Respuesta del dolor

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R e v. Soc. Esp. Dolor5: 52-69, 1998

Asta dorsal medular: ¿cuál es su rol en el procesamientode los impulsos que generan la sensación dolorosa?

L. Vi l l a n u e v a *

5 2 R E V I S I Ó N

Villanueva L. The dorsal horn of the spinal cord: hy -potheses about its role in the processing of signalsthat originate pain sensations. Rev Soc Esp Dolor1998;.5: 52-69.

S U M M A R Y

N e u robiological studies of the mechanisms underlyingpain sensations have shown that the spinal cord is not a sim-ple relay between the periphery and the brain. In fact, seve-ral processing mechanisms strongly modify the transmissionol pain signals at the dorsal horn level. Indeed, it seems diffi-cult to separate pain transmission from pain modulatory sys-tems since both are activated when a noxious stimulus oc-curs. The purpose ot this review is to briefly analyse the ro l ein pain signalling of modulatory mechanisms acting on dor-sal horn nociceptive neurons. © 1998 Sociedad Españoladel Dolor. Published by Arán Ediciones, S.A.

Key wor d s : Dorsal horn. Spinal cord. Pain modulation,Brainstem. Homeostasis.

R E S U M E N

Los estudios neurobiológicos de los mecanismos espina-les que producen la sensación dolorosa demuestran que elasta dorsal medular no es un simple relevo entre el medioe x t e rno y los centros cerebrales. De hecho, existen nume-rosos mecanismos de procesamiento que son capaces demodificar significativamente el mensaje nociceptivo gene-rado inicialmente a nivel periférico. En realidad, parece di-fícil separar los sistemas de transmisión de los sistemas demodulación del dolor, pues ambos son desencadenados du-rante una estimulación dolorosa. El propósito de esta re v i-sión es analizar brevemente el rol que juegan los mecanis-mos moduladores a nivel del asta posterior medular en lap roducción de la sensación dolorosa. © 1998 Sociedad Es-pañola del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.A.

Palabras clave: Asta posterior. Médula espinal. Modula-ción del dolor. Bulbo raquídeo. Homeostasis.

1. INTRODUCCION

A pesar de que existen numerosos vacíos en estamateria, los datos obtenidos por los diferentes gru-pos que investigan los mecanismos neurobiológicosdel dolor han permitido proponer algunos conceptosque sugieren que la elaboración de la sensación dolo-rosa depende de procesos pasivos y activos. En cuan-to a los procesos activos, los mecanismos de proce-

* DDS, PhD, Directeur de Recherches. INSERM. París (Francia).Recibido: 1 3-V I-9 7 .Aceptado: 1 8-V I-9 7 .

Í N D I C E

1. INTRODUCCIÓN

2. E L ORIGEN DE LA SENSACIÓN DOLOROSA

NO PUEDE EXPLICARSE SÓLO MEDIANTE

LAS PROPIEDADES DE LOS “NOCICEPTO-

RES PERIFÉRICOS”

3. L A ORGANIZACIÓN DE LAS FIBRAS A F E-

RENTES PRIMARIAS EN EL A S TA P O S T E-

RIOR MEDULAR

4. NEUROTRANSMISORES Y N E U R O M O D U L A-

DORES DEL A S TA POSTERIOR MEDULAR

5. LAS NEURONAS NOCICEPTIVAS DEL A S TA

POSTERIOR MEDULAR

5.1. Las neuronas nociceptivas específicas

5.2. Las neuronas nociceptivas inespecíficas

6. LOS CONTROLES SEGMENTA R I O S

7. LOS CONTROLES DESENCADENADOS POR

ESTIMULACIÓN DE LOS CORDONES POSTE-

R I O R E S

8. LOS CONTROLES DE ORIGEN SUPRAMEDU-

L A R

9. LOS CONTROLES INHIBITORIOS DIFUSOS

10. CONCLUSIÓN GENERAL

samiento periférico, espinal y cerebral juegan un rolfundamental, pues son capaces de modificar el um-bral y la intensidad de las sensaciones, actuando almismo tiempo como filtros y amplificadores.

En relación al dolor, los mecanismos moduladoresque han sido estudiados en forma más exhaustiva sonaquellos que actúan a nivel periférico y espinal. Estono excluye, que otros controles puedan actuar a nivelde centros supramedulares, sin embargo la informa-ción que se posee actualmente sobre la participaciónde estos centros es relativamente escasa.

2. E L ORIGEN DE LA SENSACIÓN DOLOROSANO PUEDE EXPLICARSE SÓLO MEDIANTELAS PROPIEDADES DE LOS“ N O C I C E P TORES” PERIFÉRICOS

Aunque los primeros registros de actividad unita-ria de las fibras Aδ y C en el hombre permitieronatribuirles definitivamente un rol en la transmisiónde las informaciones que desencadenan el dolor, yadesde comienzos de este siglo Sherrington (1) habíasugerido la existencia de “nociceptores” (de nocere:dañar) que jugarían el rol de sistema de alarma capazde detectar los estímulos potencialmente nocivos pa-ra la integridad del organismo. Sin embargo, no sepuede generalizar el concepto Sherringtoniano den o c i c e p t o r-sistema de alarma en forma absoluta. Dehecho, a pesar de que estos nociceptores poseen pro-piedades fisiológicas que les permiten generar y con-ducir los mensajes nociceptivos, diversos hechos de-muestran que la sensación dolorosa no estaestrictamente determinada por la activación de di-chas fibras.

En primer lugar toda estimulación natural noci-ceptiva, activa inevitablemente un mosaico de recep-tores que poseen modalidades y umbrales diferentes.Además, estas fibras no poseen una especificidad encuanto al tipo de estímulo capaz de activarlas, ya quela mayoría de ellas pueden ser activadas por estimu-laciones térmicas, mecánicas o químicas. En cuantoal ser humano, la intensidad inicial capaz de activarlos nociceptores en muchos casos es inferior al um-bral del dolor; sin embargo sus descargas son másimportantes cuando la intensidad alcanza el umbralnociceptivo. Desde el punto de vista psicofísico estí-mulos de origen diverso pueden generar, al menosbajo ciertas condiciones de laboratorio, sensacionesdolorosas idénticas; por ejemplo los sujetos a menu-do son incapaces de distinguir la calidad mecánica otérmica de los estímulos nociceptivos cuando son

aplicados de manera puntiforme. Por otro lado laaplicación de una estimulación nociceptiva térmicaen una área cutánea cada vez más grande provoca unaumento de la sensación dolorosa solamente en unagama limitada de superficies (2,3). Como se verámás adelante, estas observaciones sugieren que elsistema nervioso central analiza la modalidad y la in-tensidad de un estímulo, no solamente a partir de in-formaciones codificadas por la frecuencia de descar-ga de aferencias primarias particulares, sino ademásteniendo en cuenta el gradiente espacial del estímu-l o .

En ciertas condiciones patológicas el dolor es de-sencadenado en forma exagerada por estímulos no-ciceptivos de baja intensidad, es el fenómeno clási-co de hiperalgesia descrito inicialmente por Lewis(4), en el cual el punto de partida puede incluir el te-jido lesionado (hiperalgesia primaria), y puede invo-lucrar los tejidos sanos adyacentes (hiperalgesia se-cundaria). Esta hiperalgesia, que se observa amenudo en relación a la aplicación de estimulacio-nes mecánicas, tiene como substrato fisiológico elfenómeno de sensibilización de una categoría parti-cular de nociceptores, los nociceptores polimodales.Estos constituyen el grupo mayoritario dentro de losnociceptores, que contienen una cantidad importantede neuropéptidos gran parte de los cuales son libera-dos a nivel periférico y/o central luego de una esti-mulación nociceptiva. Los nociceptores polimodalesademás se comportan como quimioreceptores, loque significa que su actividad puede modificarseuna vez que las substancias algógenas sean liberadasa partir de la lesión tisular. Así el mensaje inicial-mente generado por los nociceptores periféricos seráamplificado por las substancias liberadas en el focoinflamatorio, no solamente en relación a su intensi-dad, sino además en relación a su dimensión espa-cial, a través de un reclutamiento adicional de fibrasadyacentes activadas o sensibilizadas, por el fenó-meno del reflejo axónico desencadenado por estasmismas substancias. Este conjunto de interaccionesneuroquímicas generadas desde la periferia, da unabase de explicación al fenómeno clásico de hiperal-gesia secundaria.

Esta amplificación en el sistema global de trans-ducción periférico probablemente facilita el desenca-denamiento del sistema de alarma. Sin embargo, almenos bajo ciertas condiciones, es posible imaginarque de una amplificación exagerada, pueda resultaruna cierta perturbación en la localización del origendel mensaje. El substrato neurológico de este fenó-meno puede probablemente encontrarse en la médulaespinal, donde antes de entrar a la substancia gris del

A S TA D O R S A L MEDULAR: ¿CUÁL ES SU ROL EN EL P R O C E S A M I E N TO DE LOS IMPULSOS QUE GENERAN LA SENSACIÓN DOLOROSA 5 3

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asta posterior, las fibras finas se subdividen en ramasascendentes y descendentes que van a terminar envarios segmentos medulares (ver párrafos posterio-res). Así, cualquier alteración de los mecanismos demodulación periférica a causa del exceso de informa-ciones nociceptivas podría explicar, por ejemplo, lafrecuente dificultad para localizar con precisión unfoco doloroso en la región oro-facial cuando sucedenfenómenos inflamatorios agudos, como las pulpitis( 5 , 6 ) .

En relación al dolor visceral, el concepto She-rringtoniano de nociceptor-sistema de alarma tam-bién puede ser cuestionado por la observación clási-ca en clínica de algunos pacientes con grandeslesiones viscerales que evolucionan de manera indo-lora. Por otro lado, los experimentos electrofisiológi-cos efectuados en el corazón, el tracto gastro-intesti-nal o el aparato génito-urinario han demostrado quela gran mayoría de las libras no responden específi-camente a estímulos nociceptivos (7-9). Por ejemplo,la distensión del intestino o de la vejiga, a pesar deque puede desencadenar dolor en el hombre, es codi-ficada por la actividad de fibras que responden a ga-mas de intensidad dolorosas, pero también no dolo-rosas. Lo más probable es que aquellas fibras jueganademás un rol importante en el control de las funcio-nes de llenado de dichos órganos. Otro ejemplo pue-de citarse a propósito del corazón: sus fibras aferen-tes primarias pueden ser activadas por una oclusiónprimaria o por la bradicinina; pero responden tam-bién a estímulos no nociceptivos como el aumento depresión arterial.

Además existen situaciones fisiopatológicas en lasque el dolor no resulta ni siquiera de la activación denociceptores sino de fibras de mayor diámetro; setrata del fenómeno clásico de alodinia. Es el caso deciertas neuralgias y neuropatías dolorosas, en lascuales el dolor puede desencadenarse a partir de esti-mulaciones tan suaves como el frotamiento con una l g o d ó n .

Los datos descritos en forma sucinta en los párra-fos precedentes demuestran evidentemente que, co-mo es el caso de otras modalidades sensoriales, lacapacidad de extraer la información que originará lasensación dolorosa no está monopolizada por una so-la categoría de fibra periférica, ni tampoco por suspropiedades particulares de transducción. Esto ha si-do corroborado recientemente por los estudios quedemuestran que la aplicación concomitante de estí-mulos térmicos calientes y fríos no dolorosos, en unsujeto sano, es capaz de producir un dolor semejanteal de una quemadura provocada por un frío intenso(la denominada “thermal grill illusion”) (10). Sin lu-

gar a dudas la actividad de los “nociceptores” es unode varios elementos que serán considerados a niveldel sistema nervioso central durante el procesamien-to de informaciones que pueden desencadenar la sen-sación dolorosa.

Más adelante se analizará como los sistemas decontrol de origen espinal y supramedular juegan unrol en ese sentido, ya que pueden modificar numero-sos parámetros tales como la calidad, el umbral, laintensidad, la extensión y la evolución temporal deld o l o r. Por otro lado se puede imitar o contrarrestar laactividad de dichos sistemas a través de ciertos pro-cedimientos, de manera a “revolver las cartas” e in-troducir mensajes de error artificiales destinados adisminuir las capacidades del dispositivo de extrac-ción del mensaje nociceptivo, lo que puede suceder anivel espinal.

3. L A ORGANIZACIÓN DE LAS FIBRASAFERENTES PRIMARIAS EN EL A S TAPOSTERIOR MEDULAR

Luego de su trayectoria a nivel periférico, la ma-yoría de las fibras aferentes primarias entran al siste-ma nervioso central a través de las raíces posteriores.Estas fibras son la prolongación de las células en Tcuyo soma se encuentra a nivel de los ganglios raquí-deos (Fig. 1). En la unión radículo-medular, las fi-bras gruesas se separan de las fibras finas de maneraque a la entrada del asta dorsal las fibras amielínicasocupan la porción ventrolateral de la raíz posterior,mientras que las fibras gruesas ocupan una posiciónmediodorsal. Esta organización ha permitido tratarde eliminar ciertos dolores a través de la rizotomíaposterior selectiva (11 ) .

Posteriormente, las fibras Aδ y C se dividen enramas ascendentes y descendentes que ocupan entreuno a seis segmentos a nivel de la substancia blancadorsolateral (tracto de Lissauer) para terminar espe-cialmente en las láminas superficiales del asta pos-t e r i o r, incluyendo las láminas I y II. Una parte delas fibras Aδ también terminan en la lámina V. Lasaferencias musculares terminan más bien en la lá-mina I, V y VI, mientras que las aferencias viscera-les terminan en las láminas I, V, VII y X, a veces enforma bilateral. Así entonces, podemos constatar laexistencia de una convergencia anatómica de las di-ferentes aferencias nociceptivas en las láminas I yV del asta posterior, zonas que, como se verá másadelante, contienen numerosas neuronas nocicepti-v a s .

5 4 L. V I L L A N U E VA R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 5, N.º 1, Enero-Febrero 1998

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4. NEUROTRANSMISORES YNEUROMODULADORES DEL A S TAPOSTERIOR MEDULAR

La activación de las fibras aferentes nociceptivasprovoca la excitación de neuronas espinales situadasen las láminas superficiales y profundas del asta pos-t e r i o r. Los neurotransmisores liberados a este nivelhan sido objeto de numerosos estudios. A c t u a l m e n t ese sabe que existen más de veinte substancias que

podrían ser liberadas en el asta posterior, y que pue-den clasificarse en dos grupos: los aminoácidos exci-tatorios y los péptidos, fuera del adenosin-trifosfato( ATP) (Fig. 2).

El AT P es muy conocido por su rol en el metabolis-mo energético celular, pero también podría jugar unrol de neurotransmisor en el sistema nervioso central.Esta substancia está presente en el asta posterior me-d u l a r, y es capaz de provocar una excitacion neuronal.Sin embargo, su mecanismo de acción no se conoce:el AT P no estimula los receptores a adenosina, pero seune a los receptores de las purinas. Además, las fibrasC también pueden liberar AT P a nivel periférico.

Dentro del grupo de los aminoácidos excitatorios,existe un sinnúmero de argumentos anatómicos, elec-trofisiológicos e inmunohistoquímicos que atribuyenal glutamato un rol principal en la transmisión espinalde los mensajes nociceptivos (12-14). El asta posteriormedular es rica en L-glutamato y en receptores gluta-m a é rgicos. La estimulación de las fibras aferentes pri-marias desencadena una liberación de glutamato y as-partato en las láminas superficiales de la médula, y laadministración de glutamato aumenta la descarga delas neuronas nociceptivas del asta posterior.

Los receptores de glutamato se pueden separar endos grandes familias: los ionotrópicos y los metabo-trópicos. Los receptores ionotrópicos, es decir aque-llos acoplados a un canal iónico, están subdivididossegún sus ligandos en receptores al N-metil-D-aspar-tato (NMDA), al alfa-amino-3hidroxi-5-metil-4-iso-xalona propionato (AMPA), al kainato y al 2-amino-4-fosfobutirato (AP4). Actualmente todos estosreceptores han sido clonados.

El receptor NMDA ha atraído especialmente laatención pues en reposo está inactivo ya que su canaliónico está obstruído por iones magnesio. Luego deun estímulo nociceptivo intenso, repetitivo o sosteni-do, la depolarizacion de la neurona conduce a la aper-tura del canal iónico y a una entrada masiva de calcioal interior de la célula, lo que contribuye finalmente auna aceleración de la depolarización. A partir de estosdatos, se puede comprender por qué el receptor NM-D A ha sido implicado en los mecanismos centrales dehiperalgesia (13, 15-18). La ketamina es un antago-nista de los receptores de tipo NMDA, 1o que explicasus propiedades analgésicas. Los antagonistas de losreceptores NMDA podrían enriquecer en el futuro lafamilia de los analgésicos, sin embargo, su carácterubicuo, es decir el hecho que están distribuidos enmuchas regiones del sistema nervioso central podríamultiplicar sus efectos secundarios.

Los receptores “metabotrópicos”, ligados a una pro-teína G, están acoplados a la fosfolipasa C o a la ade-

Fig, 1.— Esquema de la organización de las fibras afe-rentes primarias en el asta posterior medular.Las fibras periféricas cutáneas entran al sistema nervio-so central a través de las raíces posteriores para luegodistribuirse a nivel de la médula espinal. Su soma seencuentra en un ganglio raquídeo (célula en T) o en elganglio de Gasser en el caso del sistema trigeminal. Lasubstancia gris medular ha sido dividida en 10 láminas:las primeras 5 láminas corresponden al asta posterior,las láminas VI-VII a la zona intermedia, las láminasVIII-IX al asta ventral, y la lámina X a la zona perie-pendimaria. Las láminas I y II se les ha denominadotambién zona marginal y substancia gelatinosa. Las fi-bras mielínicas gruesas (Aβ) se dividen en dos grupos:el primero sube por los cordones posteriores para alcan-zar los núcleos gracilis y cuneatus donde activan lasneuronas del sistema lemniscal, responsahle de las sen-saciones táctiles y propioceptivas. El segundo grupo bi-furca y entra a nivel de varios segmentos en la substan-cia gris medular para terminar principalmente en lasláminas III-V. Las fibras mielínicas pequeñas (Aδ) unavez que se distribuyen en el tracto de Lissauer, termi-nan principalmente en las láminas I, V, y algunas en lalámina II del asta posterior. Las fibras amielínicas ter-minan en las mismas láminas que las Aδ, pero en unaproporción diferente: lámina II>I>V.


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nilciclasa. Estos controlan la activación de numerosos“segundos mensajeros” intracelulares, que no son es-pecíficos de la nocicepción; hay entrada de calcio alinterior de la célula, producción de inositol trifosfato(IP) y diacilglicerol. Enseguida se produce toda unacascada de eventos, entre los cuales está la activaciónde la sintasa del óxido nítrico (NO sintasa), luego laguanilato ciclasa, que produce la síntesis de NO y deGMPc respectivamente. De esta manera, el NO podríamodificar los lípidos de membrana o las proteínas yparticipar en la eliminación de radicales libres, ciertasmodificaciones genómicas y probablemente a la acti-vación de genes de expresión inmediata. El NO es unamolécula que pasa fácilmente las membranas, tieneuna vida media muy corta, y por ende un campo de ac-ción bastante limitado. Debido a sus propiedades físi-co-químicas, el NO difunde del elemento postsinápticoal presináptico modulando así la liberación de neuro-mediadores. Esto explica por qué el NO aparece comoun modelo de “neuromodulador retrógrado”. Por otrolado, es posible que el NO difunda hacia otras neuro-nas o células gliales actuando en este caso como unneurotransmisor clásico, y además puede ser produci-do también como consecuencia de la activación de los

receptores ionotrópicos.La síntesis de los llamados genes de expresión in-

mediata c-fos y c-jun es un fenómeno que no tienerelación específica con la nocicepción, y conduce ala síntesis de proteínas fos y jun, consideradas comoterceros mensajeros. Estas proteínas participan a laregulación de la transcripción de numerosos genes,entre los cuales se encuentra el de la proencefalina yel de la prodinorfina. Actualmente, el rol fisiológicode estos genes es desconocido.

Por otra parte, son numerosos los péptidos que es-tán presentes en las fibras periféricas aferentes y enlas láminas superficiales del asta posterior (12,19-22). El péptido más estudiado ha sido la substancia P(SP), que tiene 11 aminoácidos y pertenece al grupode las neurocininas, que a la vez son miembros de lafamilia de las taquicininas. La SP actúa preferente-mente sobre receptores de la paraneurocinina del tipoNK1, mientras que las neurocininas A y B son másselectivas para los receptores NK2 y NK3. Los genesde estos tres receptores han sido clonados reciente-mente. A nivel espinal, la SP está concentrada esen-cialmente en el tracto de Lissauer y las láminas su-perficiales (I y II) del asta posterior. A partir de estos


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Fig. 2.— Neurotransmisores y neuromoduladores del asta posterior medular. Cada elemento (fibras aferentes A y C,neurona del asta posterior e interneuronas medulares) representan un grupo de neuronas o fibras. Cada fibra o neuronapuede sintetizar varios neurotransmisores o neuromoduladores —en este caso se habla de colocalización— y varios ti-pos de receptores. Algunos receptores (área punteada) depolarizan la célula mientras que otros (superficie rayada) inhi-ben la actividad celular. Pueden ser pre o post-sinápticos. Los controles descendentes de origen supramedular modulanla actividad de las neuronas del asta posterior a través de tres mecanismos: a) actuando directamente a nivel de recep-tores post-sinápticos; b) modulando la actividad de interneuronas medulares que a su vez influencian la actividad de lasneuronas ascendentes; c) controlando la liberación de neurotransmisores a partir de las fibras aferentes periféricas C,vía los receptores pre-sinápticos. Las informaciones transmitidas a los centros superiores resultan de un balance entreel conjunto de estos sistemas inhibitorios y excitatorios. (modificada a partir de la ref. 59).

datos, se sugirió que la SP es un neuromediador exci-tatorio a nivel de las terminaciones de las fibras afe-rentes finas; pero actualmente dicho rol no parecetan obvio pues la SP no es ni necesaria ni suficientepara provocar un dolor (23). De hecho, la SP e s t ápresente en al menos dos otras áreas: en las interneu-ronas intrínsecas, puramente espinales, donde la SPpuede estar colocalizada con las encefalinas, y en lasterminaciones de neuronas descendentes bulboespi-nales originarias del núcleo rafe magnus, donde pue-de estar colocalizada con otros neuromediadores, co-mo la serotonina.

Como lo han demostrado los experimentos de ri-zotomía posterior, sólo la mitad de la SP que se en-cuentra en el asta posterior medular es de origenperiférico. Las estimulaciones nociceptivas intensasprovocan una liberación de SP en el espacio sub-aracnoídeo, mientras que las estimulaciones no-noci-ceptivas son ineficaces para liberarla; este aumentoes provocado en parte por las fibras aferentes prima-rias, pero también por interneuronas espinales o lasfibras descendentes activadas secundariamente por laestimulación. La aplicación iontoforética de SP r e-fuerza la actividad de las neuronas del asta posteriorde una manera especial: la SP no modifica la activi-dad espontánea de las neuronas, pero potencializa lasd e s c a rgas provocadas por una estimulación nocicep-tiva. Por esta razón se considera actualmente que laS P es más bien un neuromodulador y no un neuro-transmisor de los influjos nociceptivos. En ese senti-do, la SP modularía la transmisión sináptica depen-diente de los receptores NMDA (24). Es por ello quelos antagonistas de la SP pueden bloquear los fenó-menos de wind-up, es decir el aumento progresivo dela descarga de las neuronas nociceptivas medularesprovocado por una estimulación periférica de altafrecuencia (ver párrafos siguientes).

El CGRP (péptido relacionado con el gen de lacalcitonina) es un péptido de 37 aminoácidos, deri-vado del mismo gen que el de la calcitonina, sobre elque existen varios argumentos en favor de su rol ex-citatorio en la transmisión de los mensajes nocicepti-vos a nivel espinal. El CGRP se encuentra solamenteen las fibras aferentes primarias; se libera por una es-timulación nociceptiva, y es capaz de potenciar losefectos excitatorios de la SP (20, 22).

A pesar de los numerosos trabajos publicados, elrol de la SP y el CGRP en la transmisión de los men-sajes nociceptivos a nivel espinal no ha sido estable-cido en forma clara. Es muy probable que ciertos pa-rámetros, tales como el tipo o la intensidad de laestimulación sean factores determinantes de la libe-ración de estos péptidos.

Muchos otros péptidos están colocalizados en lasfibras aferentes primarias y son liberados duranteuna estimulación nociceptiva. Entre ellos podemosnombrar la somatostatina, colecistoquinina (CCK),neuropéptido FF, neurocinina A, péptido intestinalvasoactivo (VIP), arginina-vasopresina, ocitocina,péptido que libera la gastrina (GRP), galanina, an-giotensina II, hormona adrenocorticotrófica (ACTH),dinorfina y las encefalinas que, fuera de sus efectospropios, podrían modular los efectos de otros neuro-mediadores a nivel del asta posterior (19-22).

A este grupo de substancias podemos agregarotros neuromoduladores que actúan a nivel espinal:las aminas cuyo origen es supramedular, el ácido ga-ma aminobutílico (GABA), la acetilcolina y la ade-nosina. Este substrato bioquímico aporta un peso su-plementario a la idea de que el asta posterior medulares mucho más que un simple conector entre la perife-ria y el cerebro.

5. LAS NEURONAS NOCICEPTIVAS DEL A S TAPOSTERIOR MEDULAR

Las fibras aferentes primarias establecen conexio-nes sinápticas con tres tipos de neuronas: las neuro-nas que proyectan a niveles supramedulares, las neu-ronas propioespinales, que proyectan a otro nivelm e d u l a r, y las interneuronas medulares excitatorias einhibitorias (25-28). Las neuronas que envían la in-formación a los centros superiores lo hacen directa-mente o a través de otras interneuronas. Algunas in-terneuronas participan en los mecanismos de control,mientras que otras transmiten la información a lasm o t o n e u r o n a s .

Los estudios electrofisiológicos del asta posterior endiferentes especies animales, han demostrado la exis-tencia de dos grupos neuronales que responden a losestímulos nociceptivos. El primer grupo es activadoespecíficamente por aquellos estímulos; se trata de las“neuronas nociceptivas específicas” que están situadasespecialmente en las láminas superficiales del astap o s t e r i o r. El segundo grupo responde de manera pre-ferencial, pero no exclusiva a una estimulación noci-ceptiva; se trata de las “neuronas nociceptivas inespe-cíficas”. El núcleo caudal del trigémino presenta unao rganización similar a la del asta posterior medular.

Se ha demostrado la existencia de neuronas queresponden a estimulaciones nociceptivas en el astaanterior medular (en las láminas VII y VIII). Estasneuronas tienen un área receptora bastante grande, ypueden ser activadas por estímulos somáticos y vis-cerales (29).


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5.1. Las neuronas nociceptivas específicas

Estas neuronas se encuentran principalmente en lalámina I de la médula (30), una región que ademáscontiene neuronas nociceptivas inespecíficas y otrasque responden específicamente al frío. Las neuronasnociceptivas específicas tienen un área receptoramuy pequeña y son activadas solamente por fibrasAδ y C cuyo origen es diverso, 1o que puede explicarel hecho que muchas de estas neuronas, al igual quelas neuronas nociceptivas inespecíficas, poseen unac o n v e rgencia viscero-somática. En general esta pro-piedad de convergencia múltiple se considera comouno de los substratos funcionales que explicaría losdolores irradiados.

A pesar de que los mecanismos que originan lassensaciones dolorosas y térmicas están bastante rela-cionados, existen neuronas espino-talámicas en la lá-mina I que conducen específicamente mensajes noci-ceptivos, y otras que transmiten específicamentemensajes térmicos. La existencia de estos “canalesespecíficos” de nocicepción y termocepción en la lá-mina I y la integración simultánea de ambos a nive-les talámicos y corticales demuestra una asociaciónfundamental de ambas modalidades desde un puntode vista anatómico y funcional (31). Esta integraciónse ha demostrado por el hecho de que las lesiones ce-rebrales que afectan una de estas sensaciones, afec-tan en general ambas sensaciones. Probablemente, lasensación de dolor y temperatura están íntimamenteligadas desde el punto de vista funcional pues ambasinforman al sistema nervioso central acerca del esta-do fisiológico del conjunto de tejidos y órganos, demanera que desencadenan mecanismos autonómicos,motores, sensitivos y motivacionales necesarios parala supervivencia.

Las proyecciones de las neuronas de la lámina Isugieren que éstas juegan probablemente un rol claveen el procesamiento de informaciones fundamentalespara la homeostasis. A nivel espinal, las neuronas dela lámina I establecen conexiones con el sistema sim-pático toraco-lumbar proporcionando de esta manera,a través de los arcos reflejos somato-simpáticos, unprimer nivel de respuesta homeostática. A nivel bul-b a r, las proyecciones de la lámina I a nivel de regio-nes cardiorespiratorias y pre-simpáticas proporcionauna base para arcos reflejos somato-simpáticos másgeneralizados, estableciendo así un segundo nivel derespuesta homeostática. Las proyecciones de la lámi-na I a nivel de la región A1 y del área parabraquialsirve de relevo de los influjos nociceptivos y térmi-cos hacia el hipotálamo y la amígdala. La lámina Itambién proyecta a nivel de la substancia gris peria-

cueductal, una zona mesencefálica implicada en re-acciones homeostáticas, motivacionales y respuestascomportamentales coordinadas. A nivel talámico, lasneuronas de la lámina I proyectan a dos regiones queenvían la información a la corteza insular y cingular.Esta vía espino-talamo-cortical podría intervenir enla discriminación, la memoria, la motivación y afectogeneradas por estímulos térmicos y/o dolorosos.

En resumen, las características anatómicas y fun-cionales de las neuronas de la lámina I indican queestas neuronas distribuyen impulsos nociceptivos ytérmicos a regiones espinales, bulbares y telencefáli-cas implicadas en reacciones autonómicas, motiva-cionales, sensoriales y comportamentales necesariaspara el mantenimiento de la integridad del org a n i s-mo. Estos circuitos podrían contribuir en el ser hu-mano a engendrar el llamado “esquema corporal’’ ,dicho de otro modo las “sensaciones” del cuerpo queproporcionan el apoyo para estados emocionales ymotivacionales basales.

5.2. Las neuronas nociceptivas inespecíficas

A estas neuronas se les ha denominado de muchasformas: neuronas multirreceptivas, a convergencia, oneuronas de gama dinámica amplia (WDR neurons).Se encuentran localizadas principalmente en la lámi-na V, pero también hay algunas en las láminas super-ficiales del asta dorsal, y se distribuyen de manerasomatotópica. Estas neuronas participarían en el pro-cesamiento del aspecto sensorio-discriminativo deldolor pues aumentan su frecuencia de descarga en re-lación directa con la intensidad del estímulo, lo quese ha corroborado por experimentos efectuados enmonos no-anestesiados, en los que se ha observadoque las neuronas nociceptivas inespecíficas son ca-paces de discriminar de manera bastante precisa dife-rentes intensidades de estimulación.

Se ha demostrado también que las neuronas noci-ceptivas inespecíficas constituyen uno de los relevosimportantes de las diferentes vías supramedulares(25, 26, 28). Sus áreas receptoras cutáneas, es decirla región que desencadena una actividad neuronal,presenta un gradiente de sensibilidad. En la porcióncentral la neurona es activada por todo tipo de esti-mulación, nociceptiva o no-nociceptiva, mientrasque en zonas periféricas solamente las estimulacio-nes nociceptivas provocan una actividad neuronal(Figs. 3 y 4). El tamaño de las áreas receptoras cutá-neas puede modificarse, en parte debido al hecho quela convergencia anatómica de los influjos sobre unamisma neurona es mucho más grande que aquella


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que se detecta desde el punto de vista funcional, encondiciones basales.

Como se ha visto, las fibras periféricas entran a lamédula emitiendo colaterales ascendentes y descen-dentes a varios metámeros, de manera que existe uncierto recubrimiento de las aferencias a nivel de va-rios segmentos. Desde un punto de vista funcional,esto significa que en los márgenes del área excitatoriade una neurona, existe una zona en la cual la estimu-lacion provoca una activación celular infraliminar, esdecir una depolarizacion que no se traducirá en unaemisión de potenciales de acción. Teniendo en cuentala importancia de esta noción de franja subliminaria,que constituye un mecanismo determinante de la fun-ción de transferencia del sistema global de transmi-sión por ajuste del umbral de excitación, se ha desa-rrollado el concepto de sinapsis relativamenteineficaces o en reposo (32, 33). De hecho, es posiblerestituir la eficacia de estas sinapsis, depolarizando laneurona por inyección iontoforética de un aminoáci-

do excitatorio. En este caso se produce un aumentoconsiderable del tamaño de su área excitatoria (34),lo que se puede lograr suprimiendo química o anató-micamente los mecanismos inhibitorios aseguradospor GABA o glicina (35, 36). Esto demuestra la plas-ticidad potencial de dichos sistemas, que se puede re-velar durante ciertos procesos patológicos, ya sean deorigen periférico o central.

Cuando un estímulo nociceptivo breve, general-mente eléctrico, se repite a una frecuencia rápida(>0,3 Hz), la respuesta aumenta progresivamente deun estímulo al otro, al menos durante las primerasestimulaciones (37). Este fenómeno se ha denomina-do “wind-up”, e ilustra la existencia de mecanismosde sumación temporal que modulan desde el nivelmedular la transmisión de los mensajes nociceptivos.El origen de estos mecanismos se explicaría por elhecho de que los potenciales post-sinápticos genera-dos por la activacion de las fibras C son lentos y quepor lo tanto, la llegada de una nueva descarga aferen-

Fig. 3.— O rganización esquemática de las influencias periféricas que afectan las neuronas nociceptivas inespecífi-c a s .El área receptora incluye una región cutánea, subdividida en una zona excitatoria (ZE) en la cual el centro (zona ne-gra) es activado por estímulos nociceptivos y no-nociceptivos; y la periferia (zona rayada) es activada solamente porestimulaciones intensas. Además existe una zona inhibitoria (ZI, zona punteada) que es activada solamente por estí-mulos no-nociceptivos, sobre todo si son aplicados en forma rápida y repetitiva. El área receptora incluye frecuente-mente una región visceral y muscular que son activadas solamente por estímulos nociceptivos, lo que ilustra la granc o n v e rgencia de impulsos sobre una misma neurona.Las influencias periféricas son excitatorias (+) e inhibitorias (-); estas últimas hacen intervenir interneuronas inhibi-torias. En algunos casos se puede aliviar el dolor reforzando los controles inhibitorios segmentarios por estimulacióneléctrica —alta frecuencia y baja intensidad— de nervios (A) o de los cordones posteriores (B). La estimulación cor-donal provoca una sensación táctil (activación ortodrómica hacia los núcleos cuneatus y gracilis, enseguida hacia elsistema lemniscal) y de manera concomitante por activación antidrómica los procesos de inhibición segmentaria enlos segmentos medulares subyacentes al sitio de estimulación. Sin emhargo existen otras hipótesis que explican losefectos benéficos de la estimulacion medular (ver texto).


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te produce su efecto antes que la neurona haya vueltocompletamente a su potencial de reposo. De esta ma-nera, la sucesión de descargas aferentes se traduce enuna depolarización cada vez más importante, al me-nos durante las primeras estimulaciones. El wind-upes un fenómeno que nace al cabo de algunos segun-dos, y que dura alrededor de un minuto. Por analogía

con la potencialización a largo plazo observada en elhipocampo, que tiene una duración mucho más larg a ,y dada la participacion de los receptores NMDA e nel wind-up, se ha sugerido que este mecanismo ten-dría un rol clave en el dolor crónico.

Según ciertos autores, las sensaciones dolorosasdesencadenadas por lesiones tisulares que provocan


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Fig. 4.— O rganización espacial teórica del área receptora cutánea de una neurona nociceptiva inespecífica.A- Un estímulo nociceptivo aplicado en cualquier parte de la zona excitatoria (ZE) activa la neurona, pero el centro(en negro) además es sensible a los estímulos no-nociceptivos.B- En realidad las zonas excitatorias se superponen de manera que un estímulo nociceptivo no solamente activa elcentro de un cierto número de superficies receptoras (representado por la superficie 1) sino además los márgenes demuchos otros (representados por las superficies 2, 3 y 4). Cuando un estímulo nociceptivo se aplica en una superficie(en este caso el centro de la zona 1) éste va a activar varias neuronas nociceptivas inespecíficas (4 en este caso)mientras que un estímulo no-nociceptivo activará una cantidad mucho más pequeña (en este caso 1).C- Además de su zona excitatoria (ZE), la neurona posee una zona inhibitoria (ZI) de gran tamaño —sobre todo ensu porción proximal— que es activado por estímulos mecánicos no-nociceptivos.D- La aplicación de estimulaciones no-nociceptivas sobre una gran superficie corporal (por ejemplo 1, 2, 3, 4) no sólova a activar el centro de las zonas excitatorias, pudiendo de esta manera enviar un “falso mensaje nociceptivo”, sinoque al mismo tiempo activa numerosas zonas inhibitorias (en este caso pertenecen a las neuronas 2, 3, 4) cuya funciónserá la de atenuar la respuesta global. Por esta razón los métodos físicos de alivio del dolor por estimulación segmen-taria de la zona peridolorosa, incluyen una gran superficie corporal —frotamientos, o estimulación eléctrica de tron-cos nerviosos— de manera que la balanza entre los procesos excitatorios e inhibitorios se incline en favor de estos úl-t i m o s .

hiperalgesia o alodinia estarían relacionadas con unestado de hiperexcitabilidad de neuronas nocicepti-vas del asta posterior medular (38, 39), que seríaprovocado por la activación de los receptores NMDAa partir de estimulaciones nociceptivas persistentes.Sin embargo, esta hipótesis debe ser considerada conmucha prudencia, pues en realidad los experimentosque sugieren la existencia del fenómeno de hiperex-citabilidad medular han sido realizados en animalesespinalizados y decerebrados, por lo tanto, su inter-pretación ignora completamente la existencia de con-troles descendentes de origen supramedular que ac-túan a nivel de las neuronas nociceptivas medularesy que podrían incluso contrarrestar dichos efectos(ver párrafos siguientes).

En todo caso, estos datos demuestran que las neu-ronas nociceptivas inespecíficas pueden captar unsinnúmero de informaciones provenientes tanto delmedio externo a través de la piel, como de los órg a-nos internos, pudiendo generar una actividad somes-tésica basal. Así entonces, al igual que las neuronasnociceptivas específicas es posible que estas neuro-das no están solamente implicadas en los procesosdolorosos, sino en forma más general en la homeos-tasis. Esta actividad somestésica basal significaría enrealidad que ninguna perturbación particular ha sidoaportada por el medio exterior o interior. De esta ma-nera podemos imaginar que las neuronas nocicepti-vas inespecíficas también contribuirían a la elabora-ción del “esquema corporal’’ en el sentido de unacaptura continua y global de informaciones relacio-nadas con la integridad corporal.

6. LOS CONTROLES SEGMENTA R I O S

La activacion de las aferencias cutáneas de grandiámetro, que son responsables de las sensacionestáctiles, puede provocar efectos inhibitorios sobre lasrespuestas nociceptivas de las neurona espinales. Engeneral se piensa que estas inhibiciones son provoca-das solamente por las fibras Aβ, sin embargo son lasfibras Aδ las que provocan las inhibiciones más po-tentes (40). Estos efectos, que son esencialmente deorigen metamérico, derivan directamente de las pro-piedades de las áreas receptoras de las neuronas delasta posterior, en los cuales una zona es excitatoria yotra inhibitoria (Figs. 3 y 4). Cuando estímulos natu-rales no-nociceptivos son aplicados en forma repeti-da en el área inhibitoria, se produce una inhibiciónde las respuestas desencadenadas a partir de una esti-mulación de la parte excitatoria del área receptorac u t á n e a .

En esta situación es necesario tener en cuenta lasuperposición de las áreas excitatorias e inhibitorias,lo que permite comprender el rol de la org a n i z a c i ó nespacial de la convergencia, en la elaboración de losmensajes que nacen a partir de las neuronas nocicep-tivas espinales (Figs. 4A y 4B). De hecho, la org a n i-zación de estas áreas receptivas permite explicar porqué la aplicación de estimulaciones no-nociceptivassobre una gran superficie corporal, no activa una grancantidad de neuronas nociceptivas inespecíficas, y noproduce de esta manera una suerte de “falso mensajenociceptivo”, al menos en condiciones fisiológicas(Figs. 4C y 4D). Esta posibilidad está anulada por laactivación concomitante de numerosas áreas inhibito-rias. Así, la aplicación de estimulaciones no-nocicep-tivas sobre una gran superficie corporal no va a acti-var solamente el centro de las áreas excitatorias, sinoademás muchas áreas inhibitorias cuya función serála de atenuar la respuesta global (Fig. 4D). De estaforma la organización espacial de la convergencia deinfluencias excitatorias e inhibitorias juega probable-mente un rol esencial en la elaboración fisiológica delos mensajes enviados por este tipo de neuronas. Porlo tanto, es posible imaginar que ciertos procesos pa-tológicos serán capaces de desorganizar completa-mente este equilibrio, especialmente cuando disminu-yen los controles inhibitorios.

Estos datos experimentales permiten explicar porotro lado los efectos hipoalgésicos obtenidos con mé-todos de estimulación física conocidos desde tiemposinmemoriales —frotamientos, estimulación eléctrica,etc.— de una superficie corporal que incluye o que seencuentra adyacente a un foco doloroso. Todos sabe-mos desencadenar dichos mecanismos cuando, porejemplo, uno se frota la piel enérgicamente para ali-viar el dolor producido por una picadura, un trauma-tismo, etc. En realidad, la interacción de actividadesaferentes entre fibras de diámetro fino y grueso se co-noce desde hace mucho tiempo (41), pero fueron Mel-zack y Wall (42) los que propusieron el modelo máspreciso en la teoría de la compuerta medular (“Gatecontrol theory”) (Fig. 5). De acuerdo a esta teoría latransmision de mensajes nociceptivos esta reguladapor un efecto de balanza entre las influencias excitato-rias e inhibitorias, y el dolor se produce cuando hayruptura del equilibrio en favor de los mensajes excita-torios (ya sea por “exceso de nocicepción”, o por défi-cit de controles inhibitorios). Así entonces estos auto-res propusieron que las interneuronas situadas en lallamada substancia gelatinosa, que corresponde a lasláminas II y III del asta posterior medular, inhiben latransmisión de los impulsos nociceptivos hacia lasneuronas nociceptivas inespecíficas situadas en las lá-


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minas más profundas (“trigger cells”) a través de unainhibición pre-sináptica, es decir un bloqueo a nivelde las aferencias que contactan las neuronas nocicep-tivas inespecíficas. Las células de la substancia gelati-nosa constituirían una verdadera compuerta que regu-laría el acceso al sistema nervioso central del flujoglobal de informaciones. La activación de las aferen-cias de gran diámetro aumentaría la actividad de di-chas interneuronas, cerrando de esta forma la com-puerta, mientras que la activación de las fibras finasdeprimiría este tonus inhibidor desencadenando así laapertura de la compuerta. Así, las fibras Aδ y C facili-tarían a través de una desinhibición la llegada de in-flujos sobre las neuronas nociceptivas inespecíficas ypor consiguiente la llegada a las estructuras suprame-dulares de los mensajes generados a nivel periférico.La descripción completa de la teoría incluye la posibi-lidad de que estos mecanismos estén bajo la influenciade controles de origen supramedular, activados por lasfibras de grueso calibre.

Muchos aspectos de esta teoría no han sido confir-mados desde el punto de vista experimental, lo quecondujo a Wall (43) a modificar el esquema inicial(Fig. 5B). A pesar del sinnúmero de controversiasexistentes sobre esta teoría, es bueno recordar que lateoría de la compuerta medular ha suscitado numero-sos ensayos terapéuticos de neuroestimulación con

fines antálgicos puesto que ella aportaba una basecientífica que permitiría activar selectivamente y demanera no invasiva ciertas vías inhibitorias. Estateoría proporcionó una base hipotética que permiteexplicar los efectos hipoalgésicos provocados en elser humano por estimulaciones eléctricas de alta fre-cuencia y baja intensidad de nervios periféricos( “ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation”.TENS). Sin embargo muchas observaciones clínicasno pueden explicarse solamente a través de esta hi-pótesis. Por ejemplo los efectos analgésicos delTENS se producen al cabo de algunos minutos, peropueden durar más allá del período de estimulación.

Al contrario las inhibiciones evocadas a nivel delas neuronas nociceptivas espinales son inmediatos yno persisten después de la estimulación. Por otro la-do, el TENS es capaz de inhibir las respuestas noci-ceptivas de las neuronas espino-talámicas en el monosolamente cuando la intensidad sobrepasa el umbralde activación de las fibras Aδ (40). En el hombretambién pueden provocarse efectos analgésicos ex-tra-segmentarios con el TENS, pero son menos inten-sos que aquellos evocados a nivel segmentario. Estosúltimos son más potentes cuando la estimulación seaplica sobre el territorio doloroso, sin embargo sepueden obtener efectos analgésicos extra-metaméri-cos más intensos, cuando se aplica lo que se llama


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Fig. 5.— La teoría de la compuerta medular (“gate control theory”)A- Resumen de esta teoría de acuerdo a la propuesta inicial de Melzack y Wall (42). Las interneuronas de la substan-cia gelatinosa (SG) regulan el acceso de las informaciones originadas en la periferia (“input”) hacia las neuronas no-ciceptivas inespecíficas situadas en las capas más profundas del asta posterior de la médula (T = “Trigger cells”) porun mecanismo de inhihición presináptica. La activación de las aferencias de gran diámetro Aα β aumenta la actividadde dichas interneuronas, cerrando de esta manera la compuerta; la activación de las fibras finas Aδ y C deprime estetono inhihidor, desencadenando así la apertura de la compuerta, y facilitando entonces por desinhibición la activa-ción de las neuronas nociceptivas inespecíficas y enseguida las estructuras supramedulares de integración para gene-rar de esta manera el dolor. Estos mecanismos están bajo control cerebral.B- Resumen de la teoría de la compuerta medular, modificada por Wall (43). El concepto general no ha cambiado.Las interneuronas de la substancia gelatinosa son remplazadas por una pareja de neuronas inhibitorias (círculo blan-co) y excitatorias (círculo negro), que están bajo la influencia de controles de origen central.

“TENS no-convencional” (“TENS acupuncture-li-ke”) que se caracteriza por una estimulación de bajafrecuencia y de fuerte intensidad que provoca con-tracciones musculares y pone en juego además cier-tos mecanismos supramedulares (ver párrafos si-guientes). Estos datos sugieren qué mecanismos decontrol de origen diverso están implicados en losefectos hipoalgésicos del TENS. Es necesario recor-dar que la indicación más frecuente del TENS con-vencional son ciertos cuadros de dolor neuropático.

Los fenómenos de inhibición segmentaria son pro-ducidos por interneuronas de axón corto, cuyos me-canismos bioquímicos aún no han sido bien dilucida-dos. Es posible que estos controles actúen liberandoaminoácidos inhibitorios como la glicina o el ácidogama-aminobutílico (GABA) ya que la administra-ción intratecal de estricnina o bicuculina en dosissub-convulsivas provoca fenómenos de alodinia. Porotro lado, los opioides endógenos no estarían impli-cados, pues los efectos hipoalgésicos del TENS noson modificados por la naloxona (44).

7. LOS CONTROLES DESENCADENADOS POR ESTIMULACIÓN DE LOS CORDONESP O S T E R I O R E S

En general se piensa que las fibras gruesas tam-bién juegan un rol esencial en los efectos hipoalgési-cos producidos por la estimulacion eléctrica de loscordones posteriores en el hombre (45, 46). De he-cho, las fibras cutáneas que entran en los cordonesposteriores emiten colaterales que terminan en las lá-minas III a V del asta posterior medular. Cuando seestimulan los cordones posteriores, una invasión acontra-corriente (“antidrómica”) activaría dichas fi-bras y enseguida de manera ortodrómica sus colate-rales subyacentes, provocando de esta manera unainhibición de las neuronas nociceptivas del asta pos-t e r i o r. Esta inhibición sería análoga a la desencade-nada por la estimulación periférica transcutánea delas fibras aferentes primarias, pero perdiendo en estecaso su carácter somatotópico (Fig. 3). Como en clí-nica nunca se conoce exactamente el sitio de estimu-lación, en lugar de estimulación cordonal ciertos au-tores prefieren llamarle estimulación medular.

Existen ciertas analogías entre la estimulación me-dular y el TENS convencional, por ejemplo se ha de-mostrado en el animal que la estimulación cordonalposterior inhibe las neuronas nociceptivas espinalespor períodos de tiempo similares a los del TENS. Porotro lado estudios psicofísicos han demostrado analo-gías entre el TENS y la estimulación medular. En am-

bos casos el dolor experimental es atenuado en cuantoa su discriminacion y evaluación, sin que otras moda-lidades sensoriales sean alteradas, lo que sugiere unamodificación selectiva del aspecto sensorio-discrimi-nativo del dolor (45). Sin embargo la reducción deldolor experimental no es muy importante (<20%).

Por otro lado, algunos autores han sugerido re-cientemente que la estimulación medular podría ac-tuar a nivel de mecanismos de control de la actividaddel sistema simpático. En este sentido la literatura re-lacionada con los efectos de la estimulación medularsobre diferentes dolores crónicos, ha demostrado sueficacia sobre los dolores de origen neurogénico, es-pecialmente cuando están asociados a problemas vas-culares periféricos. De hecho, fuera de sus efectos hi-poalgésicos, la estimulación medular aumenta lacirculación periférica arterial lo que ha incitado a uti-lizarla para el tratamiento de ciertas patologías vascu-lares periféricas dolorosas como las arteritis demiembros inferiores refractarias a otro tipo de tera-pia. Desde el punto de vista experimental, Linderothy Meyerson (46) demostraron que la estimulacióncordonal, utilizando parámetros de estimulación simi-lares a aquellos utilizados en el hombre, provoca enel animal un aumento del flujo sanguíneo en las ex-tremidades. Este efecto persiste luego de una secciónde las raíces posteriores o bien, luego de una secciónde la médula a un nivel superior en relación al sitiode estimulación; al contrario este efecto es abolidoluego de un bloqueo de la cadena simpática. En con-clusión, la estimulación medular sería capaz de inhi-bir los mecanismos simpáticos de vasoconstricción através de vías intramedulares directas, sin la partici-pación de las fibras aferentes primarias.

8. LOS CONTROLES DE ORIGENS U P R A M E D U L A R

Los controles más conocidos actualmente sonaquellos situados en el bulbo raquídeo, y a pesar deque existen probablemente otros controles, ya sea deorigen talámico, hipotalámico o cortical, éstos nohan sido estudiados en detalle.

La primera evidencia experimental de control su-pramedular fue descrita por Reynolds (47). Este autordemostró que la estimulación eléctrica de la substan-cia gris periacueductal (SGPA) permitía efectuar unalaparotomía en la rata no anestesiada sin que ésta ma-nifestara signos evidentes de dolor. Enseguida, a par-tir de numerosos experimentos de estimulación cen-tral en el animal, se sugirió la existencia de un“sistema de analgesia endógeno” que sería activado


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en forma artificial por la estimulación eléctrica supra-medular (Fig. 6A) (48,49). Sin embargo, este tipo deanalgesia carece de especificidad anatoómica debidoa que muchos estudios han demostrado que puede de-sencadenarse estimulando un sinnúmero de regionescerebrales que van desde el bulbo hasta el diencéfalo.En realidad es difícil demostrar la existencia de es-tructuras que tendrían funciones puramente “analgé-sicas”. En primer lugar se debería utilizar más bien eltérmino antinocicepción pues en todos los experimen-tos se miden las modificaciones de latencia o de um-bral de un reflejo muscular. De esta manera, efectosque son interpretados como “analgésicos” podrían serla consecuencia de variaciones de funciones diversas

(motoras, autonómicas, etc.) relacionadas o no conlos sistemas nociceptivos. En este sentido la SGPA e sun buen ejemplo, pues se ha demostrado en los últi-mos años que la estimulación de esta región provocaademás de efectos antinociceptivos, motores, autonó-micos y comportamentales que están organizados to-pográficamente (50). La multiplicidad de reaccionesproducidas por la estimulación de la SGPA pone enduda la existencia de zonas “analgésicas” puras en es-ta región, más bien sugiere que la SGPA juega un rolfundamental en el desencadenamiento de reaccionesde defensa integradas frente a modificaciones de lahomeostasis, incluyendo entre otras causas las esti-mulaciones nociceptivas.


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Fig. 6.— Hipótesis sobre el rol modulador de las neuronas de la región bulbar rostro ventral.A- Primera hipótesis de Basbaum y Fields (49): la aplicación de un estímulo nociceptivo (a) activa las neuronasde transmisión medular (T) que envían la información a los centros superiores (b). Una de las consecuencias deesta activación es el desencadenamiento, vía la substancia gris periacueductal (SGPA), de controles inhibitoriosdescendentes e originarios de la región bulbar rostro-ventral (RBRV). El sistema funcionaría entonces como uncircuito de retroalimentación negativa. En este modelo el efecto antinociceptivo de la morfina a nivel de la SGPAresultaría de una inhibición de las neuronas gabaérgicas locales que estarían inhibiendo de manera tónica, las neu-ronas que envían proyecciones a la RBRV. Estas últimas serían entonces excitadas por desinhibición, provocandoenseguida una depresión de la transmisión nociceptiva espinal, por un aumento de los controles inhibitorios des-c e n d e n t e s .B- Segunda hipótesis de Fields (51): la existencia de dos tipos neuronales en la RBRV hizo evolucionar el mode-lo en el sentido de un circuito de retroalimentación positiva: las células “on”, que son excitatorias de las neuronasde transmisión, son activadas por la estimulación nociceptiva; las células “off”, que son inhibitorias de las neuro-nas de transmisión, son inhibidas por la estimulación nociceptiva; así el sistema de transmisión es facilitado a tra-vés de un mecanismo doble de activación (C1) y de desinhibición (C2). La morfina, que suprime el período depausa de las células “off”, desencadenado por la estimulación nociceptiva, aumentaría así la actividad global deestas células, provocando una depresión de la transmisión nociceptiva espinal por un aumento de controles inhibi-torios descendentes. En cuanto a las células “on”, cuya actividad se acelera cuando hay una estimulación nocicep-tiva, son inhibidas por la morfina lo que suprimiría el tonus facilitador que se ejerce sobre la transmisión espinal.

Sin embargo algunos autores han postulado que laestimulación de zonas bien precisas como la porciónventro-lateral de la SGPA y especialmente la regiónbulbar rostro-ventral (RBRV), incluyendo el núcleoRafe Magnus, serían capaces de inducir una analge-sia profunda sin afectar aparentemente otras funcio-nes sensoriales. Esta analgesia podría resultar de laactivación de vías inhibitorias descendentes locali-zadas en el funículo dorsolateral, que bloquean latransmisión espinal de los mensajes nociceptivos, li-berando serotonina y opioides endógenos en las lá-minas superficiales del asta posterior.

En realidad la situación es mucho más compleja de-bido a que se ha demostrado la existencia de dos cate-gorías de neuronas en la RBRV que están conectadascon la médula, las células “off” y “on” (51). Las célu-las “off” presentan una actividad espontánea impor-tante e irregular que es inhibida por cualquier estimu-lación nociceptiva. Esta inhibición está estrechamentecorrelacionada con la aparición de una respuesta mo-tora, es decir, un reflejo de evitamiento. Se ha sugeri-do que la aparición de esta respuesta nociceptiva re-fleja estaría bajo control directo de las células “off ”que, mientras están activas, impiden la ejecución espi-nal de la operación refleja, la que ocurrirá cuando lascélulas estén inhibidas. Al contrario las células “on”,normalmente silenciosas, son activadas por la estimu-lación nociceptiva y ejercerían un control facilitadorsobre 1a transmisión espinal. De esta manera estosdos tipos celulares estarían implicados en un circuitode retroalimentación positivo (Fig. 6B).

Estos experimentos efectuados en el animal, inte-resaron a algunos neurocirujanos que trataron de ob-tener en el ser humano efectos analgésicos por esti-mulación eléctrica intracerebral, para aliviar ciertosdolores refractarios a todo tipo de tratamiento far-macológico o quirúrgico (11). Como la región bulbarcontiene importantes centros de control neurovegeta-tivo y por lo tanto no es una región “inocua”, se haestimulado a un nivel más anterior, especialmente enla substancia gris periventricular a nivel del límitemesencéfalo-diencefálico. Se han publicado algunosresultados positivos, especialmente en pacientes condolores neoplásicos por exceso de nocicepción. Esinteresante recordar que con anterioridad a estos tra-bajos de estimulación intracerebral, se había ensaya-do la estimulación de la región ventrobasal del tála-mo y de la cápsula interna, especialmente para tratardolores de desaferentación (52).

La eficacia de estos tratamientos ha sido cuestiona-da, pues la tasa de éxito de dichos procedimientos esmuy variable, y de hecho es prácticamente imposibleinterpretar los resultados especialmente debido a la

ausencia de ensayos controlados lo que ha provocadouna falta de consenso en cuanto a su real eficacia.

9. LOS CONTROLES INHIBITORIOS DIFUSOS

En los párrafos precedentes hemos visto que lasexperiencias de estimulación intracerebral en el ani-mal, demuestran la presencia de sistemas modulado-res descendentes, sin embargo estos datos no permi-ten considerar las circunstancias naturales durante lascuales dichos controles podrían ser activados. Si porun lado los mecanismos de control segmentario pue-den ser desencadenados por estimulaciones del metá-mero correspondiente, ciertos controles inhibitoriosde origen supramedular pueden ser activados por esti-mulaciones nociceptivas de diversas regiones delcuerpo. Por ejemplo, se ha demostrado que las neuro-nas nociceptivas inespecíficas del asta posterior sonintensamente inhibidas, cuando se aplica una estimu-lación nociceptiva en cualquier región corporal fuerade su campo receptor excitatorio. Este fenómeno seha denominado controles inhibitorios difusos induci-dos por una estimulación nociceptiva (CIDN) (53).

Los CIDN ponen en juego un circuito que implicaestructuras supramedulares pues, al contrario de lasinhibiciones segmentarias, éstos desaparecen en elanimal al que se le ha seccionado la médula espinal anivel cervical. Se sabe que las estructuras supramedu-lares responsables de dichos controles excluyen alsistema rafe-espinal, y se encuentran en la región másposterior del bulbo raquídeo, incluyendo al Subnu-cleus Reticularis Dorsalis (SRD) (54). En el ser hu-mano, la estimulación de la región del nervio sural,evoca simultáneamente un reflejo nociceptivo en unmúsculo flexor del muslo y una sensación dolorosa enel territorio inervado por el sural. Las estimulacionesheterotópicas condicionantes de cualquier tipo (me-cánica, térmica, etc.), a condición que sean dolorosas,son capaces de aumentar a la vez el umbral del reflejoy del dolor asociado, lo que demuestra la existenciade los CIDN en el ser humano. Así, un estímulo dolo-roso condicionante es capaz de reducir un dolor pree-xistente a nivel de los primeros relevos medulares dela transmisión nociceptiva. El estudio de los CIDN,en pacientes que presentan lesiones del sistema ner-vioso central, permitió demostrar que, como en elanimal, estos controles involucran un circuito de re-troalimentación espino-bulbo-espinal, incluyendo es-tructuras reticulares. Además, los CIDN ponen enjuego los sistemas opioides endógenos.

De acuerdo a lo expuesto en los párrafos preceden-tes, un estímulo nociceptivo, a pesar de que va a ser ob-


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viamente percibido como doloroso, activa ciertos con-troles inhibitorios descendentes originados en el bulboraquídeo, que podrían jugar un rol fisiológico en la de-tección de los mensajes nociceptivos a nivel cerebral.

En principio esta interpretación puede parcer para-dojal, pero en realidad es operante cuando se tiene encuenta una propiedad de las neuronas nociceptivasinespecíficas. Estas células responden a la aplicaciónde estímulos no-nociceptivos (presión, frotamientodel campo excitatorio, etc.) de manera que son activa-das en torma aleatoria por la totalidad de estímulos so-máticos no-nociceptivos provenientes del medio am-biente (Fig. 7). Esta actividad es transmitida a loscentros superiores como un “ruido de fondo” a partirdel cual sería difícil extraer un mensaje significativa-mente nociceptivo.

El significado funcional de esta actividad somesté-sica basal es desconocido pero se puede suponer quedicha actividad, juega un rol importante en la elabo-

ración del llamado esquema corporal. Los CIDNconstituirían entonces una especie de filtro gracias alcual podría ser extraída una señal específicamentenociceptiva. De hecho, cuando aparece un foco dolo-roso, las neuronas nociceptivas espinales son activa-das y envían un mensaje excitatorio a los centros ce-rebrales. Esta señal activa secundariamente losCIDN, que van a inhibir el conjunto de neuronas no-ciceptivas inespecíficas medulares que no han sidodirectamente activadas por el estímulo inicial (Fig.7). Este mecanismo mejora la relación señal-ruido au-mentando el contraste entre las actividades de un focosegmentario de neuronas activadas y el silencio delresto de la población neuronal. Como ejemplo ilustra-tivo, todo sucedería como si en una asamblea un ora-dor puede hacerse escuchar después de haber obteni-do el silencio de la sala. Al contrario el murmullologrará no solamente silenciar al orador, sino inclusohacer pasar completamente desapercibido su mensaje.

Fig. 7.— Hipótesis sobre el rol funcional de los CIDN.Interpretación hipotética de la actividad global de las neuronas nociceptivas inespecíficas medulares implicadas enla nocicepción. Debido a la cantidad de influjos que reciben, estas neuronas generarían una “actividad somestésicabasal”, cuya información sería enviada al cerebro (A) y en este estado los centros cerebrales tendrían mucha dificul-tad para extraer un mensaje significativamente nociceptivo. Los CIDN constituirían el filtro gracias al cual una señalnociceptiva es extraída de la actividad somestésica basal: cuando un foco nociceptivo aparece, las neuronas nocicep-tivas espinales son activadas (B), enviando un mensaje excitatorio hacia los centros superiores (C). Esta señal activaenseguida los CIDN (D), que van a inhibir el conjunto de neuronas nociceptivas inespecíficas que no estaban direc-tamente implicadas por el estímulo inicial (E). Este mecanismo mejora la relación señal/ruido, aumentando el con-traste entre las actividades de un grupo segmentario de neuronas activadas, y el silencio de la población residual. Se-gún este modelo, una analgesia puede resultar de la depresión de los CIDN y así la “información somestésica basal”es aumentada y el mensaje nociceptivo es menos detectable. En este sentido los CIDN son reducidos significativa-mente por la morfina tanto en el animal como en el hombre. Se puede deducir que el efecto analgésico de la morfinaresultaría, al menos en parte, por una reducción de los CIDN (F). Administrada por vía sistémica a dosis altas, o porvía intratecal, la morfina bloquea la transmisión espinal de la información nociceptiva, reduciendo aún más el con-traste (G). Por otro lado, la estimulación eléctrica de ciertas zonas bulbares, por ejemplo la RBRV, bloquea las acti-vidades de todas las neuronas espinales desencadenando de esta manera una intensa analgesia (H).

Por otro lado los CIDN permiten explicar la inte-racción negativa que se produce entre mensajes noci-ceptivos cuyo origen topográfico es diferente, un fe-nómeno conocido desde tiempos inmemoriales, en elcual un dolor es capaz de disminuir otro dolor origi-nado de un foco que se encuentra en una región ale-jada del primero. En este sentido es interesante re-cordar el aforismo hipocrático que dice “cuando dossufrimientos ocurren al mismo tiempo, pero en dospuntos diferentes, el más fuerte hará callar el más dé-bil”, pues es la base de ciertos procedimientos anal-gésicos utilizados en el animal y en el ser humano.Por ejemplo, la aplicación de una presión intensa dela región nasal en los caballos y en los bovinos per-mite realizar intervenciones bastante dolorosas comolas caudectomías o las castraciones sin fármacos.Ciertas técnicas de medicina popular para aliviar eldolor están basadas en el mismo principio, como esel caso de la acupuntura, en la cual los CIDN repre-sentan uno de sus substratos neurofisiológicos (55,56). La eficacia de estas técnicas, clasificadas bajo eltérmino de métodos de “contra-irritación” o de “con-tra-estimulación” han sido confirmadas en condicio-nes de objetividad científica.

Los CIDN pueden también afectar las respuestasneuronales cuando existe un solo foco nociceptivo,que es en realidad la situación clínica más frecuente.En este sentido, la estimulación nociceptiva de áreascada vez más grandes, producen efectos opuestos enlas neuronas nociceptivas inespecíficas: en el caso desuperficies pequeñas, estas neuronas aumentan pro-gresivamente su descarga en relación directa al tama-ño del área, pero más allá de una cierta área, estasd e s c a rgas disminuyen progresivamente, mostrandoasí que los CIDN pueden actuar como un sistema deretrocontrol negativo (57). Esta observacion permiteexplicar los resultados citados al comienzo del capí-tulo que muestran que en el hombre, la aplicación deuna estimulación nociceptiva de una área cada vezmás grande provoca un aumento progresivo de la sen-sación dolorosa solamente en una gama restringida desuperficies (2, 3). Por otro lado, este sistema de retro-control negativo podría explicar también las observa-ciones clínicas que demuestran frecuentemente, lafalta de correlación entre la magnitud de la sensacióndolorosa y la extensión de las lesiones (58).

10. CONCLUSIÓN GENERAL

Un elemento común a los diferentes estratos delsistema nervioso que están encargados de transmitirlos mensajes nociceptivos, ya sea a nivel periférico,

espinal e incluso en las diversas áreas cerebrales esla capacidad de captar un sinnúmero de informacio-nes de diversos orígenes. A pesar de esta converg e n-cia múltiple, podemos constatar que nuestro cerebroes capaz de “traducir” una información suficiente-mente significativa para, al menos en condicionesnormales, poder “crear” la sensación dolorosa. Estacapacidad de descifrar es posible, en parte gracias alos sistemas de modulación, algunos de los cualeshan sido descritos en este capítulo. De hecho, losprocesos lógicos de tratamiento de la información —sumación espacial, sumación temporal, retro-controles, procesamiento paralelo, etc.— son comu-nes a todos los sistemas sensoriales dependientes deredes neuronales, permitiendo así al sistema nerviosocentral, al menos en condiciones fisiológicas, “afron-tar” el f1ujo concomitante de mensajes de diversosorígenes. Los datos brevemente expuestos en este ar-tículo, muestran que el origen de la sensación dolo-rosa, no se crea en un sistema de cables unidireccio-nales específicos en cuanto a su modalidad deactivación, sino que más bien sería generada a travésde gradientes de actividad entre diversas poblacionesneuronales. Estos gradientes provienen de sistemasperiféricos, medulares y supramedulares.

Probablemente la organización de una transmisiónen volumen, es la que debe considerarse como elmensaje significativo destinado “in fine” a los cen-tros cerebrales responsables de la elaboración de lasensación dolorosa. Obviamente es posible imaginarque un sistema de este tipo pueda desorganizarse du-rante ciertos procesos patológicos, como es el caso deaquellos que están asociados a los dolores cronicos.

A G R A D E C I M I E N TO S

Quisiera agradecer a mi colega y gran amiga, laDra. Teresa Pelissier, por sus amables consejos, queme ayudaron a mejorar este texto. Este trabajo ha si-do financiado por l’Institut National de la Santé et dela Recherche Médicale (INSERM).

C o rre s p o n d e n c i a .Luis Vi l l a n u e v a .Directeur de Recherches, INSERMU-161, 2, rue d’Alésia, 75014París (Francia)Tel.: 33/1 40 78 93 50Fax: 33/1 45 88 13 04e-mail: [email protected]


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E L E F E C TO PLACEBO EN EL T R ATA M I E N TO DEL A C E FA L E A AGUDA: KETOROLACO, MEPERIDI-N A Y SUERO SALINO EN EL S E RVICIO DE URGEN-C I A S

R. Norman Harden, R. H. Gracely, T. Carter, G. Wa r n e r.Headache 1996; 36: 352-356.

Se confirmaron en un estudio prospectivo, doble ciego yrandomizado, ketorolaco 60 mg, meperidina 50 mg másprometazina 25 mg y suero salino administrados intramus-cular en el tratamiento de las crisis agudas de cefalea. 3 pa-cientes (6 hombres y 24 mujeres) que se presentaron a unservicio de urgencias urbano con algún tipo de cefalNea be-nigna fueron randomizados en tres grupos y se les aplicó elcuestionario McGill de dolor con un índice de puntuaciónde dolor y una escala analógica visual de dolor. Los pacien-tes recibieron uno de los medicamentos del estudio y se les

repitió el cuestionario 1 hora después. El objetivo fue pro-bar la eficacia de ketorolaco en este tipo de pacientes.

Los análisis del cuestionario de McGill (total, sensorialafectivo, índices de dolor) y de la escala analógica visualmostraron que los tres tipos de tratamiento produjeron unasignificativa reducción del dolor (p<0,0001), pero la re-ducción no definió entre los distintos tratamientos. Estaprofunda reducción observada tras la adminitración de pla-cebo impidió una evaluación exacta de los efectos del ke-torolaco. La respuesta al placebo debe ser tenida en cuentaen el diseño de futuro s ensayos en los que se use medica-ción intramuscular en las crisis de cefalea aguda. A d e m á s ,es necesario el uso de un analgésico estándar para demos-trar tanto la sensibilidad como la magnitud de la respuestaal placebo.

M. Mato

REFERATAS

Respuesta del dolor

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