 2014]. 특히 구강 또는 비강내 투여 등 전달 방식이 개량된 백신 및 새로운 질환에 대한 신규 백신이 미래의 글로벌 백신 시장 성장을 주도하게 될 것으로 예상됨

- 최근에는 백신의 용도가 감염성 질병 예방에만 국한되는 것이 아니라, 암, 자가면역질환을 포함한 각종 난치성 질환으로 확대되어 치료용 백신도 개발되고 있음. 이러한 적응증의 확대는 백신의 안전성 및 경제성, 그리고 접종의 수월성에서 주사용 백신의 문제점을 극복할 수 있는 점막 백신 개발에 대한 관심을 더욱 증대시키고 있음



- 그러나 점막을 통해 백신을 전달하려면 점막 고유의 방어체계를 뚫어야 하므로 효율적인 항원전달기술의 개발이 관건이 되며, 강력한 면역증강제가 필요함. 많은 점막백신 연구에도 불구하고 낮은 전달 효율성 및 강력한 점막면역증강제의 부재 등으로 상용화에 어려움을 겪고 있는 상황임

- 경구용 백신은 경구형 제형의 기본적 편리성 외에도 분무식 백신의 문제점인 접종량 조절 문제를 해결할 수 있는 장점이 있음. 따라서 소화관내에서의 안정성을 향상시키고 점막에서의 면역원성을 높이며 대량 생산이 용이한 효율적인 경구용 점막백신 전달기술의 개발이 필요하며, 따라서 면역증강효과와 항원전달체 기능을 융합한 다기능성 점막백신 전달기술 개발이 시급함

- 글로벌 기업들의 지속적인 면역 증강제 기술개발 투자로 현재 면역 증강제 특허는 주로 미국, 유럽, 일본, 호주, 캐나다 등의 선진국에 집중되어 있으며 특히 GSK 등 5개의 글로벌 제약사가 전체 특허의 40%를 보유하고 있으므로 우리나라도 향후 고부가가치 경구 백신의 시장에의 빠른 진입을 위해 면역 증강제 기반 점막백신 전달 기술에 관한 투자의 필요성이 있음

4. 첨단기술 융합 사용자 친화형 의약품 기술 동향

바이오의약품 디바이스 탑재 최적화 기술

약물을 시린지 내에 충진한 형태로 포장하는 프리필드시린지(Prefilled Syfinge) 제형 의약품 시장이 최근 팽창하고 있음. 이러한 프리필드시린지 시장 성장은 전통적인 유리 바이얼 형태의 주사 제형 대비 투약이 더 편리하며 정량 투여가 쉽고 감염 우려 감소로 환자의 안전성이 증진되는 장점 때문임

| 그림 7. 프리필드시린지 의약품 예(좌)와 프리필드시린지의 내부 구조(우) |

글로벌 프리실린지 시장은 2016년 35억 달러로, 2016∼2027년 간 연평균성장률 9.7%의 안정적인 성장을 이뤄 2027년에는 79억 달러에 이를 것으로 전망됨[Transparency Market Research 2018 시장조사보고서]

프리필드시린지 디바이스를 사용시 기존 바이얼 제형에 비해 더 큰 부피의 피하주사가 가능하기에, 투여용량이 너무



많아 그 동안 정맥주사로만 시판되던 암젠의 엠브렐, 에보트의 휴미라, 로슈의 허셉틴, 존슨의 심포니 등의 항체의약품이 프리필드시린지형으로 속속 변경되어 상품화되는 등 환자의 편의성이 증진된 바이오의약품 시장 확대에도 기여하고 있음

투여 용량이 수백 mg의 고용량인 바이오의약품의 경우 프리필드시린지 탑재를 위해서는 시린지내 단백질 용액의 물리적, 화학적 안정성을 보장할 수 있는 제제 기술 개발이 필수적인데 이는 고농도의 단백질은 용해가 어렵거나 용해되더라도 점도 증가로 제조 공정, 핸들링 및 주사가 어려워지고, 시린지 소재 또는 벽 코팅물질과 상호작용에 의해 응집체 형성 등 불안정화 되기 쉬운 한계가 있기 때문임 [10]

따라서 이미 시장에 주사제로 출시되어 있지만 기술상의 난점으로 프리필드시린지 제형으로는 출시되지 못한 바이오의약품에 시린지내 약물의 물리적, 화학적 안정성 및 주사 용이성을 확보할 수 있는 제제 기술을 융합한다면 관련된 프리필드시린지형 바이오의약품 시장을 선점할 수 있음 [11]

프리필드시린지내에 고농도의 단백질약물을 충진하여 제조 보관 및 취급 조건에서 약물의 물리화학적 안정성, 시린지 입구의 막힘, 주사의 용이성 등을 확보할 수 있는 제형 및 안정화 기술의 선제적 확보를 위한 투자가 시급함 [12]

오토인젝터 적용 주사제도 프리필드시린지와 함께 최근 각광받고 있는데, 이는 오토인젝터 디바이스 적용시 전통적인 바이얼 방식에 비해 제품단가는 증가하지만 내원하지 않고도 자가 투여를 가능케 해주어 만성질환 환자의 편의성을 크게 증진시켜 주기 때문임. 소근육 사용 장애로 프리필드시린지 사용이 어려운 류머티스성 관절염 환자 등의 자가주사를 가능케 해주는 장점도 있음

| 그림 8. 오토인젝터형 바이오의약품 휴미라 펜과 자가 주사 안내도 |

현재 주사에 의한 투여는 단백질과 같은 고분자 의약품을 온몸에 전달할 수 있는 가장 유효한 방법임을 고려할 때, 디바이스를 융합한 환자 친화적 자가 주사제형의 개발은 특히 바이오시밀러를 바이오베터급으로 가치를 높이는 차별화된 전략이 될 것이며, 따라서 소용량의 약액 담지에 적합한 오토인젝터의 장치적 특성을 고려한 고농도 바이오의약품 충진 및 안정화 제제 기술을 개발할 필요가 있음

GMP 기반 생체고분자 피부투과 제어 기술

피부에 의약품을 부착하여 약물을 전달하는 경피제는 경구투여시 소화효소에 의한 약물 분해나 초회통과효과로 인한 약효 저감 회피가 가능하고, 주사시 단점인 통증 및 감염의 위험이 없고, 혈중 반감기가 짧은 약물이라도 방출속도 조절에



의해 투여 빈도를 줄일 수 있으며, 부작용 발생 시 떼어내어 중단이 용이하고, 치매 등 질환특성상 인지기능이 미약한 환자더라도 약의 복용여부를 육안으로 쉽게 알 수 있는 등의 장점이 많아 지속적인 높은 시장 수요가 존재함

1970년대 Alza사를 선두주자로 국내외 기업에서 Scopolamine(멀미 , 구토) , Nitroglycerine(협심증) , C l o n i d i n e ( 고 혈 압 ) , F e n t a n y l ( 통 증 ) , N i c o t i n e ( 금 연 ) , T e s t o s t e r o n e , E s t r a d i o l ( 호 르 몬 ) , Rivastigmine(알츠하이머병) 등 다양한 피부 투과 가능한 약물들을 대상으로 경피제 의약품을 개발하여 시판 중임. 노바티스사에서 2007년 발매한 알츠하이머성 치매에 쓰이는 엑셀론(리바스티그민) 패치는 2009년에 기존 경구제의 50%를, 2013년 90%를 대체하였음

그러나 피부는 본질적으로 외부 이물질의 투입을 막고 체내 수분 증발을 막는 장벽 기능을 갖기에 투과 가능한 약물의 범위가 좁고, 투과되는 약물이라 할지라도 투과율이 그리 높지 못하여 경피제 시장의 확대에 어려움이 있음

고분자이거나 친수성 등으로 인해 피부 투과율이 나쁜 약물들의 경피제 개발을 위해 투과를 촉진시켜 주는 화학물질을 발굴하여 약물과 혼합한 단순 제형 외 소노포레시스(Sonophoresis), 이온토포레시스(Iontophoresis), 마이크로니들 (Microneedle) 등의 디바이스 융복합 제형의 개발이 꾸준히 진행되고 있음[13]

피부에 생리적으로 받아들일 수 있을 정도의 전류를 걸어 전위차를 만들어 줌으로써 하전된 또는 이온성 약물의 경피투과를 촉진시켜주는 이온토포레시스 (Iontophoresis)의 경우 국소적 마취 작용을 목적으로 하는 이온토포레시스 패치를 Vyteris에서 처음으로 FDA 승인을 받은 후 다수 제품이 승인 받았으나 디바이스의 큰 크기 등으로 인한 불편으로 상업적으로는 성공하지 못함

| 그림 9. 이온토포레시스 패치의 작동 원리 및 Vyteris사 이온토패러시스 패치 |

마이크로니들 제형은 수백 µm 길이의 미세바늘이 피부주요장벽인 각질층을 물리적으로 직접 투과하여 진피층에 약물을 전달하는 방식으로 저분자 약물 외에 백신, 단백질과 같은 고분자의약품의 전달도 가능하며 통증이 없고, 투여가 용이한 장점이 부각되어 많은 연구가 진행 중임[14]

마이크로니들은 니들 소재나 구조에 따라 대략 네 가지 형태로 분류됨. 이중 솔리드 마이크로니들의 경우 주로 롤러 형태로 미용성분을 진피층까지 도달하는 방식으로 약물에 적용시 흡수의 재현성 확보가 어려운 단점이 있고 코팅형과 hollow형의 경우 주사바늘의 크기를 극단적으로 줄여 주사시 통증 경감을 주요 목적으로 하기에 약물전달에 널리 파급력이 있는 형태는 생분해성 마이크로니들임



| 그림 10. (a) 마이크로니들의 구조에 따른 분류 및 (b) 현재 조지아 공대 연구팀이 개발 중인 생분해성 마이크로니들 패치 [(a)는 15로부터 발췌] |

생분해성 마이크로니들은 히알루론산 등 생분해성 고분자와 약물을 혼합하여 몰드 또는 인장 방식으로 니들을 제조한 것으로 피부 적용 후 니들이 용해되면서 약물이 방출되어 진피층에 도달하는 방식이며, 미용시장에 상용화되어 있으나 의약품시장에는 아직 출시되지 못함

최근 미국 조지아 공대 연구팀을 주축으로 하여 생분해성 마이크로니들 패치형 인플루엔자 백신의 임상 1상이 성공적으로 완료되어 향후 의약품으로의 개발 기대가 높아지고 있음. 특히 이 임상결과는 마이크로니들에 고분자 단백질 적용이 가능함을 시사하는 바, 경피제제 적용 가능한 약물군을 바이오의약품으로 확대할 수 있을 것으로 기대됨

마이크로니들 제형 의약품이 상용화되면, 숙련된 의료진이 필요하며 앰플, 바이알 등 부대비용이 큰 기존 주사제 시장을 빠르게 대체할 것으로 전망됨. 특히 상온보관이 가능할 경우 냉장수송과 보관이 어려운 개발도상국 지역에 백신 보급이 용이해지므로 엄청난 경쟁력을 가질 수 있어 제약사, 유니세프 등도 관심이 큼

이러한 글로벌 시장 개척 가능성을 고려할 때, 마이크로니들 성상/밀도/강도, 약물 함량 균일성, 용해 및 방출특성, 대량생산 용이성 등에 영향을 주어 피부 투여 후 약물 투과 효능, 재현성과 균일성의 결정 요소가 될 수 있는 GMP 기반 마이크로니들 제조 원천기술을 선제적으로 확보할 필요가 있음

응급·소외의약품의 사용자 친화형 제제 기술

재난 대응 사회안전망 구축의 중요성이 그 어느 때 보다 강조되고 있으며, 그 일환으로 응급/재난 상황에서 응급약물을 신속하고 안전하게 투여함으로써 인명 피해 및 후유 장애를 최소화할 필요가 있음

우리나라를 비롯, 각국들은 예기치 못한 재난으로부터 국민을 보호하기 위해 질병 관리, 방사능 방재 등 보건의료상 필수적이나 시장 기능만으로는 안정적 공급이 어려운 의약품을 국가필수의약품으로 지정하는 등의 방법으로 응급의약품의 생산, 유통, 사용에 개입함으로써 재난안정망 구축 노력을 하고 있음



이들 국가필수의약품 지정 품목들은 대부분이 주사제로 주사가 잘 이루어질 경우 신속한 약효를 내기에 유리하나, 사전에 사용법에 대한 별도 교육이 필요하며, 교육을 받았더라도 막상 응급 상황에서는 당황해서 주사기를 제대로 사용하지 못하는 경우가 많은 등 현장에서 효용성이 높지 못함. 또한 취급상의 부주의로 인한 안전 문제가 있으며, 용기 등으로 인해 제조 단가가 높고, 휴대성이 떨어짐

응급환자 발생 현장에서 병원 이송 중의 적절한 전처치는 응급환자의 생존율을 높일 수 있는 핵심적인 단계임을 고려할 때, 응급의약품에 있어서, 구강붕해필름, 설하정, 비강분무 제제 등과 같이 휴대가 간편하고, 물 없이도 복용이 가능하도록 사용자 중심의 초간편 약물투여 제제화 기술 개발의 필요성이 있음

| 그림 11. 응급의약품으로 개발 가능한 비침습 제형의 종류와 개발의 필요성 |

외국에서는 재난 안전망 강화를 위해 응급해독제, 아나필락시스 치료제, 약물중독치료제 등을 중심으로 비주사형태의 제형 개발 관련 연구가 활발하게 진행되고 있으나, 국내에서는 응급의약품의 비침습적 제형 개발에 대한 투자가 미약함

가능한 한 빠른 시일 내에 비침습적 초간편 제형화 기술 융합 응급의약품 연구 개발에 착수함으로써 외국보다 먼저 이러한 신제형을 개발하여, 글로벌 의약품시장을 선점하고 새로운 산업적 가치를 창출하며, 잠재적인 위기 상황에 선제적으로 대처하고 사회안전망을 강화할 필요가 있음



5. 결론

제약 기술의 발전과 함께 BT, NT, ICT 등 관련 첨단 기술이 융합되어 의약품의 효능, 사용 편의성, 안전성 등이 개선된 융복합 기술기반 의약품의 시장이 점차 확대되고 있으며, 이들 융복합 의약품 시장은 효과적인 치료 및 질환 관리, 그 과정에서의 환자 개개인의 편의성과 웰빙을 더욱 중시하는 사회적 환경에서 앞으로도 지속적으로 성장할 것으로 예상됨

의약품 산업에서의 글로벌 경쟁력 강화를 위해서 혁신적인 융복합 원천 기술을 확보하고 이를 기반으로 하여 기존 의약품의 한계를 넘은 고부가가치 창출 개량의약품의 산업화 기술 역량을 높일 필요가 있음. 특히 융복합 기술이 이러한 차세대 개량바이오의약품 개발의 핵심을 제공할 것임

국내 기업들이 빠른 시일 내에 융복합 기술기반 의약품 산업화 분야에서 글로벌 경쟁력을 갖추기 위해서는, 서로 상이한 기술들이 융복합되어야 하는 특성상 국가 차원의 R&D 지원이 절실히 필요함. 이때 산업에 파급력이 큰 최신 유망 기술 분야를 먼저 선정하고 각 분야의 현 기술달성도, 해당 기업들의 투자 및 연구 역량에 맞는 필요 지원 유형을 파악한 후, 다음 표2와 같이 유형별로 각각에 속하는 세부 핵심 기술을 중심으로 차별화된 R&D 지원 모델을 구축함으로써 산업화 기술 역량 강화 효율성을 극대화시킬 수 있을 것임

[표 2] 미래 유망 융복합 기술

유형 필요 전략 기술 분야 세부 핵심 기술

1산업화 플랫폼 기술 확보

첨단 융·복합 제형화 핵심 기술개발

바이오의약품 비침습적 제형화 기술 개발

빅데이터 기반 고품질 제형설계 및 제조공정 최적화 기술 개발

디지털 메디신 기반 차세대 약물전달기술 개발

2기업역량 제고

바이오의약품 디바이스 탑재 최적 기술화 제품개발

바이오의약품 디바이스 탑재 및 안정화 기술 개발

3현장 애로 기술 해결

실용화 난제 극복 제제 기술화 제품개발

GMP 기반 생체 고분자 피부투과 제어 기술 개발

바이오의약품 초균질·고밀도 미세입자 제제 기술 개발

응급·소외의약품 사용자 친화형 제제 기술 개발



[참고문헌]

1. “4차산업혁명과 제약바이오산업”, 한국제약바이오협회정책보고서, 2017년 9월 한국제약바이오협회

2. 바이오의약품 산업동향 보고서, 2017년 12월, 한국바이오의약품협회

3. Wearable smart sensor systems integrated on soft contact lenses for wireless ocular diagnostics, Kim et al., Nat Commun. 27:14997 (2017)

4. A comprehensive review on contact lens for ophthalmic drug delivery, Xu et al., J Control Release. 281:97 (2018)

5. “초연결사회, 바이오의약의 미래전망”, 바이오의약산업 정책제안서, 2018년 6월, 한국바이오의약품협회

6. Injectable hydrogels for sustained release of therapeutic agents, Thambi et al. J Control Release. 10:57 (2017)

7. Long-term delivery of protein therapeutics, Vaishya et al., Expert Opin Drug Deliv. 12:415 (2015)

8. Challenges and Future Prospects for the Delivery of Biologics: Oral Mucosal, Pulmonary, and Transdermal Routes, Morales et al., AAPS J. 19:652 (2017)

9. Non-invasive delivery strategies for biologics, Anselmo et al., Nat Rev Drug Discov. on-line in press

10. The state-of-play and future of antibody therapeutics, Elgundi et al., Adv Drug Deliv Rev. 122:2 (2017)

11. Development of Biotechnology products in pre-filled syringes: Technical considerations and approaches, Badkar et al., AAPS PharmSciTech 12:564 (2011)

12. Practical considerations in clinical strategy to support the development of injectable drug-device combination produces for biologics, Li et al., MABS. 10:18 (2018)

13. Dermal and transdermal delivery of pharmaceutically relevant macromolecules, Münch et al., Eur J Pharm Biopharm. 119:235 (2017)

14. Polymeric microneedles for transdermal protein delivery, Ye et al., Adv Drug Deliv Rev. 127:106 (2018)

15. Microneedles: A smart approach and increasing potential for transdermal drug delivery system, Weghule et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 109:1249 (2019)



[국내외 주요 기술개발 현황]

연구기관명 프로젝트명 개요 연구기간

Georgia Institute of Technology, Emory University and PATH

technology for the painless, self-administration of flu vaccine using patches containing tiny microneedles that dissolve into the skin.

패치에 사용되는 백신의 장기 안정성을 연구하고 백신을 니들에 넣는 기술을 최적화하며 자가투여형 백신의 효과를 평가함

2010-2015

네오비젼초소형 마이크로펌프가 내제된 On-Demand 약물방출 스마트 콘택트렌즈의 개발

초소형 마이크로펌프를 콘텍트렌즈에 장 착 하 고 이 를 이 용 하 여 필 요 시 약물방출 하는 스마트 점안렌즈를 개발

2017-2018

알테오젠차 세 대 지 속 형 바 이 오 베 터 개발에 관한 연구

호중구 촉진 인자를 대상으로, NexP 기술을 이용한 지속형 바이오의약품 개발

2010-2011

성균관대학교고 분 자 샤 페 론 기 반 약 효 지속형 단백질약물 전달시스템 개발

단 백 질 을 샤 페 론 기 능 이 함 유 된 나노젤내에 물리적 작용을 이용하여 봉입하여 단백질이 서방형으로 방출될 수 있는 약물전달기술

2011-2014

가천대학교

난 용 성 약 물 의 피 부 층 내 전달을 위한 용융 마이크로니들 기 반 의 약 물 전 달 시 스 템 개발과 흡수 기전 연구

난용성 약물을 함유한 생체 적합한 용융성 마이크로니들을 제작하여 피부 내 난용성 약물을 효과적으로 전달하고 이의 흡수 및 작용 메커니즘을 고찰

2014-2017

충남대학교생물의약품의 경피투여 시스템 개발을 위한 마이크로니들의 적용에 관한 연구

다 양 한 생 분 해 성 고 분 자 로 마이크로니들을 제작하고 펩타이드 , 단백질, 유전자, 백신 등 생물의약품의 종류에 따라 적합한 적용방식을 규명

2008-2011

동아대학교

설계기반 품질시스템(QbD ) 기술과 제제학적 기술을 결합한 바 이 오 의 약 품 제 형 안 정 화 융합기전연구

설 계 기 반 품 질 시 스 템 ( Q b D ) 기 술 과 제 제 학 적 기 술 을 결 합 하 여 바이오의약품 제형을 안정화하고 그 융합기전을 연구함

2014-2017

한올바이오파마3세대 경구용 성장호르몬 국내 임상1상 연구

아미노산 치환기술인 Resistein 기술을 통해 단백질 분해 효소에 안정하도록 분자개량된 인성장호르몬을 경구용 의약품으로 개발

2011-2013

SUMMARY - BioIN · 2019-05-27 · 등을 실시간으로 모니터링 함으로써, 질병의...

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