SIGNALISATION DU TGF DANS LE CANCER DU FOIE. MODIFICATIONS DU MICROENVIRONNEMENT FOIE NORMAL...
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SIGNALISATION DU TGF DANS LE CANCER DU FOIE
MODIFICATIONS DUMICROENVIRONNEMENT
FOIE NORMAL
CIRRHOSE
CARCINOMEHÉPATOCELLULAIRE
Progression tumorale du carcinome hépatocellulaire
Espace de Disse
Cellule endothélialeCellule endothélialeCellule KupfferCellule KupfferCellule étoiléeCellule étoilée
HépatocytesHépatocytes
L’ESPACE DE DISSE
pit cellpit cell
Foie Fibrotique : dépôt d’une matrice riche
en collagéne fibrillaire
TGF- et cancer
Suppresseur de tumeur Promoteur de tumeur
Prolifération Prolifération cellulairecellulaire
Expression Expression de la de la
matrice matrice extracellulaiextracellulai
rere
ApoptoseApoptose
Régulation de Régulation de l’homéostasie l’homéostasie
des des lymphocyteslymphocytes
DifférenciationDifférenciationcellulairecellulaire
VasculogénèseVasculogénèseAngiogénèseAngiogénèse
TGF-: Cytokine multifonctionnelle
TGF-
From Marion Bourgeade
II I II IP P
P
Phosphorylation des substrats
membrane
plasmique
IIP
Récepteur de type II
Récepteur de type I
TGF-
TGF-
TGF-
GS GS
Activation des récepteurs du TGF-
From Marion Bourgeade
Smad3Smad3
Smad4
IIII II
TGF-TGF-
MH1MH1 MH2MH2
PP
sites SBEsites SBE
MH1MH1MH2MH2
MH2MH2
PP
MH1MH1 MH2MH2
Smad2Smad2
MH1MH1 MH2MH2
PP
MH1MH1MH2MH2
PP
sites AREsites ARE
MH1MH1MH1MH1
MH2MH2 FastFast
P
P
From Marion Bourgeade
DomaineDomaineMH2MH2
linker
Smad1/5/8
Smad2
Smad3
Smad4
Smad6
Smad7
DomaineDomaineMH1MH1
SSVS
SSMSExon3Exon3
SSVS
I-Smad
co-Smad
R-Smad
N C
C
C
C
C
C
N
N
N
N
N
Les protéines Smads
From Marion Bourgeade
Smad4
CBP/p300
R-SmadP
FT
+
Smad4
Smad 2/3P
FT
TGIF,Ski/SnoN
HDAC
_
Acétyle les histones et permet d’activer la transcription
TGIFRecrute les histones déacétylasesEmpêche l’association des Smads avec CBP/p300
Ski:SnoNRecrute les répresseurs N-cor sin3 et les histones déacétylasesEmpêche l’association des Smads avec CBP/p300
From Marion Bourgeade
II
Smad4Smad2/3
P
IP
Smad2/3P
TGF-TGF-
Smad4
Smad2/3P
Smad7
Smad2/3P
Smad4 Transcription
Noyau
Cytoplasme
ADN
Smurf1/2
From Marion Bourgeade
Smad7
Noyau
II
Smad4Smad2/3
P
IP
Smad2/3P
TGF-TGF-
Smad4
Smad2/3P
CytoplasmeSmad
NFkB
MAPKJAK1
STAT1
TGF- IFN- TNF- EGF
From Marion Bourgeade
Daxx
PAK1 HPK1
MKK4/MKK7
JNK
ASKTAK1/TAB
C-Jun
P
IIII II
Ras
MEKK1/4/MLK3
TGF-
MKK3/MKK6
p38
ATF2
MEK1
ERK1/2
Elk1
RhoA/Rac1/CDC42
Rôle des MAPK dans la signalisation du TGF-
From Marion Bourgeade
MH1
MH2
Smad4
MH1
MH2
Smad3AP-1
AP-1SBE
MH1
MH2
Smad4
Smad3Sp-1
Sp-1SBE
MH2
MH1
From Marion Bourgeade
Roberts et al
Atténuation de la voie des Smads et promotion de tumeurs
CEH quiescentes
P Smad2
Smad4 P
ARE
P Smad2
Fast1
Smad4 PII I
P
P
Signalisation TGF- dans les cellules étoilées hépatiques
SARA
TGF inhibe la croissance, induit prot matrice
P Smad3
Smad4 P
P Smad3II I
P
P
Smad4 P
CEH activées
P Smad2
TGF induit prot matrice
P Smad2
Autres voies