8/14/2019 Reward Pathway e Metabolismo, di Dora Dragoni

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Reward Pathway e Metabolismo - Neuroscienze.net

Correlazioni tra il reward pathway mesencefalicoe dismetabolismi propri di patologie

internistiche

ABSTRACT

In unottica che voglia comprendere in s le pi importanti scoperte scientifiche proprie dellambito pi strettamentemedico e tipiche del mondo delle neuroscienze fondamentale mettere in luce le correlazioni che si delineano

analizzando le funzioni tipiche del sistema della ricompensa mesencefalico e i quadri di patologia metabolica ad oggi

pi diffusi tra la popolazione (diabete, obesit, epatopatia nafld) sia per un fine conoscitivo pi completo sia

soprattutto per prospettare piani terapeutici pi globali e mirati alle necessit del paziente stesso.

fonte: http://www.cnsforum.com/ content/pictures/ imagebank/ hirespng/MAO_cocaine.pngSempre di pi il campo delle neuroscienze comprende e spiega gran parte della fisiopatologia di pi stretta pertinenzamedica. Questo si verifica sia a livello molecolare e cellulare, che in ambito sistemico e metabolico.

Pi in generale, una delle novit scientifiche pi recenti stata quella di scoprire come peptidi e ormoni ad apparenteruolo periferico siano in realt coinvolti in quanto regolatori fondamentali a livello del sistema nervoso centrale,spiegando cos come anche lapproccio terapeutico di molte patologie debba sempre di pi essere comprensivo di unalogica neuroscientifica.

I punti chiave di questo percorso a logica neuro-medica sono:

il sistema del reward pathway1.le patologie metaboliche pi frequenti e le loro correlazioni2.una visione integrata con i conseguenti risvolti terapeutici.3.

1) IL SISTEMA DEL REWARD PATHWAY

Parlando di questo sistema intendiamo correlare da un punto di vista neuroanatomico quella serie di funzioni che

regolano e creano i nostri bisogni istintivi pi strettamente ipotalamici associandoli a una sensazione di benesseredovuta appunto al meccanismo di ricompensa.

Da un punto di vista neuro-anatomico siamo a livello mesencefalico, nel tronco dellencefalo, pi specificatamentenellarea tegmentale ventrale. Questa la sede a maggiore densit di recettori dopaminergici, responsabili appunto delbenessere percepito a livello conscio (cio corticale) dovuto a una serie di cause ma reso tale proprio dalla VTA. I linkdelle reti neurali che da qua si sfioccano fanno sinapsi con (da e a):

- i gangli della base telencefalici, ad orientamento laterale e mediale (rispettivamente arousal-attenzione-stress vsricompensa-gratificazione) pi in particolare: striato ventrolaterale e ventromediale; amigdala laterale e mediale,nucleus accumbens e sistema limbico (ambito dellemotivit)

- ipotalamo e insula, soprattutto per gli aspetti di pertinenza pi propriamente laterale (sistema vegetativo diarousal-stress)

- varie aree corticali: cingolato anteriore per la componente limbico-emotiva, corteccia frontale in grado dielaborare un comportamento finalizzato

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- tronco encefalico basso: sia per lambito laterale (arousal generato dalla RAA, sostanza reticolare ponto-bulbare) sia per quello mediale che si porta alle branche del parasimpatico; sono inoltre presenti connessioni con ilgrigio periacqueduttale, responsabile dei meccanismi antinocicettivi oppioidi.

Dal punto di vista neuronale lattivit dopaminergica basale di questo sistema caratterizzata da una funzionalit pifasica che tonica, il che comporta che soprattutto su stimolo a varia partenza che si innescano potenziali dazione talida determinare rilascio di dopamina. Sembra che il primo nucleo ad essere attivato sia il nucleus accumbens, che conun link corticale determina il controllo pi o meno consciamente volontario della direzione della dopamina:

medialmente (se sussistono segnali eccitatori corticali) o lateralmente (nel caso opposto). Nel primo caso, pi fortunatoda un punto di vista della salute (minore stress) ed evoluzionistico, si ha una disinibizione del pallido, e unaconseguente disinibizione del sistema limbico con tutti gli effetti che ne derivano.

Le funzioni cognitive coinvolte in questo sistema sono appunto:

- i meccanismi istintivi o automatici o inconsci (regolati dalle complesse interazioni tra gangli telencefalici dellabase e corteccia, con particolare attenzione ai circuiti cortico-subcorticali)

- le risposte emotive (sistema limbico)

- le regolazioni dei sistemi ormonali superiori (ipotalamo-ipofisi)

- le reazioni vegetative (tipicamente a sede ipotalamo-insulare)

- le funzioni del sistema nervoso autonomo (ipotalamo-nuclei parasimpatici e sedi midollari delle brancheortosimpatico e parasimpatico)

- sistema dolorifico e antinocicettivo

2) VISIONE DINSIEME

Il reward pathway uno dei punti di snodo degli imput che portano alle scelte comportamentali consce, inconsce, edella loro reciproca interazione.

una delle sedi anatomiche in cui si realizzano i condizionamenti pavlovianamente intesi, il sistema su cui agisconomolte molecole endogene ed esogene.

Il meccanismo che accomuna tutti questi stimoli di imput abbastanza logico: la dopamina determina facilitazione aqualsiasi attivit del nostro organismo. Un chiarissimo esempio in patologia medica: nel morbo di Parkinson un calodella dopamina a determinare il quadro clinico, prontamente risolto da supplementazione farmacologica di levo-dopa.Anche secondo una visione psicologica avviene la stessa cosa: i comportamenti istintivamente preferiti sono quelli neiquali lanimale o luomo hanno tassi di dopamina aumentati; diciamo che la ricompensa si autoalimenta. Diconseguenza un livello di dopamina ridotto determina la ricerca di quei comportamenti che in passato hanno portato a

dopamina elevata.

Laspetto interessante che molte molecole ad effetto benefico-terapeutico, che possiamo far rientrare tutte nellacategoria drugs (farmaci, molecole esogene etca seconda dei casi), hanno come bersaglio la VTA. Da questoderiva che la mente la vera protagonista del processo di cura, per quanto lazione clinica principale possa essere alivello di un organo periferico con tutte le conseguenze metaboliche del caso. Di conseguenza tutte quelle procedureterapeutiche in grado di agire sulla nostra mente (psicoterapia, ipnoterapia,) sono supporto se non pilastro delpercorso di guarigione.

3) CORRELAZIONI METABOLICHE

Inserendo queste logiche neuro-psicologiche in una visione medica pi classica emerge come il ruolo della mente siain realt da tenere in forte considerazione non soltanto nel percorso di diagnosi ma soprattutto in quello di cura.

Ogni volta che trattiamo una patologia metabolica dovremmo associare questi elementi a tutto ci che, gi noto,sempre di pi viene integrato da un punto di vista molecolare in sistemi olistici in grado di avere allo stesso tempo unavisione dorgano della patologia e un quadro sistemico metabolico ben presente.

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La patologia metabolica per eccellenza la sindrome metabolica, quadro clinico a varia morfologia che associa duepatologie epidemiologicamente importanti quali obesit e diabete. Ad esse si associa poi il quadro di epatopatia pidiffuso cio la NAFLD, la non-alcoholic fatty liver disease, la patologia da fegato grasso non alcolico, presente in granparte della popolazione per quanto in modo spesso asintomatico.

Da un punto di vista molecolare gli elementi che ci interessano per mettere in evidenza le correlazioni con la VTAsono: insulina, leptina, adiponectina.

La prima una molecola prodotta dal pancreas ogni volta che c una condizione di iperglicemia postprandiale e alivello cellulare determina un introito del glucosio poi utilizzato a scopi anabolici con leffetto sistemico del ritorno aduna condizione di eu-glicemia. Linsulina agisce anche sulla VTA: dati sperimentali evidenziano che linsulinaaumenta gli mRNA della dopamina [1- Figlewicz, 2009]. Leffetto quello di una conseguente stimolazione positivadopamino indotta a livello del nucleus accumbens che determina un reward pathway positivo [2- Galli, 2007]. Nelsoggetto diabetico cio insulino-resistente questo meccanismo alterato (con stimolazione variamente ridotta dellaVTA) fino alla necessit di supplementazione esogena di insulina o del ricorso a sistemi terapeutici in grado dideterminare un aumento dellinsulinemia necessaria al mantenimento di livelli ottimali di glucosio (terapie coninsulino secretori artificiali, i glitazoni, o naturali, i derivati di piante come la stevia: questi agiscono sia nella cellulaperiferica che a livello di sistema nervoso centrale stimolando appunto la VTA).

Nel paziente pi tipicamente obeso le due molecole coinvolte nelle regolazioni metaboliche periferiche e centrali sonola leptina e ladiponectina.

La prima ha un ruolo anoressogeno, prodotta dalladipocita del soggetto in BMI normopeso, e agisce sulla VTAinibendo la ricerca smodata di cibo: si ha una risultante negativa sul nucleus accumbens con derivata riduzione delsenso di fame. Il soggetto obeso ha una disregolazione della produzione di leptina (ridotta) con conseguenteparadossale aumento del senso di fame: la VTA poco stimolata e il cibo sembra lunica fonte di dopamina(aumentata in tal caso anche dallinsulina) [1- Figlewicz, 2009; 4- Morton, 2009].

Ladiponectina analogamente prodotta dalla cellula periferica (3p27); scoperta nel preadipocita in realt presentein circolo come derivato potenziale di ogni cellula coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico, probabilmente

anche dallepatocita normofunzionante [3- Joo, 2008]. Leffetto molecolare si esplica a pi livelli: antiflogistica eantifibrotica a livello epatico e sistemico (con riduzione dellepatopatia e in ipotesi anche dellaterosclerositipicamente associata alla sindrome metabolica e alla patologia diabetica), regolatrice del sistema dopaminergico nellaVTA ( ridotta nellepatopatico in cui si ha uno squilibrio del senso della fame, sembra quindi che la molecoladetermini senso di giusta saziet a BMI normopeso in modo analogo alla leptina). Concludendo, lazionedelladiponectina sul mesencefalo determina una riduzione dellintroito alimentare e un aumento del dispendioenergetico.

4) PROSPETTIVE CONCLUSIVE

Emerge quindi la necessit crescente di:

- logiche molecolari che si basino su visioni olistiche della persona

- inquadramenti anatomici improntati su dinamiche metaboliche

- terapie farmacologiche in senso classico correlate con sistemi di cura che tengano conto sempre di pi deiprecetti che derivano da una conoscenza globale della scienza medica.

In particolare la relazione presente tra funzione del reward pathway mesencefalico e le patologie metabolichesoprattutto tipiche del mondo occidentale ci permette di inquadrare in modo pi cosciente le terapie standard(insulinica, anti-obesit etc) con le nuove molecole (per ora usate in fase sperimentale sia nellottica target diagnosticosia come uso terapeutico) e con ogni forma terapeutica (psicoterapia, ipnoterapia) che sia in grado di migliorare la

mente, essendo questa unentit che deriva e allo stesso tempo trascende dalle funzioni e dalle strutture encefalichepropriamente dette.

BIBLIOGRAFIA

ARTICOLI

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Figlewicz D, Benoit S; (2009) Insulin leptin & food reward; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296: R9-1.R19.Galli A (2007) Insulin brain impact links drugs and diabetes, PLoS Biology2.Joo Young H & Hunjoo H (2008) Antifibrotic effect of globular adiponectin in human hepatocyte, FASEB J. 22:3.978.11Morton G, Blevins J, Kim F, Matsen M, Figlewicz D (2009) The action of leptin in the VTA to decrease food4.intake is dependent on Jak-2 signaling; Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E202-E210.

LIBRI

Hilgards (1999)Introduzione alla psicologia, Piccin1.Kasper (2005) Harrisons Principi di Medicina Interna, McGrawHill2.

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Esempi:

Articoli pubblicati su Gior nale : Gillberg, C. (1990). Autism and pervasive developmental

disorders. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 31, 99119.

Libri: Atkinson, J. (2000). The developing visual brain. Oxford: Oxford University Press Oxford Psychology

Series.

Contributi a Libri: Rojahn, J, e Sisson, L. A. (1990). Stereotyped behavior. In J. L. Matson

(Ed.), Handbook of behavior modification with the mentally retarded (2nd ed.). New York: PlenumPress.

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