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AlergiaRReevviissttaa

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Volumen 62Número 4

Octubre-diciembre 2015

Órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia,Asma e Inmunología

ISSN-0025151

Registrada en Index Medicus. Periódica (http://dgb.unam.mx/periodica.html). Health Sciences Serials (SERLINE) Bibliomex (UNAM) EMBASE/ExcerptaMédica. Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT). Centro Nacional de Información y Documentación en Salud (CENIDS). Index MedicusLatinoamericano (IMLA) LILACS, Directorio de Revistas Latindex (http://www.latindex.org) y en la Base de Datos Internacional de EBSCO (MedicLatina).

El mejor foro de exposición de la Alergología en México,Ahora con la participación de la WAO y el Simposiumde GLORIA

WORLD ALLERGYORGANIZATION- I IAAC

ARTÍCULOS ORIGINALES

255 Redes sociales para la vigilancia de niños con asma tratados en un programa especializado: expectativas de los padres y los cuidadores

Marilyn Urrutia-Pereira, Jennifer BG Ávila, Ivan Cherrez-Ojeda, Juan Carlos Ivancevich, Dirceu Solé265 Lupus eritematoso sistémico y CD24V

Rubén Darío Jiménez-Uscanga, Margarita Carsolio-Trujano, Diana Andrea Herrera-Sánchez, María Isabel Castrejón-Vázquez, Fedra Irazoque-Palacios, María Eugenia Vargas-Camaño, Nora Martínez-Aguilar, María del Carmen Chima-Galán

271 Prevalencia de asma y determinación de los síntomas como indicadores de riesgo Eleazar Mancilla-Hernández, Miguel Alejandro Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado, Diego

Soto-Candia, Rosario Guerrero-Venegas, Yahvéh Zecua-Nájera279 Características epidemiológicas en pacientes con urticaria crónica espontánea resistente al

tratamiento con antihistamínicos Mario Sánchez-Borges, Stefano Tassinari, Adriana Flores

ARTÍCULO DE REVISIÓN

287 Repercusión de la contaminación del aire en la aparición de asma Jorge Sánchez, Luis Caraballo

INMUNOLOGÍA

302 Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B Leopoldo Santos-Argumedo

METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN

312 El protocolo de investigación. Parte I María Guadalupe Miranda-Novales, Miguel Ángel Villasís-Keever

CASOS CLÍNICOS

318 Demostracióndeproduccióndeficientedeanticuerposespecíficosenunapacientecondéficitselectivo de IgA utilizando la vacuna polisacárida contra Salmonella typhi

Daniel E Pleguezuelo, Carla Gianelli323 Lupus ampolloso que simula síndrome de Stevens-Johnson Claudia L Montoya, Andrés F Echeverri, Martha L González, Gabriel Tobón, Carlos D Serrano

Revista Alergia México, año 62, núm. 4, octubre-diciembre 2015, es una publicación trimestral, órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmu-nología Clínica y Alergia, A.C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Editor responsable: Nora Hilda Segura Méndez. Reserva de Derechos al Uso Exclusivo núm. 04-2014-111212383000-102 otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título: 12350. Certificado de Licitud de Contenido: 9913 otorgados por la Comisión Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Secretaría de Gobernación. ISSN: 0025-151 por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Autorización como Publicación Periódica por Sepomex núm. de registro: PP09-1500.Impresa en Roma Color SA de CV. Pascual Orozco 70, colonia San Miguel Iztacalco, CP 08650, México, DF. Este número se terminó de imprimir el 20 de febrero de 2015 con un tiraje de 500 ejemplares.Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación.Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. Publicación realizada, comercializada y distribuida por Edición y Farmacia SA de CV. José Martí 55, colonia Escandón, Delegación Miguel Hidalgo, CP 11800, México, DF. Tel.: 5678-2811, www.nietoeditores.com.mx, [email protected]ño y formación: Elidé Morales del Río.

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Dr. Francisco Navarro Reynoso

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Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C.y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. Antonio M. Anza núm. 27, Colonia Roma, 06700, México, DF. Tel. 55742435.

E-mail: [email protected]. Consulte el contenido completo en: www.nietoeditores.com.mx

www.nietoeditores.com.mx

CONTENIDO CONTENTS

ARTÍCULOS ORIGINALES

255 Redes sociales para la vigilancia de niños con asma tratados en un programa especializado: expectati-vas de los padres y los cuidadores

Marilyn Urrutia-Pereira, Jennifer BG Ávila, Ivan Cherrez-Ojeda, Juan Carlos Ivancevich, Dirceu Solé

265 Lupus eritematoso sistémico y CD24V


271 Prevalencia de asma y determinación de los sínto-mas como indicadores de riesgo

Eleazar Mancilla-Hernández, Miguel Alejandro Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado, Diego Soto-Candia, Rosario Guerrero-Venegas, Yahvéh Zecua-Nájera

279 Características epidemiológicas en pacientes con urticaria crónica espontánea resistente al trata-miento con antihistamínicos

Mario Sánchez-Borges, Stefano Tassinari, Adriana Flores

ARTÍCULO DE REVISIÓN

287 Repercusión de la contaminación del aire en la aparición de asma

Jorge Sánchez, Luis Caraballo

INMUNOLOGÍA

302 Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B Leopoldo Santos-Argumedo

METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN

312 El protocolo de investigación. Parte I María Guadalupe Miranda-Novales, Miguel Ángel

Villasís-Keever

CASOS CLÍNICOS

318 Demostración de producción deficiente de anti-cuerpos específicos en una paciente con déficit selectivo de IgA utilizando la vacuna polisacárida contra Salmonella typhi

Daniel E Pleguezuelo, Carla Gianelli323 Lupus ampolloso que simula síndrome de Stevens-

Johnson Claudia L Montoya, Andrés F Echeverri, Martha L

González, Gabriel Tobón, Carlos D Serrano

ORIGINAL ARTICLES

255 Social media monitoring of asthmatic children trea-ted in a specialized program: Parents and caregivers expectations

Marilyn Urrutia-Pereira, Jennifer BG Ávila, Ivan Cherrez-Ojeda, Juan Carlos Ivancevich, Dirceu Solé

265 Systemic lupus erythematous and CD24V


271 Prevalence of asthma and determination of symp-toms as risk indicators

Eleazar Mancilla-Hernández, Miguel Alejandro Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado, Diego Soto-Candia, Rosario Guerrero-Venegas, Yahvéh Zecua-Nájera

279 Epidemiologic features in patients with antihista-mine-resistant chronic urticaria

Mario Sánchez-Borges, Stefano Tassinari, Adriana Flores

REVIEW ARTICLE

287 Impact of air pollution on the development of asthma

Jorge Sánchez, Luis Caraballo

IMMUNOLOGY

302 Phenotypic and functional diversity of B lympho-cytes

Leopoldo Santos-Argumedo

RESEARCH METHODOLOGY

312 The research protocol. Part I María Guadalupe Miranda-Novales, Miguel Ángel

Villasís-Keever

CLINICAL CASES

318 Salmonella typhi vaccination response study re-veals defective antibody production selective IgA deficiency patient

Daniel E Pleguezuelo, Carla Gianelli323 Bullous systemic lupus mimicking a Stevens-Johnson

syndrome Claudia L Montoya, Andrés F Echeverri, Martha L

González, Gabriel Tobón, Carlos D Serrano

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Volumen 62, número 4, octubre-diciembre, 2015

255www.nietoeditores.com.mx

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MMééxxiiccooArtículo originAl

Redes sociales para la vigilancia de niños con asma tratados en un programa especializado: expectativas de los padres y los cuidadores

RESUMEN

Antecedentes: las redes sociales se utilizan para el apoyo de los pacien-tes con asma; sin embargo, no se conocen las expectativas de los padres y los cuidadores de los pacientes con respecto al uso de estas redes.

Objetivo: evaluar las expectativas de los padres y los cuidadores de niños asmáticos atendidos en el Programa de Prevención del Asma Infantil (PIPA, Uruguaiana, RS) con respecto al uso de las redes sociales.

Material y método: estudio observacional, descriptivo, de corte trans-versal, en el que padres y cuidadores de niños tratados en el Programa de Prevención del Asma Infantil respondieron a un cuestionario escrito acerca del uso de las nuevas tecnologías y las diversas aplicaciones para mejorar la información acerca del asma.

Resultados: participaron 210 padres o cuidadores (mediana de edad: 25 años; intervalo de edad: 18-42 años) de pacientes con edad promedio de 7.3 años (intervalo de edad: 2 a 18 años) y duración del asma de 4.7 años; 65% de los padres o cuidadores tuvo menos de ocho años de grado de escolaridad. La mayoría de ellos (72%) no tenía acceso a Internet a través de sus teléfonos y sólo 18% obtenía información activamente acerca del asma por Internet; 87% refirió su interés por recibir información a través de las redes sociales.

Conclusión: los padres o cuidadores de niños atendidos en el Programa de Prevención del Asma Infantil expresaron gran interés en el uso de redes sociales, pero pocos las usan para controlar la enfermedad de los niños. Aunque las redes sociales proporcionan un gran beneficio para la salud, esta información debe ser vigilarse en relación con su fiabilidad y calidad. La privacidad de los usuarios (médicos y pacientes) debe ser preservada y debe facilitarse su acceso a Internet.

Palabras clave: asma, redes sociales, Internet, educación, control.

Marilyn Urrutia-Pereira1

Jennifer BG Ávila1

Ivan Cherrez-Ojeda2

Juan Carlos Ivancevich3

Dirceu Solé4

1 Programa Infantil de Prevención del Asma, Uru-guaiana, Brasil.2 Escuela de Medicina, Universidad Espíritu Santo, Guayaquil, Ecuador. Respiralab Centro de Investi-gación, Escuela de Medicina, Universidad Espíritu Santo, Guayaquil, Ecuador.3 Facultad de Medicina, Universidad del Salvador, Buenos Aires, Argentina.4 División de Alergia, Inmunología Clínica y Reuma-tología, Departamento de Pediatría, Universidad Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil.

Correspondencia: Dr. Juan Carlos [email protected]

Este artículo debe citarse comoUrrutia-Pereira M, Ávila JBG, Cherrez-Ojeda I, Ivan-cevich JC, Solé D. Redes sociales para la vigilancia de niños con asma tratados en un programa especia-lizado: expectativas de los padres y los cuidadores. Revista Alergia México 2015;62:255-264.

Recibido: 20 de mayo 2015

Aceptado: 11 de agosto 2015

Revista Alergia México 2015;62:255-264.

Social media monitoring of asthmatic children treated in a specialized program: Parents and caregivers expectations

ABSTRACT

Background: Social media has been used in support of patients with asthma. However, it remains unclear what are the expectations of parents or caregivers of asthmatic patients.

Revista Alergia México

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Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015

Objective: To evaluate the expectations of parents or caregivers of asth-matic children treated at Children’s Asthma Prevention Program (PIPA), Uruguaiana, RS, in relation to the use of social media.

Material and method: An observational, descriptive, cross-sectional survey of parents or caregivers of children seen at Children’s Asthma Prevention Program through responses to a written questionnaire on the use of new technologies and different applications to enhance information about asthma.

Results: 210 parents or caregivers (median age: 25 years; age range: 18-42 years of patients were enrolled. The mean age of their children was 7.3 years (age range: 2 to 18 years), the mean duration of asthma was 4.7 years and 65% of parents/caregivers of these children had less than eight years of schooling. Most of them (72%) had no access to the Internet via cell/mobile phones and only 18% actively used to gathered information about asthma by internet. There was high interest (87%) in receiving information via social media.

Conclusion: Parents or caregivers of children attending the PIPA program expressed high interest in using social media. However, few use it to control their children’s disease. While providing a great benefit to use social media as a mean of communication in health, the content needs to be monitored for reliability and quality. The privacy of users (doctors and patients) must be preserved and it is very important to facilitate the access to Internet.

Key words: asthma, social media, Internet, education, control.

ANTECEDENTES

Las redes sociales se han convertido en un punto de referencia de las comunicaciones en la vida cotidiana de millones de personas en el mundo y rápidamente se han convertido en el método preferido para compartir información, al punto de que hoy día son una parte integral del estilo de vida de las personas.1 Las redes sociales se definen como un conjunto de aplicaciones tec-nológicas a través de Internet que permiten a las personas supervisar, crear, compartir y manipular texto, audio, fotos o videos, ya sea de manera unidireccional (por ejemplo, poner la infor-mación en su propio blog) o multidireccional (contribuyendo a discusiones en foros en línea).2

Los dispositivos móviles y portátiles actualmente son accesibles y cuentan con aplicaciones de

acceso a redes sociales, lo que facilita su difusión y familiariza a las personas con el uso de las mismas; las más importantes son las listas de co-rreo electrónico, Facebook, WhatsApp, YouTube, Twitter, Linkedin, Google+ o diversos blogs que participan en las comunicaciones electrónicas.1

Los datos nacionales obtenidos a partir de la Encuesta Nacional de Hogares (PNAD) en 2013 demostraron la rápida expansión del acceso a Internet y tecnología móvil en Brasil.3

El Programa Nacional de Encuesta Nacional de Hogares (PNAD), de la Fundación IBGE (Instituto Brasileño de Geografía y Estadística), se realiza en Brasil desde 1967 con un objetivo doble: compensar la falta de información acerca de la población brasileña en los periodos de censos y estudiar los asuntos insuficientemente

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Urrutia-Pereira M y col. Las redes sociales en la vigilancia del asma infantil

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investigados o no contemplados en los censos demográficos realizados cada 10 años por el IBGE.3

El Programa Nacional de Encuesta Nacional de Hogares de 2013 demostró que había 85.6 millones de usuarios de Internet mayores de 10 años de edad (53% de entre 10 y 29 años, de los que 50% eran mujeres), y señaló el aumento de 2.5 millones de internautas (3%), en compa-ración con la muestra anterior.3 En la región sur de Brasil, la proporción de usuarios de Internet (55%) fue superior a la media nacional (50%) y aumentó 15% el número de computadoras con acceso a Internet.3 También hubo un aumento en el número de hogares en los que el teléfono celular era el único medio telefónico, lo que alcanzó 130.2 millones de personas mayores de 10 años; es decir, 75% de la población en este intervalo etario.3

La salud pública no estuvo al margen de estos avances tecnológicos y los utilizó para el estable-cimiento de intervenciones críticas y oportunas capaces de promover cambios positivos en el comportamiento social.4 En las enfermedades crónicas, que afectan a una parte importante de la población en países industrializados y en desarrollo, los medios sociales y aplicaciones de mensajes de telefonía móvil, como SMS y WhatsApp, fueron eficaces en el apoyo al auto-manejo y su eficacia en los pacientes mediante recordatorios de medicación, configuración del tratamiento o mensajes de apoyo para el paciente y sus familiares.5,6

El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes en todo el mundo y una de las principales causas de morbilidad infantil, pero a pesar de la disponibilidad de guías para su tratamiento y control, el tratamiento del asma se encuentra por debajo del ideal.7 En los últimos años, al tratar de resolver estos problemas, las principales guías internacionales incluyeron en

sus recomendaciones la adición de programas de autocuidado en la gestión habitual de los pacientes con asma, que se asocia con un mejor control de la enfermedad.8

Se han ensayado herramientas interactivas en línea para apoyar la autogestión en el asma, que resultaron seguras y eficaces, al permitir a los pacientes y sus familias tener un papel más activo en la mejora de la calidad de vida, mostrando una buena relación costo-eficacia.9-14 Los mensajes de texto (SMS) y WhatsApp han demostrado ser eficaces para complementar los programas de atención, porque permiten mejorar los resultados de salud, aumentar el apego al tratamiento, horarios y citas, mejorar la comuni-cación médico-paciente, la información acerca de la salud, la recopilación de datos, así como el acceso a los registros de salud.6

Aunque algunos estudios han abordado el uso de estas tecnologías por parte de los jóvenes,4,15 los nuevos programas en la práctica clínica y su aceptación por parte de los pacientes aún es baja y poco se sabe de cómo este comportamiento puede integrarse en las intervenciones de salud con los padres. En general, los padres o cuida-dores juegan un papel clave en el tratamiento de los pacientes; sin embargo, deben ser capaces de acceder, comprender y actuar de acuerdo con la información recibida.7

A pesar de todo su significativo potencial para la comunicación y la transferencia de conocimien-tos, el uso de las redes sociales puede provocar riesgos legales, éticos, personales y profesio-nales, por lo que es necesario, en esta nueva relación, mejorar los beneficios, minimizar los riesgos potenciales y responder preguntas acerca de cómo los profesionales de la salud deben usarlos para el beneficio de sus pacientes.16-18

Como se espera que este tipo de comunicación aumente en el futuro, realizamos nuestro estudio


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idioma inglés “retraducido” fue calificado por un panel de 30 individuos bilingües e indepen-dientes del equipo de estudio, en términos de comparabilidad y similitud de interpretabilidad con el mismo ítem de la versión original en idioma inglés.

Cualquier ítem traducido con una puntuación promedio mayor de 3 (7 fue el peor acuerdo y 1, mejor acuerdo) fue revisado formalmente y corregido. A continuación, el artículo revisado se tradujo de nuevo a inglés y se comparó nue-vamente con la versión original en idioma inglés de ese artículo.

Este proceso se realizó continuamente hasta que las puntuaciones promedio para cada elemento fueras válidas (menor e igual que 3 en cada ca-lificación de comparabilidad e interpretabilidad y preferentemente < 2.5 en la calificación de in-terpretabilidad).20 De manera independiente, dos autores (MU-P y DS) tradujeron el cuestionario al portugués; luego de la confrontación de las dos versiones se llegó al cuestionario final usado en este estudio (Cuadro 1).

Las respuestas se transfirieron a una base de datos y los resultados se mostraron como porcentaje simple. Para la evaluación de la consistencia in-terna y confiabilidad del cuestionario se calculó el coeficiente alfa de Cronbach.20

El estudio se aprobó por el Comité de Ética del Departamento de Salud de la municipalidad de Uruguaiana, RS, y todos los padres o cuidado-res firmaron un formulario de consentimiento informado.

RESULTADOS

Las dos versiones al portugués prácticamente eran idénticas y el coeficiente alfa de Cronbach para el cuestionario fue de 0.913, lo que le confiere un buen poder discriminatorio. Se

en el Programa de Prevención del Asma Infantil y tuvo como objetivo evaluar cómo los padres o cuidadores de niños asmáticos usan las redes de comunicación social.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio en el que a los padres o cuidadores (me-diana de edad: 25 años; intervalo: 18 a 42 años) de niños y adolescentes con asma (2 a 18 años de edad, con media de edad de 7.3 años) y nivel socioeconómico bajo, asistidos en el Programa Nacional de Encuesta Nacional de Hogares en la ciudad de Uruguaiana, RS, Brasil, se les invitó a participar en este estudio durante la consulta médica de sus hijos. Se seleccionaron conse-cutivamente los pacientes tratados entre marzo y mayo de 2014, y sus padres respondieron un cuestionario escrito, adaptado de Baptist y colaboradores,19 que contenía preguntas acerca de datos demográficos, medicamentos para el tratamiento del asma y factores relacionados con el uso de tecnología (tipo de teléfono dis-ponible, acceso a Internet, uso de redes sociales, necesidad de recibir información relativa al asma a través de Internet), así como el uso de diferentes aplicaciones para obtener información de la enfermedad o comunicarse con el médico mediante las redes sociales. La encuesta, previa-mente traducida al castellano, fue sometida a un riguroso método de validación de la versión traducida de la encuesta original en inglés,20 que describiremos brevemente.

Dos investigadores realizaron la traducción del cuestionario al español. A continuación, la ver-sión en español fue traducida al inglés por un tercer investigador, quien desconocía la versión original del cuestionario.

Posteriormente, la versión retraducida al inglés (back-translated) de la versión del cuestionario en español se comparó con la versión original del cuestionario en idioma inglés. Cada ítem en

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Cuadro 1. Cuestionario para evaluar el uso de redes sociales entre pacientes con asma (continúa en la siguiente página)

1. Tipo de consulta Pública Privada

2. Especialista Médico general Neumólogo Alergista Pediatra

3. ¿Cuántos años tiene su hijo?

4. Fecha de nacimiento de su hijo:

5. ¿Hace cuántos años tiene asma?

6. ¿Cuál es el sexo de su hijo?

7. ¿Cuál es su grado de educación?

8. ¿Cuál es su raza o etnia?

9. ¿Su hijo toma algún medicamento diariamente para controlar su asma?

10. ¿Con qué frecuencia usted utiliza los siguientes medios de comunicación?

Diario Al menos una vez por semana

Al menos una vez por mes

Nunca

Mensajes de texto

Facebook

YouTube

Correo electrónico

Internet

Orkut

Twitter

WhatsApp

SMS

11. ¿Tiene usted algún servicio telefónico que le permita enviar y recibir mensajes de texto, SMS, WhatsApp en su celular?

Sí, ilimitado Sí, limitado No No sé

12. ¿Actualmente usa uno de estos medios para obtener información acerca del asma?

SíInternet

Facebook

Twitter

YouTube

Correo electrónico

Otro

13. ¿Le gustaría recibir información relacionada con los factores de riesgo que podrían exacerbar el asma de su hijo? (ejem-plo: contaminación, calidad del aire, niveles de polen por zona o ciudad, niveles de ozono y recordatorios de medicación, consejos prácticos de la enfermedad), utilizando cada uno de los siguientes medios? Marque una casilla para cada opción.

Alto o gran interés Algún interés Poco o bajo interés Ningúninterés

Mensajes de textoFacebookTwitterCorreo electrónicoOrkutWhatsAppOtroSi marcó "ningún interés" en algunas de las opciones expuestas anteriormente, ¿podría explicar por qué?


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analizaron 210 cuestionarios respondidos por los padres o cuidadores de los niños asmáticos; una parte significativa de los padres o cuida-dores de los pacientes (65%; la mayoría eran mujeres) tenían un grado de educación menor a ocho años. La duración media del asma de los hijos fue de 4.7 años y 52% de los niños eran varones.

Aunque se trató de familias de nivel socioeco-nómico bajo, llamó nuestra atención el número de padres o cuidadores que reportaron usar diariamente, o al menos una vez a la semana, las redes de comunicación: 78% enviaba o re-cibía mensajes de texto, 64% lo hacía a través

de Facebook, 34% usaba correo electrónico por Internet, 12% enviaba mensajes de texto (SMS) y 8% usaba WhatsApp.

El acceso a Internet a través de teléfonos móviles se reportó en 28% de los padres o cuidadores, 4% informó contar con servicio ilimitado y 20% con servicio limitado; sin embargo, 18% de los encuestados reportaron usar Internet para buscar información acerca del asma en niños, y 4% lo hicieron a través de Facebook. Respecto a la recepción de información acerca del asma, 87% de los padres dijo que les gustaría obtenerla a través de mensaje de texto, 58% en Facebook, 11% por correo electrónico y 3% vía WhatsApp.

Cuadro 1. Cuestionario para evaluar el uso de redes sociales entre pacientes con asma (continuación)

14. ¿Está interesado en hacerle preguntas al médico de su hijo o a cualquier otro profesional de la salud mediante el uso de los siguientes medios? Marcar un cuadro para cada uno.

Alto o gran interés Algún interés Poco o bajo interés Ningúninterés

Mensajes de texto

Facebook

Twitter

Correo electrónico

Orkut

WhatsApp

Otro

Si marcó "ningún interés" en algunas de las opciones expuestas anteriormente, ¿podría explicar por qué?

15. ¿Utiliza un teléfono celular con capacidad de instalar aplicaciones (Apps), recibir mensajes de correo electrónico o navegar por Internet?

Sí No

16. Si usted contestó sí a la pregunta 15, ¿tendría algún interés en recibir información relacionada con los factores que podrían aumentar el riesgo de que su hijo sufra un ataque de asma? (por ejemplo: contaminación, calidad del aire, niveles de polen por zona o ciudad, niveles de ozono, recordatorios de medicación, consejos prácticos de su enfermedad) utilizando WhatsApp?

Sí No

17. Si usted contestó sí a la pregunta 15, ¿tendría algún interés en hacerle preguntas al médico de su hijo o cualquier otro profesional de la salud, mediante el uso de WhatsApp?

Sí No

18. ¿Qué tipo de teléfono celular tiene?

iPhone Samsung Galaxy Otro (especifique)

19. ¿Tiene algún otro comentario relacionado con el uso de estos medios de comunicación en los pacientes con asma? Describa

20. Si usted está dispuesto a hablar con nosotros acerca de cuestiones relacionadas con el asma de su hijo, por favor escriba su nombre, número de teléfono y mejores tiempos para llamadas. Esta información es completamente opcional.

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Cuando se les preguntó acerca de su interés de comunicarse con los médicos de sus hijos a través de las redes sociales, 85% reportó tener mucho interés en comunicarse mediante men-sajes de texto, 58% a través de Facebook, 12% por correo electrónico y 4% por WhatsApp. En cuanto a la posibilidad de utilizar aplicaciones en sus teléfonos móviles para controlar mejor el asma de sus hijos, 32% dijo que sí, y a 31% de los padres le gustaría hacerle preguntas vía WhatsApp al médico que atiende a su hijo.

DISCUSIÓN

En el estudio original, el cuestionario utilizado en este estudio se aplicó en pacientes asmáticos de 12 a 40 años de edad y se observó que las personas encuestadas tenían preferencia por recibir información acerca del asma a través de correo electrónico y algún interés mediante Facebook y SMS.19

En los últimos años ocurrió un cambio de actitud en las familias de pacientes con en-fermedades crónicas, como el asma. De ser solamente agentes pasivos y desinformados, ahora los pacientes están mejor informados o buscan más información para tomar decisiones relacionadas con su propia salud y la de sus familias. Así, en la era posterior a la computa-dora es común que los padres hagan uso de la búsqueda de información en Internet, antes de visitar a su médico.21

Debido a que las redes sociales proporcionan un acceso amplio y fácil a la información acerca de salud, es importante tener en cuenta la aparición de un nuevo concepto de relación “trifásica” de interacción entre el médico, el paciente y la computadora, por lo que es importante conside-rar los métodos clínicos utilizados en el pasado para permitir la influencia significativa que ejerce Internet en nuestros días.22

Sin embargo, la relación médico-paciente a través de las redes sociales y los cambios en los aspectos fundamentales de esta relación crearon la necesidad de directrices específicas para los médicos que utilizan las redes socia-les como herramienta de trabajo.1 Por tanto, las organizaciones de médicos –en Australia, Nueva Zelanda y Estados Unidos– desarrollaron directrices profesionales acerca del uso de las redes sociales, diseñadas para permitir que el médico obtenga beneficios y garantías de la exactitud de los contenidos publicados, y así mantener la confianza en la profesión. El uso de mecanismos seguros de distribución electrónica permite el desarrollo de estrategias de gestión, reduce los conflictos y refuerza la necesidad de separar el uso personal del uso profesional de las redes sociales.23-27

Además, la privacidad médica en las redes sociales es un tema importante que debe ser discutido, así como el establecimiento de límites apropiados para con los pacientes y las posibles consecuencias en la vida real de las actividades profesionales en línea.28 De igual manera debe respetarse al paciente, sobre todo en cuanto a la fiabilidad de los entornos en los que el paciente está expuesto y que deben controlarse de manera permanente.28

Por tanto, diversas asociaciones médicas desarro-llaron documentos en torno al profesionalismo médico en línea, reforzaron las últimas reco-mendaciones de las diferentes implicancias de las actividades en línea para los pacientes, los médicos y la profesión médica, y proporcionaron estrategias de comunicación dirigidas a preservar la confidencialidad y el mejor uso de las nuevas tecnologías en las redes sociales.29

De manera reciente, la Asociación Médica de Canadá emitió un documento para orientar a los médicos y estudiantes de medicina. En el texto


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reconoce los beneficios potenciales, así como los retos y riesgos del uso de las redes sociales; además, señala que si bien estas nuevas direc-trices se basan en la mejor evidencia disponible, siempre se debe tener en cuenta que éste es un campo en constante evolución, en el que las innovaciones tecnológicas pueden cambiar las reglas en cualquier momento.30

El Colegio de Médicos y Cirujanos de Sas-katchewan (Canadá) ha publicado directrices acerca de la regulación de la comunicación médico-paciente por teléfono, fax, correo electrónico, Internet y redes sociales, teniendo en cuenta que a pesar de que Internet es un medio de comunicación conveniente y barato, también ha creado problemas de privacidad, confidencialidad y seguridad.31 El avance en el uso de las redes sociales ha provocado que se establezcan reglamentos,32 así como sanciones para los profesionales médicos y residentes por el uso inadecuado de las redes sociales.33

En nuestro estudio encontramos que los padres o cuidadores de pacientes tratados en el Programa de Prevención del Asma Infantil creen que las redes sociales pueden ayudar a que se conviertan en socios más activos en el manejo de la salud de sus hijos, lo que les permitirá comprender mejor la información médica al eliminar las limitaciones de tiempo en las consultas, mismas que cada vez son más cortas. Además, a través de esta nueva forma de relación médico-paciente se sienten con más libertad de acción y reducen el potencial de vergüenza que pudieran tener en el ámbito clínico (cara a cara).1

A pesar de esto, y de que una parte significativa de los padres o cuidadores afirman utilizar al menos una vez a la semana las redes de comunicación, pocos buscan información de la enfermedad de sus hijos. ¿Cómo explicar este hallazgo? ¿Tal vez las madres, princi-pales entrevistadas en nuestro estudio, estén

menos interesadas en las cuestiones técnicas y reservan las redes de comunicación social para otros fines?

También debemos mencionar que los padres o cuidadores no se sentirían cómodos al discutir la información que se encuentra en Internet con sus médicos, por temor a poner en peligro la relación médico-paciente. Por tanto, prefieren utilizar los foros de Internet y el intercambio de información con otros padres cuyos niños tienen la misma enfermedad. Otro punto plan-teado en la hipótesis era que los profesionales se sientan cuestionados acerca de su autoridad en el tratamiento del paciente, o por el abuso de solicitud de pruebas o interconsultas con otros especialistas, lo que puede poner en duda la atención recibida.

Según los padres, acceden a la información en línea para el diagnóstico y el tratamiento sólo cuando no pueden pagar la consulta o no pueden programar con la urgencia requerida una cita con el médico; pero, al mismo tiempo, tienen dificultades para evaluar o verificar si lo encontrado en Internet es confiable.

Estos hechos reafirman la necesidad de cambios de postura con respecto a esta “nueva relación” con los padres o cuidadores de los pacientes, quienes tienen deseos de mayor información, y a pesar de tener un nivel social menos privilegiado, son conscientes de todo lo que la modernidad ofrece. En cuanto al estado de salud actual, exploran opciones con el fin de participar activa-mente en la atención de sus hijos y quieren más información para mejorar la calidad y eficiencia de los servicios que reciben.7

Adoptar nuevas tecnologías y adaptarlas a los cambios en los servicios de salud es fundamen-tal para la metodología de atención centrada en el paciente. Por tanto, pudimos ver que el control del asma y el apego al tratamiento

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de los pacientes acompañados de manera virtual fueron mejores que los que reciben su orientación de la manera tradicional, lo que determinó mejores resultados entre los primeros, debido posiblemente al aumento de la colaboración y el apego al tratamiento por parte de los padres a través del envío del diario electrónico de las actividades terapéu-ticas de su hijo.10

Mediante los datos conseguidos en nuestra encuesta pudimos observar que los padres de niños acompañados en el Programa Nacional de Encuesta Nacional de Hogares consideraron a los mensajes SMS y WhatsApp buenas herra-mientas de comunicación en el contexto de un programa de salud pública; no obstante, no todos los padres tienen acceso a Internet desde su telé-fono móvil y pueden crearse falsas expectativas de que los profesionales del programa están disponibles las 24 horas del día, todos los días.

También observamos que los padres consideran que Facebook sería la herramienta más viable como método de comunicación de mensajes de salud, quizá porque el Programa Nacional de Encuesta Nacional de Hogares tiene su propia página de esta red social y que la mayoría de los padres ya conocen y accesan a ésta, incluso sin un teléfono celular, a través de sus computadoras personales, en sus trabajos o a través de equipos de amigos o familiares; además, esta página del programa sirve como herramienta para atraer a otros padres con niños en la misma situación y que estén ávidos de información.

Esto nos estimula a mantenerla permanentemen-te alimentada con buena información, regulada y controlada por la organización, con el fin de supervisar, responder rápidamente las preguntas realizadas y evitar la publicación de fotos o comentarios inapropiados o no relevantes de sus visitantes.

CONCLUSIÓN

Las redes de comunicación social aportan una nueva dimensión en la atención de salud al ofrecer una plataforma de servicio público, en especial para comunicar temas de salud entre pacientes y profesionales de la salud, con la posibilidad de mejorar los resultados y hacer más dinámicas las relaciones médico-paciente.

Las nuevas tecnologías pueden mejorar la relación y el conocimiento de los padres de niños asmáticos del Programa Nacional de Encuesta Nacional de Hogares y estas inquie-tudes expresadas por los padres a través de sus respuestas del cuestionario nos obligan a desenvolver nuevas herramientas, eficaces y esenciales, para satisfacer las necesidades de los pacientes, respetando los diferentes niveles socioculturales.

Aunque el uso de las redes sociales en la comu-nicación en salud se considera benéfico para los padres de este tipo de pacientes, la información debe ser vigilada en relación con su fiabilidad y calidad. Además, debe mantenerse la privacidad de los usuarios (médicos y pacientes) y mejorar el acceso de estos últimos a Internet.

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Artículo originAl

Lupus eritematoso sistémico y CD24V

RESUMEN

Antecedentes: el lupus eritematoso sistémico es un padecimiento au-toinmunitario, de origen multifactorial, con predisposición genética; más de 100 genes participan en su etiopatogenia. El gen de CD24 puede mediar varias funciones, como su actividad coestimuladora en la expansión clonal de las células T. El polimorfismo de un simple nucleótido de CD24, que resulta en un reemplazo no conservador de alanina a valina (CD24v), que precede inmediatamente al sitio de anclaje GPI (posición ω-1), condiciona la pérdida de actividad de CD24. Se ha descrito que CD24v está asociado con esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico en otras poblaciones.

Objetivo: encontrar la existencia de CD24v en pacientes mexicanos con lupus eritematoso sistémico.

Material y método: estudio de genotipificación de CD24v en el que se incluyeron 64 sujetos, 32 casos con lupus eritematoso sistémico: 28 mujeres y 4 hombres; y 32 controles: 9 mujeres y 23 hombres; todos eran pacientes con lupus eritematoso sistémico del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, del ISSSTE, atendidos en los servicios de Inmunología Clínica y Reumatología.

Resultados: de los casos, 19 pacientes tenían genotipo homocigoto silvestre, 12 con genotipo heterocigotos y sólo un paciente mostró el polimorfismo en estado homocigoto. De los controles, 17 sujetos mos-traron genotipos heterocigotos silvestres, 14 eran heterocigotos y sólo en uno se encontró que era homocigoto polimórfico. Se obtuvo una razón de momios de 0.84 y c2 de 0.17, por lo que no hubo diferencia estadísticamente significativa.

Conclusiones: se demostró que no hay diferencia estadísticamente sig-nificativa entre pacientes con lupus eritematoso sistémico y controles respecto a la existencia de CD24v.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, polimorfismo de un simple nucleótido, CD24, CD24v.

Rubén Darío Jiménez-Uscanga1

Margarita Carsolio-Trujano2

Diana Andrea Herrera-Sánchez1

María Isabel Castrejón-Vázquez1

Fedra Irazoque-Palacios2

María Eugenia Vargas-Camaño1

Nora Martínez-Aguilar1

María del Carmen Chima-Galán3

1 Servicio de Inmunología Clínica y Alergia.2 Servicio de Reumatología.3 División de Medicina Genómica.Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, México, DF.

Correspondencia: Dra. María Isabel Castrejón VázquezServicio de Inmunología Clínica y AlergiaCentro Médico Nacional 20 de NoviembreFélix Cuevas 5403100 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoJiménez-Uscanga RD, Carsolio-Trujano M, Herrera-Sánchez DA, Castrejón-Vázquez MI y col. Lupus eri-tematoso sistémico y CD24V. Revista Alegia México 2015;62:265-270.


Aceptado: 30 de julio 2015


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Systemic lupus erythematous and CD24V

ABSTRACT

Background: Systemic lupus erythematous is an autoimmune disease of multifactorial etiology with genetic predisposition. Its pathogenesis in-volved more than 100 genes. CD24 gene can mediate various functions such as their costimulatory activity in the clonal expansion of T cells. The single nucleotide polymorphism, resulting in a non-conservative replacement of alanine to valine (CD24v) precedes immediately GPI anchorage site (position ω-1), determines CD24 loss activity. CD24v has been associated with multiple sclerosis and systemic lupus erythematous in other populations.

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Revista Alergia México Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015

El lupus eritematoso sistémico es una enferme-dad autoinmunitaria multisistémica, con gran variabilidad en su manifestación y curso. Su incidencia varía de manera significativa en los diversos grupos étnicos y poblaciones, con apa-rición anual de 1.9 a 5.6 por 100,000 habitantes. En todo el mundo, la incidencia es alta en sujetos afroamericanos, hispanos, nativos americanos y asiáticos, con predominio en mujeres, con una relación 9 a 1. El lupus eritematoso sistémico se manifiesta con síntomas constitucionales, como fiebre, pérdida de peso, fatiga, pérdida de cabello y evidencia de inflamación difusa, como linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. La afección en la piel, en el sistema músculo-esquelético y en el renal es común, pero también puede afectar al miocardio y al aparato gastroin-testinal.1,2

El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico se basa en la existencia de cuatro o más de los siguientes criterios: eritema malar y discoide,

fotosensibilidad, úlceras orales, artritis, sero-sitis, alteración renal, trastorno neurológico, psicosis, alteraciones hematológicas e inmuno-lógicas y anticuerpos antinucleares. En sentido inmunológico, el lupus eritematoso sistémico se caracteriza por la producción de grandes cantidades de autoanticuerpos dirigidos contra la cromatina y otros autoantígenos resultantes de la pérdida de la tolerancia en la célula B. Son numerosos los defectos genéticos que pueden afectar a la célula B en el lupus erite-matoso sistémico y que afectan su activación, longevidad y apoptosis. Entre las alteraciones descritas en la célula B están: actuar como cé-lula precursora de autoanticuerpos, presentar los autoantígenos a la célula T o participar en la organización y regulación de la respuesta in-flamatoria a través de citocinas y quimiocinas, como IL-10, IL-6, INF-γ y linfotoxina alfa.1-3

La patogenia del lupus eritematoso sistémico es compleja e involucra múltiples factores genéti-

Objective: To find the presence of CD24v in Mexican patients with systemic lupus erythematous.

Material and method: A study of fenotyping of CD24v included 65 subjects, 32 cases (systemic lupus erythematous): 28 women and 4 men; and 32 controls: 9 women and 23 men; cases and controls from patients with systemic lupus erythematous in National Medical Center 20 de Noviembre ISSSTE, Mexico City, services of Clinical Immunology and Rheumatology.

Results: In cases, 19 patients had a wild homozygous genotype, 12 were heterozygous and only one patient showed homozygous poly-morphism. In controls, 17 showed wild heterozygous genotypes; 14 were heterozygous and 1 was found to be polymorphic homozygote. With odds ratio: 0.84 and c2 of 0.17; therefore there was no statistically significant difference.

Conclusions: Study population showed that there is no statistically significant difference between systemic lupus erythematous cases and controls with respect to the presence of CD24v.

Key words: systemic lupus erythematous, CD24, single nucleotide polymorphism, CD24v.

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Jiménez-Uscanga RD y col. Lupus eritematoso sistémico y CD24V

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cos y ambientales. A pesar de que todavía no se conoce por completo cuál es la participación de cada uno de estos factores, existe evidencia de agregación familiar y alta concordancia entre gemelos monocigotos,3 y se atribuye su heredabilidad a los genes que intervienen en la regulación del sistema inmunológico.4 Di-versos estudios apoyan que en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico, los genes que regulan a las células T y B tienen una contribu-ción importante. Un ejemplo es CD24, que es una glicoproteína de superficie, expresada en una amplia variedad de tipos celulares, como las células T activadas, células B, granulocitos maduros, macrófagos y células dendríticas, entre otros.5,6

Se sabe que las moléculas de adhesión son importantes en la coestimulación de linfocitos en tejidos específicos y sitios de inflamación en los pacientes con lupus eritematoso sisté-mico.7-9 CD24 puede mediar varias funciones importantes, porque tiene actividad coesti-muladora en la expansión clonal de células T, participa en la activación y diferenciación de los linfocitos B y modula la interacción entre el antígeno muy tardío 4, molécula de adhesión celular de la fibronectina vascular 1 (VLA-4 FVCAM-1), que se requiere para la migración de células T. Este antígeno de super-ficie está codificado por un gen localizado en el cromosoma 6q21, en el que se encuentra un polimorfismo de nucleótido sencillo, que consiste en una sustitución de citocina por timina en el nucleótido 226, lo que condiciona un cambio de alanina por valina en la proteína (CD24v).10-12 Este cambio, que precede al sitio de anclaje glucosil fosfatidil inositol,12,13 se ha asociado con la susceptibilidad a esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico.9,13-15 Con base en los hallazgos mencionados nos propusimos investigar la existencia de CD24v

en pacientes con lupus eritematoso sistémico, en una muestra de pacientes mexicanos.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio de casos y controles, en el que se in-cluyeron 64 sujetos: 32 pacientes con lupus eritematoso sistémico, diagnosticados de acuer-do con los criterios de la Academia Americana de Reumatología,14 que acudieron de manera consecutiva a los servicios de Reumatología e Inmunología Clínica y Alergia del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, en México, DF, y 32 controles incluidos de donadores vo-luntarios sanos que acudieron al Banco Central de la misma institución durante enero y febrero de 2012. A todos se les invitó a participar en el estudio, previo consentimiento informado y firmado. A los pacientes seleccionados se les tomaron 3 mL de sangre total en un tubo con EDTA para la extracción de ADN genómico con la técnica utilizada en el laboratorio de Medi-cina Genómica, que combina el método salino y el de precipitación con cloroformo-alcohol isoamílico.14,16,17

Genotipificación

Las muestras de ADN se obtuvieron de sangre periférica, de acuerdo con un método están-dar.15 La identificación del polimorfismo CD24V

se realizó a través de PCR-RFLP’s, utilizando una mezcla de 50 ng/μL de ADN genómico, buffer 1x, MgCl22mM, dNTP’s 200 μM, oligonucleóti-dos 200 nM y 1U de taq polimerasa (Invitrogen), en un volumen final de 25 μL. Las secuen-cias de los oligonucleótidos usados fueron: 5’-TTGTTGCCACTTGGCATTTTTGAGGC-3’ y 3’-GGATTGGGTTTAGAAGATGGGAGA-AA-5’. El protocolo de amplificación inició con una fase de desnaturalización inicial a 95°C durante 2 minutos, seguido de 35 ciclos de desnaturalización a 94°C durante 30 segundos, alineamiento y extensión a 63°C durante 30 segundos y 72°C durante 30 segundos, res-pectivamente; se finalizó con un paso de 5 minutos de elongación a 72°C. Para identificar

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bajo (<500 cel/mm3). La relación mujer:hombre fue 7:1, con 28 mujeres y 4 hombres, con edad promedio de 37 años. A todos se les realizó ge-notipificación, cuyos resultados se comunican en el Cuadro 1, que muestra mayor concentración de homocigotos silvestres en el grupo de mujeres con lupus eritematoso sistémico y en el grupo de hombres sanos. En los heterocigotos, con muje-res con lupus eritematoso sistémico y hombres sanos, se genotipificó a ambos grupos de estudio: de los casos (con lupus eritematoso sistémico), 19 pacientes mostraron un genotipo homocigoto silvestre, 12 fueron heterocigotos y sólo en un paciente se encontró el polimorfismo en estado homocigoto. En los controles (sujetos sanos), 17 mostraron genotipos heterocigotos silvestres, 14 eran heterocigotos y en uno se encontró que era homocigoto polimórfico (Cuadro 2). Cuando se correlacionó y asoció el lupus eritematoso sistémico con la manifestación clínica y la genotipificación para determinar la existencia del polimorfismo CD24v, se estratificó como: mucocutáneo articular en siete pacientes, tres con síndrome antifosfolipídico, uno con anemia hemolítica y tres con vasculitis; dos pacientes con otras presentaciones; 16 pacientes tuvieron nefropatía, y llamó la atención que en este grupo se concentró la mayor cantidad de polimorfismos silvestres (Cuadro 3). Para comprobar si CD24v es un alelo existente en el lupus eritematoso sistémico, se realizó la prueba de razón de mo-mios para tratar de medir el efecto del riesgo de padecer la enfermedad; se obtuvo un resultado de 0.84, que no se consideró estadísticamente significativo. Con esto se demostró que el alelo CD24v en el lupus eritematoso sistémico puede estar presente en población mexicana sin esta enfermedad. Para establecer la diferencia esta-dística del polimorfismo CD24v se consideró el alelo polimórfico y normal en relación con los pacientes y controles; se obtuvo c2 de 0.17. Al compararla con una significación de 0.05 y un grado de libertad (3.84), con p<0.05, no encontramos diferencias estadísticamente sig-nificativas.

la existencia del polimorfismo, el producto de la reacción en cadena de la polimerasa se so-metió a digestión enzimática con Bst XI a 50°C durante 4 horas, lo que permitió el reconoci-miento de los diferentes alelos por medio del análisis de RFLP’s. Los productos de la digestión enzimática se separaron en un gel de agarosa a 3% (Figura 1). En el análisis estadístico de los datos utilizados para comparar la distribución alélica y genotípica entre los grupos se usó c2. La asociación de CD24V con lupus eritematoso sistémico se evaluó para calcular la razón de momios de cada genotipo respecto a la refe-rencia y para cuantificar la asociación entre ambos, además de observar la posibilidad de que este polimorfismo pudiera encontrarse en ambos grupos (sanos y enfermos).17-19

RESULTADOS

De 65 sujetos, se incluyeron 32 en el grupo control: 9 mujeres y 23 hombres; y en el grupo de estudio, 33 pacientes, eliminándose a una paciente por no obtenerse el ADN de su muestra sanguínea, probablemente por conteo linfocítico

Figura 1. Genotipificación de CD24v mediante reac-ción en cadena de la polimerasa de los fragmentos de restricción de longitud polimórfica (PCR-RFLPs).PM: marcador de peso molecular.Muestras 4 y 7, amplificación del segmento silvestre en estado homocigoto: CC, resistente al corte. Muestras 3 y 6: polimorfismo en estado homocigoto: TT.Muestras 1, 2 y 5: genotipo heterocigoto: CT.

600 pb

300 pb

100 pb

453 pb317 pb

136 pb

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Jiménez-Uscanga RD y col. Lupus eritematoso sistémico y CD24V

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DISCUSIÓN

El lupus eritematoso sistémico es una de las enfermedades autoinmunitarias con mayor repercusión en todo el mundo, por la variedad de manifestaciones clínicas y el compromiso

de grupos multidisciplinarios para su atención y tratamiento. En el lupus eritematoso sistémico existe la participación de interacciones celulares: células T, células B, células presentadoras de antígenos, CD80, CD86 y CD40L, entre otras, que resulta en la formación de autoanticuerpos y autoantígenos que modifican la coestimulación de las células B. El gen CD24 participa en la estimulación de las células T y en la coestimu-lación de las células B como parte fundamental de la producción de autoanticuerpos en el lupus eritematoso sistémico y su polimorfismo de un simple nucleótido o polimorfismo de nucleó-tido sencillo funcional CD24v; además, se ha reportado en otras poblaciones como factor predisponente para padecer lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, Jin y colaboradores demostraron que las concentraciones de CD24 (hi) CD27 (+) CD19 (+) estaban elevadas en pacientes con lupus eritematoso sistémico y que estos valores disminuyeron con el trata-miento; concluyeron que también pueden ser biomarcadores útiles para evaluar la actividad del lupus eritematoso sistémico, y con ellos, vigilar la respuesta al tratamiento.18 Blair y su grupo hicieron referencia a que las células B tienen una capacidad de regulación en sujetos sanos, pero que están alteradas funcionalmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico.19 De acuerdo con la posibilidad relativa de encon-trar este polimorfismo en ambos grupos (sanos y enfermos) se utilizaron los cálculos de razón de momios para tratar de medir el efecto para el riesgo de padecer la enfermedad, al comparar los valores con lo reportado por Sánchez y su grupo,

Cuadro 1. Genotipificación de casos y controles en el grupo total

Genotipos Casos (pacientes) Controles (sanos)Hombres Mujeres Hombres Mujeres

Homocigoto silvestre* 3 16 12 5Heterocigoto* 1 11 10 4Homocigoto polimórfico 0 1 1 0Total 4 (12%) 28 (88%) 23 (72%) 9 (28%)

*Mayor concentración entre mujeres y hombres.

Cuadro 2. Genotipificación del grupo total (controles y sanos)

Genotipos Casos (lupus eritematoso sistémico)

Controles (sanos)

Homocigoto silvestre* 19 (60 %) 17 (53%)Heterocigoto* 12 (37%) 14 (44%)Homocigoto polimórfico 1 (3%) 1 (3%)

*Mayor concentración en el grupo total, sin distinción de género.

Cuadro 3. Correlación de lupus eritematoso sistémico con manifestación clínica y genotipificación del polimorfismo CD24v

Manifestación de lupus eritematoso sistémico

Silvestre Heterocigoto Homocigoto polimórfico

Mucocutáneo ar-ticular

4 3 0

Anemia hemolí-tica

1 0 0

Síndrome de anti-cuerpos antifos-folipídicos

1 2 0

Vasculitis 1 2 0Nefropatía 12 3 1Otros 0 2 0Total 19 12 1

Mayor concentración en el grupo total, sin distinción de género, en pacientes con nefropatía.

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donde muestran una razón de momios de 3.16 en población española; asimismo, en población polaca, Piotrowski y colaboradores reportaron una razón de momios de 1.49; así como una razón de momios de 1.54 y 1.45 en pacientes alemanes y suecos, respectivamente.1,9,13,15-21

CONCLUSIONES

En este estudio no encontramos diferencias consi-deradas estadísticamente significativas, porque se reportó una razón de momios de 0.84 y c2 de 0.17, por lo que no podemos decir que sea un factor de predisposición para lupus eritematoso sistémico en población mexicana; también esta observación pudo atribuirse a que el grupo de pacientes estu-diado fue pequeño. Además, nuestra población tiene gran diversidad genética, comparada con las poblaciones descritas y reportadas previamente, por lo que esto podría ser un factor determinante para la variabilidad en las regiones polimórficas asociadas con lupus eritematoso sistémico, además de que éstas son diferentes para nuestros pacientes. Es necesario un estudio con más pacientes de diag-nóstico reciente, antes y después del tratamiento en mexicanos, para establecer una correlación del polimorfismo de nucleótido sencillo CD24v con lupus eritematoso sistémico.

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Prevalencia de asma y determinación de los síntomas como indicadores de riesgo

RESUMEN

Antecedentes: el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, su prevalencia se ha incrementado especialmente en países industrializados. Los resultados de estudios de prevalencia del asma son variables en diferentes poblaciones y aun en un mismo país; en México hay fluctuaciones de la prevalencia del asma de 7 a 33%.

Objetivo: determinar la prevalencia del asma y la magnitud de los síntomas como indicadores de riesgo en población escolar en ciudades de varios estados de México.

Material y método: estudio descriptivo de la detección de prevalencia del asma y analítico-observacional comparativo de la determinación de los síntomas de esta afección. Se realizaron encuestas a población de los niveles educativos preescolar, primaria, secundaria y preparato-ria en las ciudades de Puebla, Puebla; Tulancingo, Hidalgo; Tlaxcala, Tlaxcala, y Cancún, Quintana Roo. Como instrumento se usó un nuevo cuestionario validado: Cuestionario Diagnóstico de Asma para Estudios Epidemiológicos, conformado por ocho preguntas con valor sumatorio para su diagnóstico.

Resultados: se obtuvieron 8,754 encuestas que mostraron una preva-lencia en Puebla de 14%, en Tulancingo de 17%, en Tlaxcala de 7% y en Cancún de 14%; el promedio en las cuatro ciudades fue de 13%. La fuerza de asociación de los síntomas con asma en orden decreciente con razón de momios significativa fue: sibilancias recurrentes, dificul-tad respiratoria, opresión torácica, tos recurrente, tos con frío, cuadros catarrales recurrentes, tos de predominio nocturno y tos que aumenta con el ejercicio.

Conclusiones: el promedio de la prevalencia del asma en las ciudades contempladas para las encuestas fue de 13% y los principales síntomas indicadores de riesgo de asma en población escolar fueron: sibilancias recurrentes, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos recurrente.

Palabras clave: asma, prevalencia, síntomas, indicadores de riesgo.

Eleazar Mancilla-Hernández1

Miguel Alejandro Medina-Ávalos2

Raúl Humberto Barnica-Alvarado1

Diego Soto-Candia3

Rosario Guerrero-Venegas1

Yahvéh Zecua-Nájera1

1 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia AC, México, DF.2 Servicio de Alergia, Hospital Regional Veracruz, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Veracruz, México.3 Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital General, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Tlaxcala, México.

Correspondencia: Dr. Eleazar Mancilla HernándezAcrópolis 510172567 Puebla, Puebla, Mé[email protected]

Este artículo debe citarse comoMancilla-Hernández E, Medina-Ávalos MA, Barnica-Alvarado RH, Soto-Candia D y col. Prevalencia de asma y determinación de los síntomas como indicadores de riesgo. Revista Alegia México 2015;62:271-278.

Recibido: 2 de junio 2015


ABSTRACT

Background: Asthma is a chronic inflammatory airway disease whose prevalence has increased, especially in developed countries; the re-sults of studies of asthma prevalence vary in different populations and

Prevalence of asthma and determination of symptoms as risk indicators

272


ANTECEDENTES

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, en la que muchas células y productos celulares tienen un papel importante; la inflamación incrementa la respuesta de la vía aérea y produce episodios recurrentes de sibi-lancias, dificultad respiratoria, tiraje intercostal, tos y opresión torácica de predominio nocturno y matutino, con obstrucción variable al flujo aéreo y reversible de manera espontánea o con tratamiento.1 Esta enfermedad está vinculada con alteraciones en la dinámica familiar, con repercusiones emocionales, sociales y profesio-nales en los pacientes y en su entorno familiar e interfiere con una actividad normal y con la

calidad de vida.2 El estrés extremo y estados emocionales como traumas y adversidades se han asociado con el asma a través de una desregulación inmunitaria con hiperrespuesta del sistema nervioso.3,4 Cambios en el estilo de vida, hábitos dietéticos y la modernidad se han relacionado con incremento del asma en la población.5 La prevalencia del asma se ha incrementado en países industrializados, especialmente en población infantil.6 El asma es la enfermedad pediátrica crónica de vías respiratorias más frecuente en los niños.7 Los estudios de prevalencia del asma son variables en los diversos países y aun dentro del mismo país; en México hay fluctuaciones en la preva-lencia de asma y las áreas tropicales son las de

even within the same country; in Mexico we observed fluctuations in prevalence of asthma from 7% to 33%.

Objetive: To determine the prevalence of asthma and severity of symp-toms as risk indicators in school population in cities in various states of Mexico.

Material and method: A descriptive study of detection of asthma preva-lence and analytical-comparative observational study of determination of symptoms of asthma. The surveys were applied to preschool, elemen-tary, middle and high school population, in the cities of Puebla, Puebla; Tulancingo, Hidalgo; Tlaxcala, Tlaxcala, and Cancún, Quintana Roo; new validated questionnaire was used as instrument: Asthma Diagnostic Questionnaire for Epidemiologic Studies, consisting of eight questions with summation value for diagnosis.

Results: 8,754 surveys showed a 14% prevalence in Puebla, 17% in Tulancingo, 7% in Tlaxcala, and 14% in Cancún; average in four cities surveyed was 13%; the strength of association with asthma symptoms in descending order with significant odds ratio were: recurrent wheezing, breathlessness, chest tightness, recurrent cough, cough cold, recurrent cold symptoms, predominantly nocturnal cough, cough that increases with exercise.

Conclusions: The average prevalence of asthma in the surveyed cities was 13% and the main symptoms indicators of risk of asthma in school children were: recurrent wheezing, breathlessness, chest tightness and recurrent cough.

Key words: asthma, prevalence, symptoms, risk indicators.

273

Mancilla-Hernández E y col. Prevalencia de asma

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mayor prevalencia.8 En Cuernavaca, Morelos, con una muestra de 3,102 alumnos de 13-14 años de edad se obtuvo 6.6% de prevalencia del asma con sibilancias en los últimos 12 meses;6 y en Acapulco, Guerrero, con 6,136 alumnos escolares con la misma pregunta se obtuvo 33% de prevalencia.9 En Brasil reportaron 17% de prevalencia de asma activa, con la pregunta de sibilancias en el año previo, durante 2012, en adolescentes de 13-14 años.10 La prevalencia de asma en Santiago de Chile, en 2002, fue de 18% en escolares de 7 a 13 años de edad, con la identificación por cuestionario de sibilancias en los últimos 12 meses.11 En Bolivia, en la pro-vincia de Oropeza, realizaron una encuesta en 2011 a estudiantes entre 9 y 15 años de edad, en escuelas urbanas y rurales; se reportó una prevalencia de síntomas de asma en los últimos 12 meses de 16% en zonas urbanas y de 27% en zonas rurales, con un tamaño de muestra de 2,340 alumnos.12 Los diversos estudios de prevalencia del asma están considerados en relación con la respuesta de una pregunta; en-tre el grupo de apartados que conforman este estudio utilizamos un cuestionario validado para estudios epidemiológicos del asma, con ocho preguntas que con valor sumatorio de los síntomas establecen un diagnóstico del asma cuando tienen un carácter recurrente.13 El obje-tivo de este artículo es determinar la prevalencia del asma y la magnitud de los síntomas como indicadores de riesgo en población escolar en ciudades de varios estados de México.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio descriptivo de la detección de pre-valencia de asma y analítico-observacional comparativo de la determinación de los síntomas como indicadores de riesgo. Debido a que se trata de un estudio epidemiológico en pobla-ción escolar se incluyeron todos los alumnos de esta población que aceptaron contestar el

cuestionario; se realizó en escuelas oficiales y particulares con alumnos de nivel preescolar, primaria, secundaria y preparatoria, con autori-zación de la Secretaría de Educación Pública de cada estado y con la aceptación de los padres; la asignación de escuelas participantes fue decisión de las autoridades de la Secretaría de Educación Pública; en la ciudad de Tlaxcala participaron exclusivamente escuelas oficiales. La encuesta se aplicó a los padres cuando se trató de alumnos preescolares y de primaria, y directamente a los alumnos de secundaria y preparatoria. Se realizó de junio de 2014 a enero de 2015, en ciudades de los estados de Puebla, Hidalgo, Tlaxcala y Quintana Roo. El cuestionario lo aplicó el per-sonal docente de las escuelas y la información de los cuestionarios la procesaron médicos. Se obtuvieron 8,754 cuestionarios contestados.

El instrumento de la encuesta fue el Cuestionario Diagnóstico de Asma para Estudios Epidemiológi-cos. En el tamaño de la muestra, para los estudios epidemiológicos se usó una prevalencia del asma de 15%, con grado de fiabilidad de 95% y margen de error de 5%; se obtuvo un cálculo por ciudad de 1,300 pacientes, que sería el mínimo necesario.

Análisis estadístico

Se utilizó estadística descriptiva, promedios y porcentajes. Estadística inferencial: razón de momios, intervalos de confianza, c2 y prueba exacta de Fisher.

Aspectos éticos

Se obtuvo la autorización de las autoridades de la Secretaría de Educación Pública de cada estado por escrito para la aplicación de los cuestionarios, la autorización de los padres, y en secundaria y preparatoria, la aceptación de los alumnos para contestar el cuestionario.

274


RESULTADOS

En la ciudad de Puebla se obtuvieron 2,902 encuestas de asma, en la ciudad de Tulancingo, 2,370 encuestas, en Tlaxcala, 2,434 encuestas, y en Cancún, 1,048 encuestas; 4,250 (48.5%) eran sujetos de sexo masculino y 4,504 (51.5%) de sexo femenino; la prevalencia del asma en población de nivel preescolar, primaria, secun-daria y preparatoria en Puebla fue de 14%, en Tulancingo de 17%, en Tlaxcala de 7% y en Cancún de 14%. La distribución por grupos de edad, sexo y estado se muestra en el Cuadro 1. El cuestionario diagnóstico para estudios de prevalencia del asma se muestra en el Anexo 1.

Los síntomas de asma encontrados por cues-tionario en 658 pacientes de las ciudades contempladas en el estudio mostraron el siguien-te orden, de mayor a menor, en los escolares mayores de 12 años: sibilancias recurrentes, tos por frío, dificultad respiratoria, tos por ejercicio, cuadros catarrales recurrentes, tos de predominio

nocturno, tos recurrente y opresión torácica. Los porcentajes de cada uno se muestran en la Figura 1.

El orden en la frecuencia de los síntomas de asma reportados en los escolares menores de 12 años

Cuadro 1. Prevalencia de asma por grupos de edad, sexo y población

Edad (años) Número Diagnóstico de asma por cuestionario

Diagnóstico de asma Prevalencia

Masculino Femenino

Puebla, Puebla13-18 1,562 281 79 (5%) 202 (13%) 18%2-12 1,340 134 78 (6%) 56 (4%) 10%

Total: 14%Tulancingo, Hidalgo

13-18 1,283 206 69 (5%) 137 (11%) 16%2-12 1,087 196 117 (11%) 79 (7%) 18%

Total: 17%Tlaxcala, Tlaxcala

13-18 1,111 84 38 (3%) 46 (4%) 7%2-12 1,323 90 37 (3%) 53 (4%) 7%

Total: 7%Cancún, Quintana Roo

13-18 523 87 42 (8%) 45 (9%) 17%2-12 525 62 33 (6%) 29 (5%) 12%

Total: 14%

Figura 1. Frecuencia de síntomas de asma en pobla-ción escolar mayor de 12 años.

100

80

%

6054.7

85.4

63.8 65.3

54.7

62.260.6

95.8

440

20

0

Tos r

ecurre

nte

Tos c

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Tos c

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icio

Tos p

red. n

oct

Sibila

ncias r

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Dificulta

d resp

iratoria

Opresión to

rácica

Cuadros c

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les

recurre

ntes

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fue: sibilancias recurrentes, tos por frío, tos de predominio nocturno, tos recurrente, cuadros catarrales (Figura 2).

La asociación de los síntomas con el asma como indicadores de riesgo de asma en población escolar mayor y menor de 12 años se comunica en el Cuadro 2 y en la Figura 2.

DISCUSIÓN

La ciudad de mayor prevalencia de asma fue Tulancingo, Hidalgo, con 17% y la de menor prevalencia fue Tlaxcala, con 7% en promedio; este último resultado puede estar influido por el tipo de escuelas encuestadas, que en este caso sólo se trató de oficiales; no se contemplaron escuelas particulares y en las demás ciudades se incluyeron escuelas oficiales y particulares. El promedio general de prevalencia en las cua-tro ciudades de diferentes estados fue de 13%, resultado que está en el intervalo de los reportes previos, que varía de 7 a 33% de prevalencia en México con el cuestionario ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood).6,9

Es probable que con este cuestionario se ob-tengan menos variaciones extremas en los resultados de las encuestas. Las variaciones ob-tenidas en las prevalencias en este estudio con el cuestionario diagnóstico de asma son menos

Figura 2. Frecuencia de síntomas de asma en pobla-ción escolar menor de 12 años.

Cuadro 2. Pacientes con diagnóstico de asma

Síntomas >12 años ≤12 añosRazón de momios

IC 95% c2 Razón de momios

IC 95% c2

Tos recurrente 5.6 (4.7-6.6) p<0.0001 13.6 (11-17) p<0.0001Tos que aumenta con el frío 5.4 (4.3-6.7) p<0.0001 9.6 (6.9-13) p<0.0001Tos que aumenta con el ejercicio 4.6 (3.9-5.5) p<0.0001 6.5 (5-8) p<0.0001Tos de predominio nocturno 5.5 (4.6-6.5) p<0.0001 7.2 (5.8-8.9) p<0.0001Sibilancias recurrentes 410 (246-682) p<0.0001 717 (405-1,269) p<0.0001Dificultad respiratoria 10.3 (8.6-12.3) p<0.0001 15.5 (12.5-19) p<0.0001Opresión torácica 9.4 (7.8-11.3) p<0.0001 19.0 (15-24.7) p<0.0001Cuadros catarrales recurrentes 4.6 (3.9-5.5) p<0.0001 8.7 (7-10.8) p<0.0001

amplias. Los síntomas más frecuentes en ambos grupos con diagnóstico de asma, mayores y me-nores de 12 años, fueron sibilancias recurrentes y tos por frío, la tos recurrente fue el síntoma más frecuente en el grupo menor de 12 años.

Los síntomas asociados con el asma como indi-cadores de riesgo permiten identificar el valor que tiene cada uno de ellos en su relación con el asma; aunque los síntomas forman parte de la enfermedad y tienen una asociación variable, la magnitud de esta asociación del síntoma con el asma es diferente y nos dará orientación acerca del valor que tiene cada síntoma para la sospecha

100

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%

60

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63.6 59.3

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71.573.6

97.5

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Tos r

ecurre

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Tos c

on frío

Tos c

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icio

Tos p

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oct

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Dificulta

d resp

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Opresión to

rácica

Cuadros c

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les

recurre

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o evolución del asma en pacientes no diagnosti-cados. Mediante una medida estadística, en este estudio es factible la obtención de la razón de momios como medida de asociación al considerar que en la encuesta obtuvimos la información de los síntomas (presentes y ausentes) en la población de pacientes diagnosticados con asma (casos) y los que resultaron sin asma (controles). Con el cuestionario obtenemos información que nos permite determinar que los síntomas no tienen el mismo grado de asociación con la enfermedad, y aunque los síntomas son parte de la enfermedad y representan una proporción, la existencia de estos mismos síntomas en pacientes sin asma y la ausencia de estos mismos síntomas en casos de asma reducen su fuerza de asociación. Lo que es importante de un síntoma para el diagnóstico de asma no es su frecuencia, sino su grado de asociación con el asma, por lo que encontramos diferentes grados de asociación de cada sínto-ma con el asma; se mostró la mayor fuerza de asociación con sibilancias recurrentes en ambos grupos, la tos recurrente obtuvo un valor más alto de asociación con asma en el grupo menor de 12 años (razón de momios: 13.6), mismo que como indicador de riesgo sugiere que pacientes menores de 12 años con tos recurrente tienen 13.6 veces más riesgo de padecer asma que un pacien-te sin tos recurrente; la mayor fuerza de asociación de algún síntoma con el asma no necesariamente coincide con mayor frecuencia del síntoma, como sucede con la tos por frío, que en ambos grupos del estudio fue el segundo síntoma más frecuente, pero no correspondió a la segunda mayor fuerza de asociación con el asma; esto se debe a que aunque la tos por frío es un síntoma frecuente en el asma, también lo es en otras afecciones infla-matorias de las vías aéreas, como infecciones de las vías respiratorias. La opresión torácica, que tiene menor frecuencia que la tos por frío en el asma, tiene mayor fuerza de asociación con el asma, porque este síntoma es menos frecuente en otras enfermedades, incluidas las infecciosas de las vías respiratorias; por tanto, podemos consi-derar, de acuerdo con los resultados de la razón

de momios, cuáles síntomas en un paciente son indicadores de mayor riesgo de padecer asma o corresponden a asma. En la práctica asistencial del médico, tener el conocimiento del grado de fuerza de asociación de los síntomas con el asma, más que su frecuencia, permitirá dar mayor significado clínico para el diagnóstico de asma a la existencia de síntomas con mayor razón de momios y no a los síntomas más frecuentes, sino a los que mayor grado de asociación específica tienen con la enfermedad. La principal fortaleza de este trabajo lo constituye el cuestionario que utilizamos, porque está validado y establece el diagnóstico del asma con base en la detección de los síntomas con un valor asignado variable y los valores más altos corresponden a los síntomas de mayor asociación con el asma; la suma de los valores de los síntomas proporciona un puntaje diagnóstico. En la actualidad es el único cuestio-nario validado que con base en la manifestación de varios síntomas establece el diagnóstico de asma para estudios de prevalencia.

CONCLUSIONES

La prevalencia promedio del asma en pobla-ción escolar en las cuatro ciudades incluidas en este estudio fue de 13%; los síntomas como indicadores de riesgo de asma en esta población mostraron algunas diferencias entre ambos gru-pos, mayores y menores de 12 años de edad; todos los síntomas son indicadores de riesgo de asma, pero los de mayor riesgo son sibilancias recurrentes, opresión torácica, tos recurrente y dificultad respiratoria.

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Anexo 1. Cuestionario de estudios epidemiológicos

Síntomas respiratoriosNombre _______________________________________ Fecha_____Esc. Part__ Oficial____Edad: _____ Sexo: M__ F__ Ciudad__________________ Estado_____

Marque con X las respuestas que correspondan:

1. Antecedentes familiares de alergia (asma, rinitis alérgica, urticaria, alergia a alimentos, alergia a medicamentos, alergia a picadura de insectos, dermatitis atópica)

o Sí o No2. Cuadros de tos recurrentes o Sí o No Frecuencia de los cuadros de tos: o Todo el tiempo o Una vez al mes o Dos veces al mes o Cada 3 meses o Cada 6 meses o Una vez al añoOtro tiempo: __________________ 3. La tos aumenta con el frío o Sí o No4. La tos aumenta con el ejercicio o Sí o No5. La tos es de predominio nocturno o Sí o No6. Sibilancias recurrentes: (silbidos, “chilla” el pecho) o Sí o NoSi respondió sí: o Una sola vez o Dos veces o Tres o más veces7. Dificultad respiratoria o Sí o No8. Opresión del pecho o Sí o No9. Cuadros recurrentes de catarro o Sí o NoSi respondió sí: o Siempre o Casi siempre o A veces

Puntaje: 1= 0.1, 2= 0.25, 3= 0.1, 4= 0.1, 5= 0.1, 6= 0.5, 7= 0.1, 8=0.1, 9=0.1.

Diagnóstico de asma ≥0.75.

ANExO


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Características epidemiológicas en pacientes con urticaria crónica espontánea resistente al tratamiento con antihistamínicosRESUMEN

Antecedentes: en la actualidad, la información disponible acerca de las características particulares de los pacientes que padecen urticaria crónica espontánea resistente a tratamiento es muy limitada.

Objetivo: investigar las características demográficas y clínicas de los pacientes con urticaria crónica espontánea resistente a tratamiento.

Material y método: estudio descriptivo, retrospectivo, de la información clínica y demográfica de pacientes que consultaron en los servicios de Alergología de dos hospitales de Caracas, Venezuela, que padecían urti-caria espontánea de más de seis semanas de evolución y que no habían respondido a por lo menos un curso de tratamiento con antihistamínicos.

Resultados: la urticaria crónica espontánea resistente a tratamiento fue más frecuente en pacientes de sexo femenino, de edades entre 20 y 59 años, de raza caucásica americana, con predominio de síntomas moderados, duración de las lesiones individuales de menos de tres horas y diámetro de los habones entre 1 y 3 cm. El angioedema solo o asociado con urticaria afectó a 14% de los pacientes. Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia fueron: asma, rinitis y rinosinusitis, enfermedades tiroideas e hipertensión arterial.

Conclusión: la urticaria crónica espontánea resistente a tratamiento constituye un subgrupo muy frecuente de urticaria crónica y representa un importante desafío terapéutico. En este estudio no se demostraron características diferenciales en comparación con las de los pacientes con urticaria crónica espontánea que responden al tratamiento con antihistamínicos.

Palabras clave: angioedema, antihistamínicos, epidemiología, urticaria crónica.

Mario Sánchez-Borges1

Stefano Tassinari2

Adriana Flores3

1 Servicio de Alergología e Inmunología, Clínica El Ávila, Caracas, Venezuela.2 Hospital de Clínicas Caracas, Caracas, Venezuela.3 Instituto de Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela.

Correspondencia: Dr. Mario Sánchez BorgesClínica El Ávila6ª Transversal Urb. Altamira, piso 8, consultorio 8031060 Caracas, [email protected]

Este artículo debe citarse comoSánchez-Borges M, Tassinari S, Flores A. Característi-cas epidemiológicas en pacientes con urticaria cróni-ca espontánea resistente al tratamiento con antihis-tamínicos. Revista Alegia México 2015;62:279-286.



ABSTRACT

Background: Current information on the particular features of patients suffering chronic spontaneous urticaria refractory to treatment is limited.

Objective: To investigate demographic and clinical characteristics in patients with refractory chronic spontaneous urticaria.

Epidemiologic features in patients with antihistamine-resistant chronic urticaria

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Material and methods: A retrospective analysis of the clinical and de-mographic information of patients consulting Allergy services from two hospitals in Caracas, Venezuela, who presented spontaneous urticaria lasting more than 6 weeks and did not respond to, at least, one course of treatment with antihistamines.

Results: Refractory chronic spontaneous urticaria was frequent in His-panic female patients aged 20 to 59 years, with moderate symptoms, individual lesions lasting less than three hours, and wheal diameters between 1 and 3 cm. Angioedema, alone or associated to urticaria was present in 14% of the patients. Most frequent comorbidities were asthma, rhinitis and rhinosinusitis, thyroid diseases and hypertension.

Conclusion: Refractory chronic spontaneous urticaria constitutes a highly prevalent subgroup of chronic urticaria which represents an important therapeutic challenge. This study did not demonstrate diffe-rential characteristics distinguishing refractory chronic spontaneous urticaria from chronic spontaneous urticaria patients who respond to the treatment with antihistamines.

Key words: angioedema, antihistamines, epidemiology, chronic urti-caria.

ANTECEDENTES

La urticaria crónica espontánea, definida por la aparición espontánea de habones o angioedema con persistencia igual o mayor de seis semanas, constituye un importante problema de salud pú-blica, debido a su relativa alta prevalencia y sus consecuencias en el paciente, especialmente inter-ferencia en la calidad de vida y las repercusiones económicas, directas e indirectas.1 La enfermedad se observa con mayor frecuencia en mujeres jó-venes y afecta a entre 0.5 y 1% de la población.2

Los lineamientos internacionales actuales reco-miendan contra la urticaria crónica espontánea tratamiento de primera línea con antihistamínicos de segunda generación, no sedantes, al inicio en dosis convencionales, pero con la posibilidad de incrementar la dosis hasta cuatro veces, si la respuesta no es satisfactoria.1,3,4 No obstante, se ha observado que entre 40 y 65% de los pacientes no responden al tratamiento con antihistamíni-

cos, aun cuando éstos se administran en dosis máximas;5 por ese motivo, recientemente se pro-pusieron nuevas modalidades de tratamiento que incluyen antiinflamatorios, inmunomoduladores y productos biológicos.6

En Venezuela, y Latinoamérica, existen muy pocos estudios acerca de las características particulares de los pacientes que sufren urticaria crónica espontánea,7 lo que constituye un requi-sito esencial para proponer pautas de manejo diagnóstico y terapéutico adaptadas a las nece-sidades de los pacientes de la región. El objetivo de este estudio fue investigar las características demográficas y clínicas en pacientes con urtica-ria crónica espontánea que no respondieron al tratamiento con antihistamínicos.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio descriptivo y retrospectivo para carac-terizar a los pacientes con urticaria crónica

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Sánchez-Borges M y col. Urticaria crónica espontánea resistente

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espontánea resistente al tratamiento conven-cional con antihistamínicos. Se incluyeron pacientes de cualquier edad, sexo o raza que acudieron a consulta por tener urticaria crónica espontánea resistente a por lo menos un trata-miento de antihistamínicos anti-receptores H1, provenientes de las consultas de Alergología e Inmunología de la Clínica El Ávila y del Hospital de Clínicas Caracas, en Caracas, Venezuela, del 1 de enero de 2010 al 31 de diciembre de 2013.

El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética y la Dirección Médica de ambas instituciones, y fue notificado al Institu-to Nacional de Salud del Ministerio del Poder Popular para la Salud y el Desarrollo Social de Venezuela.

Se excluyeron del estudio los casos de urticaria crónica de causa conocida, como pacientes con urticarias físicas, vasculitis urticariana, urticaria pigmentosa, mastocitosis, eritema multiforme, angioedema hereditario o adquirido, así como las embarazadas y pacientes con neoplasias malignas.

Datos demográficos, clínicos y de laboratorio

Los datos demográficos se obtuvieron mediante interrogatorio al paciente, que incluyó edad, sexo y raza. La información clínica incluyó tiempo de evolución de la enfermedad, desde su inicio hasta el momento de la evaluación, exis-tencia y duración de los habones en los últimos siete días, existencia y severidad del prurito en los siete días previos a la consulta, comorbili-dades y existencia y frecuencia de angioedema.

En el examen físico se determinó talla y peso del paciente, tamaño y distribución de los ha-bones y existencia de angioedema. Solamente en casos seleccionados se realizaron estudios complementarios de laboratorio, como recuen-to leucocitario absoluto y diferencial, proteína

C reactiva, IgE total en el suero, coproanálisis, prueba serológica para sífilis, anticuerpos anti-nucleares, componentes de complemento C3 y C4, serología para Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori y hepatitis B, examen de la hormona estimulante de la tiroides y anti-cuerpos antitiroideos; además, las pruebas para investigación de urticarias físicas (frío, calor, presión, vibración) y las pruebas intradérmicas con suero autólogo se realizaron exclusivamente en pacientes seleccionados, de acuerdo con los datos de los antecedentes personales y el examen físico.

Por medio del interrogatorio se obtuvo infor-mación acerca de los tratamiento prescritos previamente que incluyeron antihistamínicos de primera y segunda generación, corticoesteroides y antagonistas de receptores de leucotrienos.

RESULTADOS

Datos demográficos, clínicos y de laboratorio

Este estudio incluyó 441 pacientes con urtica-ria crónica espontánea resistente, 155 (35%) eran del sexo masculino y 286 (65%), del sexo femenino; la edad promedio fue 38.46 años (intervalo 1-85 años). La distribución por edades se comunica en la Figura 1, en la que se observa que la mayoría de los pacientes (72%) estaba en el grupo etario entre 20 y 59 años.

La talla promedio fue de 159.5 ± 14.4 cm (in-tervalo 89-186 cm) y el peso promedio fue 67.9 ± 20.4 kg (intervalo 11.8-133.7 kg). En la Figura 2 se comunica la distribución de los pacientes de acuerdo con el peso corporal, mientras que la raza se resume en el Cuadro 1; se reportó un predominio del grupo caucasoide americano (hispánico) en 75%.

El Cuadro 2 muestra el tiempo de evolución de la urticaria, desde el inicio de los síntomas

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100

80

60

<1010 a 1

920 a 2

930 a 3

940 a 4

950 a 5

960 a 6

970 a 7

980 a 8

9

40

20

Núm

.

Edad (años)

0

90

70

50

30

10

200

160

120

80

40

Núm

.

Peso (kg)

<20 20-49 50-69 70-89 90-99 >1000

180

140

100

60

20

Figura 1. Distribución por edad de los pacientes con urticaria crónica resistente.

Figura 2. Distribución de los pacientes con urticaria crónica resistente de acuerdo con su peso corporal.

Cuadro 1. Distribución de pacientes con urticaria crónica espontánea resistente según la raza

Raza Número %

Caucasoide americano (hispano) 332 75Caucásico 71 16Otras 13 3Mestizo 3 1No registrado 22 5

hasta el momento de la evaluación. Se observa que en 71% de los casos, la enfermedad tenía

Cuadro 2. Tiempo de evolución de la urticaria crónica espontánea resistente

Tiempo Número %

≤ 5 meses 183 426-11 meses 76 171 año 55 122 años 37 83 años 27 6>3 años 56 13Sin información 7 2Total 441 100

una duración de 5 meses a 1 año; y en 27%, más de dos años.

Cuadro clínico y severidad de la urticaria

La existencia o no de pápulas y prurito durante los siete días previos a la evaluación se estudió de acuerdo con el puntaje de actividad de la urticaria (UAS 7);8 los resultados se resumen en el Cuadro 3, en el que se observa que los habones y el prurito aparecieron en 45 y 50%, respectivamente, de los pacientes. En 31% de los casos se reportaron 10 o más habones por día (urticaria moderada a severa) y en 15%, menos de 10 habones por día (urticaria leve). El prurito fue leve en 15 pacientes, moderado en 145 y grave en 61.

La duración de las pápulas se resume en el Cuadro 4; la más frecuente fue entre una y tres horas. El tamaño más común de los habones fue entre 1 y 3 cm (Cuadro 4). En el Cuadro 5

Cuadro 3. Evaluación de la severidad de la urticaria (UAS 7)

Pápulas, número (%)

Prurito, número (%)

Ausentes 221 (52) Ausente 191 (43)<10 63 (14) Leve 15 (3)10-50 115 (26) Moderado 145 (33)>50 20 (5) Grave 61 (14)No reportado 14 (3) No reportado 29 (7)

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se comunica la existencia de angioedema, que apareció solo o combinado con urticaria en 14% de los pacientes, con predominio de frecuencia una vez por día.

Comorbilidades

Las enfermedades asociadas más frecuentes en este grupo de pacientes con urticaria crónica espontánea resistente fueron rinitis y rinosinusitis (27%), asma (11%), hipertensión arterial (9%), enfermedades tiroideas (7%), gastritis crónica (6%), nefrolitiasis (3%) hiperinsulinismo (2%), migraña (2%), hiperlipidemia (2%) y diabetes (2%); otras comorbilidades fueron menos fre-cuentes (Cuadro 6).

Alteraciones de laboratorio

Los estudios complementarios se indicaron de manera selectiva, de acuerdo con los datos del interrogatorio y el examen físico del pa-ciente, como lo recomiendan los lineamientos internacionales actuales.1,6 Las alteraciones de laboratorio más frecuentes se resumen en el Cua-dro 7 y corresponden a elevación de la hormona

estimulante de la tiroides, de los componentes C3 y C4 del complemento, existencia de anti-cuerpos antitiroideos, elevación de la proteína C reactiva, parásitos en las heces y serología positiva para Helicobater pylori. En 45 pacientes en los que se midieron las concentraciones de IgE sérica total, el promedio fue elevado: 344.34 ± 393.74 UI/mL, con intervalo entre 2.5 y 1,900 UI/mL.

Otros estudios complementarios

La prueba intradérmica con suero autólogo se practicó a ocho pacientes y resultó positiva en siete. De las pruebas de diagnóstico de urtica-rias físicas, la prueba del cubo de hielo resultó positiva en 4 de 5 pacientes; la prueba con calor en 4 de 4 pacientes, y la prueba de presión en

Cuadro 4. Duración y tamaño de las lesiones

Duración (horas)

Número (%)

Tamaño (cm)

Número (%)

<1 13 (3) <1 6 (1)1-3 109 (25) 1-3 114 (26)>3 76 (7) >3 78 (17)No reportado 15 (3) No reportado 15 (3)

Cuadro 5. Aparición de angioedema en los siete días previos a la evaluación

Angioedema Número %

Ausente 366 83Presente 63 14Una vez por día 49 112-3 veces por día 14 3No reportado 12 3

Cuadro 6. Comorbilidades más frecuentes en pacientes con urticaria crónica espontánea resistente

Comorbilidad Número %

Rinitis-rinosinusitis 121 27Asma 47 11Hipertensión arterial 41 9Hipotiroidismo-tiroiditis 32 7Gastritis 26 6Nefrolitiasis 15 3.4Hiperinsulinismo-resistencia a la insulina 14 3.2Migraña 11 2.5Hiperlipidemia 11 2.5Diabetes 11 2.5Vitíligo 4 0.9Disritmia cerebral 4 0.9Dermatitis atópica 4 0.9Enfermedad celiaca 3 0.8Psoriasis 3 0.6

Otros (menos de 0.5%): prostatitis, depresión, lupus eri-tematoso sistémico, virus del papiloma humano cervical, hiperuricemia, accidente cerebro-vascular, déficit de aten-ción, anemia hemolítica, apnea del sueño, carcinoma de tiroides, carcinoma renal, colelitiasis, diverticulosis de colon, mieloma, enfermedad de Berger, enfermedad de Gilbert, fibromialgia, glaucoma, insuficiencia cardiaca congestiva, infección urinaria, insuficiencia renal crónica, linfoma, li-posarcoma, onicomicosis, osteoartritis, policitemia, prolapso de válvula mitral, rosácea.

284


3; ketotifeno, 1); 81% de los pacientes recibió dosis convencionales de antihistamínicos, mien-tras que 19% se trató con dosis incrementadas. Los antagonistas de receptores de leucotrienos se prescribieron a 25 (6%) pacientes, los corti-coesteroides sistémicos a 189 (43%) pacientes, corticoesteroides de depósito a 3 (0.9%) y cor-ticoesteroides tópicos a 34 pacientes (7.7%).

DISCUSIÓN

La urticaria crónica aún constituye un trastorno enigmático que daña la calidad de vida de un importante segmento de la población y es fre-cuente motivo de consulta en medicina general y en los servicios especializados de Alergología y Dermatología. Estos elementos justifican la realización de estudios epidemiológicos que permitan determinar las características demo-gráficas y clínicas de los individuos afectados, lo que tiene primordial importancia para la administración más adecuada de tratamientos emergentes, entre ellos, los inmunosupresores y los medicamentos biológicos para el control de la enfermedad. Se puede anticipar que en el futuro cercano se definirán nuevos subgru-pos, fenotipos y endotipos de urticaria crónica espontánea con características diferenciales que requerirán distintas aproximaciones tera-péuticas.

Una proporción sustancial, de más de 50% de los pacientes con urticaria crónica espontánea, no responde favorablemente al tratamiento con antihistamínicos.9 En nuestro estudio se investi-garon las características demográficas y clínicas de los pacientes con urticaria crónica espontánea resistente al tratamiento con antihistamínicos en dosis recomendadas y en dosis incrementadas. La urticaria crónica espontánea resistente fue más frecuente en mujeres hispanas entre 20 y 59 años, característica que no es diferente a lo reportado previamente en cuanto a la urticaria crónica espontánea en general.

66 de 66 pacientes estudiados. En resumen, la urticaria crónica espontánea resistente se asoció con urticaria física en 74 pacientes (17%).

Tratamiento

Todos los pacientes fueron tratados con antihis-tamínicos, con mayor frecuencia de segunda generación (Cuadro 8). Los más prescritos fue-ron: fexofenadina, cetirizina, levocetirizina, desloratadina y loratadina. Los antihistamínicos de primera generación se administraron en 18 pacientes (4%: clorfeniramina, 14; hidroxizina,

Cuadro 7. Alteraciones de laboratorio en pacientes con urticaria crónica espontánea resistente

Estudio de laboratorio Número Positivos %

Hormona estimulante de la tiroides

82 68 15

Complemento C3 46 43 10Complemento C4 46 43 10Anticuerpos antitiroideos 45 17 4Proteína C reactiva 30 10 2Parásitos en heces 92 10 2Serología para H. pylori 11 5 1

Cuadro 8. Tratamientos prescritos en los pacientes con urticaria crónica espontánea resistente

Medicamento Número %

Antihistamínicos 441 100Fexofenadina 175 40Cetirizina 174 39Levocetirizina 131 30Desloratadina 47 11Loratadina 25 6Clorfeniramina 14 3Epinastina 6 1.4Hidroxizina 3 0.7Ebastina 2 0.4Ketotifeno 1 0.2Antagonistas de leucotrienos 25 6Corticoesteroides sistémicos 189 43Corticoesteroides de depósito 3 0.7Corticoesteroides tópicos 34 7.7

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En relación con la gravedad de la urticaria, pre-dominaron los síntomas de intensidad moderada en 26% de los habones y en 33% del prurito (Cuadro 3), con duración más frecuente de las pápulas entre 1 y 3 horas y diámetro promedio entre 1 y 3 cm. El angioedema se reportó en 14% de los casos. La duración de la urticaria fue menor de un año en la mayoría de los pacientes (Cuadro 2).

Las comorbilidades más frecuentes fueron las enfermedades atópicas respiratorias (asma, ri-nitis y rinosinusitis), las enfermedades tiroideas y la hipertensión arterial. Como alteraciones de laboratorio destacó la elevación de IgE total en el suero, en el subgrupo de pacientes a los que se les practicó la dosificación.

Se propusieron varios elementos clínicos y de laboratorio que indicarían un peor pronóstico de la urticaria crónica espontánea; éstos inclu-yen: ausencia de respuesta a los medicamentos bloqueadores de los receptores H1 de histamina, duración prolongada de la enfermedad, existen-cia de angioedema, combinación de urticaria crónica espontánea con urticaria física, positi-vidad de la prueba cutánea con suero autólogo, hipertensión arterial,9 activación subclínica de la vía extrínseca de la coagulación o evidencia de fibrinólisis, activación de basófilos (expresión aumentada de CD203c) y enfermedad cutánea exacerbada por aspirina.10

CONCLUSIONES

Debido a que este estudio se caracterizó por ser descriptivo y contiene datos reales, tuvo ciertas limitaciones. Primero, no se incluyó un grupo comparativo de pacientes con urticaria crónica espontánea que responden a los antihistamíni-cos, por lo que no se puede calcular cuál es el porcentaje de pacientes de toda la población con urticaria crónica espontánea que son resistentes al tratamiento. También, los estudios comple-

mentarios estuvieron limitados a un subgrupo de la población estudiada; por ello, sus resultados no se pueden extrapolar a todo el grupo. No obstante, el nuestro es el primer estudio que intenta caracterizar a un grupo de urticaria de difícil abordaje que no responde al tratamiento recomendado por los lineamientos nacionales e internacionales, lo que podría contribuir a una mejor orientación en el tratamiento de la urticaria crónica.1,2,11

Investigamos las características demográficas y clínicas de los pacientes con urticaria crónica espontánea resistente, por lo que los hallazgos de este estudio serán útiles para proponer en el futuro nuevas investigaciones que permitan un mejor tratamiento de esta compleja enfermedad.

Agradecimientos

Este estudio se financió parcialmente por Novar-tis de Venezuela, S. A. El Dr. José Arocha realizó la revisión científica y de estilo del manuscrito, por lo que le estamos muy agradecidos.

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Artículo de revisiónRevista Alergia México 2015;62:287-301.

Repercusión de la contaminación del aire en la aparición de asma

RESUMEN

La contaminación del aire influye en el origen y la evolución de las enfermedades respiratorias. El incremento en la frecuencia que ha tenido el asma en los últimos años se asocia con el aumento de los contaminantes atmosféricos y es secundario a la liberación de gases y pequeñas partículas producidas a partir de la combustión de derivados del petróleo, humo de cigarrillo, etcétera. Se conocen algunos mecanis-mos acerca de cómo estos contaminantes pueden influir en el asma y otras enfermedades alérgicas: 1) al actuar como irritantes en las células alveolares o epiteliales, 2) por su acción coadyuvante en los alergenos en el proceso inflamatorio y 3) por mecanismos epigenéticos. En esta revisión trataremos los mecanismos fisiopatológicos por los que los contaminantes del aire se convierten en factores de riesgo de asma y otras enfermedades alérgicas.

Palabras clave: aire, contaminación, coadyuvante, alergeno, asma, estrés oxidativo, inflamación.

Jorge Sánchez1, 2, 3

Luis Caraballo2, 3

1 Grupo de Alergología Clínica y Experimental (GACE), IPS Universitaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.2 Grupo de Alergología Experimental e Inmunoge-nética, Instituto de Investigaciones Inmunológicas, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia.3 Fundación para el Desarrollo de las Ciencias Médicas y Biológicas (FUNDEMEB), Cartagena, Colombia.

Correspondencia: Dr. Jorge Sá[email protected]

Este artículo debe citarse comoSánchez J, Caraballo L. Repercusión de la contamina-ción del aire en la aparición de asma. Revista Alegia México 2015;62:287-301.


Aceptado: 30 de julio 2015

ABSTRACT

Air pollution affects the origin and evolution of respiratory diseases. The increased frequency of asthma in recent years has been associ-ated with growth air pollutants and small particles produced from the combustion of petroleum or cigarette smoke. Some mechanisms of how these contaminants can influence asthma and other allergic diseases are known: 1) acting as irritating on alveolar epithelial cells, 2) actin as adjuvant for allergens inflammation, 3) and epigenetic mechanisms. In this review, we discuss the pathophysiological mechanisms by which air pollutants become risk factors for the development of asthma and other allergic diseases.

Key words: air pollution, adjuvant allergen, asthma, oxidative stress, inflammation.

Impact of air pollution on the development of asthma

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ANTECEDENTES

La prevalencia del asma es alta1-3 y su aumento en los últimos años está relacionado con cambios en las conductas sociales de los seres humanos y de las condiciones ambientales consecuentes, como el aumento de los contaminantes en el aire.4 La principal fuente de alergenos inductores de asma en los países del trópico son los ácaros; entre ellos, Blomia tropicalis,5,6 Dermatophagoi-des pteronyssinus y Dermatophagoides farinae.7,8 Numerosos estudios mostraron asociación entre las enfermedades alérgicas, especialmente el asma, y la alta exposición a gases como ozono (O3), dióxido de nitrógeno (NO2) y las partículas de pequeño tamaño (PM).9-12

Para facilitar su estudio, se dividió a los con-taminantes según sus propiedades intrínsecas y sus fuentes (Cuadro 1), pero debido a que la población general está expuesta a todos ellos al mismo tiempo, se hace difícil evaluar el riesgo que confiere cada uno de manera individual. A pesar de esto, estudios in vitro y en modelos múridos demostraron que los gases pueden desencadenar por sí solos una respuesta infla-matoria en la zona pulmonar y exacerbar las crisis respiratorias en los sujetos asmáticos, lo que lleva a mayor número de consultas de urgencias, especialmente en la población

infantil.13-18 El efecto nocivo no sólo se limita a su acción irritante, sino que actúa por otros mecanismos que inducen la respuesta alérgica, al facilitar la sensibilización a los alergenos. Los gases y partículas pueden inclinar la respuesta inmunitaria a un perfil Th2 en edades tempra-nas; los trabajos de Skorge, Pinkerton y otros investigadores muestran que la exposición al humo de cigarrillo en la etapa fetal o neonatal aumenta la incidencia de asma en la edad adul-ta, lo que indica que el periodo intrauterino y la infancia son los más susceptibles.19,20

En la población atópica, muchos polimorfismos genéticos localizados en diversos cromosomas, especialmente 2, 4, 12 y 22, se asociaron con la evolución de enfermedades alérgicas posterior a la inhalación de partículas normalmente no dañinas en la población general. Por el contra-rio, en otras poblaciones, como China, donde los niveles de contaminación del aire son altos, la frecuencia de las enfermedades respiratorias alérgicas es comparativamente más baja.21,22 En esta revisión abordaremos a profundidad los mecanismos por los que los contaminantes promueven la aparición de las enfermedades alérgicas, en especial el asma, al describir algunos mecanismos epigenéticos y los poli-morfismos asociados con menor tolerancia a los contaminantes.

Cuadro 1. Clasificación de los contaminantes aéreos de acuerdo con su origen, fuente y tipo de composición

OrigenPrimarios

Contaminantes emitidos directamente a la atmósfera: SO2, algunas especies de NO, CO y partículas de pequeño tamaño

SecundariosContaminantes que se forman como resultado de reacciones químicas entre otros contaminantes: O3 NO y algunos tipos de partículas

FuenteIntradomiciliaria

Cocinar, material de las casas, humo de cigarrillo, productos de consumo, pro-ductos de aseo

Extradomiciliaria Industrias, automóviles, fuentes naturales

Tipo

Gases SO2, NO2, NO, ozono, CO (ejemplo: hidrocarburos aromáticos, dioxina, benceno, aldehído)

PartículasPartículas burdas (PM10), finas (PM2.5) y ultrafinas (PM0.1). El tamaño de las partículas se mide en micrómetros

VOC: componentes orgánicos volátiles; SO2: dióxido de azufre; NO2: dióxido de nitrógeno; NO: óxidos de nitrógeno; O3: ozono.

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Sánchez J y col. Contaminación, asma y alergia

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Efecto irritante y respuesta inmunitaria innata

Por lo general, los componentes del aire entran en contacto con los organismos a través de la piel y las mucosas; las vías respiratorias son la vía principal y la más sensible.23 La inhalación de los contaminantes atmosféricos, gases o partículas da como resultado un aumento en las citocinas, las quimiocinas proinflamatorias, los neutrófilos, los linfocitos B y los macrófagos alveolares, que ocurre en la población general ante exposiciones prolongadas o ante concen-traciones altas de contaminantes (Figura 1). Aunque varios países han propuesto concen-traciones y tiempos de exposición “tolerables” para cada contaminante, de acuerdo con lo observado en la mayoría de la población; estos valores, por lo general, son superiores a los tolerados por pacientes con asma.

Gases como ozono (O3), óxidos de nitrógeno (NOx), dióxido de azufre (SO2) y partículas de tamaño inferior a 10 micras (PM), al liberar radicales libres en las células epiteliales o en los macrófagos alveolares inducen la síntesis de interleucina (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), factor estimulante de colonias de granu-locitos y mastocitos (GM-CSF) e interleucina 8 (IL-8); además, aumentan la actividad quimio-táctica de los neutrófilos y los eosinófilos.24-27

Aunque estos procesos se conocen desde hace varios años, a principios del decenio de 1990 empezaron a describirse los mecanismos des-encadenantes. La hipótesis del “modelo del estrés oxidativo jerárquico” explica el efecto irritante de los contaminantes.28 La propuesta inicial sólo en cuanto a las partículas producidas por la combustión del diésel ahora es aceptada respecto de todos los contaminantes, y propone lo siguiente: con exposiciones bajas de conta-minantes atmosféricos ocurre la formación de especies reactivas de oxígeno, como superóxido (O2) e hidróxido (OH); pero esto es compensado rápidamente por el incremento de enzimas como la superóxido dismutasa, glutatión reducido, glutatión peroxidasa y catalasas (Figura 2). La producción de las especies reactivas de oxígeno parece ocurrir como parte de una respuesta ce-lular a las partículas y compuestos químicos que logran entrar en las células epiteliales o en los macrófagos.29 Los miembros de la superfamilia glutatión S transferasa son críticos para proteger las células de la acción de las especies reactivas de oxígeno.30 Cuando el ozono es inhalado, reacciona con los ácidos grasos insaturados de las membranas de las células de la vía aérea y puede formar aldehídos e hidroxiperóxidos, que son rápidamente regulados por la glutatión S transferasa P1 (GSTP1) y glutatión S transferasa M1 (GSTM1).31 En modelos de ratones se observó que la enzima catalasa se activa por el peróxido de hidrógeno presente en el combustible diésel y, además, su acción antioxidante se potencia si se administran vitaminas antioxidantes, lo que

Figura 1. Respuesta de la población ante la contami-nación del aire.Una concentración alta y un tiempo de exposición largo a los contaminantes aumentan los síntomas respiratorios en la población general; sin embargo, esta respuesta depende también de la capacidad de cada persona de producir enzimas antioxidantes que contrarresten el estrés oxidativo de la contaminación aérea.SOD: superóxido dismutasa; GPX: glutatión peroxi-dasa; CAT: catalasas; GSH: glutatión; ROS: especies reactivas de oxígeno.

290


resulta en disminución de la respuesta inflama-toria producida por las partículas producidas por la combustión del diésel.31

Cuando la exposición a las partículas o los gases ambientales es alta, la producción de las enzimas antioxidantes no es suficiente para compensar el efecto irritante; las partículas de carbono dismi-nuyen la actividad de las enzimas antioxidantes de manera dosis dependiente y otras moléculas, como los compuestos orgánicos que están en su superficie, pueden actuar como inhibido-res específicos; un ejemplo son las quinonas que están en las partículas producidas por la

combustión del diésel, que inhiben la actividad de la superóxido dismutasa.32 Los superóxidos pueden lesionar las membranas celulares de manera directa, pero también pueden activar vías de transcripción mediadas por el factor nu-clear kappa B (NF-kB) y el antígeno principal 1 (AP-1), lo que aumenta la expresión de genes de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, con el consecuente aumento en el infiltrado celular, la secreción de moco y la broncoconstricción; todo esto produce un ciclo de propagación, porque a mayor liberación de mediadores proinflama-torios, mayor liberación de especies reactivas de oxígeno.33

Los trabajos realizados por Ladan Fakluza-deh34,35 y Hye Youn Cho36 muestran que entre los mecanismos que explican los daños cau-sados por los gases y las partículas, el factor nuclear NF-kB, especialmente la subunidad p56 y el factor C/EBP (CCAAT/enhancer-binding protein), regulan la baja producción de IL-10, elevan las concentraciones de TNF-a, aumentan la producción de NO2 a partir de la óxido nítrico sintetasa 2 (NOS-2) y aumentan la expresión de ciclooxigenasa 2 (COX-2) (Figura 2). Estudios realizados en ratones indican que la mayor permeabilidad en los pulmones como resultado de la exposición a gases (CO, O3, NO2) estaría mediada, al menos en parte, por los receptores toll like 4 (TLR-4).37 Este receptor respondería a los gases al incrementar la expresión de óxido nítrico sintasa y la producción de NO2, lo que terminaría en incremento del proceso inflama-torio y de la lesión tisular.

Aunque no existe un umbral claro que per-mita predecir cuándo la exposición a un contaminante, sea aguda o crónica, produci-ría síntomas, está claro que los asmáticos son más susceptibles que la población general a los efectos de los contaminantes; así, exposi-ciones controladas a componentes orgánicos volátiles durante cuatro horas en cantidades inferiores a las que pueden ser percibidas por

Figura 2. Modelo del estrés oxidativo.Cuando las células del epitelio alveolar entran en contacto con los gases y partículas aumenta la ex-presión de enzimas antioxidantes y se bloquean las vías proinflamatorias (epitelio [A]), pero cuando la respuesta antioxidante es insuficiente, hay un aumento de la expresión de mediadores y de activación de células proinflamatorias (epitelio [B]).Ma: macrófago; Nu: neutrófilo; CD: célula dendrítica; GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión oxidado; ROS: radicales libres de oxígeno; JNK: jun cinasa N terminal; AP-1: activador principal 1; NF-kB: factor nuclear kappa B; IkB: inhibidor kappa B; γ-GCS: gamma glutamicisteinil sintetasa; HO-1: hidróxilo 1; MnSOD: superóxido dismutasa mitocondrial; IL: interleucina; iNOS: óxido nítrico sintentasa 1; TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa; ICAM-1: moléculas de adhesión intercelulares 1; VCAM-1: moléculas de adhesión vascular 1.

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el olfato (<50 mg/m3) producen molestias respi-ratorias y disminución de la fuerza espiratoria en personas con asma, a diferencia de las personas sin asma, que no tienen ningún tipo de síntomas.25,38 También se observó que una exposición de sólo 30 minutos a NO2 en niveles atmosféricos aumenta la respuesta inflamatoria a SO2 en sujetos asmáticos debido tal vez a un efecto sinérgico entre estos gases.24,28,39 Abe y colaboradores midieron la liberación de cito-cinas inflamatorias en las células del epitelio bronquial, luego de la exposición a diésel con y sin partículas de pequeño tamaño; las células que recibieron sólo el componente gaseoso del diésel tuvieron menor expresión de citocinas que las expuestas a gases y partículas.39 Estos resultados hacen pensar que a mayor número de contaminantes, mayor efecto irritante; tal vez porque actúan por mecanismos diferentes que se potencian entre sí.

En modelos experimentales en ratones, la ex-posición a ovoalbúmina junto con 0.1 mg de lipopolisacáridos bacterianos, que son el ligan-do natural de los TLR-4, tuvo como resultado una sensibilización IgE a ovoalbúmina.40 Lura Novak y colaboradores41 observaron, además, que al exponer a los ratones con ozono y ovoalbúmina se necesitaron concentraciones menores de ésta que las requeridas sólo con ovoalbúmina y que el ozono inducía la migra-ción de macrófagos y células dendríticas. Sin embargo, en un modelo con ratones carentes de TLR-4, éstos eran inmunes a la sensibilización con ovoalbúmina, incluso a dosis altas de ésta y de ozono, lo que indica que el ozono y tal vez otros contaminantes participan en la sensi-bilización IgE por un mecanismo dependiente del TLR-4. Otros estudios muestran que la sen-sibilización y la hiperreactividad bronquial que resulta de la interacción entre el ozono y los TLR-4 es dependiente de la existencia de ácido hialurónico; sin embargo, los mecanismos no están definidos.42

Mecanismos que promueven la respuesta Th2

Efecto coadyuvante Th2

En los últimos años se demostró que los conta-minantes ambientales promueven la respuesta inmunitaria con un perfil Th2. El umbral para que ocurra este proceso variará de una persona a otra debido a su perfil genético.

A causa de la inflamación local ante la exposi-ción a contaminantes, la exposición a alergenos existentes simultáneamente en el aire podría faci-litar la entrada de estos últimos en las mucosas, al igual que su manifestación antigénica.43 Díaz y su grupo demostraron en humanos que la inhala-ción de un antígeno normalmente no alergénico en un medio libre de gases o de partículas de pequeño tamaño induce una respuesta inmunita-ria de IgG e IgA; mientras que el mismo antígeno en presencia de partículas de pequeño tamaño y gases como O3, NO y SO2 induce la producción de IgE específica de manera dosis dependiente contra ese antígeno, así como síntomas clínicos, incluso ante exposiciones posteriores del nuevo alergeno sin contaminantes.44,45 De esta manera se demuestra que la exposición a contaminantes puede modificar la respuesta inmunitaria natural a algunos antígenos.

La producción de IgE específica, IgG4 específica y la proliferación de células proinflamatorias que sucede a la exposición a algún alergeno se ve aumentada 50 veces cuando ocurre en presencia de gases y partículas,13 y la bronco-constricción es más severa.46 La exposición de partículas de pequeño tamaño sin alergenos incrementa la producción de IgE en la mucosa nasal, pero no de IgG4, que tiene reconocidas propiedades reguladoras de la respuesta inflamatoria IgE.26,47 En modelos múridos, la inhalación de ovoalbú-mina altamente purificada lleva a una tolerancia específica.48 En otros estudios se evaluó la respuesta inmunitaria en ratones, luego de la

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inoculación de ovoalbúmina y partículas de po-liestileno, compuesto insoluble de la superficie de partículas de pequeño tamaño provenientes del humo de cigarrillo y de la combustión de derivados del petróleo; se observó que la IgE y la IgG1 específicas para ovoalbúmina aumen-tan de manera significativa, en comparación a cuando los ratones se exponen al alergeno solo. En otros experimentos con la misma metodolo-gía se replicaron los resultados y se encontró, además, que a las 24 horas de la inoculación, macrófagos con capacidad de tener antígenos vía MHC clase II contenían las partículas de poliestileno, se encontraban en los nódulos linfáticos e inducían un perfil Th2. Al bloquear el receptor CD86 (clouster determination 86 o B7.2) en los macrófagos se detenía la producción de eotaxina (CCL11), de quimiocina derivada de macrófagos (CCL20) y de quimiocina regulada por la activación tímica (CCL17), lo que daba como resultado disminución significativa de la respuesta inflamatoria producida por el humo del diésel, destacándose el papel de estas células en la inflamación mediada por contaminantes.49

Para la estimulación primaria de un linfocito T se requiere su activación por las células dendríticas, que contienen en su membrana abundantes moléculas HLA (antigen human leukocyte), CD86 y CD40. De manera reciente se demos-tró que las células dendríticas residentes en las vías respiratorias son activadas por el ozono, facilitando la aparición de antígenos a linfocitos T vírgenes.50 Otros contaminantes, como los encontrados en el humo de cigarrillo, también tienen este efecto, porque en los pulmones au-mentan las células de Langherhans, que son un fenotipo de células dendríticas mieloides. Una hora después de fumar ocho cigarrillos en un periodo de cuatro horas se observó aumento en la expresión de CD80 y CD86 y la expresión del receptor CCR/7, que promueve la migración de estas células al nódulo linfático y la activación de linfocitos T y B.51

Los contaminantes aéreos, independientemente de si el alergeno existe o no, incrementan la producción de IL-4, IL-5, IL-8 y IL-13, recono-cidas citocinas y quimiocinas del perfil Th2 en los pulmones.52 Para el caso de la interleucina 8 y el RANTES (regulated upon activation normal T cell expressed and secreted), se observó que los receptores de los hidrocarburos aromáticos unidos a sus ligandos llevan al aumento de estas quimiocinas por medio de la MAP (mitogen-acti-veted protein) cinasa p38, que es un importante mediador en las señales que intervienen en la regulación positiva del factor NF-kB y AP-1. La MAP cinasa 38, luego de un estímulo exógeno, fosforila el residuo de serina en la posición 10 de la histona 3 en genes proinflamatorios y lleva al reclutamiento de NF-kB y AP-1 en estos ge-nes y la posterior transcripción de los mismos53 (Figura 2).

Recientemente se demostró el importante papel de los ligandos de hidrocarburos aromáticos en la diferenciación de las células CD4 al perfil Treg o Th17.54-56 Con un ligando (dioxin) se incrementan las células Treg y disminuye la población Th17, mientras que con otro ligando (6-formil indol 3,2-b carbozole FICZ) se au-mentan las células Th17 y disminuyen las Treg. Todos estos cambios dependientes del ligando en la población de linfocitos Th17 parecen influir de manera importante en algunos fenotipos de asma.57,58

Mecanismos epigenéticos

Aunque el asma es una enfermedad con un importante componente genético (36 a 79% de heredabilidad), los factores ambientales son determinantes en la manifestación clínica de la enfermedad. Durante los últimos años se iden-tificaron mecanismos epigenéticos inducidos por el ambiente y, más específicamente, por los contaminantes del mismo. De igual manera, las diferentes edades de aparición de la enfermedad

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y la variabilidad en la gravedad de los síntomas en poblaciones genéticamente similares sugie-ren la participación de otros mecanismos más dinámicos. Los patrones epigenéticos de una persona pueden modificarse en el curso de la vida, de acuerdo con el tipo de dieta u otros factores, como la contaminación del aire. Los mecanismos más estudiados en el asma son la acetilación de histonas y la metilación de secuencias CpG.59

Acetilación de histonas

La metilación, acetilación, fosforilación y ubiqui-tinación de las histonas controlan la expresión de los genes por la regulación del acceso de la enzima ARN polimerasa II y de factores de transcripción al ADN.59 Entre estos mecanismos, la acetilación se ha estudiado en el asma y su equilibrio es clave para la correcta transcripción de los genes. Múltiples compuestos existentes en la contaminación atmosférica pueden romper este equilibrio y terminar en una expresión de genes proinflamatorios excesiva en los pulmo-nes. Marwick y colaboradores demostraron en ratones que luego de la exposición durante tres días al humo del cigarrillo, varios aldehídos, como la acroleína y el 4-HNE, pueden producir disminución de la acción de la enzima histona desacetilasa 2 (HDAC2) mediante la unión direc-ta a la enzima, lo que lleva a que se mantenga la acetilación de las histonas durante mayor tiempo y también la transcripción de los genes proin-flamatorios subyacentes, como IL-4 e IL-13.60 En las biopsias pulmonares de pacientes asmáticos se ha observado que las concentraciones de ex-presión de enzimas acetiladoras ha aumentado, mientras que las HDAC2 disminuyeron, en com-paración con los pulmones de sujetos sanos.61 Este estado de hiperacetilación de histonas es mayor en sujetos asmáticos que fuman.62

En estudios in vitro se ha observado que el humo del cigarrillo en las células del epitelio bronquial

disminuye la acetilación y la metilación de la histona 4 en los residuos de lisina (k) en la posi-ción 16 (H4K16) y H4K20, respectivamente, al tiempo que aumenta la metilación en la histona 3 (H3K2) en los genes DNMT (ADN (citocina-5)-metiltransferasa). Estos genes son importantes en la donación de grupos metil para las secuencias CpG en diferentes puntos del desarrollo embrio-nario (DNMT3) y durante la infancia (DNMT1). El silenciamiento de DNMT1 y el aumento de la expresión de DNMT3 que ocurre como resultado de los cambios mencionados en sus histonas, luego de la exposición al humo de cigarrillo, lleva a la remodelación bronquial y también se ha asociado con la aparición de cáncer pulmonar.63 En estudios realizados en animales se ha observado que la acetilación o fosforilación de H3K9 y H3K4 promueven la producción de linfocitos Th2, y la expresión de las citocinas IL-5 e IL-13, que forman parte de la respuesta alérgica. Además, estos procesos pue-den verse amplificados por el humo de cigarrillo y PM2,5 porque inducen la acetilación de H4K8 y H4K12 al promover la expresión del factor de transcripción NF-kB (nuclear factor kappa B), que al unirse al ADN en genes proinflamatorios, como IL-1 e IL-6, induce la acetilación de los genes subyacentes también con propiedades proinflamatorias.64

Metilación de secuencias CpG

Estudios in vivo con ratones mostraron cambios en la metilación de las secuencias CpG en el gen de la interleucina 4 y el promotor del gen del IFN-γ luego de la exposición durante tres semanas a partículas producidas por la com-bustión del diésel y a Aspergillus fumigatus.65 La exposición sola de diésel no produjo cam-bios significativos en la metilación, mientras que la exposición sólo a A. fumigatus aumentó levemente la expresión de IL-4; sin embargo, la administración conjunta de diésel y A. fumi-gatus produjo menor metilación de secuencias

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CpG en el gen de la IL-4 y mayor en el gen del IFN-γ, lo que dio como resultado aumento de la expresión de la IL-4 y disminución de IFN-γ.Las concentraciones de IgE más altas también se encontraron con la exposición conjunta de partículas producidas por la combustión del diésel y extracto alergénico (Cuadro 2). En un estudio realizado en el sur de California, con 348 niños, se demostró un patrón específico de metilación en dos elementos repetitivos de ADN (LINE1 y AlyYb8) existentes en varios genes de los niños hijos de madres que fumaron durante el embarazo, lo que indicó que la exposición intrauterina a los contaminantes del aire puede tener efectos a largo plazo, mediados por meca-nismos epigenéticos66-68 (Cuadro 2).

En un estudio realizado en Fresno y Stanford (Estados Unidos), Kohli y colaboradores ob-servaron que la exposición pasiva al humo del cigarrillo y a altas concentraciones de con-taminantes en el aire aumentaba el riesgo de exacerbaciones bronquiales y la gravedad del asma.69 Al buscar los mecanismos implicados, evaluaron las modificaciones en la metilación en el ADN, secundaria al humo del cigarrillo y los contaminantes del ambiente en los linfocitos T. Los análisis mostraron una asociación entre la

exposición al humo del cigarrillo y el aumento en el porcentaje de secuencias CpG metiladas en el gen del INF-γ de los linfocitos T efectores y Foxp3 de los linfocitos T reguladores. Asimismo, la población localizada en Fresno que tenía mayor contaminación, tuvo además mayor metilación de estos genes. Los autores encontraron también una asociación entre estos cambios en el patrón de metilación y las concentraciones de IgE total, especialmente entre los expuestos al humo de ci-garrillo. La menor expresión de Foxp3 disminuye la actividad y la proliferación de LT reguladores, mientras que la mayor expresión de INF-γ por los LT efectores aumenta la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, aumentan el estrés oxidativo y la manifestación antigénica; situaciones que intervienen en la evolución del asma.70

ARN no codificante

El término ARN no codificante es usado común-mente para moléculas de ARN que no codifican proteínas. Este término incluye ARN de diferentes longitudes que controlan la expresión de genes por diferentes mecanismos. Los microARN se han estudiado en enfermedades pulmonares y pueden controlar la expresión de un gen por me-dio de la unión al ARN mensajero y su posterior

Cuadro 2. Efectos mecánicos de acción de la contaminación ambiental en el asma

Efectos Efectos y mecanismos de acción de la contaminación ambiental en el asmaAcetilación de histonas en neumocitos tipo IIInhibición de fosfatasas de tirosina con prolongación de la fosforilación de NF-kB, ATF2, CJun y CREBHipermetilación del promotor de INF-γ; hipometilación de IL-4Patrones de metilación específica en secuencias repetitivas LINE 1 y AlyYb8Aumento de la actividad HAT y disminución de la HDAC2Modificación de los patrones de metilación in uteroActivación de la respuesta de tipo Th2

Mecanismos Aumento de la concentración de IgEAumento de las citocinas IL-13, IL-4, IL-5, IL-8Aumento de las quimiocinas CCL11, CCL20 y CCL17Aumento de la activación y proliferación de células presentadoras de antígenosAumento de la síntesis de radicales libresMantenimiento de la respuesta inflamatoria pulmonar posnatal

NF-kB: factor nuclear KAPPA B; ATF2: factor activador de la transcripción 2; CREB: elemento de unión de respuesta a cAMP.

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degradación o por la inhibición de la transloca-ción de la proteína. Aunque su efecto en el asma y la contaminación del aire se ha estudiado poco, varios estudios en otras enfermedades, como en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer pulmonar, sugieren que puede tener un papel importante.

En una revisión realizada en 2015 se observó que 27 microARN se asociaron en al menos dos estudios cada uno, con cambios en la expresión de múltiples genes luego de la inhalación de humo de cigarrillo; estos cambios consistían principalmente en la degradación del ARN mensajero expresado por genes antiinflamatorios (IL-10, INF- γ),71 lo que aumenta indirectamente la expresión de genes proinflamatorios (IL-1, IL-6, IL-17). Zhou y su grupo observaron que las partículas producidas por la combustión del diésel incrementan la expresión de miR-21, que lleva a la activación de la vía proinflamatoria PTEN/P13/AKT en células bronquiales huma-nas, lo que en sentido clínico puede terminar en hiperreactividad bronquial y remodelación bronquial, si la exposición es corta, o en cáncer, si la exposición es prolongada.72

Acción de las partículas de pequeño tamaño

como vehículos de alergenos

Los alergenos del polen (Lol p 1), ácaros (Der p 1) y de mascotas (Fel d 1) pueden unirse fuer-temente a las PM<10 y PM<2.5

73, 74 debido a que el centro de carbono de estas partículas facilita estas uniones por fuerzas electrostáticas; por su tamaño y peso, las PM2.5 son transportadas con la inhalación a las vías respiratorias inferiores de manera más efectiva que los alergenos solos. Jun-to con los alergenos en la superficie de partículas de pequeño tamaño van adheridas endotoxinas y muchos de los compuestos químicos irritativos mencionados, lo que forma un medio que esti-mula la respuesta inflamatoria; sin embargo, la unión física no parece ser indispensable porque

la inhalación de las partículas, junto con los aler-genos aun sin estar adheridos, parece producir el mismo resultado (Figura 3).

Efecto de la contaminación en las fuentes de

alergenos

Además de los efectos directos de los contami-nantes en el aire en la respuesta inmunológica y el efecto irritativo en los pulmones, los conta-minantes inducen la respuesta Th2 mediante la síntesis de alergenos en diferentes fuentes.

Se ha demostrado en cultivos de avena, centeno y en granos de polen que la exposición a con-centraciones elevadas de ozono, CO2, NO, SO2 y metales pesados aumenta la fotosíntesis y la

Figura 3. Partículas de pequeño tamaño como vehí-culos de los alergenos.Las partículas pueden adherir en su superficie diferen-tes alergenos, por efecto electroestático, lo que facilita su paso a las vías aéreas inferiores. Cuando ya están en los alvéolos, las partículas, por diversos mecanismos, aumentan una respuesta Th2 y el número de células presentadoras de antígenos, así como la producción de IgE. Además, lesionan las células del epitelio alveo-lar, lo que permite el paso de más alergenos. PM: partículas de pequeño tamaño; Ma: macrófagos; Th: linfocitos T ayudadores; DC: células dendríticas; LB: linfocitos B; Ba: basófilos; IL: interleucina; IgE: inmunoglobulina E.

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expresión de proteínas con capacidad alergéni-ca.4,75 Asimismo, los contaminantes asociados con otros factores, como la humedad y la tem-peratura, pueden llevar a cambios estructurales en los alergenos que modifican su capacidad de activar una respuesta Th2, así como su volatili-dad, lo que facilita la exposición a sus granos.76

Entre los mecanismos que parecen explicar este efecto de los contaminantes está la nitración de las proteínas, que consiste en la unión de radica-les nitrilos a algunos aminoácidos, y modifica la estructura de la proteína, lo que las hace más fá-cilmente reconocidas por las células dendríticas y éstas, a su vez, al estar activadas promueven la manifestación antigénica a linfocitos Th2, con su consecuente proliferación.77

Aspectos genéticos

Los estudios genéticos basados en familias o estudios de casos y controles han permitido identificar varios genes asociados con enfer-medades alérgicas y atopia, muchos de ellos podrían controlar la susceptibilidad del pulmón y del sistema inmunitario a la exposición de O3, NO2, SO2 y partículas de pequeño tamaño.78,79

Entre los gases, el ozono es el que más atención tuvo en los últimos años, en la búsqueda de ge-nes que expliquen la variabilidad en la respuesta de cada individuo. Kleeberger y colaboradores estudiaron un modelo de roedores resultado del cruce entre ratones C57BL/6J (B6) y C3H/HeJ (C3), que son susceptibles y resistentes, respectivamente, a la inflamación, luego de la exposición a O3.

80 El mapeo del genoma de estos ratones permitió la identificación de segmentos QTL (quantitative trait locus), susceptibles en el cromosoma 17 y un segmento sugerente en el cromosoma 11; entre los genes existentes en el segmento del cromosoma 17 está el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).81 Estudios poste-riores que evaluaron el efecto de eliminaciones

en el gen del receptor del TNF-a y la asociación del gen con la respuesta al O3 en otras cepas de ratones reafirmaron al TNF-a como un gen con un papel clave ante la respuesta al ozono.

En los seres humanos, el SO2 produce una bron-coconstricción en concentraciones superiores a 0.14 ppm durante 24 horas. Sin embargo, en la mayoría de los sujetos asmáticos existe una considerable disminución en la capacidad ventilatoria ante la inhalación de SO2 en con-centraciones menores a 0.14 ppm.82 Winterton y colaboradores evaluaron el volumen espiratorio forzado de 62 sujetos asmáticos y estudiaron siete polimorfismos en cinco genes frente a la exposición de 0.5 ppm durante sólo 10 minutos con SO2.

83 Encontraron asociación de una varian-te silvestre (wild type) en el promotor TNF-a con la disminución del volumen espiratorio forzado, luego de la exposición a SO2. Al igual que con el ozono, el TNF-a parece ser un gen importante en regular la respuesta para SO2 y posiblemente para otros contaminantes ambientales.

Ohtsuka y su grupo realizaron un rastreo genó-mico en ratones B6C3F2, que son el cruce de ratones B6 y C3.84 Estos ratones se expusieron a partículas de carbono y se identificaron 2 segmentos QTL susceptibles para la respuesta inflamatoria ante la exposición con partículas de pequeño tamaño: uno en el cromosoma 17 y otro en el cromosoma 11, que están superpuestos con los encontrados en los ensayos con el ozono.85

Los genes que codifican para los receptores toll like (TLR) también se asocian con la respuesta al ozono. Kleeberger estudió las diferencias en la permeabilidad alveolar inducida con exposicio-nes de ozono a una concentración de 0.3 ppm en diferentes cepas de ratones.78,86 Identificó un segmento en el cromosoma 4 que contiene el gen Tlr4 y se evaluaron las concentraciones de ARN mensajero de TLR-4 existente en la cepa de ratones C3H/Hej (Hej) y C3H/HeOuj (OuJ).

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La única diferencia genética entre estas cepas de ratones era un polimorfismo de un solo nu-cleótido (SNP) en la región codificadora de Tlr4. Las mayores concentraciones de ARN mensajero de TLR-4, luego de la exposición con ozono se encontraron en el ratón OuJ, que son homo-cigotos para el alelo silvestre, y estos ratones también tenían las mayores concentraciones de proteínas en el lavado bronquio-alveolar, luego de la exposición. Resultados similares se han encontrado con partículas de pequeño tamaño y componentes orgánicos volátiles.87

En ratones expuestos a óxido de cinc se identi-ficaron varios locus de caracteres cuantitativos asociados con asma en el cromosoma 1; entre los genes localizados en esa región está el gen para el receptor toll like 5 (TLR-5).88 Estas asociaciones muestran que los receptores toll like, debido a su actividad en la respuesta innata y su acción como receptores de señales del ambiente, po-drían tener un papel importante en la respuesta a los contaminantes aéreos.

Las enzimas antioxidantes tienen gran impor-tancia como reguladoras en la respuesta frente a contaminantes; por ello, el estudio de sus genes es de gran interés. La GST es una enzima antioxidante y se han identificado cuatro clases citosólicas; Alpha (A), Mu (M), Pi (P) y Theta (T); cada una con diferentes subclases.89 En el epitelio pulmonar humano, la GSTP1 contri-buye con 90% de la actividad de esta enzima. Varios estudios demostraron que variantes ge-néticas comunes de GSTM1 y GSTP1 influyen la respuesta alérgica y el estado de atopia.90-93 Gilliland y colaboradores estudiaron si algunos genotipos de GSTM1 y GSTP1 contribuyen en el incremento de la respuesta alérgica; en 19 personas con asma y rinitis alérgica aplicaron un modelo de reto nasal con alergeno, aire limpio y humo de cigarrillo.93 Los resultados mostraron que los pacientes con el genotipo nulo para GSTM1 tenían mayores concentraciones de IgE

y los sujetos homocigotos para GSTP1 Ile 105 (Ile105 - Val105) tenían mayores concentracio-nes de histamina cuando estaban expuestos al humo de cigarrillo o al alergeno que los sujetos con otros genotipos; los sujetos con los genotipos proinflamatorios mostraron la mayor elevación de IgE y de histamina. Romieu y su grupo, en una población de niños encontraron resultados similares ante la exposición con ozono.94 Otros estudios mostraron que estos polimorfismos en el gen de la GST-P1 y de la GSTM1 también tienen una fuerte asociación con varios fenotipos de asma e hiperreactividad bronquial después de la exposición a NO y SO2.

91,95

En México, en una cohorte de 151 niños asmá-ticos se observó que los niños con el genotipo nulo para GSTM1 tenían disminución en el flujo espiratorio forzado máximo (FEF25-75) en las zonas de la ciudad con mayor contaminación. También se encontró que la complementación con vitaminas antioxidantes podía mejorar la función respiratoria en niños con el genotipo nulo, pero no mostraba cambios en los niños con GSTM1 existente; se indicó que el beneficio de esta complementación dependería de factores genéticos que determinan el estrés oxidativo y, de esta manera, la función pulmonar.94,96,97

En la Figura 4 se resumen algunos genes que hasta el momento se han vinculado con el asma alérgica y con la contaminación ambiental.

CONCLUSIÓN

Los estudios realizados hasta el momento, en ratones y en humanos, han descubierto varios mecanismos acerca de cómo los contaminan-tes aumentan las crisis de asma, ya sea por su efecto irritante o por una respuesta Th2 con la participación del sistema inmunitario innato y adaptativo. La mayor parte de los polimorfis-mos asociado con inflamación pulmonar por contaminantes atmosféricos también se han

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asociado con la evolución de alergias y mayor número de exacerbaciones de asma (Cuadro 3). Estos resultados demuestran claramente que los contaminantes pueden intervenir en el origen del asma, directa e indirectamente, y en sus exacerbaciones; sin embargo, se necesitan más investigaciones acerca del efecto de los conta-minantes entre las diferentes poblaciones para crear estrategias de tratamiento y prevención de acuerdo con las condiciones de cada región, que permitan disminuir el número de exacerbaciones y de nuevos casos de asma.

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Figura 4. Algunos genes asociados con asma y con contaminantes.Se muestran los genes que se han asociado con el asma y también con síntomas respiratorios por contaminantes. En la actualidad, un gran número de genes se han identificado, y se ha mostrado que los contaminantes son un importante factor en el asma alérgica y no alérgica.

Hiperreactividad con contaminantes

Asma alérgica Asma no alérgica

TLR4LTC4’S

ADRB 2MnSOD

HO-1

AHR

γ−GCS

HLA-DRB1GPRA

IL4

IL9 IL13IL-8

iNOS

IL-1bIL1VCAM-1

MnSODICAM-1

TGFβ1GST

HO-1TNFα

ADAM33

TNF-a

ICAM-1CC10

IL4RA CD14

LTAIL18

RANTESPTGDR

Tioredoxina

Asma

Cuadro 3. Puntos clave y resumen de la revisión

1. La contaminación del aire influye en el origen y la evolución de las enfermedades respiratorias2. El incremento en la frecuencia que ha tenido el asma en los últimos años se asocia con el aumento de múltiples con-

taminantes atmosféricos, como NO2, SO2, CO, O3 y partículas de pequeño tamaño

3. Estudios en humanos demuestran el efecto irritativo de varios contaminantes y su relación con el aumento de las exacerbaciones del asma

4. Experimentos in vivo e in vitro demuestran que los contaminantes pueden tener efectos epigenéticos en la acetilación de histonas y en la metilación de secuencias CpG

5. Varios polimorfismos en humanos se han asociado con el asma y con mayor sensibilidad al efecto de los contaminantes

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inmunologíARevista Alergia México 2015;62:302-311.

Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B

RESUMEN

Durante muchos años se ha considerado que la función de los linfocitos B es únicamente servir de precursores de las células plasmáticas pro-ductoras de anticuerpos; sin embargo, esta visión reduccionista se ha cuestionado en los últimos 30 años. La primera gran sorpresa ocurrió en el decenio de 1970, cuando se demostró que los linfocitos B no constituyen una población homogénea, sino que está constituida por diversas subpoblaciones con origen y funciones distintas que incluyen a la inmunidad innata y la adquirida. Durante el decenio de 1980 se descubrió que los linfocitos B son una fuente importante de citocinas y que extienden sus funciones de la presentación de antígenos a los linfocitos T a funciones de cooperación celular. A partir del año 2000 quedó claro que las células B son tan heterogéneas, hablando en tér-minos funcionales, como lo son los linfocitos T, y que extienden sus funciones a la regulación de la respuesta inmunológica. La historia aún no concluye porque sigue el descubrimiento de nuevas funciones, que tendrán que ser incorporadas al corpus principal del conocimiento acerca de los mecanismos mediante los cuales funciona la respuesta inmunológica. Así, podemos concluir con una felicitación para los linfocitos B por estos primeros 50 años, y les auguramos al menos otros 50 años más de crecimiento robusto.

Palabras clave: diversidad fenotípica, diversidad funcional, linfocito B, citocinas, regulación.

Leopoldo Santos-Argumedo

Departamento de Biomedicina Molecular, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados, Instituto Politécnico Nacional, México, DF.

Correspondencia: Dr. Leopoldo [email protected]

Este artículo debe citarse comoSantos-Argumedo L. Diversidad fenotípica y fun-cional de los linfocitos B. Revista Alergia México 2015;62:302-311.



ABSTRACT

For many years, it has been considered that the function of B cells is only to serve as precursors of antibody-producing plasma cells; however, this simplistic view has been challenged in the past thirty years. The first big surprise came during the seventies, when it was shown that B lymphocytes are not a homogeneous population, but is made up of various subpopulations with different origin and functions, including both innate and acquired immunity. During the eighties, it was disco-vered that B cells are an important source of cytokines, extending its functions from antigen presentation to cooperation with T cells. From the year two thousand, it is clear that B cells are, functionally speaking, as heterogeneous as T lymphocytes, extending its functions to the re-gulation of the immune response. The story does not end yet, as they continue to discover new features that will have to be incorporated into the main body of knowledge about the mechanisms by which the immune response works. Thus, we can conclude by congratulating the B lymphocytes by these first 50 years and we can predict at least another 50 of robust growth.

Key words: phenotypic diversity, functional diversity, B lymphocyte, cytokines, regulation.

Phenotypic and functional diversity of B lymphocytes

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Este trabajo formó parte del simposio por el 50° Aniversario del Descubrimiento de los Linfocitos B, organizado por la Sociedad Mexicana de Inmuno-logía A.C., que se realizó el 17 de abril de 2015 en la Facultad de Química de la Universidad Nacional Autónoma de México.

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Santos-Argumedo L. Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B

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ANTECEDENTES

Los anticuerpos representan la primera manifes-tación tangible de los mecanismos mediante los que trabaja la inmunidad. Desde su descripción, a finales del siglo XIX, hasta la identificación de las células que los producen, casi medio siglo después, la inmunología dio pasos gigantescos para sentar los principales paradigmas que rigen su funcionamiento. El estudio minucioso de los anticuerpos permitió establecer conceptos detallados acerca de los significados de espe-cificidad y memoria; ambos conceptos torales de la inmunidad.1 Los estudios en la época de la inmunoquímica, como se le conoce en la historia de la inmunología al periodo de 1920-1950, articularon una serie de observaciones que permitieron definir conceptos como especificidad inmunológica, maduración de la afinidad, cambio de isotipo, exclusión alélica, fragmentos variables y constantes de los anticuerpos, así como la in-troducción de métodos cuantitativos para evaluar la magnitud de una respuesta inmunitaria.1 Sin embargo, la identidad de las células responsables de la producción de estos anticuerpos se mantuvo en la oscuridad durante casi todo este periodo. La descripción de las células plasmáticas se inició desde la segunda mitad del siglo XIX y quizá la reseña histológica más detallada se la debemos a Santiago Ramón y Cajal, quien en 1890 las encontró en una lesión sifilítica y las denominó células cianófilas (o “corpúsculos de protoplasma basófilo”); pero la asociación de estas células como el origen de los anticuerpos séricos se dio mucho tiempo después.2-4 Durante el decenio de 1930 surgieron los primeros indicios de que las células plasmáticas eran las responsables de la producción de los anticuerpos séricos, pero en los decenios de 1940 y 1950 esta asociación quedó demostrada realmente.3,4

La siguiente gran aportación se dio gracias al trabajo de Bruce Glick, quien al extirpar qui-rúrgicamente la bursa de Fabricio consiguió demostrar que la producción de anticuerpos

estaba abatida. Este trabajo seminal no se pu-blicó en una revista de difusión amplia, sino en una revista especializada de circulación más restringida: Poultry Sciences, en 1956.5 Max D Cooper, en 1965, recopiló y extendió los resultados de este trabajo en un artículo que describió las funciones de los dos órganos linfoides primarios de las aves: el timo y la bursa de Fabricio.6 La remoción temprana de la bursa de Fabricio en los pollos genera disminución muy severa en la producción de anticuerpos, sin un efecto aparente en el rechazo de aloinjertos; mientras que la extirpación temprana del timo afecta gravemente la capacidad de rechazar aloinjertos y también a la inmunidad humoral.7

Así, éste y muchos otros trabajos demostraron que las células derivadas de la bursa de Fabricio son los precursores de las células plasmáticas productoras de anticuerpos y, por tanto, de la inmunidad humoral. El equivalente de la bursa de Fabricio en los mamíferos estudiados resultó ser la médula ósea, cuyo nombre en inglés es bone marrow, por lo que se asentó la termino-logía para estos linfocitos, quedando de manera definitiva como linfocitos B. Otro hallazgo im-portante fue la demostración, por RRA Coombs y Martin Raff y sus grupos, acerca de que los linfocitos B tienen inmunoglobulinas sobre su membrana; estas moléculas no sólo son útiles para identificar a esta población celular, sino también constituyen el receptor para el antíge-no (BCR o receptor de la célula B).8,9 Con estos hallazgos se inició formalmente el estudio de la ontogenia de estas células, y se encontraron mo-léculas de superficie que sirvieron de marcadores para definir estados discretos de diferenciación y diversos estudios funcionales que permitieron comenzar a entender cómo es que los linfoci-tos B reconocen a los antígenos y cómo son activados por éstos. Un linfocito B tiene sobre su membrana alrededor de 100 mil a medio millón de moléculas de inmunoglobulina; todas reconocen al mismo determinante antigénico, lo que demuestra la naturaleza clonal de las células

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de la respuesta inmunológica adaptativa.10 En 1974, una estudiante mexicana, Érika Rebeca Abney, en el laboratorio del Dr. RME Parkhouse, del National Institute for Medical Research, en Mill Hill, Londres, Inglaterra, describió una de las moléculas más enigmáticas de los linfocitos B: la inmunoglobulina D.11 Más tarde, Abney, en colaboración con Max D Cooper, describieron que la IgD identifica las etapas terminales del proceso de maduración de los linfocitos B y mostraron que la heterogeneidad en la expresión de los diversos isotipos de inmunoglobulinas acompañan el proceso de diferenciación de las células B.12

Ratones xid

No estaba claro completamente si la heterogenei-dad descrita hasta ese momento representaba sólo diferentes etapas en el proceso de maduración de un solo linaje de linfocitos B, o si se trataba de cé-lulas con cierta especialización, que les permitía, al igual que a las células T, linajes diferenciados con funciones especializadas para cada uno. La primera prueba de que podría tratarse de linajes diferentes vino de la descripción realizada por Paul y colaboradores, del NIH, en Estados Unidos, de una cepa de ratones cuyo comportamiento daba cuenta de una posible especialización fun-cional con al menos dos funciones distintas. Ya se había demostrado que la extirpación temprana del timo en ratones, además del daño severo que causaba al rechazo de injertos, también afectaba la producción de anticuerpos contra la mayor parte de los antígenos proteicos (denominados antígenos timo-dependientes, o TD); sin embargo, había un grupo de antígenos que aparentemente no necesitaban la ayuda de los linfocitos T para activar a los linfocitos B, estos antígenos se deno-minaron timo-independientes (o TI). Los ratones en cuestión, pertenecientes a la cepa CBA/N, tenían un defecto genético ligado al cromosoma X, que trae como consecuencia disminución en el número de linfocitos B, pero lo más significa-tivo de estos animales es que son incapaces de

responder a un tipo muy particular de antígenos del grupo de los TI, (DNP-lys-Ficoll). En contraste, estos mismos ratones responden bien contra un típico antígeno TD, el TNP, que está unido a eri-trocitos de carnero (TNP-GRC). Estos resultados sugirieron de inmediato que había una subpobla-ción de linfocitos B afectada (la que responde al DNP-lys-Ficoll), mientras que otra población, la de los linfocitos B que responden a los antígenos TD (TNP-GRC), estaba intacta.13-16 Un hallazgo adicional de este mismo grupo permitió demostrar que el DNP cuando se acoplaba a Brucella abor-tus, otro tipo de antígeno TI, podía generar una respuesta normal de anticuerpos.17 La conclusión de éste y de una larga serie de experimentos llevó a establecer que la respuesta humoral podría ori-ginarse de tres subpoblaciones distintas: una que reconocería a los antígenos TD y otras dos que son las responsables de responder a los antígenos TI-1 (existentes en los ratones CBA/N) o TI-2 (ausente en esta cepa de ratones). Los ratones de la cepa CBA/N también son conocidos como ratones xid (por id, de inmunodeficiencia, y x, ligada a este cromosoma).

De manera conjunta con estos hallazgos se inició la búsqueda de moléculas de la superficie que permitieran distinguir entre los distintos tipos o subpoblaciones de linfocitos B. Para ello se generaron antisueros que permitieron la identi-ficación de ciertos antígenos en la membrana, pero cuyos resultados, por la naturaleza de los reactivos usados, no se corroboraron amplia-mente por otros laboratorios.18 Además de las inmunoglobulinas de superficie, se demostró he-terogeneidad en la expresión de receptores para la porción Fc de las inmunoglobulinas (FcR), para el receptor del factor del complemento C3b (CR), en las moléculas clase II del complejo principal de histocompatibilidad (denominadas antígenos Ia) y una serie de moléculas denominadas Lyb (de lymphocyte B, que van del 1 al 7).19 Estas moléculas permitieron identificar a los linfocitos B que responden a los antígenos TI de los que responden a los antígenos TD. La conclusión más

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importante de estos estudios fue demostrar que aunque los linfocitos B parecen una población homogénea de células, cuya única función es transformarse en células plasmáticas producto-ras de anticuerpos, en realidad se trata de una población heterogénea con diversas funciones, que se describieron a partir del decenio de 1980 y los subsecuentes.

Anticuerpos monoclonales

Una de las herramientas más poderosas para la búsqueda de marcadores de superficie, y que permitió de manera definitiva poner de ma-nifiesto la heterogeneidad de los linfocitos en general, y de los linfocitos B en particular, fue la descripción de los anticuerpos monoclonales. La técnica descrita por Georges Köhler y César Milstein,20 en la segunda mitad del decenio de 1970, devino en uno de los recursos más impor-tantes de la biología celular en los últimos 40 años. Gracias a los anticuerpos monoclonales, con homogeneidad molecular y disponibilidad prácticamente ilimitada, fue posible que una gran cantidad de investigadores tuviera acce-so a reactivos estandarizados idénticos, con los que se pudo corroborar los resultados que en la época de los antisueros estuvieron muy restringidos. Los monoclonales, por ejemplo, pudieron diferenciar fácilmente entre los lin-focitos T cooperadores por la expresión de la molécula CD4 y los linfocitos T citotóxicos, que expresan la molécula CD8. Una de las prime-ras moléculas en identificar claramente a una subpoblación de linfocitos B fue la molécula Lyt-1, posteriormente rebautizada como CD5. Con el uso del anticuerpo monoclonal 53-5.3 (anti-Lyt-1), y gracias a otra herramienta pode-rosísima, la citometría de flujo, desarrollada en gran medida por Leonard y Leonore Herzenberg y su grupo, de la Universidad Stanford en Cali-fornia, Lewis L Lanier consiguió demostrar que este anticuerpo reconoce una molécula que se expresa en algunos linfomas B y en una subpo-

blación de linfocitos B.21 Los linfocitos B CD5+ (o Lyt-1+) están presentes de manera abundante en las cavidades peritoneal y pleural, con escasa presencia en el bazo y en la sangre periférica de los ratones. Estos linfocitos B CD5+ son células que se originan en el omento o epiplón; son las primeras células B en aparecer en el feto y son responsables de la producción de los llamados “anticuerpos naturales”. Se trata de una pobla-ción de linfocitos grandes, con predominio de IgM sobre su superficie, que producen y liberan de manera “espontánea” IgM (de secreción). En un inicio, estas células se denominaron B1y más tarde se encontró que esta población puede subdividirse en B1a (CD5+) y B1b (CD5-).22,23 Es de interés que hasta la fecha no se ha encontra-do un equivalente de esta subpoblación en los humanos, aunque no se descarta su existencia.

En contraste, los linfocitos B2 son los predomi-nantes en los órganos linfoides secundarios y en la sangre periférica; son células que responden a los antígenos TD y que, bajo estimulación con el antígeno (y con ayuda apropiada de los linfocitos T cooperadores), pueden transformase en linfocitos B de memoria o en células plas-máticas. En general, los anticuerpos producidos por estimulación de los linfocitos B2 dan origen, además de la IgM, a otros isotipos. Otro aspecto muy relevante de la respuesta de estas células es que se generan anticuerpos con mayor afi-nidad por los antígenos. El cambio de isotipo y la maduración de la afinidad se originan en la diferenciación de los linfocitos B2 durante la reacción del centro germinal en mecanismos dependientes de la colaboración de linfocitos T cooperadores foliculares.24

Los monoclonales del Instituto Nacional para

la Investigación Médica del Reino Unido

En el laboratorio del Dr. Mike Parkhouse, del National Institute for Medical Research (NIMR) del Reino Unido se preparó una serie de anti-

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cuerpos monoclonales de rata con el objetivo no sólo de poner de manifiesto la heterogeneidad de los linfocitos B del ratón, sino, además, con la idea de usar estas herramientas para estudiar la función biológica de las moléculas reconocidas por estos anticuerpos. De los muchos monoclo-nales generados durante más de una década se consiguió la caracterización parcial de algunas de las moléculas, que se describen brevemente a continuación.

El monoclonal NIM-R4 reconoce a las molécu-las del MHC clase II del ratón. Este monoclonal tiñe la superficie de varios tipos celulares y el antígeno que reconoce se expresa de manera abundante en la superficie de las células B normales, así como de muchos linfomas B. La expresión de las moléculas de clase II se incre-menta durante la diferenciación de los linfocitos B y durante la activación inducida por antígeno o por estímulos policlonales.25 Como lo describió John Cambier, en 1989,26 el anticuerpo NIM-R4 induce que las células B activadas se despa-rramen sobre superficies de plástico o vidrio recubiertas previamente con este monoclonal. El fenómeno del desparramado de los linfocitos B es dependiente de las modificaciones del ci-toesqueleto, lo que sirvió para que iniciáramos el estudio de los elementos del citoesqueleto en la fisiología de los linfocitos B.27

El monoclonal NIM-R5, por mucho, es el más estudiado en mi laboratorio durante los últimos 20 años. El anticuerpo reconoce a la molécula CD38, que es predominante, aunque no úni-camente sobre la superficie de los linfocitos B. La expresión de CD38 se incrementa en los linfocitos B2 durante la activación policlonal. Es una molécula que también está abundantemente expresada sobre los linfocitos B1 (semeja células preactivadas);28 sin embargo, el aspecto más re-levante de este anticuerpo, y la razón por lo que se volvió tan importante en nuestro trabajo, es que tiene la propiedad de inducir la proliferación

de linfocitos B en reposo.28 Otra sorpresa fue encontrar que CD38 es una ectoenzima, cuyo dominio catalítico produce, a partir de NAD o NADP, ADP ribosa y ADP ribosa cíclica; esta última es un metabolito movilizador de calcio intracelular.29 Además, CD38 funciona como receptor, cuyo ligando aún no se ha identificado. La vía de señalización de CD38 usa algunos de los componentes de la vía canónica del receptor de la célula B (BCR), pero tiene algunas dife-rencias que ameritan un estudio más detallado.

El monoclonal NIM-R6 reconoce a CD22, una molécula expresada en linfocitos B maduros. CD22 es importante porque regula de manera negativa el proceso de activación de las células B, desencadenado por la activación de la vía BCR. Gracias a un dominio tipo lectina puede unir áci-do siálico y de esta manera asociarse con varios posibles ligandos. Estudios de diversos grupos determinaron que esta molécula puede, por una parte, regular la cantidad de BCR expresado en la superficie y, por otra, el grado de activación de los linfocitos B, constituyéndose en un reóstato para la activación, con importancia significativa en el desarrollo de la autoinmunidad.30

El monoclonal NIM-R7 reconoce una molécula sobre los linfocitos B activados, pero ausente (en apariencia) en los linfocitos B2 en reposo. Esta molécula también está expresada en los linfocitos B1 y en ciertos linfomas B. El monoclonal recono-ce una glicoproteína de 58 kDa, cuya identidad no se ha descrito. El hallazgo más significativo es que este anticuerpo, cuando se acopla a una toxina, puede funcionar como inmunotoxina para tratar linfomas in vivo, sin perjudicar a los linfocitos B normales (en ratones).31

El monoclonal NIM-R8 reconoce al CD44, molécula expresada sobre una gran variedad de células y cuya función más importante es la adhesión; el ácido hialurónico es su ligando más importante. CD44 es una molécula abun-

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dante sobre linfocitos T y B, pero su expresión se incrementa durante la activación celular y se ha utilizado como marcador de linfocitos de memoria. Durante la caracterización de este monoclonal, NIM-R8, encontramos que tam-bién induce el desparramado de los linfocitos B activados sobre superficies recubiertas con él, por lo que también utilizamos este fenómeno, y esta molécula, en la caracterización de los elementos del citoesqueleto que intervienen en la motilidad, la interacción con otras células o componentes de la matriz extracelular y en el tránsito vesicular de proteínas de la superficie de los linfocitos B.27,32

En resumen, estos cinco anticuerpos monoclo-nales, en conjunto con otros más descritos en la bibliografía, nos permitieron la caracterización de estados discretos del proceso de diferencia-ción de los linfocitos B y también respaldaron el estudio de las diversas subpoblaciones de estas células.

Heterogeneidad de los linfocitos B

Al regresar al tema de la heterogeneidad de los linfocitos B, en la actualidad se reconocen al menos cuatro subpoblaciones, con base en la expresión diferencial de ciertos marcadores y en la diversidad funcional de estas células cuando son estimuladas con antígenos. Todas estas subpoblaciones responden a los antígenos, pero tienen diferentes requerimientos de ayuda por parte de la células T.33 Las mencionadas son las células B1a y B1b, que están en las cavi-dades peritoneal y pleural, y que también son abundantes en las mucosas. Las células B2, que corresponden a los linfocitos B “tradicionales” y maduran en la médula ósea, habitan los órganos linfoides secundarios, donde están agrupadas en “folículos primarios”; bajo estimulación con an-tígeno (con ayuda activa de linfocitos T) generan los centros germinales, que son los sitios donde estas células proliferan, maduran y se diferencian

en linfocitos B de memoria o plasmablastos, que posteriormente serán diferenciados a células plasmáticas. En la reacción de centro germinal ocurren otros eventos, al parecer únicos en el pro-ceso de diferenciación de los linfocitos B, como son: la maduración de la afinidad (producto de mutación somática), en la que las células con mayor afinidad por el antígeno son seleccionadas positivamente, mientras que las que disminu-yeron su afinidad son eliminadas. También en este sitio ocurre el cambio de isotipo, aunque también está documentado que este proceso puede suceder fuera de los centros germinales. La cuarta subpoblación, descrita hace unos años en el ratón, es la de los linfocitos B de la zona marginal del bazo. Estos linfocitos comparten el origen y la ruta de diferenciación de los linfoci-tos B2, pero en el bazo siguen una ruta propia y toman como residencia la zona marginal que se-para la pulpa blanca de la pulpa roja, con lo que quedan fuera de los folículos primarios y de la reacción del centro germinal.34 La zona marginal permite el contacto con antígenos transportados por la sangre y los pone en contacto directo con macrófagos (metalofílicos) y con los linfocitos B que están en esta zona (BZM). Una de las pecu-liaridades de los linfocitos BZM es que responden de manera rápida y eficiente contra antígenos TI-2; por ejemplo, las cápsulas de polisacáridos de bacterias como Streptococcus pneumoniae, con lo que facilitan una respuesta rápida de anticuer-pos. En ese sentido, estas células tendrían alguna semejanza con los linfocitos B1; sin embargo, a diferencia de éstos, los linfocitos BZM pueden cambiar eficientemente de isotipo e incluso ge-nerar anticuerpos con mayor afinidad.33-36

Buena parte de los libros de texto de Inmunolo-gía (incluso algunos recientes) y la corriente de pensamiento generalizada entre muchos inmu-nólogos consideran que la única función de los linfocitos B es dar origen a las células plasmáticas productoras de anticuerpos.24 Sin embargo, están más que documentadas otras varias funciones por

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parte de estas células; por ejemplo, la capacidad de los linfocitos B para procesar y presentar antí-genos a las células T es, quizá, una de las áreas poco atendidas, debido a la importancia que se les ha dado (durante años) a los macrófagos y a las células dendríticas. Los linfocitos B pueden capturar antígenos, vía su inmunoglobulina de superficie; el entrecruzamiento del receptor de la célula B puede activar a estas células, que en materia de horas incrementan en 5 o 10 veces la expresión de moléculas de clase II del com-plejo principal de histocompatibilidad. Cuando la concentración de antígeno es muy limitada, los linfocitos B muestran todo su potencial como células presentadoras, porque pueden capturar y “concentrar” ese antígeno gracias a su receptor de la célula B. Además del incremento de las moléculas del MCH clase II, los linfocitos B estimulados con antígeno pueden expresar las moléculas coestimuladoras B7.1/B7.2 (CD80/CD86) y con esto ayudar a los linfocitos T en su proceso de activación. Los linfocitos B también pueden fagocitar partículas de gran tamaño (por ejemplo, bacterias o incluso eritrocitos) para procesarlos y presentarlos. Esta capacidad de procesar y presentar antígenos le asegura al linfocito B obtener de manera eficiente las se-ñales de cooperación de las células T CD4 para proseguir con su diferenciación hacia linfocitos de memoria y células plasmáticas.1,24,37-39

Otra actividad poco explorada de los linfocitos B se refiere a su capacidad para producir y secretar citocinas. La producción de factores solubles con efecto en el crecimiento y la diferenciación de otras células se ha descrito desde el decenio de 1970; sin embargo, fue en la década de 1980 cuando se inició el estudio sistemático de la producción de estos factores solubles por los linfocitos B. Por ejemplo, el análisis de linfomas B de ratón o de humano, así como el estudio de líneas de linfocitos B humanas, transformadas con el virus de Epstein-Barr, demostraron que estas células producen gran variedad de factores

solubles; algunos de ellos tienen actividades au-tocrinas, que son usadas por estas células para su supervivencia.40 A pesar de que las células B pueden producir cantidades de citocinas equiva-lentes a las producidas por otros tipos celulares (incluidos los propios linfocitos T), su papel en el control de la respuesta inmunitaria no ha tomado la fuerza necesaria para incluirlas entre los mecanismos generales de regulación de la inmunidad. Los linfocitos B producen citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias; de hecho, una de las primeras citocinas en ser identificadas en los sobrenadantes de cultivo de linfocitos B trasformados con el virus de Epstein-Barr fue la citocina proinflamatoria IL-6 que las células B utilizan como factor de supervivencia.41 De la misma manera, dos de las citocinas con fuerte poder regulador (y funciones antiinflamatorias) son la IL-10 y el TGF-β, que se identificaron en linfomas de linfocitos B de ratón.42

Al tener en cuenta el estudio de la heterogeneidad de los linfocitos B, se ha demostrado ampliamente que estas células también pueden diferenciarse como linfocitos B efectores del tipo 1 o del tipo 2 (Be1 o Be2), equivalentes en cuanto a las cito-cinas que producen a las células Th1 y Th2 (43, 44). Los linfocitos Be1, además, también pueden producir y secretar IL-12, con lo que respaldan la diferenciación de las células Th1.43 En conjunto con esta designación de Be1 y Be2, en tiempos recientes se comienza a hablar de los linfocitos B reguladores (Breg’s), que son linfocitos con capacidad de regular la respuesta inmunitaria a través de la producción y secreción de IL-10 y TGF-β.44-46 A pesar de que la producción de ambas citocinas se documentó hace más de un cuarto de siglo, su importancia se ha reforzado recientemente por el papel que pueden ejercer en algunas enfermedades autoinmunitarias.

En resumen, y con insistencia en la producción de citocinas, también podemos hablar de al menos cuatro subpoblaciones que contendrían a los

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linfocitos Be0, Be1, Be2 y B reguladores. Hasta el momento no está claro si estas subpoblaciones (y algunas más que surgirán en el futuro) son termi-nales, restringidas claramente a un solo fenotipo y controladas (como en el caso de los linfocitos T) por sendos factores de transcripción, o bien, se trata de poblaciones con expresión transitoria de estas moléculas que pueden modificarse de acuerdo con los cambios en las condiciones del medio ambiente celular, como parece ser el caso de las subpoblaciones de macrófagos. Otro aspecto que no está claro es si la capacidad de producir citocinas está reñida con la capacidad de producir anticuerpos; aunque también está bien demostrado que las células plasmáticas producen citocinas, así que al menos en ese aspecto no pa-rece haber conflicto. Lo que sí parece claro es que la capacidad de producir ciertas citocinas puede correlacionarse con algunas características de las células B; por ejemplo, las células B1 contribuyen con la producción de IL-10, mientras que las células B2 producen TNF-a y LT-a, que contribu-yen de manera importante a la generación de la reacción de centro germinal, sitio indispensable en la generación de linfocitos B de memoria y en la de receptores de alta afinidad y de isotipos distintos a la IgM.43-46

Otra clasificación, que mezcla características feno-típicas y funcionales de las diversas poblaciones de los linfocitos B, es la que se refiere a su papel entre los mecanismos de la inmunidad innata (linfocitos B1 y linfocitos B de la zona marginal) y los de la inmunidad adquirida (que involucra predominan-temente la respuesta T dependiente mediada por los linfocitos B2). En esta clasificación se toma en cuenta no sólo la producción temprana o tardía de los anticuerpos, o las capacidades para procesar y presentar antígenos, sino también las capacidades homeostáticas y reguladoras que estas poblacio-nes celulares ejercen a través de la producción y secreción de citocinas.47-50

Se describió recientemente que los linfocitos B también pueden ejercer funciones citotóxicas,

gracias a la producción y secreción de granzima B, una molécula importante en las funciones ci-totóxicas de los linfocitos T CD8 y de las células NK.51 Una diferencia importante es que, al parecer, los linfocitos B citotóxicos no producen perforina, componente fundamental entre los mecanismos de citotoxicidad de las células T y de las células NK. De corroborarse estas observaciones habría que buscar los mecanismos especializados con los que los linfocitos B ejercen estas funciones.51,52

En resumen, los linfocitos B tienen más funciones que las de sólo proveer los precursores de las célu-las plasmáticas. La plasticidad intrínseca de estas células para ejercer las funciones de producción de anticuerpos, memoria, fagocitosis, presen-tación de antígeno, regulación de la respuesta inmunitaria, cooperación celular, citotoxicidad, etcétera, requiere un largo camino para explicar a nivel molecular los determinantes de cada una de estas funciones. También es necesario establecer las moléculas que restringen y especializan a las distintas subpoblaciones, así como las moléculas que dan plasticidad para que una misma célula pueda, de manera simultánea o alternada, ejercer alguna de las funciones descritas. En este senti-do, el camino es amplio y lleno de retos, lo que augura al menos otros 50 años en el estudio de los linfocitos B.

Agradecimientos

Agradezco a la mesa directiva de la Sociedad Mexicana de Inmunología A.C. (doctores Cons-tantino López Macías, Eduardo García Zepeda, Laura Bonifaz y Rosana Pelayo) el entusiasmo con que acogieron este acto. Asimismo, agra-dezco a todos los investigadores que participaron de manera entusiasta en el simposio; algunas de sus ponencias aparecerán publicadas en esta revista. Finalmente, agradezco muy especial-mente al Dr. Edmundo Lamoyi por leer y corregir algunas de las contribuciones de este simposio. Los trabajos de investigación de mi laboratorio se han subvencionado, durante los últimos 20

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años, con fondos de distintas convocatorias del Conacyt y con becas a los numerosos alumnos, quienes contribuyeron de manera importante a generar y consolidar los resultados descritos en esta breve revisión.

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metodologíA de lA investigAciónRevista Alergia México 2015;62:312-317.

El protocolo de investigación. Parte I

RESUMEN

Uno de los objetivos fundamentales de la investigación es la publica-ción de los resultados en revistas científicas. Esto implica dos retos: el primero, la elección del diseño adecuado, y el segundo, la redacción simple, concreta y correcta para que el trabajo pueda aceptarse en la revista más apropiada, de acuerdo con el tema de investigación. A pesar de los numerosos documentos de apoyo disponibles para mejorar ambos aspectos, el proceso de publicación es largo y puede desanimar al investigador más entusiasta. Éste es el primero de varios artículos que tienen como objetivo describir los pasos, desde la pregunta de investi-gación hasta la publicación del estudio. En primer lugar abordaremos la importancia del diseño de investigación. La estructura del protocolo de investigación es esencial para alcanzar los objetivos; el protocolo es de utilidad para organizar la investigación de manera lógica, comprensible y de manera eficiente.

Palabras clave: diseño, metodología, investigación, protocolo.

María Guadalupe Miranda-Novales1

Miguel Ángel Villasís-Keever2

1 Unidad de Investigación en Epidemiología Hospi-talaria.2 Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica.Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Coordinación de Investigación en Salud, México, DF.

Correspondencia: Dra. María Guadalupe Miranda [email protected]

Este artículo debe citarse comoMiranda-Novales MG, Villasís-Keever MA. El proto-colo de investigación. Parte I. Revista Alergia México 2015;62:312-317.

Recibido: 10 de junio 2015


ABSTRACT

One of the principal aims in research is the publication of the study in scientific journals. This implies two challenges: the first one, the election of an adequate research design, and the second one, the concrete and simple wording of the results for the study to be accepted in the most appropriate journal according to the scope. Despite numerous support-ing documents are available for both issues, the publication process is long, tiresome, and can discourage the most enthusiastic researcher. This is the first of a series of articles with the objective to describe the steps from the research question to the publication of the study. First of all, the importance of the research design will be addressed. The structure of the protocol is essential to achieve the objectives, and provides a way to organize the investigation in a logic, comprehensible and efficient manner.

Key words: design, methodology, research, protocol.

The research protocol. Part I

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Miranda-Novales MG y col. El protocolo de investigación

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Desarrollar el protocolo

El primer paso al planear la investigación es la formulación de la pregunta. Una vez definida, se debe elegir el diseño para responder al obje-tivo. Al inicio puede ser de utilidad escribir en una o dos cuartillas los siguientes elementos: la pregunta (incluir objetivos e hipótesis), la justificación, el diseño (considerar el tiempo para su desarrollo), los participantes (criterios de selección), las variables, el tamaño de muestra y el análisis estadístico.

Posterior a este ejercicio se redacta el proto-colo en extenso (10 a 25 cuartillas). Al final del documento se agregarán el cronograma de actividades, la hoja de recolección de datos, las encuestas, las cartas de consentimiento infor-mado y asentimiento y otros anexos necesarios. Para elaborar el manuscrito se puede solicitar apoyo, asesoría, revisiones de parte de expertos y todas las contribuciones necesarias para mejo-rarlo. La mayor parte de los protocolos que son enviados a revisión a los Comités Institucionales u organizaciones para obtener fondos requieren modificaciones o reciben recomendaciones. Todas las observaciones que se realicen tienen la intención de señalar puntos que deben forta-lecerse para realizar el estudio con éxito, con el menor número de errores.

Pregunta de investigación (objetivo)

El elemento más importante es la pregunta de investigación, que en términos sencillos co-rresponde al objetivo del estudio. Formular la pregunta parece ser un ejercicio inútil y en la mayor parte de los casos se remite a un ejerci-cio que se solicita como tarea en los cursos de metodología que se imparten en las aulas; sin embargo, es esencial para seleccionar el diseño adecuado que permitirá responder a la pregunta de investigación. El investigador, clínico o bási-co, se plantea diferentes inquietudes que surgen durante su labor cotidiana; de una pregunta ge-

neral se desprenden varias preguntas específicas. El protocolo podrá diseñarse al tener en cuenta una o varias de estas preguntas. Es común que se desee formular la pregunta después de revisar varios artículos que sustentan los antecedentes o marco teórico, pero la información puede ser extensa y si no se realiza una revisión crítica de la bibliografía, el investigador tendrá mayor confu-sión y dificultades para plantear la pregunta. Por ello, es deseable que la pregunta se formule antes de realizar la revisión bibliográfica del tema de interés; de esta manera la selección de los artículos estará enfocada al problema. Una pre-gunta de investigación debe cumplir con cinco características: factible, interesante, novedosa, ética y relevante; desde luego, después de la revisión bibliográfica, la pregunta podrá adquirir precisión. El párrafo que antecede a la pregunta u objetivo debe destacar la necesidad de reali-zar el estudio, su importancia y trascendencia y la contribución que tendrán los resultados al conocimiento previo. A este apartado se le de-nomina justificación del estudio y en él se resalta el estado actual del problema, de qué manera los resultados contribuirán a su resolución, así como los alcances, a corto y mediano plazos. La hipótesis, que acompaña al objetivo, es la respuesta a la pregunta de investigación; es la explicación posible que formula el investigador para su estudio.

Diseños de investigación

La pregunta de investigación determinará el diseño que ésta requiere. La clasificación, las características, la designación y los requisitos varían de acuerdo con la bibliografía que se consulte: por ello, para el investigador joven resulta complejo seleccionar el mejor diseño.

Si se quiere responder una pregunta acerca de los factores de riesgo que se asocian con una enfermedad o fenómeno, se puede elegir entre dos tipos de estudio: los estudios de casos y con-troles, y los estudios de cohortes o seguimiento.

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Los estudios de casos y controles identifican inicialmente a un grupo de personas con una enfermedad (o variable de resultado), que se compara con un grupo control que no tiene esa misma enfermedad. Mediante la comparación de ambos grupos se establece la relación entre uno o varios factores relacionados con la enferme-dad, que se espera sean diferentes o aparezcan con mayor frecuencia en el grupo de casos, en comparación con el grupo de controles. Este tipo de estudio es uno de los que más se utilizan en investigación; van del efecto a la causa, porque la variable de resultado o enfermedad ya está presente y es la que se usa para seleccionar a los casos. Lo más importante en este tipo de estudios es definir la enfermedad y los criterios de inclu-sión; los controles deben ser representativos de la población de la que provienen los casos y deben tener la misma probabilidad de exposición; es decir, ser muy semejantes a los controles.

La información de utilidad que antecede a los estudios de casos y controles proviene de los estudios transversales o de prevalencia, que sólo describen el número total de sujetos afec-tados por una enfermedad en la población que es susceptible de padecerla. Al mismo tiempo, estudian la exposición (factor de riesgo) y la enfermedad en un momento determinado, con una población definida; por ello, no se puede conocer la relación temporal entre los eventos. Al realizar estos estudios debe definirse con claridad la población a estudiar y después considerar si los resultados son extrapolables a otras poblaciones similares. Estos estudios son útiles para conocer el estado de salud de las comunidades y determinar sus necesidades prioritarias.

Las series de casos describen la experiencia con un grupo de pacientes, de una enfermedad en particular, con la finalidad de formular nuevas hipótesis. Puede ser que describan enfermeda-des poco comunes o nuevos efectos adversos;

tampoco son de utilidad para demostrar asocia-ciones y carecen del grupo control.

Los estudios de casos y controles, así como los estudios de cohortes, se apoyan en la informa-ción que se obtiene de los estudios transversales y de las series de casos.

En los estudios de cohortes (o de seguimiento, pues involucran varias mediciones) se incluye a una población de individuos en función de la existencia o ausencia de exposición a determi-nado factor; son estudios que van de la causa al efecto. Al inicio, todos los sujetos incluidos están libres de la enfermedad de interés (o variable de resultado) y tienen seguimiento durante un periodo para observar la frecuencia de aparición de la enfermedad o desenlace de la misma que interesa para la investigación. Si al finalizar el seguimiento la incidencia de la enfermedad es mayor en el grupo de expuestos, puede con-cluirse que existe una asociación estadística entre la exposición a un determinado factor y la incidencia de la enfermedad. Estos estudios aportan mayor evidencia; sin embargo, tienen la desventaja de requerir un periodo más largo para realizarse, sobre todo cuando la variable de desenlace es un fenómeno poco común. Son estudios que pueden responder preguntas acerca del curso clínico y pronóstico de las enfermedades.

Si se desea responder una pregunta acerca de la eficacia del tratamiento o una intervención, el diseño corresponde a un ensayo clínico (estudio experimental). En los estudios experimentales el investigador manipula las condiciones de la investigación y constituyen el patrón de re-ferencia para evaluar la eficacia de diferentes intervenciones terapéuticas, de actividades preventivas o para la evaluación de actividades de planificación y programación sanitarias. El investigador diseña, planea y decide la interven-ción o maniobra, por lo que tiene el control de

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la mayor parte de las variables, lo que facilita la interpretación de las asociaciones que resulten ser causales.

Los estudios experimentales siempre serán analíticos y prospectivos; pueden dividirse en: preventivos (prevención primaria), que son los que evalúan si un procedimiento (como la ad-ministración de una vacuna) reduce el riesgo de padecer una enfermedad; en estos estudios se incluyen individuos sanos. La intervención que se realiza puede ser sobre una base individual o comunitaria, e incluso en toda una población determinada.

En los ensayos clínicos, los participantes son pacientes y se evalúan uno o más tratamientos contra una enfermedad o proceso determinado. La validez de estos estudios se fortalece por el proceso aleatorio para la asignación de los tratamientos y la ceguedad, siempre que sea posible; además, aunque deben cumplir con numerosos requisitos, constituyen el nivel más alto de evidencia científica.

Los ensayos de campo son aplicables a sujetos que aún no han adquirido la enfermedad o los que estén en riesgo de adquirirla. Estudian los factores preventivos de enfermedades, como los cambios en el estilo de vida.

Los ensayos comunitarios incluyen interven-ciones sobre bases comunitarias amplias; habitualmente se les denomina estudios cua-siexperimentales porque no puede realizarse aleatorización en una misma comunidad, pero se realiza la comparación con otras comunidades similares que sirven como grupo control.

Cuando se desea responder una pregunta acer-ca de la utilidad de una prueba diagnóstica, el estudio debe incluir el cálculo de los valores de sensibilidad, especificidad, predictivo positivo y negativo e índices de verosimilitud.

Una clasificación de los estudios que crea confusión fácilmente es la direccionalidad en la obtención de la información. Un estudio es prolectivo cuando se obtiene la información de manera simultánea a cuando ocurre la ma-niobra y el resultado; así, todos los estudios experimentales son implícitamente prolectivos. Se considera que los estudios son retrolectivos cuando la obtención de la información se rea-liza una vez que la maniobra y el resultado ya ocurrieron. Existe la posibilidad de que un estu-dio sea retroprolectivo cuando al momento de obtener la información, la maniobra ya ocurrió, pero el resultado aún no; por tanto, su medición se realiza en el momento en que éste ocurre. Algunos autores prefieren utilizar los términos prospectivo y retrospectivo.

Es deseable que el diseño de investigación se identifique y que para su descripción se use el término más apropiado, sin señalar sus carac-terísticas, porque de antemano, al nombrar el diseño, éstas se reconocen. Por desgracia, la bibliografía varía, y si además se agregan las traducciones en diferentes idiomas, puede haber dificultades para nombrar el diseño del estudio. Esta diferencia en la terminología se aclarará en el artículo correspondiente a los diseños de investigación.

Población (sujetos o participantes del estudio)

Después de formular la pregunta, y una vez seleccionado el diseño apropiado, se debe ele-gir a la población del estudio. Los criterios de selección deben señalar a los sujetos idóneos para responder a la pregunta de investigación; cuando no se realiza una selección adecuada de la población aparece un sesgo.

Los sesgos de selección son comunes en los estudios de casos y controles y en los estudios de cohortes retrolectivos, donde la exposición y el resultado final ya ocurrieron en el momento

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en que los individuos son seleccionados para el estudio; y son menos frecuentes en estudios de cohortes prolectivos. Si ocurre el sesgo de selección, el resultado produce una relación entre exposición y enfermedad diferente en los individuos considerados en el estudio y en los que pudieron elegirse para participar, pero que no se eligieron.

El investigador tiene varias alternativas para reducir los sesgos. En los estudios de casos y controles se recomienda utilizar al menos dos controles para cada caso; sin embargo, a pesar de todo, siempre existe la posibilidad de incurrir en algún sesgo. Otra recomendación es usar varias enfermedades como grupo control, en lugar de pocas, y comprobar que las frecuencias de expo-sición son similares en los diferentes grupos. El seguimiento deberá ser completo para los casos y los controles.

Las variables

En cualquier tipo de estudio, la definición de las variables a medir garantizará obtener resultados válidos. En los estudios descriptivos, cada una de las variables se mide y describe de manera individual. En los analíticos se establecen aso-ciaciones entre dos o más variables para realizar inferencias de la causa al efecto; cuando esto ocurre, a la variable que antecede se le denomi-na predictora, y al efecto, variable de resultado o desenlace. En los estudios experimentales, la variable predictora es la maniobra que realiza el investigador y se le conoce como interven-ción. La definición conceptual y operativa de las variables, su clasificación (predictora o in-dependiente, resultado o desenlace), el tipo de variable (cualitativa o cuantitativa) y las unidades de medición pueden resultar una tarea laboriosa, pero facilitan la elección de las pruebas estadís-ticas apropiadas para el estudio. Si al inicio del estudio no se tiene claro lo que se medirá, la calidad del mismo se verá afectada.

Análisis estadístico

El investigador debe planear el manejo y análisis de los datos que obtendrá. La hipótesis no sólo anticipa los resultados esperados en el estudio, sino que sentará las bases para probar la signifi-cación estadística de los resultados. También es necesaria para realizar el cálculo del tamaño de muestra, que es el número de sujetos necesario para responder a la pregunta de investigación.

Los estudios experimentales no pueden carecer de hipótesis; para formularla, el investigador debe usar la información contenida en la bi-bliografía referente a los hallazgos en estudios previos. En ocasiones puede ser que no existan datos suficientes publicados; en esos casos, la hipótesis se plantea de acuerdo con lo que el investigador espera encontrar, basado en la experiencia de un grupo o grupos de trabajo.

Los errores en la investigación

Al final de la investigación los resultados deben ser precisos y válidos. Es prácticamente impo-sible encontrar un estudio libre de errores y la mejor manera de evitar los errores es prevenirlos; esto se logra desde el diseño e implementación del estudio, aunque también pueden producirse errores en el análisis estadístico.

Hay dos tipos de errores que aparecen con mayor frecuencia: el error aleatorio y el error sistemático. El primero es un resultado incorrec-to debido al azar y la manera más sencilla de evitarlo o disminuirlo es incrementar el tamaño de la muestra; una muestra de mayor tamaño disminuye la posibilidad de este error, porque se incrementa la precisión de la estimación; la precisión es sinónimo de ausencia de error aleatorio. Los intervalos de confianza y el error estándar también se reducen al aumentar el tamaño de la muestra. La precisión también puede mejorarse al modificar el diseño del

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estudio para aumentar la eficiencia de la infor-mación obtenida.

El error sistemático es un resultado incorrecto que se debe a los sesgos; un sesgo es cualquier variación que pueda desviar en otra dirección los resultados del estudio. La carencia del error sistemático se conoce como validez; ésta tiene dos componentes: la interna, que es la validez de las inferencias a los sujetos que participaron en el estudio, y la externa, o generalización, que aparece cuando los resultados se aplican a individuos que están fuera de la población del estudio. No puede existir validez externa si no hay validez interna; el tamaño de muestra no tiene influencia en el error sistemático.

Cuando revisamos un estudio publicado e inter-pretamos los resultados, debemos comprender si los sesgos se anticiparon y trataron de contro-larse. Por lo regular, los errores se señalan por los mismos autores al final de la discusión y se anotan como limitaciones del estudio. Existen errores tan simples, como no responder la to-talidad de las encuestas, errores introducidos por el encuestador, errores en la clasificación, imprecisiones en la información y omisiones, que constituyen los sesgos de información. Los sesgos potenciales deben prevenirse durante el diseño del estudio, debido a que en el análisis ya no pueden solucionarse. El único sesgo que puede controlarse en el análisis es el que se produce por los factores de confusión.

Además de que el protocolo será nuestro docu-mento guía para el desarrollo del estudio, debemos recordar que, de acuerdo con el Reglamento de

la Ley General de Salud en Materia de Investiga-ción para la Salud, así como las modificaciones realizadas en abril de 2014, toda investigación desarrollada en las instituciones deberá adaptarse a los principios científicos y éticos que justifican la investigación médica, en especial en lo que se refiere a su posible contribución a la solución de problemas de salud y al desarrollo de nuevos campos de la ciencia médica; debe contar con el consentimiento informado del sujeto en el que se realizará la investigación, o de su representante legal, y además deberá contar con el dictamen favorable de los Comités de Investigación, de Ética en Investigación y de Bioseguridad, en los casos que corresponda a cada uno de ellos.

LECTURAS RECOMENDADAS

1. Feinstein AR. Clinical epidemiology. The architecture of clinical research. 2nd ed. Philadelphia: WB Sanders, 1985.

2. Fletcher RH, Fletcher SW, Fletcher GS. Clinical Epidemiolo-gy. The essentials. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2012.

3. Greenhalgh T. How to read a paper. The basics of evidence-based medicine. 5th ed. Wiley Blackwell. Oxford: BMJ Books, 2014.

4. Haynes RB, Sackett DL, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical epidemiology: how to do clinical practice research. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

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6. Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de In-vestigación para la Salud. Disponible en: http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/compi/rlgsmis.html (fecha de acceso: julio de 2015).

7. Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemiology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

8. Talavera JO. Diseños de investigación. Investigación Clínica I. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2011;49:53-58.


cAso clínicoRevista Alergia México 2015;62:318-322.

Demostración de producción deficiente de anticuerpos específicos en una paciente con déficit selectivo de IgA utilizando la vacuna polisacárida contra Salmonella typhi

RESUMEN

La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia con mayor prevalencia en todo el mundo, con manifestación desde asintomática hasta infecciones repetidas en las mucosas. Entre los pacientes sinto-máticos, algunos muestran progresión a inmunodeficiencia común variable. Describimos el caso de una paciente española de 22 años de edad, con diagnóstico de deficiencia selectiva de IgA, con normalidad en el resto de isotipos y un largo antecedente personal de bronquitis de repetición, varios episodios de neumonía y bronquiectasias bilaterales. En el estudio realizado observamos respuesta óptima tras la vacunación contra el toxoide tetánico, respuesta disminuida a la vacuna neumocó-cica polisacárida de 23 serotipos y ausencia de respuesta a la vacuna polisacárida de Salmonella typhi. La administración de la vacuna contra Salmonella typhi permitió demostrar producción deficiente de anticuerpos específicos en una paciente inicialmente diagnosticada como deficiencia selectiva de IgA.

Palabras clave: deficiencia de producción de anticuerpos específicos, Salmonella typhi, vacunación.

Daniel E Pleguezuelo1

Carla Gianelli2

1 Servicio de Inmunología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España.2 Servicio de Inmunología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España.

Correspondencia: Dr. Daniel E PleguezueloHospital Universitario 12 de OctubreAvenida de Córdoba s/n28047 Madrid, Españ[email protected]

Este artículo debe citarse comoPleguezuelo DE, Gianelli C. Demostración de produc-ción deficiente de anticuerpos específicos en una paciente con déficit selectivo de IgA utilizando la vacuna polisacárida contra Salmonella typhi. Revista Alergia México 2015;62:318-322.


Aceptado: 23 de septiembre 2015

ABSTRACT

Selective IgA deficiency (SIgAD) is the most prevalent immunodeficiency worldwide, progressing to common variable immunodeficiency only in few reported cases. We report the case of a Spanish female aged 22 and diagnosed of selective IgA deficiency, a long history of bronchitis, sev-eral episodes of pneumonia, bilateral bronchiectasis, normal IgG, IgM, IgG subclasses, and detectable pre-vaccination IgG antibodies against tetanus toxoid and Streptococcus pneumoniae. She was evaluated in our clinic in order to rule out common variable immunodeficiency.

Salmonella typhi vaccination response study reveals defective antibody production selective IgA deficiency patient

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Pleguezuelo DE y col. Déficit selectivo de IgA

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ANTECEDENTES

La deficiencia selectiva de IgA es la inmuno-deficiencia con mayor prevalencia en todo el mundo, con manifestación clínica amplia, que varía de las formas asintomáticas identificadas como hallazgo de laboratorio en el marco de un estudio clínico por causas no relacionadas con la inmunodeficiencia, hasta formas más llamativas que cursan con infecciones de repetición en las mucosas y que habitualmente son: sinusitis, otitis e infecciones de las vías respiratorias y digesti-vas,1 con sólo algunos pacientes con progresión a inmunodeficiencia común variable.2

CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 22 años de edad, de raza caucásica, nacida en España, que se envió a la consulta de Inmunología, luego de evaluarla en el servicio de Neumología por padecer tos crónica y productiva, con esputos purulentos diarios, detección de deficiencia selectiva de IgA en suero y bronquiectasias basales bilaterales por tomografía computada de alta resolución.

La paciente no refirió antecedentes familiares de inmunodeficiencia ni consanguinidad, con antecedentes personales que no mostraban datos de interés clínico, hasta los tres años de edad,

cuando padeció un cuadro de neumonía. Se vacunó de acuerdo con el calendario de vacunas habitual en España para su edad, que incluyó las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el toxoide tetánico.

Cuando llegó a nuestra consulta refirió que desde hacía cuatro años padecía una media de seis procesos infecciosos de las vías respirato-rias bajas, distribuidos a lo largo del año, sin alivio durante los meses de verano. La mayor parte de estos procesos se diagnosticaron como bronquitis y requirieron la administración de an-tibióticos. El curso tórpido de la paciente, junto con la evolución de bronquiectasias bilaterales, que en nuestra experiencia es un hallazgo poco prevalente en pacientes con deficiencia selectiva de IgA (DSIgA) y más frecuentemente encontrado en la inmunodeficiencia común variable, nos hizo sospechar un trastorno más severo de la inmunidad humoral, por lo que realizamos es-tudios para valorar la capacidad de producción de anticuerpos específicos.

Al saber que a la paciente la vacunaron anterior-mente contra el toxoide tetánico, como parte de su calendario de vacunación infantil, y contra el neumococo hacía tres años, cuando se valoró en el servicio de Neumología, decidimos ex-traer muestras de suero para analizar los valores

We observed good antibody response to tetanus toxoid, absence of circulating switched memory B cells, decreased response to pneumo-coccal polysaccharide antigens and a lack of response to Salmonella typhi vaccine. Most SIgAD patients presents with upper respiratory tract infections or mild diarrhea. Those with lower tract infections, pneumo-nia or untreatable diarrhea should follow B-cell subpopulations’ study and antibody response to vaccines. Absence of response to Salmonella typhi vaccine allowed us to expose the defective antibody production.

Key words: antibody deficiency syndrome, Salmonella typhi, vaccina-tion.

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basales de anticuerpos específicos para estos patógenos, y vacunarla de nuevo con Diftavax (Sanofi-Pasteur-MSD, Francia), que es una vacuna proteica contra el toxoide tetánico, y con Pneu-mo23 (Sanofi-Pasteur-MSD, Francia), vacuna de 23 serotipos contra los antígenos polisacáridos del neumococo, se le tomaron muestras de suero para analizar los títulos posvacunales tras 21 días de cada inmunización; se usaron los equipos comerciales Vacczyme, Vacczyme Anti-PCP IgG EIA (The Binding Site, Reino Unido).

En el Cuadro 1 se muestran los resultados de los estudios de laboratorio. No mostramos los resul-tados de la bioquímica sérica ni del hemograma porque todos los parámetros estaban dentro de los valores normales. Entre los resultados de laboratorio más destacables se encuentra una distribución normal de las subpoblaciones linfo-citarias y normalidad en el porcentaje de células B de memoria, pero con ausencia de células B de memoria con cambio de isotipo circulantes. Este hallazgo no es exclusivo, pero sí frecuente en la inmunodeficiencia común variable. Las cifras de IgG fueron: 1,210 mg/dL, IgM de 102 mg/dL e indetectables de IgA (inferiores a 6.7 mg/dL).

Los estudios de vacunación in vivo mostraron valores detectables de anticuerpos IgG contra el toxoide tetánico y contra los antígenos polisacá-ridos neumocócicos, con elevación de valores óptima después de la vacuna proteica y respuesta muy disminuida para la vacuna neumocócica, al no incrementarse los títulos en más de tres veces el valor basal;3 no obstante, este valor se mostró detectable y en títulos dados como protectores. Debido a la imposibilidad de medir la variación en el título de anticuerpos frente a los 23 sero-tipos de la vacuna neumocócica por separado y a la necesidad de demostrar una producción inadecuada de anticuerpos sin la interferencia de partir de los títulos detectables y elevados de IgG contra los antígenos polisacáridos neu-mocócicos, que podrían limitar la generación de una respuesta clara,3 decidimos administrar la

vacuna Typhim Vi (Sanofi-Pasteur-MSD, Francia). Esta vacuna contiene antígenos polisacáridos puros de Salmonella typhi, es capaz de inducir la elevación de anticuerpos IgG específicos desde la primera inmunización4 y algunos autores la consideran una alternativa válida para evaluar la producción de anticuerpos específicos5 pro-ducidos mediante un mecanismo independiente de linfocitos T, en un contexto de mayor aplica-ción en población infantil y adulta de la vacuna conjugada neumocócica de 13 serotipos, lo que dificulta el estudio de estas respuestas.

El estudio de vacunación contra los antígenos de Salmonella typhi en nuestra paciente demostró cifras indetectables de anticuerpos IgG especí-ficos en la extracción previa y la realizada a los 21 días de la administración de la vacuna, lo que permitió manifestar una capacidad insuficiente de producción de anticuerpos IgG específicos contra antígenos polisacáridos.

Interpretamos los resultados del estudio vacunal como una disfunción progresivamente incapaci-tante de la producción de anticuerpos IgG frente a antígenos polisacáridos con conservación de la respuesta frente a antígenos T-dependientes. La paciente fue capaz de retener la producción basal de anticuerpos IgG frente a los antígenos polisacáridos del neumococo, a los que proba-blemente se expusiera antes de la instauración del defecto, evidenciándose una incapacidad para la elevación de los títulos con la reestimula-ción con la vacuna neumocócica. La producción de anticuerpos IgG frente a antígenos T-indepen-dientes presentados con posterioridad, como los de Salmonella typhi, está también abolida.

DISCUSIÓN

La producción deficiente de anticuerpos especí-ficos (Cuadro 2) en nuestra paciente con déficit selectivo de IgA probablemente es responsable de la concatenación de las infecciones que ha padecido, si bien no es suficiente para establecer

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Pleguezuelo DE y col. Déficit selectivo de IgA

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Cuadro 1. Estudio de inmunidad humoral y celular

Prueba Resultados Valores de referencia

Observaciones

IgG 1,210 mg/dL 700-1,600 Las cifras de IgG en todos los sueros estudiados se mantuvieron por encima de 700 mg/dL

IgM 102 mg/dL 40-230 Las cifras de IgG en todos los sueros estudiados se mantuvieron por encima de 40 mg/dL

IgA <6.7 mg/L 70-400 Las cifras de IgA en todos los sueros estudiados (más de 3) no se detectaron

IgE <2 KU/L -IgG-1 8.395 g/L 2.8-8IgG-2 1.822 g/L 1.15-5.7IgG-3 0.715 g/L 0.24-1.25IgG-4 0.038 g/L 0.052-1.25 La IgG-4 se elevó a 0.65 g/L en un suero poste-

rior, siendo su cuantificación variable

Complemento C3 102 mg/dL 90-180Complemento C4 16.9 mg/dL 10-45CH50 244 U/mL 150-250Linfocitos 1,540 cél/mL

(28% de los leucocitos)

Células B (CD19+) 113 cél/mL (6% de los linfocitos)

Células B de memoria (CD19+CD27+)

20 cél/mL (1% de los linfocitos)

Células B zona marginal (CD19+CD27+IGD+)

20 cél/mL (1% de los linfocitos)

Células B de memoria con cambio de isotipo (CD19+CD27+IGD-)

Indetectables

Células T (CD3+) 1,500 cél/mL (83% de los linfocitos)

Las concentraciones de inmunoglobulinas séricas IgG, IgA, IgM, IgE y fracciones del sistema del complemento C3 y C4 se midieron por medio de nefelometría convencional (Immage 800, Beckman Coulter). Las cifras de subclases de IgG (IgG-1, IgG-2, IgG-3 e IgG-4) se midieron por medio de turbidimetría (The Binding Site).La detección de anticuerpos específicos se realizó con los equipos comerciales Vacczyme (The Binding Site, Reino Unido), para toxoide tetánico; Vacczyme Anti-PCP IgG EIA (The Binding Site, Reino Unido), para la suma de 23 serotipos de Streptoc-cocus pneumoniae y VaccZyme S. typhi Vi IgG ELISA kit (The Binding Site, Reino Unido), para la detección de anticuerpos frente a Salmonella typhi.El estudio de subpoblaciones linfocitarias se realizó en un FACS Canto II (Beckman Coulter, Estados Unidos), usando los métodos recomendados por el fabricante.

Cuadro 2. Estudio de anticuerpos específicos

Prueba Prevacuna Posvacuna Valores protectores

Anticuerpos IgG contra antígenos proteicos del toxoide tetánico

2.72 UI/mL 6.2 UI/mL 0.05-39.62

Anticuerpos IgG contra 23 antígenos polisacáridos neumocócicos

2.1 mg/dL 2.3 mg/dL 1-19.1

Anticuerpos IgG contra antígenos polisacáridos de Salmonella typhi

<7.4 U/mL (indetectable)

<7.4 U/mL (indetectable)

Sin valores de referencia

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el diagnóstico de inmunodeficiencia común va-riable, al no tener cifras disminuidas de IgG, de acuerdo con los criterios definidos en el Registro de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (European Society for Immunodeficiencies, ESID).6 No puede descartarse una forma progre-sora hacia la inmunodeficiencia común variable desde la deficiencia selectiva de IgA; sin embargo, es frecuente encontrar en estos pacientes, además de un descenso progresivo de IgG, disminución de IgG-2, que nuestra paciente tampoco tuvo. Asimismo, no puede establecerse el diagnóstico reconocido como deficiencia de anticuerpos IgG específicos, al ser indetectables los anticuerpos de tipo IgA en suero, ni las deficiencias de subclases aisladas de IgG, como IgG-2, por encontrarse normales estas determinaciones.

CONCLUSIONES

Nuestra paciente ilustra la existencia de formas intermedias entre la deficiencia selectiva de IgA y la inmunodeficiencia común variable que no tienen disminución de IgG, pero sí un cuadro clínico sugerente de inmunodeficiencia humoral, y que deben ser reconocidas y estudiadas para iniciar el tratamiento adecuado, conocer con más detalle la evolución clínica y el pronóstico, así como ayudarnos a comprender la patogenia de este grupo de trastornos de la inmunidad humoral.

REFERENCIAS

1. International Union of Immunological Societies. Primary immunodeficiency diseases. Report of an IUIS Scientific Committee. Clin Exp Immunol 1999;118:1-28. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2249.1999.00109.x/abstract;jsessionid=F63DD1E9DA8898608BF758C557F6B299.f01t04

2. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, et al. Progression of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency. Int Arch Allergy Immunol 2008;147:87-92. Disponible en: http://www.karger.com/Article/Full-Text/135694

3. Orange JS, et al. Use and interpretation of diagnostic vaccination in primary immunodeficiency: a working group report of the Basic and Clinical Immunology Inter-est Section of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1-24. Disponible en: http://www.jacionline.org/article/S0091-6749(12)01103-7/abstract

4. Ferry BL, Misbah SA, Stephens P, et al. Development of an anti-Salmonella typhi Vi ELISA: assessment of im-munocompetence in healthy donors. Clin Exp Immunol 2004;136:297-303. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2249.2004.02439.x/abstract

5. Sánchez-Ramón S, de Gracia J, García Alonso AM, et al. Prospective study (EMPATHY) of the antibody response against S. Typhi for the evaluation of anti-polysaccha-ride antibody production deficiency. Clin Exp Immunol 2013;174:27-55. Disponible en: Special Issue: Abstracts of the UK Primary Immunodeficiency Meeting 2013, Li-verpool, UK. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cei.12218/full

6. Stephan Ehl, et al. New clinical diagnosis criteria for the ESID Registry 2014. Disponible en: http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria


cAso clínicoRevista Alergia México 2015;62:323-327.

Lupus ampolloso que simula síndrome de Stevens-Johnson

RESUMEN

Las enfermedades ampollosas autoinmunitarias constituyen, en algunas ocasiones, un reto diagnóstico debido al amplio espectro de afecciones que comparten características clínicas similares. Se comunica el caso de una paciente que ingresó con un supuesto diagnóstico de reacción medicamentosa severa tipo síndrome de Stevens-Johnson, en la que sus antecedentes personales, perfil de autoinmunidad y aproximación inter-disciplinaria fueron de vital ayuda para establecer el diagnóstico final.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, vesículas, reacción medi-camentosa severa, autoinmunidad.

Claudia L Montoya1

Andrés F Echeverri2

Martha L González1

Gabriel Tobón2

Carlos D Serrano3

1 Unidad de Dermatología.2 Unidad de Reumatología.3 Unidad de Alergia.Fundación Valle de Lili, Universidad Icesi, Cali, Colombia.

Correspondencia: Dr. Carlos D [email protected]

Este artículo debe citarse comoMontoya CL, Echeverri AF, González ML, Tobón G, Serrano CD. Lupus ampolloso que simula síndro-me de Stevens-Johnson. Revista Alergia México 2015;62:323-327.


Aceptado: 31 de julio 2015ABSTRACT

Autoimmune bullous diseases represent a diagnostic challenge due to the wide spectrum of pathologies that share similar clinical features. This paper reports the case of a woman admitted with a supposed diagnosis of a Stevens-Johnson syndrome, in which the history, the profile of autoimmunity and interdisciplinary approach were of vital importance to clarify the clinical picture.

Key words: systemic lupus erythematosus, blister, adverse drug reac-tion, autoimmunity.

Bullous systemic lupus mimicking a Stevens-Johnson syndrome

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CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 20 años de edad, de raza afroamericana, con cuadro clínico de dos sema-nas de aparición de vesículas y ampollas en las extremidades inferiores, sin fiebre, que se inter-pretaron en un inicio como varicela, por lo que recibió tratamiento sintomático, con posterior empeoramiento de su estado general y exten-sión de las lesiones de manera generalizada. Ingresó a un hospital de segundo nivel, donde se reportó gran daño de la superficie corporal con empeoramiento de su condición clínica, por lo que se inició tratamiento con pulsos de metilprednisolona, doxiciclina y pentoxifilina. Permaneció durante 24 horas y posteriormente se remitió a nuestra institución.

Al ingreso se encontró taquicárdica, sin fiebre, con ampollas generalizadas, daño en la mucosa oral, ocular y genital, con evidencia de acidosis metabólica, anemia e hipoalbuminemia, de acuerdo con los estudios paraclínicos iniciales. Se hospitalizó en la unidad de cuidado intensi-vo con diagnóstico presuntivo de síndrome de Stevens-Johnson; se solicitó valoración por el servicio de Dermatología. Al examen físico der-matológico se evidenciaron ampollas tensas, con contenido cetrino, algunas de ellas agrupadas, que formaban rosetas, localizadas en la región periorbitaria bilateral, el cuello, el tórax, las ma-mas, el abdomen, la espalda, las extremidades superiores y la región inguinal. Se observó, ade-más, edema conjuntival y costras hemorrágicas en la mucosa oral y los labios (Figura 1).

Al interrogarla posteriormente, se encontró que la paciente no había tomado ningún medica-mento recientemente y además refirió tener poliartralgias asociadas con rigidez matutina y dolores musculares inespecíficos en los últimos cinco meses. Se consideró que la paciente tenía una enfermedad ampollosa, de origen no claro, sin un factor desencadenante identificable, sin

lesiones eritematosas o erosiones que sugirieran una reacción medicamentosa tipo síndrome de Stevens-Johnson, por lo que se plantearon como posibles diagnósticos: dermatitis herpetiforme, enfermedad lineal IgA o lupus ampolloso. Se le practicó biopsia de la piel para estudio histopa-tológico e inmunofluorescencia y se solicitaron análisis paraclínicos para estudio de autoinmu-nidad. Además, se solicitó la valoración por los servicios de Alergología y Reumatología, que estuvieron de acuerdo con el enfoque previo.

El perfil inmunológico reveló positividad de los anticuerpos: antinucleares (ANAS) 1:5,120 con patrón moteado fino, antiADN de doble cadena (antiADN) 1/160, y anticuerpos antinucleares extractables con anti-Ro: 35.9, antiLa 4.6, anti-SM >200 y anti-RNP >200; se encontró, además, disminución de los factores C3 y C4 del comple-mento, sin alteración de la función renal.

La biopsia cutánea reveló ampolla subepidér-mica con abundantes neutrófilos y algunos eosinófilos (Figura 2), con inmunofluorescencia directa con depósito granular de IgG (Figura 3), con IgM, IgA, C3 y C4 negativos.

Con los hallazgos clínicos, el perfil de au-toinmunidad, el estudio histopatológico y la inmunofluorescencia directa se confirmó el diagnóstico de lupus ampolloso.

Figura 1. A. Ampollas tensas con contenido cetrino, algunas agrupadas que forman rosetas. B. Edema con-juntival y costras hemorrágicas en la mucosa labial.


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Montoya CL y col. Lupus ampolloso vs síndrome de Stevens-Johnson

Se inició tratamiento con metilprednisolona 1 g/día EV durante cinco días y ciclofosfamida 1 g EV, sin respuesta inicial, por lo que se rea-lizaron cinco sesiones de plasmaféresis y se inició dapsona 100 mg/día. Con estas medidas cesó la aparición de lesiones ampollosas nue-vas y comenzó la cicatrización de las lesiones existentes. Cuatro meses después, la paciente está en remisión completa (Figura 4) y sigue su tratamiento rutinario con ciclofosfamida cada mes, prednisona 10 mg/día, dapsona 100 mg/día, cloroquina 250 mg/día y azatioprina 50 mg dos veces al día.

DISCUSIÓN

El lupus ampolloso es una manifestación poco frecuente del lupus eritematoso sistémico, con incidencia de 0.2 casos/millón/año.1 Afecta prin-cipalmente a adultos jóvenes, especialmente a mujeres, entre la segunda y cuarta décadas de la vida y tiene mayor incidencia en la raza negra.2 Se cree que es causado por autoanticuerpos

Figura 2. Hematoxilina-eosina (10x). Vesícula subepi-dérmica con abundante infiltrado inflamatorio agudo en su interior. En la dermis adyacente a la vesícula se observa edema y un marcado infiltrado inflamatorio compuesto por neutrófilos y eosinófilos, con abun-dantes microabscesos papilares y vacuolización de la membrana basal.

Figura 4. Paciente después de cuatro meses de tra-tamiento.

Figura 3. IgG lineal +++ a lo largo de la membrana basal.

contra el colágeno tipo VII, que mantiene la adhesión en la unión dermoepidérmica.3

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En contraste, la paciente de nuestro caso inició con un cuadro súbito de ampollas tensas agru-padas y signo de Nikolsky negativo, y el estudio histopatológico reveló infiltrado neutrofílico y ausencia de degeneración vacuolar.

El tratamiento de elección del lupus ampollo-so es la dapsona, que inhibe la formación de nuevas ampollas e induce el alivio temprano y completo de las lesiones.8 En los casos resis-tentes es necesario prescribir glucocorticoides sistémicos e incluso otro tipo de inmunomo-duladores, como ciclofosfamida, azatioprina y metotrexato. En algunas ocasiones es necesario realizar plasmaféresis, como ocurrió en nuestra paciente.

CONCLUSIÓN

Las manifestaciones cutáneas en el lupus erite-matoso sistémico pueden encontrarse incluso en 75% de los casos. Sin embargo, las mani-festaciones ampollosas son infrecuentes y el diagnóstico diferencial es muy amplio e incluye las reacciones medicamentosas tipo necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. En este caso, la historia clínica y el examen físico adecuados, así como el enfoque multidisciplinario, sirvieron para establecer el diagnóstico correcto.

REFERENCIAS

1. Tincopa M, Puttgen KB, Sule S, Cohen BA, et al. Bullous lupus: An unusual initial presentation of systemic lupus erythematosus in an adolescent girl. Pediatr Dermatol 2010;4:373-376.

2. Wong SN, Chua SH. Spectrum of subepidermal immu-nobullous disorders seen at the National Skin Centre, Singapore: a 2-year study. Br J Dermatol 2002;147:476-480.

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4. Vassileva S. Bullous systemic lupus erythematosus. Clin Dermatol 2004;22:129-138.

En términos clínicos se caracteriza por aparición aguda de vesículas y ampollas tensas con conte-nido seroso o hemorrágico en áreas expuestas y no expuestas, que, además, daña las mucosas. Las ampollas por lo general se alivian sin dejar cicatrices, aunque en algunos casos puede reportarse hiper o hipopigmentación residual.4

El estudio histopatológico muestra ampollas subepidérmicas con microabscesos de neu-trófilos en las papilas dérmicas y edema de la dermis con infiltrado inflamatorio perivascular y predominio de linfocitos.5

Los criterios diagnósticos propuestos por Ca-misa y Sharma3 incluyen vesículas y ampollas localizadas principalmente en las áreas ex-puestas, hallazgos histopatológicos similares a los encontrados en la dermatitis herpetiforme e inmunofluorescencia positiva para IgG, IgM, o ambas; asimismo, es frecuente encontrar depó-sitos de IgA en la membrana basal.

El lupus eritematoso sistémico agudo puede manifestarse clínicamente como necrólisis epidérmica tóxica o como síndrome de Stevens-Johnson, que forma parte del síndrome de pan-epidermólisis apoptósica, caracterizado por interrupción aguda y masiva de la epidermis, que resulta de la necrosis de los queratinocitos, y que puede poner en peligro la vida del paciente.6 Sin embargo, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por una erupción cutánea maculopapular difusa y simétrica con aparición de ampollas flácidas, desprendimiento epidérmico y signo de Nikols-ky positivo. Son entidades de inicio insidioso que progresan en el lapso de varias semanas y en las que existe antecedente de exposición a medicamentos. Desde el punto de vista histoló-gico, se caracterizan por degeneración vacuolar en la unión dermoepidérmica, apoptosis de los queratinocitos, infiltrado linfocítico perivascular y perianexial y depósito de mucina en la dermis.7


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Montoya CL y col. Lupus ampolloso vs síndrome de Stevens-Johnson

5. Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of com-mon, rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates. Lupus 2010;19:1050-1070.

6. Ting W, Stone MS, Racila D, et al. Toxic epidermal necrolysis-like acute cutaneous lupus erythematosus and the spectrum of the acute syndrome of apoptotic pan-epidermolysis (ASAP): a case report, concept review and

proposal for new classification of lupus erythematosus vesiculobullous skin lesions. Lupus 2004;13:941-950.

7. Baker MG, Cresce ND, Ameri M, et al. Systemic lupus erythe-matosus presenting as Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. J Clin Rheumatol 2014;20:167-171.

8. Yung A, Oakley A. Bullous systemic lupus erythematosus. Australas J Dermatol 2000;41:234-237.

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NORMAs PARA AUTOREs

Revista Alergia México es el órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A. C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. La revista está abierta a los miembros del Colegio y a la co-munidad médica en general, de acuerdo con las siguientes políticas editoriales:

El propósito principal de Revista Alergia México es publicar el conocimiento producto de la investigación original en alergia e inmunología clínica y difundir información actualizada y relevante en relación con las tendencias, metodologías y téc-nicas que se utilizan en la investigación en esos campos del conocimiento. Mediante el proceso de revisión por pares, el Comité Editorial evalúa aportaciones clínicas originales, casos clínicos, guías clínicas y comunicaciones breves que contribuyan a la educación continua de los médicos espe-cialistas en alergia, inmunología y disciplinas afines.

Los comentarios editoriales y los artículos de revisión se publican por invitación expresa del Comité, aunque en forma extraordinaria pueden ser aceptados si contienen información original, relevante y actualizada.

ELEMENTOS GENERALES DE UN ESCRITO

1. Carátula. Debe llevar el título del escrito, título corto, nombre de todos los autores, grados académicos, filia-ciones institucionales (nombre de los servicios, departa-mentos e instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y país) y datos del autor que recibirá la correspondencia relacionada con el escrito: nombre, dirección postal, teléfono, número de fax y correo elec-trónico (no se aceptarán trabajos sin el correo electrónico del autor responsable). Para identificar a los autores y los departamentos o instituciones a las que pertenecen se deben utilizar números arábigos en superíndice, a seguir de la puntuación.

2. Resúmenes. Describirán los aspectos más relevantes. Es responsabilidad de los autores escribir el resumen en inglés y que el texto haya sido revisado por un experto en ese idioma; su contenido debe ser el mismo que el resumen en español.

3. Palabras clave. Cuando se requieran, deberá incluirse de tres a cinco descriptores de la Biblioteca Virtual en Salud (http://decs.bvs.br), con sus respectivas traducciones en inglés (keywords) del lenguaje controlado del Medical Subject Headings (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html).

4. Agradecimientos y declaraciones.

• Agradecimientos a todas aquellas personas que contribuyeron a elaborar el artículo, pero cuya contri-bución no fue suficiente para ser considerados como coautores.

• Fuentes de financiamiento.

• Posibles conflictos de interés.

5. Tablas. Coloque las tablas en hojas por separado y enumé-relas progresivamente con números arábigos. Incluya un título breve para cada una y si fuera necesaria una nota, así como la definición de los símbolos que utilice. Para

el pie de cuadro se debe emplear números arábigos en superíndice. Es necesario que las tablas estén en formato editable de algún procesador de textos (v gr. Word); no se admitirá el manuscrito que no cumpla con este requisito. Las tablas en formatos Excel, data base, SPSS, Acces o similares no serán admitidas.

6. Figuras. Deben diseñarse profesionalmente. Las foto-grafías deben presentarse sólo en formato electrónico JPEG o TIFF y con una resolución de alta calidad o su equivalente en 300 dpi. Si se envían fotografías de per-sonas, éstas deberán preservar su anonimato o en caso contrario deberá enviarse una carta de consentimiento para el uso de la fotografía. Mencione en el texto el lugar donde quiera que aparezcan las figuras. Las gráficas están incluidas en esta categoría. Se sugiere el uso de gráficos 2D para la representación de dos variables y 3D para la representación de tres variables.

7. Pies de figuras. Las figuras siempre se acompañarán de “leyendas descriptivos”, en una hoja por separado, a doble espacio, iniciando cada uno con número ará-bigo. Este apartado debe describir en forma detallada la figura, no sólo decir de qué tipo de imagen se trata (por ejemplo, placa de abdomen o de tórax). Si en la figura aparecen flechas, indicar qué están señalando. En gráficas indicar el significado de cada uno de los colores o patrones de las barras, así como la significancia estadística, si aplica.

8. Referencias. Deben enumerarse por orden progresivo de acuerdo como aparecen por primera vez en el texto, tablas y figuras, y estar señaladas en el texto en números arábigos, sin paréntesis, en superíndice y después de la puntuación. Para su correcta estructura es necesario consultar la guía para la preparación de las referencias.

Artículos originales

Incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Resúmenes.

• En español incluye los siguientes apartados: Introduc-ción, Objetivos, Métodos, Resultados y Conclusión. Su extensión no debe superar las 250 palabras.

• En inglés incluye los siguientes apartados: Background, Objectives, Methods, Results y Conclusion, con un máximo de 250 palabras.

3. Palabras clave.

4. Texto. Máximo 20 cuartillas.

• Introducción

• Objetivos (al final de este apartado, incluir los objeti-vos).

• Métodos (al final de este apartado deberá incluir en análisis estadístico).

• Resultados.

• Discusión (al final de este apartado, incluir las conclu-siones de estudio).


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5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran nece-sarios).

6. Tablas, si se requieren. Máximo cinco.

7. Figuras, si se requieren. Máximo cinco

8. Referencias.

9. Lista de abreviaturas, si se requiere.

Informes de casos

Su extensión no debe ser mayor a 1200 palabras y un máximo de tres figuras.

Los informes de casos incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Resúmenes en español e inglés.

• En español incluye los siguientes apartados: Intro-ducción, Informe del caso y Discusión. Máximo 150 palabras.

• En español incluye los siguientes apartados: Back-ground, Case report y Discussion. Máximo 150 pala-bras.

3. Palabras clave.

4. Texto. Máximo de 5 páginas.

• Introducción.

• Informe del caso.

• Discusión.

5. Referencias. De seis a 10.

Imágenes clínicas

En este tipo de documentos se aceptará un máximo de tres autores.

Las imágenes clínicas incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Fotografías. Los editores se reservan el derecho de re-chazar toda aquella imagen cuyo, formato, calidad o resolución no sea adecuado. Máximo cinco.

3. Pies de las fotografías. El texto de cada uno no debe exceder de 15 líneas a renglón seguido.

4. Referencias. Sólo si se requieren.

Cartas a los editores

Se aceptan cartas relacionadas con artículos publicados en Revista Alergia México en los dos últimos números. Deben iniciar con la frase “A los editores:...”.

Se acepta incluir datos propios si estos contribuyen a forta-lecer el comentario del artículo en mención.

Las cartas a los editores incluyen los siguientes elementos:

1. Títulos en español e inglés relacionados con el artículo comentado.

2. Texto. No debe exceder de 500 palabras

3. Tabla. Si se requiere, máximo una.

4. Figura. Si se requiere, máximo una.

5. Referencias. Máximo cinco, incluyendo la referencia obligatoria del artículo comentado.

6. Nombre completo y filiación del autor, incluyendo di-rección de correo electrónico, al final del texto.

Una vez recibidas, los editores las remitirán a los autores de los artículos comentados para que formulen sus argumentos de respuesta. Los comentarios a los artículos y las respuestas se publicarán en el mismo número.

Comunicaciones breves

Son informes breves de datos preliminares o limitados de investigaciones originales que se encuentran en proceso, o bien, observaciones o series de casos con datos acerca de la fisiopatogenia, diagnóstico, tratamiento o factores pronóstico de enfermedades alérgicas o inmunológicas.

Las comunicaciones breves incluyen los siguientes ele-mentos:

1. Primera página.

2. Resúmenes. No deberán exceder las 150 palabras, a renglón seguido, sin apartados.

3. Palabras clave.

4. Texto. Debe tener una extensión no mayor de 1200 palabras.

5. Referencias. Máximo 10.

6. Tabla. Si se requiere, máximo una.

7. Figura. Si se requiere, máximo una.

Artículos de revisión (por invitación)

Son artículos que investigan, describen y analizan el estado actual del conocimiento de un tema. Pueden ser elaborados por uno o más autores en colaboración. Puede abarcar aspectos de la fisiopatogenia, técnicas novedosas de diagnóstico, tratamientos experimentales, terapias emergentes y nuevas clasificaciones de una en-tidad nosológica.

Los artículos de revisión incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Resúmenes.

• En español incluye los siguientes apartados: Intro-ducción, Objetivos, Métodos y Conclusión. No debe exceder las 250 palabras.

• En inglés incluye los siguientes apartados: Background, Objectives, Methods y Conclusion. No debe exceder las 250 palabras.

3. Palabras clave.

4. Texto. Extensión mínima de 5000 palabras y máxima de 7500.

• Introducción (al final de este apartado, incluir los objetivos).

• Objetivos, incluirlos al final de la introducción.

• Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, palabras clave,


periodos y límites de búsqueda, así como el empleo o no de métodos no convencionales como búsqueda manual, comunicaciones personales, etc.).

• El autor designará otros apartados que considere con-venientes para el desarrollo de su tema.

• Conclusión.

5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran nece-sarios).

6. Referencias. De 25 a 100.

7. Tablas. Si se requieren, no más de seis.

8. Figuras. Si se requieren, no más de seis.

9. Lista de abreviaturas (si se requiere).

Resúmenes comentados (por invitación)

Son resúmenes de artículos destacados y de reciente publi-cación en las diversas áreas afines a la alergia e inmunolo-gía que se considere que aportan información relevante o trascendente.

Los resúmenes comentados incluyen los siguientes ele-mentos:

1. Título completo del artículo en el idioma original, así como su traducción en español.

2. Referencia completa del artículo comentado (consultar la guía para la preparación de las referencias).

3. Resumen. No debe ser una copia fiel del resumen publi-cado en el artículo original. La extensión máxima es de 250 palabras.

• Objetivo(s): el punto central del estudio o hipótesis en uno o dos enunciados.

• Diseño: en una sola frase describir el tipo de estudio en cuestión (casos y controles, ensayo clínico controlado doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.).

• Sitio: describir genéricamente el lugar donde se realizó el trabajo (por ejemplo: hospital de tercer nivel de atención).

• Pacientes o materiales: con especial énfasis en los criterios de inclusión, de exclusión y eliminación.

• Métodos: técnicas y métodos empleados para evaluar a los pacientes.

• Resultados: con los datos referentes a los pacientes en primer lugar (número de sujetos estudiados, géne-ro, distribución por edad y duración del seguimien-to). Los resultados principales deben enunciarse en cuatro o cinco enunciados positivos. Los resultados negativos sólo deberán mencionarse cuando sean de relevancia.

• Limitaciones: destacando los puntos débiles en la me-todología de estadio como tamaño de muestra, falta de grupo control, seguimiento breve, falta de evaluación con métodos objetivos, etcétera.

• Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación directa con los objetivos.

4. Comentario. Debe tener una extensión máxima de 250 palabras. Debe incluir la aportación de artículo al conocimiento médico actual, los defectos meto-

dológicos, la similitud o discrepancia con trabajos similares, la necesidad de estudios complementarios y su aplicación en los ámbitos de la alergia y la in-munología. Todo lo anterior incluido y apegado a la siguiente estructura:

• ¿Qué se sabe sobre el tema? El estado del conocimiento del tema de investigación, los aspectos controversiales y el punto central del estudio o hipótesis en breves enunciados.

• ¿Qué aporta al conocimiento? Los alcances de la inves-tigación, la necesidad y posibilidad de investigaciones futuras.

5. Referencias. Máximo cinco.

6. Nombre completo y filiación del autor, incluyendo di-rección de correo electrónico, al pie del comentario.

GUÍA PARA LA PREPARACIÓN DE LAS REFERENCIAS

Los editores de Revista Alergia México se reservan el derecho de rechazar cualquier artículo que no contenga sus referen-cias correctamente estructuradas o no sean localizables por los lectores, de ahí que no se incluhyen las “comunicaciones personales”.

Artículos de revistas

• La redacción deberá ajustarse a las indicaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html).

• Se debe incluir a todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de sus nombres propios en mayúsculas y sin puntos) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de et al., tanto en referencias en español como en otros idiomas. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del artículo por un punto y seguido.

• Se respetará el título del trabajo en forma íntegra en el idioma original. No se aceptarán los títulos de la revistas completos; la lista de las abreviaturas correctas de las revistas indizadas está disponible en ftp://ftp.ncbi.nih.gov/pubmed/J_Entrez.txt

• El año de publicación se colocará después de la abrevia-tura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista.

• No es necesario colocar el número ni el mes de publi-cación en las revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán se-paradas por un guión.

Ejemplo:

• Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibiliza-ción a aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica que viven en la zona metropolitana de Guadalajara, México. Rev Alergia Mex 2010;57:50-56.


Capítulo de un libro

Se debe incluir a todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de los nombres en mayúsculas) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra et al., tanto en referencias en español como en otros idiomas. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del capítulo por un punto y segui-do. Se respetará el título del capítulo en forma íntegra en el idioma original y se colocará un “punto y seguido” al final del título. A continuación se colocará la palabra “In” para publicaciones en inglés o “En” para publicaciones en español, seguida de “dos puntos y seguido” (:). Se incluirán los nombres de los editores en el mismo formato indicado para los autores. Luego del último nombre se colocará la palabra “editor(es)” antecedido por una coma (,) y seguido por un punto y seguido (.). Se colocará el título del libro seguido de un “punto y seguido” (.). Luego se escribirá el número de la edición separado por “punto y seguido” de la ciudad de edición. Ésta estará separada por dos puntos y seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un “punto y coma” (;) seguido del año de publicación, dos puntos y seguido (:) para separar el número de página inicial y final del capítulo separados por un guión (-). El año de publica-ción se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista. No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en las revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplo:

• Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen immunotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet J, editors. Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 2004:681-682.

Se permite la expresión “en prensa” cuando se trata de un trabajo ya aceptado para publicación por alguna revista y debe especificarse el nombre de la misma.

Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros, pu-blicaciones de conferencias, informes técnicos y científicos, artículos periodísticos, páginas en internet o material elec-trónico, pueden consultarse directamente en http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html

CONSIDERACIONES LEGALES Y ÉTICAS

Revista Alergia México sugiere no someter varios artículos de un mismo estudio, ya que esto puede ser considerado como una publicación redundante. Lo más apropiado es que los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo. Cada caso que presente esta práctica se evaluará en forma individual.

Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y sancionar si el estudio de investigación y posible publicación contiene problemas serios como:

1. Información errónea de manera intencional.

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4. El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos revistas al mismo tiempo (revisión simultánea).

5. Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo autor, sin el permiso de Revista Alergia México.

Todos los manuscritos sometidos a publicación a Revista Alergia México, deberán apegarse en sus aspectos éticos a la Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mun-dial Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán informar que el estudio de investigación fue aprobado por un comité de investigación para estudios en humanos o si se trata de un estudio experimental, si fue aprobado por un Comité para estudios de animales de experimentación.

ENVÍO DE MANUSCRITOS

• Sólo se acepta el envío por vía electrónica de los trabajos, por lo que es responsabilidad de los autores mantener una dirección de correo electrónico vigente y funcional.

• Los trabajos que sean sometidos para su posible publi-cación deberán remitirse a [email protected]

• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del Comité Editorial.

ACEPTACIÓN DE MANUSCRITOS

• Los trabajos sometidos a revisión por pares en los que se genere una opinión discordante serán remitidos a un tercer revisor.

• En los documentos aceptados para publicación se no-tificará al autor que responsable de la comunicación, anexando las modificaciones que se consideren perti-nentes.

• Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir de la notificación para realizar dichos cambios y enviar nuevamente su trabajo. De lo contrario, su aportación será rechazada.

• Revista Alergia México obsequiará al autor principal dos números completos por cada autor. No está considerado el obsequio de sobretiros. La distribución de sobretiros, por instituciones comerciales, sólo podrá hacerse previo consentimiento escrito del autor y del editor.

• Los documentos aceptados para publicación serán pro-piedad de la Revista, por lo que la reproducción total o parcial requiere la notificación a las autoridades de la misma y el reconocimiento de los créditos respectivos.

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