Réduction néphronique périnatale:

conséquences à l’âge adulte

Service de néonatologie, AP-HM, INSERM UMR608

Université de la Méditerranée

Marseille

≤ 5

.5

-6.5

-7.5

-8.5

-9.5

>9

.5

Birthweight (pounds)

20

40

60

80

100

120

Sta

nd

ard

ised

Mo

rtal

ity

Rat

io

Men

≤ 5

.5

-6.5

-7.5

-8.5

-9.5

>9

.5

Birthweight (pounds)

20

40

60

80

100

120 Women

CORONARY HEART DISEASEStandardised mortality ratios in 10141 men & 5585 women

Barker et al, Lancet 1989

Birth weight, percentile20 60 100

Nu

mb

er o

f n

eph

ron

s x

103 1500

500

1000

r = 0.72p < 0.001

C. Merlet-Benichou. Medecine-Sciences 9: 777, 1993

Nephron number vs birth weight

Le développement de l’HTA

20 40 60 800

120

100

140

160

180

200

||

Pression Artériellesystolique(mmHg)

Age (ans)

Faible PN

Normal

Pression artérielle chez des adultes jeunes de faible poids de naissance

53*

89*

69*

122* 112

46

85

65

0

20

40

60

80

100

120

140

SBP DBP MBP PP

Art

eria

l pre

ssur

e (m

mH

g)

80

90

100

110

120

130

140

150

25 30 35 40

Gestational age (wks)

Sy

sto

lic

art

eri

al

pre

ss

ure

(mm

Hg

)

TémoinsFaible PN

Longitudinal growth of hospitalized VLBW infants

Ehrenkranz et al, Pediatrics 1999

Growth in the NICU influences neurodevelopmental and growth outcomes of ELBW infants (18 months)

22181831Head circ; < 10th perc.

28294347Length < 10th perc.

46516158Weight < 10th perc.

29414955Neurodev. Impairmt

14183235PDI < 70

21343739MDI < 70

6131321CP

86767770Normal neurol. exam.

21.2 (2.0)17.8 (0.8)15.6 (0.8)12.0 (2.1)Weight gain (SD) (g/kg/d)

Quartile 4Quartile 3Quartile 2Quartile 1Outcome*

*p< .05 Ehrenkranz R et al, Pediatrics 2006

Prevalence of hypertension

Birth-weight

(kg)

%

Fifths of current weight (kg)

-74.8-62.6

-81.5-68.7

-88.0-75.2

-96.5-83.9

>96.5>83.9

MF

MF

0

20

40

60

80

>4.0

-4.0

-3.5

-3.0

Pilot study - 2007 (Adults n= 200)

0.006 0.2 0.08 p for trend

18849.2 (sd 11.5)69.7 (sd 9.0)118.9 (sd 11.6)Total

4546.871.7118.518

4848.068.9116.817

5249.869.3119.116

4352.469.2121.515

NMeanMeanMean

Pulsepressure(mm Hg)

DiastolicBP (mm Hg)

SystolicBP (mm Hg)

BMI at age two years(kg/m2)

Nutrition précoceintensive

Amélioration du développement

Risque cardio-vasculaireet diabète type 2à l’âge adulte

Programmation précoce des maladies cardio-vasculaires et métaboliques

• Hypertension artérielle:– Mécanismes artériels– Mécanismes rénaux– Mécanismes endocriniens

• Diabète de type 2

• Mécanismes moléculaires

Fonction rénale d’adultes jeunes nés prématurément (POPS)

Corrélation poids de naissance / débit de filtration glomérulaire à l’âge adulte

Corrélation inverse poids de naissance / albuminurie à l’âge adulte

Keijzer-Veen et al, JASN 2005;16:2762-8

• Restriction de croissance intra-utérine– Ligature artère utérine– Restriction protidique maternelle

gestationnelle– Administration maternelle de corticoïdes

• Diabète gestationnel (streptozotocine)• Exposition antenatale à la ciclosporine

A, aux antibiotiques

Modèles expérimentaux

Programmation de la Pression artérielle systolique (PAS) à l’âge adulte

0

50

100

150

1M 2M 4M

PAS

(mm

Hg)

Contrôle RCIU

* *

Modèle animal de retard de croissance intra-utérin chez le rat

Poids de naissance et nombre de néphrons

Poids de naissance(moy +/- SEM)

01234567

*

0

3000

6000

9000

12000

Nombre de néphrons(moy +/- SEM)

*

g n

Control IUGR OF IUGR+OF Control IUGR

*

Réduction néphronique + hypernutrition postnatale Fonction renale à 12 mois (mâles)

0

2

4

6

8

(ml/m

in/kg

)

Control IUGR OF IUGR+OF

*

CreatCl (mean+/-SD) OF: overfeeding

Hypertension et altération fonctionnelle rénaleRCIU

Déficit de néphrons

Surface de filtration

➬ Débit de filtration par néphron (SNGFR)

➬ Pression artérielle

ProteinurieGlomerulosclerose

Hypertension intraglomérulaireRAS

Analyse histomorphométrique de la néphrogénèse postnatale

chez des prématurés de très faible AG

• Diminution de la glomérulogénèse – Corrélée à l’AG

• Absence de signes de glomérulogénèse chez les enfants ayant survécu le plus longtemps (>40j)

Rodriguez et al, Pediatr Dev Pathol 2004

Effect de l’hypernutrition postnatale sur la néphrogénèse

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

males females

Glo

mer

ular

num

ber

0

0,5

1

1,5

2

males females

Mean Glomerular

volume (mm3x10-3)

Am J Physiol, Renal Physiol 2007 hypernutrition postnatale

• Restriction de croissance intra-utérine– Ligature artère utérine– Restriction protidique maternelle

gestationnelle

– Administration maternelle de corticoïdes

• Diabète gestationnel (streptozotocine)• Exposition antenatale à la ciclosporine A

Modèles expérimentaux

Amri et al, Diabetes 1999

L’exposition antenatale à une diabète maternel entraîneune réduction néphronique congénitale

Rocha et al Pediatr Res 2005

0

50

100

150

200

1 3 5 7 9 11

Age (months)

BP

(m

mH

g)

diabetes

control

Blood pressure in offspring of diabetic dams

Exposition antenatale à la ciclosporine A et réduction néphronique

• Exposition antenatale à la ciclosporine A chez le lapin: – Réduction du nombre de néphrons– Altération fonctionnelle glomérulaire et

tubulaire– Elevation de pression artérielle à l’âge

adulte– Altérations structurales rénales

Tendron-Franzin et al, JASN 2004

Exposure to Antenatal Betamethasone Birth weight and Glomerular number

0

1

2

3

4

5

6

7

Controls LP BET

Bir

th w

eig

ht

(g)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

Controls LP BET

N

um

be

r (N

)

Birth weight(mean +/- SEM)

Glomerular number(mean +/- SEM)

** *

*

*p<0.05 LP: low protein maternal diet; BET: maternal betamethasone

Systolic blood pressure (SBP)

*p<0.05

50

75

100

125

150

175

2 months 12 months 15 months

SB

P (

mm

Hg

)

Controls LP BET

**

LP: low protein maternal diet; BET: maternal betamethasone

Situations périnatales à risque de réduction néphronique

• RCIU

• Prématurité?

• Diabète maternel?• Néphro-uropathies congénitales?

• Insuffisance rénale aiguë néonatale?

• Exposition intra-utérine à des médicaments néphrotoxiques?

Environment: - Environment: +

Fetal life and early infancy Later development

Programmation précoce du risque cardio-vasculaire

• Suivi à long terme des enfants de faible poids de naissance ou exposés à un risque de réduction néphronique périnatale: – fonction rénale

– échographie: volume rénal?

– microalbuminurie?

– PA?

• Nutrition postnatale précoce équilibrée– Évitant un retard de croissance extra-utérin

– Respectant le potentiel de croissance individuel

• Allaitement maternel,

• Mesures éducatives concernant la prévention des autres facteurs de risque cardio-vasculaire

Factors that determine health

Low birth weight Cardio-vascular and metabolic

diseases

Accelerated postnatal growth

INSERM U709, ParisD. VaimanH. Jammes

INSERM U364, ParisM. Lelièvre-Pégorier

INSERM UMR608 & Université Méditerranée, Marseille, France F. BoubredC. BuffatI. Ligi

V. AndresF. Risso, S. Braibanti

L. Tauzin C. OliverL. CamoinP. CharpiotF. Dignat-GeorgeU. Simeoni