Regulacion del Ciclo Celular

Lorena MardonesMedicina 2011

Regulacion del Ciclo Celular

citoquinesisDivision citoplasmática

M: MitosisS: Synthesis (32P)G: Gap

Regulacion del Ciclo Celular

En cultivo, las células de mamíferos se dividen cada 24 horas

Regulacion del Ciclo CelularCICLINAS: Proteínas que desencadenan la entrada a una etapa de Ciclo CelularPuntos de Control: Impiden el paso a la siguiente etapa del Ciclo Celular

Regulacion del Ciclo Celularfactor promotor de la mitosis FPM: luego identificado como complejo ciclina M-cdk (cinasa dependiente de ciclina)

Regulacion del Ciclo CelularCinasas: agregan grupos fosfato provenientes del ATP a las cadenaslaterales de aminoacidos (serina, treonina,tirosina)Fosfatasas: eliminan el grupo fosfato de las cadenas laterales de losaminoacidos

Las cdk solo se ACTIVAN cuando se une la ciclina, pero existen durantetodo el ciclo celularLa ciclina aparece en determinada etapa del ciclo celular, luego se degrada

AMBAS SON MUY CONSERVADAS EVOLUTIVAMENTE

ComplejoCiclina-Cdk

Regulacion del Ciclo CelularCiclinas: poseen una region conservada de 150 aminoacidos y unaestructura de 5 helices

CDK: poseen 7 aminoacidos conservados PSTAIRE, son ser/treo quinasas

CAK: quinasa activadora de cdk, controlan su actividad

CKI, INK O KIP: proteinas inhibidoras de CDK, controlan su actividad

Fosfatasas: otra forma de controlar a las CDKs, activan o inhiben. Si cdk1 esta desforforilada en tyr 15, la celula no progresa de G2 a M

ciclinaCDK

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

La ciclina M se comienza a sintetizar luego de la division celular y se degrada al final de la mitosis, inactivando a la cdk

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

La ciclina M se degrada por accion del complejo promotor de la anafase (APC), quepromueve su ubiquitinaciony degradacion

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

El complejo ciclina M-cdk se activa rapidamente por fosforilaciones-desfosforilaciones en residuos especificos

la concentracion de ciclina M-cdk activaaumenta rapidamente por retroalimentacionpositiva, porque activa a la fosfatasaactivadora

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

cyclinB: ciclina Mcdc2: cdk1

cdc25: fosfatasa activadoraCiclina H-cdc7: cinasa activadoraWee: cinasa inactivadora

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

¿Que hace el complejo ciclina M-cdk1?

1.- fosforila cohesinas y condensinas promoviendo la condensación de los cromosomas AL INICIO DE LA MITOSIS

cohesinas condensinas

Complejo de cohesinaso condensinas

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

¿Que hace el complejo ciclina M-cdk1?

2.- Se asocia con el centrosoma en profase, facilitando su separacion por fosforilacion de proteinas motoras asociadas al centrosoma. El centrosoma se duplicó en S

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

¿Que hace el complejo ciclina M-cdk1?

3.- Permite la ruptura de la envoltura nuclear por fosforilacion de laminina B

M-cdk

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

¿Que hace el complejo ciclina M-cdk1?

4.- Permite la reorganización de los microtúbulos del citoesqueleto para formar el huso mitótico y la fragmentacion del aparato de Golgi

5.- Activa el complejo promotor de la anafase (APC)...que degradabacohesinas, permitiendo la segregacion de cromatidas hermanas. AL FINAL DE LA MITOSIS

ubiquitina

securinaAPC

SeparasaSeparasa

securina

cromatidasunidas por cohesina

METAFASE ANAFASE

cromatidas separadaspor degradacion de cohesinas

Regulacion del Ciclo Celular

La expresion aberrante de lasciclinas se relaciona con cancer (linfoma de celulas B y adenomas ciclina D1)

Regulacion del Ciclo Celular:

Regulacion del Ciclo Celular¿Que hace el complejo ciclina S- cdk2 ?

-Activa la replicacion del ADN-Impide la re-replicación

Hay union de cdc6 al ORC (complejode reconocimiento del origen de replicacion) durante G1 temprano y de MCM (proteinas de mantenimientominicromosomas)

Ciclina S-cdk2 impide la re-replicacionpor fosforilacion de cdc6 (que luego se degrada), disociando el ORC

ORC inactivopost-replicativo

ORC activopre-replicativos

GAGGC

ORC post-replicativo: requiere union y fosforilacion de Cdc6 y McmORC pre-replicativos: solo requiere fosforilacion de Cdc6 y Mcm

Regulacion del Ciclo Celular:Final MDefosforilacion de cdc6 por degradacionde ciclina M-cdk y predominio de fosfatasas

G1 tempranoUnion cdc6 y Mcm a ORC

P

Ciclina S-cdk2

P

P

ADNpol

cdc6

P

PP

cdc6P

SFosforilacion de cdc6 y Mcm por accion de ciclina S-cdk

Sliberacion de cdc6-PLiberacion de ORCUnion ADN pol

Final S asociacion ORC (impide re-replicacion)

Regulacion del Ciclo Celular:

Ciclina E: ciclina G1/S

Regulacion del Ciclo Celular: Fase G1/S

HPVvirus papiloma

p15

INK4

pRb es la proteína del retinoblastomaE2F es un Factor de Transcripcion, para él mismo, cycE, cycA,cdk2

pRb es supresora de tumores-”antioncogen”...su mutacion la inactiva y libera E2F, produciendo cancer

p57

p27

p21

START punto de inicio

Ciclina D: ciclina G1Ciclina E: ciclina G1/SCiclina A: ciclina S

sintesis histonasreclutamiento ADN pol

MITOGENO

Ciclina D: ciclina G1Ciclina E: ciclina G1/SCiclina A: ciclina S

Regulacion del Ciclo Celular

G2

G1

Células Lábiles

G0

Células estables

Célulaspermanentes

Mitosis

Células epiteliales

S

NeuronasCélulas musculares

hepatocitos

Regulacion del Ciclo Celular

Revisar por qué los residuos de ser/treo/tyr son fosforilables