Folie 1 Titel

Prostatakarzinom fortgeschritten/ metastasiert

07.12.2011

Dr. med. Jochen Heß

Folie 2 Titel

nach Merseburger DGU 2011

RP, RT, HDR-BRT

Folie 3 Titel

Lokale Therapie des lokal fortgeschrittenen PCA

Radikale Prostatektomie (RP):

- Primäre Option

Perkutane Radiotherapie (RT): - Primäre Option

HDR-Brachytherapie (HDR-BRT):

- plus RT als Option bei cT3 (additive ADT nicht geklärt)

- keine Indikation bei cT4

Folie 4 Titel

Lokale Therapie des lokal fortgeschrittenen PCA

Lymphadenektomie:

- kurativer Nutzen nicht belegt - vor RP bei cT3 (B)

Andere interventionelle Verfahren:

- Kein Einsatz von HIFU, Hyperthermie und Kryotherapie (A)

Folie 5 Titel

PSA-Nachsorge

Folie 6 Titel Tollefson et al. 2007

PSA-Nachsorge

Folie 7 Titel

Therapie des nodal positiven PCA Lokale Therapie (RP vs. RT):

- kurativer Ansatz nicht geklärt - bei RT: zusätzlich ADT für mind. 2 besser 3 Jahre (A) - bei RP: adjuvante ADT (C)

Systemische Therapie:

- sofortige vs. verzögerte ADT - kontinuierliche vs. intermittierende ADT

Folie 8 Titel

Frühe vs. späte Hormontherapie

Med.Res. Council 1997

MRC investigators, BJU 1997

signifikanter Unterschied bei sofortiger ADT über alle T-Stadien allerdings kein signifikanter Unterschied bei M1 und Mx

Folie 9 Titel

Studer U E et al. JCO 2006;24:1868-1876

PCA-spezifische Mortalität Gesamt-Mortalität

Frühe vs. späte Hormontherapie

...This must be weighed on an individual basis against the adverse effects of life-long androgen deprivation, which may be avoided in a substantial number of patients with a deferred treatment policy...

Sofortige ADT: moderate Verbesserung des OS ABER: karzinomspezifische Mortalität und symptomfreie Zeit nicht signifikant verschieden!

Folie 10 Titel

Intermittierende Androgenblockade

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Monate

0

3

PSA

intermittierend n = 82 vs. kontinuierlich n = 68

Therapie

Tunn et al. 2003

Therapie Therapie

Folie 11 Titel

Hormonentzugstherapie

Charles Huggins Nobel Lecture 1966

Folie 12 Titel

Wirkstoffklasse Medikament Wirkort Wirkmechanismus Kommentar

GnRH-Agonist Leuprolide Goserelin

Hypophysen-vorderlappen

Senkung des LH durch Downregulation der GnRH-Rezeptoren

Initialer Testosteronanstieg

GnRH-Antagonist Abarelix Hypophysen-vorderlappen

Direkte Inhibition des GnRH-Rezeptors

Anaphylaxie

Antimykotikum Ketoconazol Nebenniere Reduktion der Androgensynthese der Nebenniere

Steroid-Supplementierung notwendig

Steroidale Antiandrogene

Cyproteron-acetat

Prostata Blockade der Androgenrezeptoren plus Hemmung der LH-Sekretion

Gynäkomastie, Mastodynie, Hitzewallung, Libidoverlust, Depression

Nicht-steroidale Antiandrogene

Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid

Prostata Blockade der Androgenrezeptoren

Gynäkomastie, Mastodynie, Hitzewallung, Libidoverlust, Depression

Folie 13 Titel

Folie 14 Titel

Mögliche Mechanismen der Androgen-Resistenz Steroid-Genese aus Gewebe u/o Tumor Mutationen des Androgenrezeptors - alternative Liganden - erhöhte Affinität für Androgene Amplifikation der Androgen-Rezeptordichte Veränderte Balance von Co-Aktivatoren

und Co-Repressoren Hochregulierung von antiapoptotischen

Molekülen

kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom

Folie 15 Titel

Strukturelle Verwandtschaft mit Doxorubicin

Interkalierung an DNA

- Quervernetzung und Strangbrüchen

Mäßige Antitumor-Aktivität beim kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom

- keine Verlängerung des Lebens!

Signifikante Vorteile bei der Schmerzreduktion

40% der Patienten profitieren in einem Zeitintervall von 45 Wochen

Chemotherapie - Mitoxantron

Folie 16 Titel

Schmerzreduktion und PSA-Responserate verbessert

Verlängerung des Lebens um ca. 2,5 Monate

höhere Toxizität als Mitoxantron (v.a. hämatologisch und neurologisch)

25.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms 25589

Auf den in dieser Studie erstmals gezeigten fehlen-den Zusammenhang zwischen Überleben und der PSA-Ansprechrate wurde bereits Kap. 25.8.3 hingewiesen: die höchste PSA-Ansprechrate (48%) zeigte sich im wö-chentlichen Docetaxel-Arm, der beim Gesamtüberleben dem Mitoxantron-Arm nicht signifikant überlegen war. Bei der Auswertung der Lebensqualität zeigten sich die beiden Docetaxel-Schemata der Mitoxantron-Therapie signifikant überlegen ( Tab. 25.48).

Die Nebenwirkungen der verschiedenen Arme sind in Tab. 25.49 und 25.50 detailliert dargestellt.

Die TAX 327-Studie zeigte zum ersten Mal einen Überlebensvorteil für eine Therapie beim hormonre-fraktären Prostatakarzinom. Der Überlebenvorteil war auch für Subgruppen konsistent (Alter <65 Jahre versus ≥65 Jahre, Schmerzen versus keine Schmerzen, Karnofs-ky-Index ≤70% versus ≥80%). In der multivariaten Ana-lyse waren die prognostischen Faktoren ( Kap. 25.8.2) Weichteilmetastasen, hohe alkalische Phosphatase, nied-riges Hämoglobin und hoher Gleason-Score negative prognostische Faktoren. Umgekehrt war der alleinige PSA-Anstieg als Zeichen der Progression ein günstiger prognostischer Faktor.

Bei der Bewertung des relativ geringen Überlebens-vorteils ist zu bedenken, dass nach Progression unter Mi-toxantron-Therapie eine sekundäre Docetaxel-Therapie möglich war. Die sekundäre Docetaxel-Therapie nach Mitoxantron zeigt hohe Ansprechraten (Oudard et al. 2005), was den Überlebensvorteil zwischen den The-rapiearmen der TAX 327-Studie reduziert haben kann. Erwähnenswert ist, dass umgekehrt kaum Patienten auf die sekundäre Mitoxantron-Therapie nach Docetaxel an-sprechen (Oh et al. 2005).

Insgesamt traten in der TAX 327-Studie im 3-wö-chentlichen Docetaxel-Arm 26%, im wöchentlichen Do-cetaxel-Arm 29% und im Mitoxantron-Arm 20% schwere unerwünschte Nebenwirkungen auf. Die hämatologische Toxizität war mit dem 3-wöchentlichen Schema erwar-tungsgemäß höher als mit dem wöchentlichen, febrile Neutropenien waren aber auch hier selten.

Tab. 25.47. Sekundäre Endpunkte der TAX 327-Studie. (Nach Tannock et al. 2004).

Docetaxel 3-wöchentlich Docetaxel wöchentlich Mitoxantron

Schmerzreduktionrate*

Anzahl (n) − 153 154 157

Response Rate (%) − 35 31 22

p-Wert (versus Mitoxantron) − 0,01 0,07

PSA-Responserate*

Anzahl (n) − 291 282 300

PSA-Responserate (%) − 45 48 32

p-Wert (versus Mitoxantron) − 0,0005 <0,0001

Tumor-Responserate*

Anzahl (n) − 141 134 137

Responserate (%) − 12 8 7

p-Wert (versus Mitoxantron) − 0,1 0,5

* Patienten mit Schmerzen, PSA ≤20 ng/ml oder mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn

Abb. 25.32. Kaplan-Meier-Analyse der TAX 327-Studie

Patienten (n)Doxetaxel alle 3 Wochen 335 296 217 104 37 5Doxetaxel wöchentlich 334 297 200 105 29 4Mitoxantron 337 297 192 95 29 3

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

tDoxetaxel

wöchentlich

Doxetaxelalle 3 Wochen

Mitoxantron

Monate

Chemotherapie - Docetaxel

Folie 17 Titel

Sipuleucel-T

nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

Sipuleucel-T (Provenge®)

Folie 18 Titel

Sipuleucel-T

nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

Folie 19 Titel

Sipuleucel-T

3 Gaben im Abstand von 2 Wochen Nebenwirkungen (grippeähnlich):

Schüttelfrost, Kopfschmerz, Myalgie, Lendenschmerz, Fieber, Hypertonie, Kosten: ca. 92.000 Euro

nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

Folie 20 Titel

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

n engl j med 363;5 nejm.org july 29, 2010418

(hazard ratio, 0.88; P = 0.30). Furthermore, with-in each study group, survival curves were similar with and without censoring27 at the initiation of docetaxel use (Fig. 2B). These results suggest that the sipuleucel-T treatment effect was not explained

by differences in the frequency or timing of sub-sequent docetaxel use in the two study groups.

SafetyAdverse events were reported for 496 of 506 pa-tients (98.0%) in the safety population and were mild to moderate (grade 1 or 2) for 330 patients (65.2%). Adverse events that were reported more frequently in the sipuleucel-T group than in the placebo group included chills, fever (pyrexia), head-ache, influenza-like illness, myalgia, hypertension, hyperhidrosis, and groin pain (Table 2). Except for groin pain, most of these events occurred with-in 1 day after infusion and resolved within 1 to 2 days. Adverse events that were reported more fre-quently in the placebo group included anorexia, anxiety, depression, flank pain, and contusion, as well as hydronephrosis (in 7.1% of patients in the placebo group vs. 3.8% in the sipuleucel-T group).

The most common adverse events in the sipu-leucel-T group within 1 day after infusion were chills (in 51.2%), fever (22.5%), fatigue (16.0%), nausea (14.2%), and headache (10.7%). Adverse events of grade 3 or more within 1 day after infu-sion were reported in 23 of 338 patients (6.8%) in the sipuleucel-T group and 3 of 168 patients (1.8%) in the placebo group. Among patients in the sipuleucel-T group, grade 3 events that were reported for at least 1 patient within 1 day after infusion were chills (in 4 patients), fatigue (3 pa-tients), and back pain, hypertension, hypokalemia, and muscular weakness (in 2 patients each); one grade 4 event was reported (intravenous catheter–associated bacteremia). Overall, only 3 of 338 pa-tients (0.9%) in the sipuleucel-T group were un-able to receive all three infusions because of infusion-related adverse events.

Cerebrovascular events were reported for 8 of 338 patients (2.4%) in the sipuleucel-T group and 3 of 168 patients (1.8%) in the placebo group (P = 1.00 by Fisher’s exact test). The incidence rate was 1.33 cerebrovascular events per 100 person-years (95% CI, 0.58 to 2.62) in the sipuleucel-T group and 1.11 per 100 person-years (95% CI, 0.23 to 3.24) in the placebo group. The median interval between the most recent infusion and the event was 210 days in the sipuleucel-T group and 196 days in the placebo group.

Discussion

In our study, treatment with the therapeutic can-cer vaccine sipuleucel-T led to a significant im-

Figure 2. Kaplan–Meier Estimates of Overall Survival.

Panel A shows the results of the primary efficacy analysis of treatment with sipuleucel-T as compared with placebo (hazard ratio for death in the sipuleu-cel-T group, 0.78; 95% confidence interval [CI], 0.61 to 0.98; P = 0.03). Panel B shows the results of the analysis with and without censoring at the time of the initiation of docetaxel therapy after study treatment. After censoring at the time of docetaxel initiation, a consistent treatment effect with sipuleu-cel-T was observed (hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0.47 to 0.90; P = 0.009). Sta-tistical approaches to assess the effects of subsequent treatment vary; no consensus exists on how to address the confounding effects.

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UNIVERSITAETSKLINIKUM on November 2, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Kantoff et al. NEJM 2010

Sipuleucel-T

Progression: kein signifikanter Unterschied Gesamtüberleben: Benefit 4.1 mo (25.8 vs. 21.7)

Benefit mit keinem antitumoralen Parameter messbar!

Folie 21 Titel

nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

Abiraterone acetat (Zytiga®)

Folie 22 Titel

Abiraterone Acetat Cholesterol

Pregnenolon

17 OH- Pregnenolon

DHEA

AA

CYP17-17α- Hydroxylase

CYP17- C17,20-Lyase

Progesteron Aldosteron

Cortisol

DHT Testosteron

Nebenwirkungen (mineralocorticoid-assoziiert): Hypertonie, Wasseretention, Hypokaliämie

Folie 23 Titel

Abiraterone Acetat

Folie 24 Titel

hormonrefraktär wird zu kastrationsrefraktär

Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl)

Abiraterone Acetat

Folie 25 Titel

Cabazitaxel

erste Substanz mit Zulassung in der 2nd-line Chemotherapie bei CRPC

Folie 26 Titel

Cabazitaxel

Gesamtüberleben: 15.1 vs. 12.7 months; p<0.0001 Schmerz-Response-Rate: 9.2% vs. 7.7%; n.s.

Folie 27 Titel

Cabazitaxel

Verlängerung des Gesamtüberleben ohne verbesserte Palliation bei beschriebenen Nebenwirkungen

Folie 28 Titel

Folie 29 Titel

bei ca. 80% der metastasierten PCA-Patienten liegen Knochenmetastasen vor

skeletal related events (SRE): wesentlicher Morbiditätsfaktor

Folie 30 Titel

RANK-RANK-L-OPG-System

Folie 31 Titel

Denosumab (Prolia®, XGEVA®)

monoklonaler Antikörper (mab) gegen RANK-Ligand erhöhtes Frakturrisiko bei antiandrogener Therapie (60 mg s.c.) Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Knochenmetastasen (120 mg) CAVE: Osteonekrose des Kieferknochens Vorteil: Applikation alle 6 Monate s.c.

Folie 32 Titel

Denosumab

Gesamtüberleben nicht verändert!