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Obstetrics & Gynecology 1

Sorosky Cáncer Endometrial © 2012 The American College of Obstetricians and Gynecologists (Obstet Gynecol 2012;120:383–97) www.greenjournal.org

Series de Especialidad Clínica

Cáncer Endometrial Joel I. Sorosky, MD _______________________________________________________________________________________________________

Este artículo revisa la epidemiología, prevención, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y el nuevo sistema de

estadificación para carcinoma endometrial de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO). La

incidencia del cáncer endometrial ha aumentado 21% desde 2008, y el índice de mortalidad se ha incrementado en más

del 100% en las últimas dos décadas. Las lesiones precursoras de hiperplasia compleja con atipia están asociadas a

carcinoma endometrial en más del 40% de los casos. La incidencia del cáncer endometrial entre las mujeres blancas es el

doble que entre las mujeres negras, pero, estadio por estadio, las mujeres negras tienen un pronóstico menos favorable.

Las imágenes preoperatorias no pueden evaluar con precisión el compromiso de los nódulos linfáticos. El examen

macroscópico de la profundidad de la invasión miometrial no tiene la sensibilidad, especificidad, valor de predicción

positivo, o valor de predicción negativo para seleccionar a las mujeres en las cuales se puede omitir con seguridad la

linfadenectomía del procedimiento quirúrgico. Aunque la estadificación quirúrgica sigue siendo el método más preciso

para determinar la extensión de la enfermedad, el valor terapéutico de la linfadenectomía pélvica no ha sido

establecido. Existe controversia acerca de la extensión anatómica de la linfadenectomía y el número de nódulos

linfáticos extirpados para establecer un beneficio terapéutico y de pronóstico. Los trabajos de investigación están

dirigidos a identificar a mujeres en las etapas tempranas de cáncer endometrial que sólo necesitan histerectomía total y

salpingooferectomía bilateral. Como terapia estándar para el tratamiento de mujeres con cáncer endometrial, se han

establecido técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas. Las mujeres con una historia familiar de cáncer colorrectal

hereditario no polipósico están en mayor riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. El tratamiento conservador para

permitir la procreación es posible en ciertas situaciones sleccionadas. Las pacientes con cáncer de endometrio deben ser

manejadas por médicos con experiencia en el complejo tratamiento multimodal de esta enfermedad.

(Obstet Gynecol 2012; 120:383–97)

DOI: 10.1097/AOG.Ob013e3182605bf1

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Del Departamento de Ginecología y Obstetricia, Hartford Hospital y Hospital of Central Connecticut, Universidad de Connecticut, Hartford,

Connecticut.

Existe educación médica continua disponible relacionada con este artículo, en http://links.lww.com/AOG/A309.

Autor a quien se puede remitir correspondencia: Joel I. Sorosky, Department of Obstetrics and Gynecology, Hartford Hospital and the Hospital

of Central Connecticut, The University of Connecticut, 80 Seymour Street, Hartford, CT 062102;e-mail: [email protected].

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Declaración Financiera

El autor no informó ningún conflicto potencial de interés.

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© 2012 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins.

ISSN: 0029-7844/12

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l cáncer de endometrio es la malignidad ginecológica más común en los Estados Unidos y el cuarto

cáncer más común entre las mujeres después del cáncer de mama, pulmón y colorrectal. La

Sociedad Americana del Cáncer calcula que habrá 47,130 casos nuevos y 8,010 muertes en 2012.1

La incidencia de cáncer endometrial ha aumentado 21% desde que este tema se revisó por última vez

en Obstetrics & Gynecology en 2008.2 La tasa de mortalidad por cada 100,000 habitantes ha aumentado

en más del 100% durante los últimos 20 años y 8% desde 2008. Esto es preocupante ya que el índice de

mortalidad por cáncer en general ha disminuido 1.6% anualmente en las mujeres y que estas

disminuciones han sido consistentes desde 2001.1 Noventa por ciento de las pacientes se presentan con

sangrado uterino anormal y cerca del 75% se presenta con la enfermedad en etapa temprana. Se

postula que el aumento en la tasa de mortalidad puede estar relacionado con un aumento en la

esperanza de vida y la coexistencia de comorbilidades médicas en estas mujeres. Las mujeres con

estado avanzado diagnosticado pueden tener enfermedad agresiva, negación de síntomas, riesgo

genético, síntomas confusos o diagnóstico erróneo. Esta revisión está dirigida al gineco obstetra

general. El énfasis se enfoca en los avances científicos en esta enfermedad ya que este tema se revisó

por última vez en Obstetrics & Gynecology en 2008. Se ha implementado un nuevo sistema de

estadificación de la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras (FIGO) y la cirugía

mínimamente invasiva se ha convertido en la terapia quirúrgica aceptada, pero los papeles de la

estadificación de los nódulos linfáticos y de la radioterapia adyuvante postoperatoria se han vuelto más

controversiales. Se consultó la base de datos Ovid desde 2007 hasta la primera semana de febrero de

2012. Se utilizaron las palabras clave “neoplasma endometrial incluyendo diagnóstico”,

“epidemiología”, “genética”, “patología”, “prevención y control”, “radioterapia”, “cirugía” y “terapia”,

para buscar manuscritos en inglés. Los sarcomas de útero no se analizan en este artículo.

La edad media para el adenocarcinoma endometrial es de 61 años, siendo la mayoría

diagnosticados en mujeres entre los 50 y 60 años.2 Noventa por ciento de los casos ocurren en mujeres

mayores de 50 años. El tipo histológico más común es el endometrioide. Aproximadamente 20% de las

pacientes tienen diagnósticos anteriores a la menopausia y aproximadamente 5% de las mujeres

desarrollarán la enfermedad antes de los 40 años. Alrededor de 72% de los casos de cáncer

endometrial están en el estadio I, 12% son estadio II, 13% estadio III, y 3% estadio IV.

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El cáncer endometrial se ha clasificado por lo general en tres tipos (Tabla 1). El Tipo I está

comúnmente relacionado con estrógeno y ocurre en mujeres más jóvenes, obesas o perimenopáusicas.

Estos tumores suelen ser de grado bajo y surgen a partir de antecedentes de hiperplasia (Figuras 1 y 2).

La enfermedad Tipo I representa la mayoría de los casos de cáncer endometrial. La histología más

común es la endometrioide. Estos tumores pueden mostrar inestabilidad microsatelital y mutaciones

en PTEN, PIK3CA, K-ras y CTNNBI.3 No se ha establecido con certeza si la obesidad se debe a la conducta,

es social, genética o una mezcla de ellas. La predisposición genética a la obesidad puede aumentar el

riesgo de cáncer endometrial. La enfermedad Tipo II suele tener tumores de alto grado, con histología

de células serosas o claras, ocurre en una cohorte de mujeres mayores que en el Tipo I y es más común

en mujeres de raza negra (Figuras 3 y 4). Estos tumores pueden mostrar mutaciones p-53 en

aproximadamente 10 a 30% de los casos. La enfermedad Tipo II representa hasta el 10% de los casos.

El perfil epidemiológico de mujeres con enfermedad Tipo II no está definido con certeza.

La enfermedad genética o hereditaria puede tener una asociación familiar o puede ser parte del

síndrome de Lynch, cáncer colorrectal hereditario no polipósico. La enfermedad genética puede

representar hasta un 10% de los casos, de los cuales el síndrome de Lynch es el 5%. Se debe recopilar la

historia clínica de todas las mujeres con cáncer de endometrio para determinar si existe algún

componente hereditario. Si la paciente está en riesgo de tener enfermedad hereditaria, se le puede

ofrecer asesoría genética y dar consideración a pruebas genéticas. Otros miembros de la familia puden

estar en riego de cáncer hereditario y también pueden ser candidatos a asesoría genética.

Tabla 1. Clasificación de Cáncer Endometrial

Tipo I Tipo II Familiar

Grado bajo Grado alto Lynch Invasión miometrial mínima Invasión miometrial profunda Surge con antecedentes de hiperplasia Células claras o serosas Perimenopáusico Relacionado con estrógeno Menor edad Obesidad

Reimpreso de Sorosky JI. Endometrial Cancer. Obstet Gynecol 2008; 111:436-47.

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Figura 1. Adenocarcinoma endometrioide (tinción con hematoxilina y eosina, 40X de aumento). Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol 2012.

Figura 2. Adenocarcinoma endometrioide (tinción con hematoxilina y eosina, 400X de aumento).

Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol 2012.

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Figura 3. Carcinoma endometrial seroso (coloración con hematoxilina y eosina, 40X de aumento). Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol 2012.

Figura 4. Carcinoma endometrial seroso (coloración con hematoxilina y eosina, 400X de aumento).


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FACTORES DE RIESGO

La epidemiología del cáncer endometrial incluye a mujeres con riesgo genotípico y fenotípico. Un

estudio prospectivo reciente reportó que cerca del 70% de las mujeres con cáncer endometrial en etapa

temprana eran obesas.4 Esto es más que el doble del porcentaje de informes anteriores.5 El riesgo

relativo (RR) de muerte aumentó con el índice de masa corporal (IMC, calculado como peso (kg)/

[altura (m)]2). Para las mujeres con cáncer endometrial e IMC de 24-30, el RR de muerte fue de 2.53,

con IMC de 35-40 el RR fue de 2.77, y con IMC mayor de 40 el RR de muerte aumentó a 6.25.6,7 Las

mujeres que sobrevivieron el cáncer de endometrio tuvieron una tasa de mortalidad más alta en

comparación con otros tipos de cáncer. Las pacientes con cáncer de endometrio tienen otras

comorbilidades médicas que contribuyen a que mueran por causas distintas al cáncer. Las

sobrevivientes del cáncer endometrial tienen estilos de vida poco saludables que las ponen en riesgo de

morbilidad,8 por lo que, después del diagnóstico y tratamiento, se debe ofrecer a las sobrevivientes

intervenciones multiconductuales en su estilo de vida. Otro estudio también demostró que las pacientes

obesas con cáncer endometrial tuvieron una mortalidad más alta por comorbilidad médica. Las mujeres

con IMCs mayores de 40 tuvieron una supervivencia significativamente más corta y experimentaron

más muertes no relacionadas con el cáncer endometrial, en comparación con las mujeres no obesas.7

Un estudio de 442 mujeres realizado en una sola institución encontró que el IMC también estaba

correlacionado con el grado del tumor, raza y el estadio en el momento del diagnóstico.9

Las comorbilidades reproductivas, menstruales y de riesgo médico, pueden aumentar o

disminuir el riesgo de que una mujer desarrolle cáncer endometrial.10 La estimulación continua con

estrógeno, sea exógena o endógena, puede alterar el ciclo endometrial normal. La anovulación produce

una estimulación continua de estrógeno sin oposición porque no hay cuerpo lúteo para producir

progesterona. La anovulación es común durante la perimenopausia. La obesidad, por lo general más de

50 libras sobre el peso corporal ideal, puede producir estrógeno endógeno debido a la conversión

periférica de androstenediona en estrona. Las mujeres con IMC mayores de 30 tienen el doble o el triple

de riesgo de desarrollar cáncer endometrial. Los datos de estudios observacionales indican que tanto el

sangrado vaginal sintomático como el estado postmenopáusico en mujeres con pólipos endometriales

están asociados con un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio.11

Los tumores que producen estrógeno, la terapia de estrógeno sin oposición, la cirrosis y el

tamoxifeno también pueden dar como resultado una excesiva estimulación por estrógeno en el

endometrio. Aunque el tamoxifeno es un antiestrógeno en el tejido mamario, puede tener actividad

estrogénica en el endometrio.12 El reemplazo con estrógeno sin oposición en la menopausia se asocia

con un riesgo de cuatro a ocho veces mayor de desarrollar la enfermedad, mientras que la terapia de

reemplazo con estrógeno y progesterona en la menopausia disminuye el riesgo de enfermedad. El

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grado de reducción del riesgo de cáncer con progestina se basa en el tipo de progestina administrada, la

dosis y el tiempo de uso. Los anticonceptivos orales que contienen progestina o una combinación

reducen el riesgo de la enfermedad en aproximadamente un 50%.13 La nuliparidad y la diabetes se asocian a un incremento del doble o del triple de incidencia de

la enfermedad, mientras que la hipertensión parece estar relacionada con la obesidad y la diabetes y no

es un factor independiente de riesgo. Se cree que la nuliparidad está relacionada con infertilidad más

que con la prevención intencional del embarazo. La infertilidad relacionada con la anovulación y la

deficiencia de progesterona aumenta el riesgo, a diferencia de la infertilidad relacionada con factores

tubarios.

La incidencia de cáncer endometrial en mujeres blancas es el doble de la incidencia en mujeres

de raza negra,14,15 pero estadio por estadio, las mujeres negras tienen un pronóstico menos favorable.

No está claro si esta desventaja de supervivencia para las mujeres negras está relacionada con la

agresividad del tumor, la efectividad del tratamiento, las diferencias de la extensión de la enfermedad

dentro de estadios similares, o con una variación biológica por raz. Se necesita más investigación para

aclarar estas disparidades raciales.

El tamoxifeno, cuando se utiliza como quimioprevención del cáncer de mama, aumenta el

riesgo de cáncer de endometrio casi tres veces. Aunque la mayoría de los carcinomas inducidos por

tamoxifeno fueron de histología endometrioide, de bajo grado y estadificados, existen informes de

tumores de grado alto y sarcomas asociados con tamoxifeno. Las mujeres con historia de terapia con

tamoxifeno deben estar bajo vigilancia constante después de completar este tratamiento para permitir

un diagnóstico temprano de cáncer uterino. En un estudio de 106 mujeres, casi 40% de las que

desarrollaron cáncer uterino después de terapia con tamoxifeno, lo hicieron más de 12 meses después

de descontinuarlo, con una mediana de tiempo de 33 meses.12,16,17

No es recomendable la detección con ultrasonografía o biopsia endometrial en mujeres

asintomáticas que usan tamoxifeno. Se debe educar a estas mujeres para que informen a sus médicos

sobre síntomas de aumento en la descarga vaginal o sangrados vaginales. Las mujeres sintomáticas

deben someterse a evaluación por cáncer endometrial o sus precursores.

El reemplazo oral de estrógeno se asocia con un incremento de 2 a 12 veces en el riesgo de

cáncer endometrial. El aumento de la dosis o del tiempo de utilización se asocian con aumento del

riesgo, el cual continúa hasta dos o tres años después de descontinuar la terapia con estrógeno. Los

tumores asociados al uso de estrógeno están usualmente en estadio temprano y son de grado bajo en el

momento del diagnóstico.18 Estos tumores generalmente surgen con antecedentes de hiperplasia.

La mayoría de los casos de adenocarcinoma endometrial resultan de estimulación estrogénica

con hiperplasia compleja con atipia o neoplasia intraepitelial endometrial como lesión precursora.

Aproximadamente el 10% de los casos de adenocarcinoma endometrial no están relacionados con

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exceso de estrógeno, es decir, tipo II. Estos tumores tienden a presentarse a una edad mayor que las

lesiones asociadas con estrógeno y se diferencian con dificultad de la histología de células serosas o

claras. El carcinoma seroso papilar uterino es un tumor agresivo que histológicamente se asemeja al

carcinoma seroso papilar ovárico. Contrarimente a la enfermedad tipo I, no hay factores de riesgo. El

carcinoma seroso del endometrio se ve más comúnmente en mujeres mayores y en mujeres de raza

negra. El adenocarcinoma uterino de células claras también es un tumor agresivo que histológicamente

es similar al adenocarcinoma de células claras visto en ovario o en cérvix.

HIPERPLASIA ENDOMETRIAL Las mujeres con hiperplasia endometrial generalmente son identificadas durante la evaluación de

menometrorragia o sangrado postmenopáusico. El diagnóstico se realiza por evaluación histológica del

endometrio. Desde 1985 hasta 2006 se creyó que la hiperplasia compleja con atipia tenía un 29% de

probabilidad de convertirse en cáncer endometrial, mientras que la hiperplasia simple con o sin atipia y

la hiperplasia compleja sin atipia tenían poca incidencia en la evolución de cáncer.19 Este estudio

retrospectivo se realizó con un pequeño número de pacientes. La terapia médica con progestinas era

recomendada a mujeres con hiperplasia simple con o sin atipia e hiperplasia compleja sin atipia

diagnosticada. La histerectomía se recomendaba para aquellas mujeres con hiperplasia compleja con

atipia. La terapia médica con progestinas era recomendada en instancias cuando se deseaba la

maternidad en el futuro.

El Grupo de Oncología Ginecológica (GOG, por sus siglas en inglés) trató de validar la

reproducibilidad del diagnóstico patológico de hiperplasia compleja con atipia (hiperplasia endometrial

atípica) de la institución referente, de una manera prospectiva multiinstitucional.20 En los estudios

citados, hiperplasia compleja con atipia e hiperplasia endometrial atípica se utilizan de forma

intercambiable. Un panel de tres patólogos revisó independientemente las muestras de 306 mujeres

con diagnóstico realizado ya fuera mediante biopsia o mediante legrado endometrial. Estas mujeres se

sometieron a histerectomía dentro de un periodo de 12 semanas después del diagnóstico por biopsia

de hiperplasia endometrial atípica. El diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica por parte del

patólogo de la institución referente fue respaldado por la mayoría del panel solamente en 38% de los

casos. El diagnóstico por mayoría se emitió para adenocarcinoma en 29% de los casos, endometrio

cíclico en 7%, e hiperplasia sin atipia en 18% de los casos. Solamente en 40% de los casos se logró un

acuerdo unánime de diagnóstico entre los tres patólogos. La reproductibilidad del diagnóstico del

patólogo de la institución referente de hiperplasia endometrial atípica por un panel de patólogos

ginecológicos fue insatisfactoria. Tanto la sobreestimación como la subestimación de la severidad de las

lesiones fueron muy comunes. El nivel de reproducibilidad entre los tres patólogos de referencia

también fue deficiente, por lo que son necesarios mejores criterios y mejor muestreo para mejorar la

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reproducibilidad del diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica si este diagnóstico se va a usar para

tomar decisiones clínicas. Dado que la reproducibilidad del diagnóstico de hiperplasia endometrial

atípica en una sección permanente es deficiente, las decisiones clínicas basadas en el diagnóstico de

hiperplasia endometrial atípica en una sección congelada, serían similares, si no menos reproducibles.

El uso de diagnóstico intraoperatorio de sección congelada no se recomienda.

En un estudio prospectivo multiinstitucional, el GOG también estimó la prevalencia de

carcinoma concurrente en mujeres con un diagnóstico patológico de hiperplasia endometrial atípica de

una institución referente.21 Tres patólogos en un panel revisaron independientemente las muestras de

306 mujeres con un diagnóstico realizado ya fuera mediante biopsia o legrado endometrial. Estas

mujeres se sometieron a histerectomía dentro de un periodo de 12 semanas después de haber recibido

el diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica por biopsia. De las 289 muestras que cumplieron con

los criterios de inclusión, la revisión realizada por el panel de estudio encontró que 25.6% fueron

diagnosticadas como menos de hiperplasia endometrial atípica, 39.8% fueron diagnosticadas como

hiperplasia endometrial atípica, y 29.1% (independientemente de la revisión de la muestra de la

biopsia anterior) fueron diagnosticadas como cáncer endometrial. En 5.5% de los casos no hubo

consenso en el diagnóstico. La tasa general de carcinoma endometrial fue de 42.6% (incluyendo

muestra de biopsia y muestra de la histerectomía, 123 de 289 muestras). De estas, 30.9% (38 de 123

muestras) tenían invasión miometrial y 10.6% (13 de 123 muestras) tenían invasión en la mitad

externa del miometrio. Entre las mujeres en cuyas muestras de histerectomía se encontró carcinoma,

14 de 74 mujeres (18.9%) fueron diagnosticadas por consenso del panel de estudio con menos de

hiperplasia endometrial atípica, y 54 de 84 mujeres (64.3%) tuvieron un consenso de diagnóstico de

carcinoma en el estudio. Entre las mujeres que no obtuvieron consenso en el diagnóstico de su biopsia,

10 de 16 mujeres (62.5%) tuvieron carcinoma en las muestras de histerectomía. Estos autores

concluyeron que la prevalencia de carcinoma endometrial en mujeres con un diagnóstico de hiperplasia

endometrial atípica por biopsia en un hospital comunitario era alta (42.6%). Los médicos y las

pacientes deben reconocer la alta tasa de más del 40% de carcinoma concurrente al planear la terapia

de hiperplasia endometrial atípica.

En un estudio de cohorte retrospectivo con 824 mujeres dentro de una extensa organización

dedicada al mantenimiento de la salud, la dilatación y legrado (D&C, por sus siglas en inglés), realizados

después de un diagnóstico comprobado de hiperplasia atípica compleja mediante biopsia, redujeron la

tasa de cáncer inesperado en comparación con la biopsia sola.22 En general, se encontró que 48% de las

mujeres con hiperplasia compleja atípica tenía cáncer. La dilatación y legrado preoperatorios se

asociaron con una disminución estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer encontrado en la

cirugía, en comparación con la biopsia sola. Aunque el 18% de las mujeres aún tenía un carcinoma

endometrial invasivo en la histerectomía, se recomienda la dilatación y el legrado para reducir la

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incidencia de cáncer imprevisto en la muestra final de la histerectomía. Esto podría permitir la

valoración por prioridad y evaluación del cáncer antes de la cirugía definitiva. En este estudio, el riesgo

de cáncer inesperado fue relacionado fuertemente con la edad.

Teniendo en cuenta la incidencia de más de 50% de invasión miometrial en mujeres con un

diagnóstico preoperatorio de hiperplasia endometrial atípica y una incidencia general de 42.6% de

malignidad, puede ser prudente una consulta de oncología ginecológica preoperatoria en mujeres con

hiperplasia endometrial atípica mientras no mejoren los criterios de reproducibilidad para hiperplasia

endometrial atípica y la distinción del carcinoma invasivo.

Las mujeres con hiperplasia simple y compleja sin atipia y aquellas con hiperplasia simple con

atipia pueden ser tratadas con progestinas debido a que el riesgo de carcinoma endometrial es bajo. Los

regímenes comunes incluyen medroxiprogesterona cíclica 10 mg diarios durante 14 días al mes, o

acetato de megestrol continuo 20-40 mg al día. Se ha informado que un dispositivo intrauterino

liberador de progestina, alternativamente, es eficaz en el tratamiento de la hiperplasia.23

Las mujeres con hiperplasia compleja con atipia tienen una incidencia de más de 40% de

adenocarcinoma coexistente. La histerectomía es el tratamiento de elección para la hiperplasia

compleja con atipia. Para aquellas pacientes con hiperplasia endometrial atípica que desean la

maternidad o aquellas con comorbilidades médicas que impiden la cirugía, se ha informado el

tratamiento con progestinas para permitir el embarazo posterior.24 El endometrio debe ser evaluado

dentro de un periodo de 3 a 4 meses. Después del parto, es recomendable la histerectomía para las

mujeres con hiperplasia compleja con atipia.

Un estudio retrospectivo de cohorte de 1,443 mujeres en un plan de salud integral, con

hiperplasia endometrial compleja atípica, comparó las pacientes a las que se les prescribió progestina

con aquellas a las que no se les prescribió.25 El riesgo de carcinoma endometrial se redujo de tres a

cinco veces en mujeres diagnosticadas con hiperplasia endometrial atípica compleja a las que se les

administró progestina. El riesgo de histerectomía también se redujo. De ser posible, la hiperplasia

endometrial compleja con atipia debe ser tratada con histerectomía debido a la alta incidencia de

evolución a cáncer y a la incapacidad de la biopsia de endometrio y de la dilatación y el legrado para

descartar el cáncer de forma confiable. Este estudio sugirió que entre las mujeres que no tuvieron una

histerectomía o un diagnóstico de carcinoma endometrial tratado con progestina, el riesgo de

carcinoma endometrial fue menor que en las mujeres no tratadas con progestina. A la mayoría de estas

mujeres se les diagnosticó un carcinoma en el año posterior a su diagnóstico de hiperplasia atípica.

Ninguna de estas mujeres murió por complicaciones de la enfermedad. Este estudio extenso

proporciona una validación adicional de que la terapia con progestina puede usarse para tratar la

hiperplasia endometrial atípica a corto plazo en mujeres seleccionadas. Sin embargo, este estudio no

fue capaz de valorar la respuesta a largo plazo a la terapia continua con progestina.

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La neoplasia intraepitelial endometrial es una clasificación alternativa diseñada para

reemplazar la terminología de la hiperplasia. La neoplasia intraepitelial endometrial es un precursor

del adenocarcinoma endometrial, que se caracteriza por un aspecto histológico distintivo (Fig.5) y un

crecimiento monoclonal de células mutadas.26

La aplicación de estándares moleculares y criterios morfométricos asistidos por computadora

para el diagnóstico de neoplasia intraepitelial endometrial puede ser más reproducible que el

diagnóstico visual de hiperplasia compleja con atipia.27 En la actualidad no se utiliza mucho esta

terminología. Si la terminología de neoplasia intraepitelial endometrial es adoptada ampliamente por la

comunidad de patología, este diagnóstico puede ser más útil para las decisiones clínicas que el actual

sistema de clasificación para hiperplasia.

Figura 5. Neoplasia intraepitelial endometrial (tinción con hematoxilina y eosina, 400X de aumento).


DIAGNÓSTICO DE CÁNCER ENDOMETRIAL El sangrado uterino anormal incluyendo el sangrado postmenopáusico, menorragia, o metrorragia son

los síntomas más comunes que presentan las mujeres con hiperplasia o carcinoma endometrial. Las

células glandulares atípicas en el examen citológico deben ser evaluadas con colposcopia y legrado

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endocervical y con una biopsia de endometrio en las mujeres mayores de 35 años o aquellas con

factores de riesgo de cáncer de endometrio.28,29 Se recomienda la toma de muestras de endometrio en

mujeres mayores de 40 años con sangrado anormal o en mujeres más jóvenes con factores de riesgo

para la enfermedad. Si se detecta hiperplasia compleja con atipia se debe realizar D&C debido a la alta

incidencia de un carcinoma coexistente. La histeroscopía se reserva generalmente para aquellas

mujeres que continúan experimentando síntomas que no pueden ser explicados por la biopsia realizada

en el consultorio. La histeroscopía es mejor que el legrado en la detección de pólipos y leiomiomas

submucosos. De acuerdo a los datos de estudios observacionales, tanto el sangrado vaginal sintomático

como el estado postmenopáusico en las mujeres con pólipos endometriales se asocian con un mayor

riesgo de cáncer endometrial.11 Considerando que la sonohisterografía también puede detectar estas

lesiones, un diagnóstico del tejido puede estar justificado dependiendo del contexto clínico (Figuras 1 y

2).

Es común el uso de la histeroscopía para la evaluación de sangrado anormal. Cuando el cáncer

endometrial se diagnostica después del muestreo por histeroscopía de líquido peritoneal durante la

estadificación estándar del cáncer, la cirugía ha llevado a veces a hallazgos citológicos positivos. Es

incierta la importancia clínica de la citología maligna y la posibilidad de diseminación del tumor

después de la histeroscopía posterior al diagnóstico de cáncer endometrial. En una búsqueda de

publicaciones en el Cochrane Central Trials Registry, en Web of Science, y en PubMed, sobre el papel de

la histeroscopía, laparoscopía, y ultrasonografía con solución salina, en la diseminación de células de

cáncer endometrial y la importancia del pronóstico de los lavados peritoneales positivos, no se

encontró evidencia de alteración en el pronóstico cuando estos procedimientos se utilizaron para

diagnosticar el cáncer endometrial.30 Otro metaanálisis de 19 estudios que incluyó a 1,099 mujeres con

cáncer endometrial que se sometieron a histeroscopía preoperatoria demostró que la histeroscopía dio

como resultado una tasa estadísticamente mayor de citología peritoneal positiva, pero no encontró

evidencia alguna para apoyar una asociación entre histeroscopía preoperatoria y un peor pronóstico.31

Esto apoya la decisión de FIGO en 2009 de omitir la citología peritoneal maligna (Tabla 2) de la

estadificación.32 La mayoría de los oncólogos ginecológicos planifican el tratamiento de acuerdo a otros

factores de riesgo, incluyendo invasión del miometrio, grado, histología, compromiso seroso,

enfermedad extrauterina y estado ganglionar.

Varios estudios han evaluado la efectividad de la ultrasonografía transvaginal en el diagnóstico

o detección del cáncer de endometrio en mujeres menopáusicas. En un estudio de 448 mujeres, un

grosor endometrial inferior a 5 mm tuvo un valor predictivo negativo de 99%.33 En 100 mujeres

menopáusicas, una franja endometrial de menos de 4 mm tuvo un valor predictivo negativo de 100%.34

Otro estudio encontró que 96% de las mujeres con carcinoma tenía un espesor endometrial superior a

los 5 mm.35 El uso de la ecografía transvaginal no sustituye un diagnóstico del tejido, pero puede ser un

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complemento útil en mujeres médicamente comprometidas. El sangrado vaginal persistente debe ser

evaluado independientemente de los hallazgos ultrasonográficos. Basándose en datos de estudios

observacionales, tanto el sangrado vaginal sintomático como el estado postmenopáusico en mujeres

con pólipos endometriales se asocian con un mayor riesgo de cáncer de endometrial.11

Tabla 2. Estadificación del Cáncer Endometrial de la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras,

Modificada en 2009

Estadio Descripción I Tumor confinado al cuerpo uterino IA Ninguna invasión del miometrio o menos de la mitad IB Invasión hacia o en más de la mitad del miometrio II El tumor invade el estroma cervical pero no se extiende más allá del útero III Diseminación local o regional del tumor IIIA El tumor invade la serosa o anexos o la serosa y anexos IIIB Compromiso vaginal o parametrial IIIC Metástasis a los nódulos linfáticos pélvicos o paraaórticos o pélvicos y paraaórticos IIIC1 Ganglios pélvicos positivos IIIC2 Nódulos linfáticos paraaórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos IV El tumor invade la mucosa de la vejiga o del intestino o metástasis distante IVA Invasión tumoral de la vejiga o el intestino o la mucosa de la vejiga y del intestino IVB Metástasis distante, incluyendo metástasis intraabdominal, ganglios linfáticos inguinales, o metástasis

intraabdominal y ganglios linfáticos inguinales El estadio también incluye el grado del tumor. Grado 1, 5% o menos del tumor es sólido; grado 2, 6-50% del tumor es sólido; grado 3 más de 50% del tumor es sólido. Modificado de Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet 2009;105:103–4, con permiso de Elsevier.

EVALUACIÓN PREOPERATORIA DE CÁNCER ENDOMETRIAL

Además de los estudios preoperatorios electrocardiográficos y de sangre asociados con la edad, a las

mujeres con diagnóstico de cáncer endometrial y sospecha de enfermedad metastásica se les puede

practicar un examen (test) preoperatorio CA 125. Sood y colaboradores36 informaron que los niveles

elevados de CA 125 se han reportado como el factor de predicción más significativo de enfermedad

extrauterina. Es común que las mujeres con cáncer endometrial tengan comorbilidades como la

obesidad, hipertensión, enfermedad arterial coronaria o enfermedad pulmonar. La valoración de riesgo

preoperatorio es importante para optimizar el tratamiento de las comorbilidades médicas

concurrentes. Estas mujeres están en mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y debe

utilizarse la profilaxis. La tomografía computarizada y los estudios de imagen por resonancia magnética

(IRM) de rutina rara vez alteran el manejo y son predictores deficientes de enfermedad ganglionar.37

Sin embargo, la IRM es mejor que la tomografía computarizada para determinar la invasión del

miometrio.38 Ni la tomografía computarizada ni las imágenes por resonancia magnética se recomiendan

para la evaluación preoperatoria de rutina. Deben realizarse los estudios de detección adecuados a la

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edad y al riesgo de cáncer. Si la edad es apropiada, deben realizarse una mamografía y una colonoscopia

antes de la cirugía.

Sin embargo, la IRM no tiene la sensibilidad, valor predictivo positivo, ni la precisión para

evaluar la profundidad de la invasión del miometrio preoperatoriamente para tomar decisiones

clínicas.39 Aunque se ha demostrado que la IRM tiene un valor predictivo negativo, la probabilidad de la

ausencia de invasión del miometrio es de aproximadamente 40%. Adicionalmente, la IRM no debe

utilizarse para determinar qué mujeres deben y no deben someterse a una linfadenectomía. En el

cáncer endometrial, hasta el 50% de metástasis en los ganglios linfáticos miden menos de 1 cm de

diámetro. Se encontró que la tomografía por emisión de positrones con Fludesoxiglucosa (18F) es sólo

moderadamente sensible en la predicción de metástasis en los nódulos linfáticos en mujeres con cáncer

endometrial.40 La evaluación preoperatoria con esta prueba no puede sustituir a la linfadenectomía

pélvica.

Según el Boletín de Prácticas del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos de 2005, sobre

Manejo de Cáncer de Endometrio, cuando resulte práctico y factible la consulta preoperatoria con un

médico con adiestrasmiento avanzado y capacidad demostrada como un oncólogo ginecológico puede

ser recomendable.

CIRUGÍA DE CÁNCER ENDOMETRIAL La histerectomía total con salpingooferectomía bilateral es el tratamiento primario para mujeres con

carcinoma endometrial. Aproximadamente el 75% de las mujeres tendrán enfermedad en estadio I que

es curable mediante la cirugía únicamente. Las pacientes con enfermedad más avanzada pueden

requerir quimioterapia o radioterapia. La estadificación quirúrgica completa incluye histerectomía

total con salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Los lavados pélvicos ya

no forman parte de la estadificación de FIGO, pero pueden ser informados por separado. La

estadificación quirúrgica permite una valoración más precisa de la extensión de la enfermedad. La

estadificación de FIGO ha sido quirúrgica desde 1988. La estadificación quirúrgica ofrece beneficios de

pronóstico y beneficios terapéuticos inciertos para las mujeres con cáncer endometrial. Algunos

autores han informado que la linfadenectomía pélvica y paraaórtica se asocian con una mejora en la

supervivencia.41-44 Dos estudios aleatorios extensos en Europa han informado que la linfadenectomía

no tuvo ningún efecto en la supervivencia de mujeres con cáncer endometrial en estadio temprano.45,46

Aunque los críticos de estos dos estudios han sugerido problemas metodológicos, muchas mujeres con

cáncer endometrial no se someten a la estadificación ganglionar.47 No hay absolutamente ningún

consenso acerca de qué pacientes requieren estadificación de ganglios linfáticos o de lo que constituye

una linfadenectomía adecuada en términos de número de ganglios extraídos y extensión de la

linfadenectomía. El tratamiento quirúrgico puede ser a través de laparotomía, histerectomía vaginal

Español



asistida por laparoscopia, histerectomía laparoscópica total, o una histerectomía total robótica con

linfadenectomía pélvica y paraaórtica.48 La histerectomía vaginal con salpingooforectomía bilateral se

recomienda en ocasiones para mujeres con comorbilidades médicas que imposibilitan los

procedimientos abdominales o laparoscópicos. La radioterapia primaria es una opción para las

pacientes médicamente inoperables.49

En el estudio LAP2, GOG demostró que la estadificación quirúrgica laparoscópica para el cáncer

de endometrio es factible y segura en términos de resultados a corto plazo y da como consecuencia un

menor número de complicaciones y estadía hospitalaria más corta.50 A pesar de una tasa de 26% de

conversión a laparotomía, hubo un beneficio a corto plazo en la calidad de vida demostrado a las 6

semanas en el grupo de laparoscopia, que desapareció a los 6 meses. Un estudio de seguimiento

demostró que la supervivencia general estimada de 5 años fue casi idéntica en ambos grupos: un

89.8%.51 Cuando la histerectomía asistida por robot para el cáncer endometrial se comparó con los

métodos laparoscópicos y la laparotomía tradicionales, los resultados clínicos perioperatorios de la

histerectomía robótica y laparoscópica parecieron ser similares, con excepción de menor pérdida de

sangre para los casos robóticos y tiempos operatorios más largos para casos de robótica y

laparoscopía.52 Estos estudios han demostrado que la cirugía mínimamente invasiva es equivalente a la

laparotomía tradicional en términos de adecuación de la resección quirúrgica y del recuento de los

ganglios linfáticos, con disminución de complicaciones postoperatorias, estancia hospitalaria más corta

y mejora a corto plazo de la calidad de vida. Sin embargo, no hay disponibles resultados a largo plazo

sobre mujeres sometidas a cirugía mínimamente invasiva para el cáncer endometrial. El costo-beneficio

entre los procedimientos mínimamente invasivos es controversial.53 La mayoría de los oncólogos

ginecológicos recomiendan la cirugía mínimamente invasiva para el cáncer endometrial, cuando es

apropiado y factible.

Antes del Boletín de Prácticas del Colegio Americano de Obstetras y ginecólogos de 2005,

Manejo del Cáncer Endometrial, que fue reafirmado en 2011, el tratamiento de cáncer endometrial

había sido motivo de controversia con respecto a si un médico con una subespecialidad en oncología

ginecológica realizaba la cirugía, las indicaciones para linfadenectomía y la vía de la cirugía

(laparoscópica en comparación con abierta). Las recomendaciones de 2005 aclararon muchos de estos

asuntos. Las linfadenectomías pélvica y paraarótica se recomendaron para estadificar de forma precisa

el cáncer endometrial, pues los estudios preoperatorios de imagen no pueden evaluar con precisión el

compromiso ganglionar. Aproximadamente el 50% de las metástasis ganglionares en cáncer de

endometrio tienen menos de 1 cm de diámetro. La visualización y palpación de ganglios linfáticos

retroperitoneales no pueden predecir con precisión la presencia de metástasis. El examen

macroscópico de la profundidad de la invasión del miometrio no tiene la sensibilidad, especificidad,

valor predictivo positivo o valor predictivo negativo para seleccionar mujeres que puedan omitir de

Español



forma segura la linfadenectomía del procedimiento quirúrgico. A falta de pruebas preoperatorias

(tests) no invasivas ideales, la estadificación quirúrgica sigue siendo el método más preciso para

determinar la extensión de la enfermedad.54

Ha habido controversia acerca de si estadificar quirúrgicamente el adenocarcinoma

endometrial de grado 1 en mujeres. En un estudio de 181 mujeres con carcinoma endometrial grado 1,

82% se sometió a la estadificación quirúrgica. Entre ellas, el 3.2% tuvo complicaciones. Diecinueve por

ciento de los casos tuvieron un grado más alto histológicamente. El compromiso de los ganglios

linfáticos estuvo presente en el 4.4% de las mujeres. Se encontraron características de alto riesgo

uterino, incluyendo más del 50% de invasión del miometrio, histología de grado 3 (a pesar del

diagnóstico preoperatorio de grado 1), variantes histológicas de alto riesgo y compromiso del cuello

uterino en 26% de las mujeres. En general, la estadificación quirúrgica en mujeres que presentaban

enfermedad en grado 1 afectó significativamente las decisiones de tratamiento postoperatorio en el

29% de los casos. La omisión de la linfadenectomía en mujeres que presentan enfermedad de grado 1

puede conducir a un tratamiento postoperatorio inapropiado.55

El muestreo de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos es útil en la estadificación

quirúrgica para realizar una evaluación precisa del pronóstico. El papel terapéutico de la

linfadenectomía no es universalmente aceptado. Un estudio aleatorio para evaluar la linfadenectomía

terapéutica en el cáncer endometrial fue realizado por el Medical Research Council de Inglaterra.56 El

estudio no encontró ningún beneficio terapéutico en el procedimiento y ha sido objeto de críticas

debido a que la disección de los ganglios linfáticos paraaórticos no se ordenó y a que la radioterapia

postoperatoria adyuvante no fue dirigida por el estado ganglionar. El trabajo de investigación prosigue

para identificar un subgrupo de mujeres que pueden no requerir estadificación quirúrgica.57

No existen criterios específicos para el manejo de mujeres que se han sometido a histerectomía

total con salpingooforectomía bilateral sin linfadenectomía para el tratamiento inicial del cáncer

endometrial. Un estudio reciente de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales reveló que

aproximadamente el 62% de mujeres (24,436 de 39,396) se sometieron a una histerectomía para

cáncer endometrial, sin linfadenectomía.58 Utilizando retrospectivamente los datos de GOG a partir del

estudio LAP2, se usaron los criterios para ayudar en la planificación del tratamiento para volver a

operar a las mujeres que no se sometieron a la estadificación quirúrgica completa para adenocarcinoma

endometrioide.59 Se encontró que las mujeres con bajo riesgo, con tumor de tamaño de 2 cm o menos,

enfermedad de grado 1 ó 2, e invasión del miometrio de 50% o menos tenían una tasa de metástasis

ganglionar de sólo 0.8%.

El carcinoma endometrial seroso y de células claras puede surgir con antecedentes de

endometrio atrófico. Se considera que la lesión precursora es el carcinoma intraepitelial endometrial

más que la hiperplasia. El carcinoma seroso puede ser multifocal y la enfermedad distante puede ser

Español



detectada en ausencia de invasión del miometrio. Se debe realizar una estadificación quirúrgica

comprensiva similar a la de carcinoma de ovario. Se recomienda una omentectomía junto con biopsias

del peritoneo y del abdomen superior.

Las mujeres con enfermedad en etapa avanzada se pueden beneficiar con la eliminación de la

masa tumoral.60 A ellas debe dirigirse un máximo esfuerzo quirúrgico. Un metaanálisis retrospectivo de

14 cohortes que incluyó 672 mujeres con cáncer endometrial avanzado o recurrente sometido a

citorreducción quirúrgica completa o a radiación adyuvante o quimioterapia adyuvante demostró que

la citorreducción completa a enfermedad no macroscópica se asoció con una supervivencia general

superior.61

La ruta de la cirugía primaria, el valor y la extensión de la linfadenectomía y el valor de la

radioterapia postoperatoria adyuvante son muy controversiales actualmente. La mayoría de los casos

de cáncer endometrial se curan después de una histerectomía total con salpingooforectomía bilateral.

También es controversial el papel del gineco obstetra general en el manejo del cáncer de endometrio.

En un estudio de 6,015 mujeres sometidas a histerectomía abdominal por cáncer de endometrio entre

2003 y 2007, las complicaciones quirúrgicas perioperatorias, las complicaciones médicas y la necesidad

de utilizar la unidad de cuidados intensivos fueron menores para mujeres tratadas por cirujanos de alto

perfil (más de 30 procedimientos al año).62 Dos estudios demostraron que el manejo primario por un

oncólogo ginecológico dio lugar a un uso eficiente de los recursos de atención a la salud y minimizó la

posible morbilidad.63,64 Las mujeres con hiperplasia compleja con atipia tienen un 40% de incidencia de

adenocarcinoma de endometrio coexistente. El papel del oncólogo ginecológico en el cuidado de estas

mujeres no es claro. Se recomienda una consulta preoperatoria con un oncólogo ginecológico para las

mujeres con cáncer endometrial conocido, para mujeres con un cáncer de endometrio diagnosticado de

forma inesperada en la histerectomía y para mujeres con cáncer en estado avanzado.

RADIOTERAPIA ADYUVANTE Ninguna terapia adyuvante se recomienda para mujeres con una estadificación quirúrgica que indica

bajo riesgo de recurrencia. La radioterapia se ha recomendado tradicionalmente como terapia

adyuvante a mujeres con riesgo de recurrencia. Varios estudios aleatorios no han podido demostrar

una ventaja de supervivencia en la terapia de radiación adyuvante pélvica total para la enfermedad en

estadio I.65,66 Todas las mujeres del estudio GOG se sometieron a estadificación quirúrgica y después

fueron escogidas de forma aleatoria para radioterapia u observación.43 El estudio Radioterapia

Postoperatoria en Carcinoma Endometrial determinó el valor de la radioterapia en mujeres después de

la terapia quirúrgica sin estadificación quirúrgica comprensiva.44 Aunque el control local fue mejor en

el grupo de tratamiento, no hubo diferencia en la supervivencia. En el estudio GOG, un subgrupo de

pacientes con riesgo intermedio alto se definió como tal con: 1) tumor moderado a deficientemente

Español



diferenciado, presencia de invasión linfovascular e invasión del tercio externo del miometrio; 2) 50 o

más años de edad con cualesquiera de los dos factores de riesgo aquí mencionados; o 3) edad de por lo

menos 70 años con cualquier factor de riesgo aquí mencionado. Se consideró a todas las demás

participantes elegibles en un subgrupo de riesgo intermedio bajo. El estudio GOG concluyó que la

radioterapia adyuvante en casos de carcinoma endometrial en etapa temprana de riesgo intermedio

disminuye el riesgo de recurrencia, pero debe limitarse a las pacientes cuyos factores de riesgo se

adapten a la definición de riesgo intermedio alto. Entre julio de 1996 y marzo de 2005, 905 mujeres de

siete países, entre ellos los Estados Unidos, con riesgo intermedio o alto en la etapa temprana de la

enfermedad fueron asignadas al azar para observación o para radioterapia de haz externo.56 No hubo

evidencia de que la supervivencia general con radioterapia de haz externo fuera mejor que con la

observación. El estudio concluyó que la radioterapia adyuvante con haz externo no se podía

recomendar como tratamiento de rutina a mujeres con riesgo intermedio o alto en etapa temprana de

cáncer endometrial con el objetivo de mejorar la supervivencia. El beneficio absoluto de la radioterapia

de haz externo en la prevención de recurrencia local aislada fue pequeño y no estuvo exento de

toxicidad.

Una encuesta entre los miembros de la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos en el año 2005

inquirió sobre la práctica de la estadificación quirúrgica y la radioterapia adyuvante.67 Los miembros de

la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos estaban más inclinados a realizar la estadificación quirúrgica

completa en todas las cirugías para el cáncer endometrial en 2005 que en 1999 (71% en comparación

con 48%; P˂ .001). Un mayor porcentaje de los encuestados que respondieron describió la cirugía

como una linfadenectomía completa (76% en comparación con 44%; P˂. 001) y creyó que esto era

terapéutico (71% comparado con 66%; P=.04). Aproximadamente la mitad de los miembros la

Sociedad de Oncólogos Ginecológicos utilizaban estadificación asistida por laparoscopia en el

tratamiento primario del cáncer endometrial. Desde 1999 ha habido una disminución significativa en la

recomendación de radioterapia postoperatoria. En casi todos los casos en los que se recomendó la

radioterapia, el uso de la braquiterapia vaginal fue más común que la terapia con radiación pélvica. En

todos los casos, las recomendaciones de consulta para una intervención adicional fueron más comunes

si la estadificación quirúrgica completa no se había realizado, lo que sugiere que todas las pacientes con

cáncer endometrial se beneficiarían de la cirugía por un oncólogo ginecológico.

Doce años de experiencia, desde 1993 hasta 2004, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer

Center mostraron un aumento en la estadificación quirúrgica y una disminución en el uso de la terapia

de radiación postoperatoria.68 Cuando el tratamiento quirúrgico del cáncer de endometrio ha incluido

la linfadenectomía, ha habido una disminución en el uso de la radioterapia adyuvante sin ninguna

disminución en la supervivencia.

Español



Terapia Postoperatoria

La braquiterapia vaginal puede reducir la incidencia de recurrencia en la cúpula vaginal. Si se utiliza

terapia en dosis altas, el tratamiento se puede administrar de forma ambulatoria, con baja morbilidad.

Sólo ha habido un estudio de una institución que reportó una ventaja en la supervivencia

postoperatoria con la braquiterapia.69 Actualmente las recomendaciones para braquiterapia están en

fase de investigación. El GOG está estudiando actualmente un tratamiento entre la radioterapia pélvica

de haz externo y la braquiterapia vaginal con tres ciclos de paclitaxel y carboplatino para mujeres con

enfermedad en estadio I y características de riesgo intermedio o alto (estudio 249 de GOG).

FACTORES FAMILIARES DEL CÁNCER ENDOMETRIAL Hay muchos informes que describen la historia familiar como un factor de riesgo para el cáncer

endometrial. Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de colon tienen un riesgo mayor. El

cáncer colorrectal hereditario no polipósico o síndrome de Lynch, es una condición autosómica

dominante, siendo el cáncer de endometrio el cáncer más comúnmente visto en asociación con el

cáncer colorrectal hereditario no polipósico.70 Otros tipos de malignidad relacionados con el cáncer

colorrectal hereditario no polipósico se pueden presentar en el cerebro y los tractos gástrico, biliar,

intestinal, ovárico y urinario. El cáncer colorrectal hereditario no polipósico se asocia con mutaciones

de línea germinal en cualquiera de los seis genes: PMS2 en el cromosoma 7, MLH1 en el cromosoma 3, y

MSH6, MSH2, o PMS1 en el cromosoma 2. La incapacidad de reparar errores conduce a inestabilidad

microsatelital. El cáncer colorrectal hereditario no polipósico aumenta el riesgo de cáncer endometrial

de la población de 0.2% a 20% a la edad de 50 años y de 1.5% a 60% a la edad de 70 años. El riesgo

vitalicio para los portadores de genes de cáncer colorrectal hereditario no polipósico puede ser tan alto

como 30%. Los cánceres endometriales en el síndrome de Lynch pueden ser de cualquier grado o

histología. Hasta el 35% de los cánceres endometriales en este síndrome pueden ser de estadio alto o

histología desfavorable. A muchas mujeres con diagnóstico de cáncer endometrial se les encuentra una

deficiencia en la capacidad de reparación de errores, descubierta por inmunohistoquímica y pruebas de

inestabilidad microsatelital. De 61 muestras de patología consecutivas de mujeres con cáncer

endometrial, menores de 50 años, 34% de los tumores tenían ausencia de por lo menos una de las

cuatro proteínas de reparación de errores.71 Las mujeres con cáncer de endometrio diagnosticado antes

de los 50 años deben ser consideradas para pruebas de inmunohistoquímica. Hay algunos autores que

abogan por esta prueba para todas las mujeres con cáncer de endometrio. Las mujeres obesas tuvieron

menos probabilidades que las no obesas de tener un defecto de reparación de errores.

Debido a que estas mujeres pueden desarrollar cáncer de colon antes de los 50 años y a que la

enfermedad puede ser encontrada comúnmente en el colon proximal, la colonoscopia se debe iniciar

cada dos años a la edad de 20 años y realizarla anualmente después de los 35. La detección endometrial

Español



incluyendo el ultrasonido transvaginal, los exámenes de CA 125 y el examen pélvico deben comenzar a

los 30 años. Debe realizarse una biopsia endometrial si se presentan síntomas de sangrado irregular o

menorragia. La histerectomía profiláctica con salpingooforectomía bilateral ha sido propuesta como

una estrategia efectiva para prevenir el cáncer endometrial y de ovario en mujeres con síndrome de

Lynch, como procedimiento de reducción del riesgo después que haya finalizado la procreación.72

La mayoría de los estudios no sugieren que los genes BRCA1 o BRCA2 estén asociados con el

cáncer endometrial endometrioide. Varios informes indican que el subtipo histológico seroso papilar de

cáncer endometrial puede estar relacionado con mutaciones del gen BRCA. Hay varios estudios que

sugieren la extirpación del útero para profilaxis en mujeres con BRCA1 positivo y BRCA2 positivo que se

someten a salpingooforectomía profiláctica para prevención de cáncer de ovario, con el fin de evitar

cáncer uterino papilar seroso.73-75 Aunque existe controversia, esta información se debe analizar con las

mujeres que contemplan la cirugía profiláctica de reducción de riesgo para mutaciones BRCA. La

histerectomía en el momento de la salpingooforectomía bilateral profiláctica en portadoras de BRCA no

es recomendada universalmente.

Detección

La detección no ha demostrado ser efectiva en diagnosticar el cáncer endometrial en mujeres

asintomáticas y no se han establecido criterios de detección, excepto para las mujeres con síndrome de

Lynch II. Las directrices del sistema Bethesda recomiendan que se informen las células endometriales

normales en mujeres de 40 años o más. Un estudio de 29,114 mujeres asintomáticas posmenopáusicas

con células endometriales normales en la citología de detección de rutina informó una tasa de

prevalencia de la enfermedad premaligna del 6.5% en comparación con una tasa del 0.2% en aquellas

sin la enfermedad.76 En un estudio de mujeres asintomáticas con células endometriales normales en la

citología líquida, el 2.1% tuvo patología endometrial.77 Debido a que aproximadamente el 50% de las

mujeres con cáncer de endometrio tienen células malignas en la citología de detección, la citología

cervical no es una prueba útil de detección. Varios estudios han demostrado que las mujeres con células

malignas en la citología de rutina son más propensas a tener enfermedad más avanzada que aquellas

sin citología maligna. La citología maligna no es una variable independiente establecida de pronóstico.

Aunque faltan datos basados en la evidencia, la detección puede ser considerada para mujeres

con mayor riesgo, tales como pacientes postmenopáusicas utilizando terapia de estrógenos sin

progestina y mujeres premenopáusicas con ciclos anovulatorios. En las mujeres con una predisposición

genética o que usan tamoxifeno, un mayor conocimiento acerca de los signos y síntomas del cáncer de

endometrio puede permitir la detección temprana. En la mujer que usa tamoxifeno para la prevención

del cáncer de mama, la ecografía transvaginal se asocia con una alta tasa de falsos positivos porque el

tamoxifeno también induce la formación de quistes subendometriales. Las muestras de biopsia de

Español



endometrio de la mujer asintomática produjeron bajo rendimiento.78 La mujer que toma tamoxifeno

debe ser asesorada acerca de los signos y síntomas del cáncer endometrial. La toma de muestras de

endometrio se debe realizar sólo en mujeres sintomáticas.

Seguimiento

La mayoría de los cánceres de endometrio reaparecen dentro de los primeros 2 años después

del tratamiento. Las mujeres deben someterse a un examen cada 3 o 4 meses durante los 2 primeros

años, cada 6 meses durante los siguientes 3 años, y anualmente después de 5 años. No está claro si las

radiografías anuales de tórax contribuyen a la detección precoz de la recurrencia. Tampoco hay certeza

si la citología vaginal contribuye a la detección precoz de la recidiva porque la mayoría de las lesiones

detectadas por citología han sido claramente visibles. La mayoría de las recurrencias se detectan

cuando las pruebas de diagnóstico son dictadas por los síntomas.79,80

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA Y RECURRENTE

El tratamiento de la enfermedad recurrente depende de la etapa inicial, la localización de la recurrencia

y de los tratamientos previos. El sitio más común para la recurrencia de enfermedad en estadio I es la

vagina.65,81 Las recurrencias vaginales aisladas en mujeres que no se sometieron a radioterapia son

tratadas generalmente con radiación pélvica completa y braquiterapia vaginal. El estudio Radioterapia

Postoperatoria en Carcinoma Endometrial informó que la supervivencia después de la reincidencia fue

significativamente mayor en el grupo de pacientes sin radioterapia previa.81 El tratamiento de la

reincidencia vaginal fue efectivo, con 89% de respuesta completa y 65% de supervivencia de 5 años en

el grupo de control. La excelente supervivencia después del tratamiento para la reincidencia vaginal es

una de las razones por las que la radioterapia adyuvante no ha producido una ventaja de supervivencia.

No hubo diferencia en la supervivencia entre las pacientes con recidiva pélvica y aquellas con

metástasis distante. Si la recurrencia se limita a la vagina, la supervivencia es mejor de lo que sería si la

enfermedad comprometiera la pared pélvica lateral. Una revisión retrospectiva multiinstitucional de

los Estados Unidos encontró resultados similares.82 El ochenta y uno por ciento de las recurrencias

vaginales aisladas fue resuelto con radioterapia. El tiempo medio de recurrencia fue de 24 meses y la

media de seguimiento fue de 63 meses. Entre las mujeres, el 18% murió a causa de la enfermedad

recurrente posterior. La supervivencia general de 5 años fue del 75%. La mayoría de las recurrencias

vaginales aisladas en mujeres con estadio quirúrgico I de cáncer endometrial se pueden recuperar

exitosamente con radioterapia, lo cual cuestiona aún más el papel de la terapia adyuvante para

pacientes con cáncer endometrial limitado al útero en el momento del diagnóstico inicial.

Para la enfermedad sistémica, la terapia hormonal con progestinas ha sido una opción

terapéutica preferida debido a su toxicidad mínima. Se han reportado tasas de respuesta en 10-25% de

las mujeres. Estudios recientes han tratado de mejorar esta tasa de respuesta con terapia combinada

Español



con tamoxifeno para aumentar la expresión del receptor de la progesterona y acetato de

medroxiprogesterona.83 La tasa de respuesta fue del 33%. La mediana de supervivencia libre de

progresión fue de 3 meses y la mediana de supervivencia general fue de 13 meses. La combinación de

tamoxifeno diario y de acetato de medroxiprogesterona intermitente semanalmente es un tratamiento

activo para el carcinoma endometrial avanzado o recurrente. Los resultados son mejores con

quimioterapia y la quimioterapia se utiliza ahora como la principal terapia para la enfermedad

avanzada y metastásica.

La quimioterapia puede ser la terapia inicial para la enfermedad avanzada o puede utilizarse

para la recidiva después de la terapia hormonal. La combinación de cisplatin, doxorubicina y paclitaxel

es el régimen de quimioterapia más activo reportado en el cáncer endometrial avanzado o recurrente.

GOG realizó un estudio prospectivo aleatorio de cisplatino, doxorubicina y paclitaxel comparado con

cisplatino y doxorrubicina.84 Con cisplatino, doxorubicina y paclitaxel se mejoró la respuesta objetiva

(57% comparado con 34%; P˂ .01), supervivencia libre de progresión (mediana 8.3 en comparación

con 5.3 meses; P˂ .01), y la supervivencia general (mediana 15.3 en comparación con 12.3 meses,

P=.037). El tratamiento fue bien tolerado hematológicamente, con sólo 2% de pacientes que recibieron

cisplatino y doxorrubicina y 3% que recibieron cisplatino, doxorrubicina y paclitaxel que

experimentaron fiebre neutropénica. La toxicidad neurológica fue peor para quienes recibieron

cisplatino, doxorubicina y paclitaxel con un 12% con neuropatía periférica grado 3 y el 27% con

neuropatía periférica grado 2 en comparación con el 1% y 4%, respectivamente, en quienes recibieron

cisplatino y doxorrubicina. La neurotoxicidad informada por las pacientes fue significativamente mayor

en el grupo con cisplatino, doxorubicina y paclitaxel después de dos ciclos de tratamiento. El cisplatino,

doxorubicina y paclitaxel mejoraron significativamente el RR, la supervivencia libre de progresión y

supervivencia general en comparación con cisplatino y doxorrubicina. A pesar de que cisplatino,

doxorubicina y el paclitaxel son el régimen más activo, la toxicidad ha llevado a muchos médicos a

tratar a las mujeres con carboplatino y paclitaxel. En la Reunión Anual sobre Cáncer de la Mujer de la

Sociedad de Oncología Ginecológica, de 2012, un resumen oral revisó estos datos y estableció la no

inferioridad de cisplatino y doxorrubicina en comparación con cisplatino, doxorubicina y paclitaxel.

Pronóstico

La estadificación es el factor de pronóstico más importante y la estadificación quirúrgica ofrece la

información pronóstica más precisa. La estadificación quirúrgica facilita las recomendaciones

terapéuticas adyuvantes. Debido a que un nuevo sistema de estadificación de FIGO se implementó en

2009, no están disponibles los datos prospectivos de supervivencia.32 Los casos de estadios IA y IB se

combinaron en una sola etapa, estadio IA. El compromiso glandular cervical se omitió de los criterios

Español



para la estadificación y sólo las mujeres con invasión del estroma cervical están ahora clasificadas en

etapa II. La citología peritoneal se ha eliminado como criterio para la estadificación. Las mujeres con

metástasis ganglionar son ahora estadificadas en la misma categoría que las que tienen la enfermedad

pélvica ganglionar IIIC1 y las que tienen enfermedad ganglionar paraaórtica IIIC2. Un análisis de

población se realizó comparando en 1988 y 2009 el desempeño de los sistemas de estadificación FIGO

en mujeres con adenocarcinoma endometrioide tratadas entre 1988 y 2006 y se registró en la base de

datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales;85 81,902 mujeres fueron clasificadas

basándose en el sistema de estadificación de FIGO de 1988 en comparación con el sistema de 2009. La

supervivencia a cinco años se calculó tomando en cuenta el grado de la enfermedad y si la

linfadenectomía se había realizado. Los autores encontraron que la supervivencia para la etapa IA

basada en el sistema de estadificación de 1988 fue del 90.7% en comparación con 88.9% en el sistema

de 2009. El sistema de estadificación de FIGO 2009 tiene una alta base de pronóstico de acuerdo con

este estudio. Actualmente se están recolectando los datos prospectivos.

Procedimientos de Preservación de la Fertilidad en el Manejo de Cáncer Endometrial

El tratamiento conservador de las mujeres con hiperplasia endometrial atípica o cáncer endometrial

que deseen fertilidad futura ha sido motivo de controversia. Una edad más temprana se ha asociado con

un pronóstico más favorable. Múltiples informes describen el éxito del tratamiento con acetato de

medroxiprogesterona o con el acetato de megesterol.24,86 Un estudio prospectivo multicéntrico de 28

mujeres con carcinoma endometrial y 17 con hiperplasia endometrial atípica fueron tratadas con 600

mg de acetato de medroxiprogesterona al día con dosis bajas de aspirina durante 26 semanas.87 La

respuesta se evaluó histológicamente a las 8 y 16 semanas de tratamiento. Se encontró respuesta

completa en el 55% de los carcinomas endometriales y el 82% de los casos de hiperplasia endometrial

atípica. Durante los 3 años de seguimiento hubo 12 embarazos. Se lograron siete partos normales;

hubo una tasa de recurrencia del 47% entre 7 y 36 meses. Una mujer murió por un carcinoma ovárico

sincrónico. Antes del tratamiento conservador debe realizarse un estudio de resonancia magnética para

descartar la invasión del miometrio y revisar la patología para verificar enfermedad grado I. Aunque no

existen estudios prospectivos aleatorios y ningún tratamiento estándar aceptado, la terapia

conservadora es una opción para una mujer bien informada. La terapia de fertilidad debe seguir a la

resolución de la patología endometrial. El papel de la histerectomía y la salpingooforectomía bilateral

después de la maternidad no está bien definido.

Manejo de Síntomas Menopáusicos

La terapia estrogénica de reemplazo probablemente no tiene ningún efecto sobre la supervivencia en

mujeres con enfermedad en etapa temprana. Barakat y colaboradores informaron sobre un estudio del

Español



GOG de 1,236 mujeres evaluables que ingresaron en un estudio aleatorio doble ciego de terapia de

reemplazo de estrógeno en comparación con placebo en mujeres con enfermedad en estadio I o II. La

mediana de seguimiento fue de 35.7 meses. La edad media al momento del diagnóstico de las 618

mujeres asignadas al tratamiento con estrógenos fue de 57 años. El estudio se detuvo antes de la

finalización después de que se hicieron públicos los resultados de la Iniciativa de Salud de la Mujer.

Aunque este estudio no puede refutar o apoyar de forma concluyente la seguridad de los estrógenos en

relación con el riesgo de recurrencia del cáncer endometrial, la tasa de recurrencia absoluta (2.1%) y la

incidencia de nueva malignidad fueron bajas.88 Los sofocos pueden ser tratados con venlafaxina,

clonidina o terapia con progestina. La osteoporosis se puede prevenir con bifosfonatos o raloxifeno. Se

debe alentar a las mujeres obesas a bajar de peso y a modificar su estilo de vida y ofrecerles

asesoramiento sobre nutrición y ejercicio.

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