Radiología Cuantificada.

Biomarcadores.

Enfermedad difusa hepáticaAngel Alberich-Bayarri1,2, PhD

1 Biomedical Imaging Research Group (GIBI230)

La Fe Polytechnics and University Hospital2 QUIBIM SL

angel@quibim.com

Twitter: @aalberich

Contenido

• Introducción

• Prueba de concepto e hipótesis

• Adquisición

• Análisis

• Sesgos

• Patrón de referencia

• Validación técnica

• Validación clínica

• La biopsia hepática es una de las principales técnicas diagnósticas

para la detección de alteraciones hepáticas como la esteatosis, los

depósitos de hierro, la inflamación y la fibrosis, comúnmente

asociadas con enfermedades hepáticas difusas.

• Esta técnica es un procedimiento invasivo y costoso que puede

conducir a complicaciones y que, debido a la pequeña muestra de

tejido estudiada, puede proporcionar resultados sesgados.

Introducción

• La grasa y el hierro son los depósitos parenquimatosos más

comunes en las enfermedades difusas hepáticas.

• En pacientes con NAFLD y esteatohepatitis no alcohólica, la

sobrecarga hepática de hierro con frecuencia está también

presente y se asocia con la gravedad de la enfermedad y el

desarrollo de la fibrosis.

• La esteatosis coexistente en pacientes con sobrecarga de hierro

actúa como un cofactor importante en el desarrollo de fibrosis y

cirrosis.

• Únicamente deberían utilizarse los métodos que permitan la

cuantificación simultánea de grasa y hierro para minimizar los

factores de confusión.

Prueba de concepto

Adquisición

Secuencias de RM para la cuantificación de grasa:

• Espectroscopia

• Desplazamiento químico – multi-eco– Fase opuesta / En fase (OP/IP)

– mDixon

– Iterative Decomposition of Water and Fat with Echo Assimetry and

Least-Squares Estimation (IDEAL)

– Multi-echo Chemical Shift (MECSE)

Secuencias de RM para la cuantificación de hierro:

• GRE para cálculo de ratios de intensidad de señal

• Desplazamiento químico – multi-eco– mDixon

– IDEAL

– Multi-echo Chemical Shift (MECSE)

Adquisición

Multi-echo Chemical Shift Gradient Echo (MECSE)

• Resolución espacial: – Plano: Transversal

– Plano: pixel ≤1 x 1 mm

– Espesor corte: < 8 mm

• Ángulo magnetización: 10º

• TE’s: 6 - 12– Primero: 0.99 ms

– Último: 9.69 ms

– Espaciado: 0.7 – 1.15 ms

• Reconstrucción de módulo y fase

• Cortes: 34

• Tiempo adquisición: 12-18s

Martí-Bonmatí L et al. Abdom Imaging (2012) 37:180–187

Análisis

Martí-Bonmatí L et al. Abdom Imaging (2012) 37:180–187

• Señal medida en 2

vóxeles diferentes

• Grasa: magnitud del

cambio de

intensidad entre

fase y fase opuesta

• Hierro: caída de

señal de la

envolvente de la

sinusoide

Análisis

• Modelado de la señal

Water Fat Water-Fat chemical shift

Water-Fat (sinusoid)

Iron (exponential)

Análisis

• Modelado de la señal

Parte del modelo que se

adapta al modelo multi-pico

En realidad, los diferentes tipos de grasa resuenan a

diferentes frecuencias, debido a la variación en la

estructura molecular

Análisis

• Cálculo de la Proton Density Fat Fraction (PDFF)

Reconstrucción de la fase:

Conocer cuál es la componente principal del vóxel:

agua vs. grasa

Sesgos

• Posibles factores de confusión:

– Influencia del T1

– Caída T2*

– Múltiples picos de grasa

– Temperatura

– Campo B0

– Campo B1

– Ruido

– Corrientes Eddy

– Gradientes concomitantes

Sesgos

Dificultades en la transferencia de avances de

investigación a aplicación clínica escalable

• Fase– Variabilidad en la información de fase generada por diferentes

equipos, incluso del mismo fabricante con diferentes bobinas

– Proceso de desdoblado de la fase no reproducible y necesario

ajustar para cada caso

• Múltiples picos– Organismos reguladores demandan validación con patrón de

referencia

– Ausencia de patrones de referencia que representen todos los

picos de grasa

Validación técnica y

patrón de referencia

• Anatomía patológica: grados o categorías de

esteatosis, grados o categorías de sobrecarga

férrica

• Procesamiento de anatomía patológica digital,

tinción de Pearls para cálculo de Liver Iron

Concentration (LIC)

• Creación de fantomas Probe #10 Probe #11Real fat fraction 5 20Estimated fat fraction 5.63 17.83

Relative error PDFF(%)

12.6% 10.85%

Real iron (ug/mL) 5 20Estimated R2* (s^-1) 10.9 26.6

Validación clínica

Trabajos publicados:

• França M, Martí-Bonmatí L, Silva S, Oliveira C, Alberich Bayarri Á, Vilas BoasF, Pessegueiro-Miranda H, Porto

G. Optimizing the management of hereditaryhaemochromatosis: the value of MRI R2* quantification to

predict and monitor bodyiron stores. Br J Haematol. 2017 Oct 30. doi: 10.1111/bjh.14982. [Epub ahead

ofprint] PubMed PMID: 29082508.

• França M, Martí-Bonmatí L, Porto G, Silva S, Guimarães S, Alberich-Bayarri Á, Vizcaíno JR, Pessegueiro

Miranda H. Tissue iron quantification in chronic liverdiseases using MRI shows a relationship between

iron accumulation in liver,spleen, and bone marrow. Clin Radiol. 2018 Feb;73(2):215.e1-215.e9.

doi:10.1016/j.crad.2017.07.022. Epub 2017 Aug 31. PubMed PMID: 28863932.

• França M, Alberich-Bayarri Á, Martí-Bonmatí L, Oliveira P, Costa FE, Porto G, Vizcaíno JR, Gonzalez JS, Ribeiro

E, Oliveira J, Pessegueiro Miranda H. Accurate simultaneous quantification of liver steatosis and iron

overload in diffuse liverdiseases with MRI. Abdom Radiol (NY). 2017 May;42(5):1434-1443.

doi:10.1007/s00261-017-1048-0. PubMed PMID: 28110367.

Validación clínica

Caso de ejemplo:

OP IPT2

Mujer

Consumo alcohol moderado

Ecografía: esteatosis hepática

Laboratorio: ferritina 499 ng/dl

¿Esteatosis?

¿Sobrecarga férrica?

Validación clínica

Caso de ejemplo:

Conclusiones

• La grasa y el hierro se pueden medir de manera adecuada de forma

simultánea a partir de secuencias de resonancia magnética multi-eco

con desplazamiento químico (MECSE).

• Es importante conocer todos los potenciales sesgos y fuentes de error

• Debemos garantizar la validez técnica del biomarcador de imagen

mediante su comparación con respecto a patrones de referencia

• Es imprescindible que el biomarcador tenga un impacto en la práctica

clínica del radiólogo, gracias a una comunicación eficiente de las

medidas, mejorando el proceso con respecto a la lectura convencional.

Agradecimientos

POST-DOCAlejandro Torreño, PhD - Technology DevelopmentAlejandro Rodríguez, PhD - Image Analysis Engineer

PhD STUDENTSAmadeo Ten - Image Analysis EngineerSara Carratalá - CNS Analysis

CLINICAL TRIALS AND PREBISandra Pérez - Data ManagerJuan Ramón Terrén - Data ManagerRebeca Maldonado - Technician & PREBI

ADMINISTRATIONAna Penadés - Economic & Financial Manager

GIBI230

QUIBIMIMAGE ANALYSIS SCIENTISTSFabio García Castro - Chief Image Analysis ScientistBelén Fos Guarinos - Image Analysis ScientistAna María Jiménez Pastor - Image Analysis ScientistRafael López González - Image Analysis Scientist

DEVELOPMENTRafael Hernández Navarro - Chief Technology OfficerAlejandro Mañas García - Full Stack Senior DeveloperEduardo Camacho Ramos - Front-End Developer

CLINICAL TRIALSIrene Mayorga Ruíz - Clinical Trials CoordinatorRaúl Yébana Huertas - Image Analysis Technician

MARKETING AND COMMUNICATION Katherine Wilisch Ramírez - Marketing Manager

MANAGEMENTIsabel Montero Valle – Team CoordinatorEncarna Sánchez Bernabé - Chief Operating OfficerDaniel Iordanov López - Assistant to Business Development

Luis Martí Bonmatí MD, PhD. GIBI Principal Investigator

QUIBIM Founder

Ángel Alberich Bayarri, PhD. GIBI Scientific-Technical DirectorQUIBIM CEO & Founder

Radiología Cuantificada.

Biomarcadores.

Enfermedad difusa hepáticaAngel Alberich-Bayarri1,2, PhD

1 Biomedical Imaging Research Group (GIBI230)

La Fe Polytechnics and University Hospital2 QUIBIM SL

angel@quibim.com

Twitter: @aalberich