Presentador

Nombre: William E. Boden, MD, FACC

Durante los pasados 12 meses, el presentador(a) o su esposo(a)/compañero(a) han tenido acuerdos o intereses financieros con las siguientes organizaciones:

Compañía: Relación:• Merck Research grant support

• Pfizer Research grant support; Speaker’s Bureau

• Kos/Abbott Laboratories Research grant support/Consultant/Speaker

• Sanofi-Aventis Research Grant Support; Speaker’s Bureau

• CV Therapeutics Speaker’s Bureau

• Novartis Speaker’s Bureau

• PDL BioPharma Speaker’s Bureau; Consultant

COURAGE

COURAGE

Clinical Outcomes Utilizing

Revascularization and

Aggressive Guideline-Driven

Drug Evaluation

La Primera Angioplastia Coronaria para el Tratamiento de Enfermedad Coronaria

Estable; 1977

Lesión de la primera angioplastia coronaria (circulos) dos días antes (A),Inmediatamente después (B), y mes después (C) dilatación con balloon

Generalidades

Asumciones en el Manejo y Tratamiento de la Enfermedad

Coronaria:

• Pacientes con enfermedad coronaria sintomática y angina crónica

quienes presentan estenosis coronaria significativa “necesitan”

revascularización.

• Revascularización es requerida para mejorar el pronóstico.

• ICP es menos invasiva que CABG (mas segura), y, por lo tanto

debe ser el tratamiento de elección.

Antecedentes• Más de 1 millón de procedimientos de ICP se realizan en los

Estados Unidos anualmente, la gran mayoría de los cuales se

deciden electivamente en pacientes con enfermedad coronaria

aguda estable.

• Aunque la ICP de lesiones limitantes de flujo resultan ser existosas,

se espera que estos procedimientos reduzcan las tasas de muerte,

IAM u hospitalizaciones a causa de enfermedad coronaria. Previos

estudios han mostrado que la ICP sola reduce la frecuencia de

angina y mejora el desempeño de ejercicio a corto término

Enfermedad Coronaria Estable : ICP vs Manejo Médico Conservador

Meta-análisis de 11 estudios aleatorizados; N = 2.950

Muerte

Muerte-cardiaca or IAM

IAM no fatal

CABG

ICP

Katritsis DG et al. Circulation. 2005;111:2906-12.

0 1 2

P

0.68

0.28

0.12

0.82

0.34

Risk ratio(95% Cl)

A Favor de ICP A Favor de Manejo Médico

Un Estudio Clínico Un Estudio Clínico NorteamericanoNorteamericano

50 Hospitales

2.287 pacientes incluídos entre 6/00-1/04

19 Hospital Estadounidenses no-Veteranos

15 Hospitales de Veteranos

16 Hospitales Canadienses

Financiamiento

• Programa de estudios Cooperativos del U.S. Department of Veterans Affairs Office of Research and Development

• Institutos Canadienses de Investigación en Salud

• Merck, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, y Fujisawa; otros.

ICP+ Terapia Médica Optima

Será Superior a Terapia Médica sola.

Hipótesis

Resultado Primario

Muerte or IAM no fatal

• Muerte, IAM, or Accidente Cerebrovascular

• Hospitalización por Biomarcadores (-) de

Enfermedad Coronaria

• Costo, Utilización de recursos.

• Calidad de vida, incluyendo Angina

• Costo-eficacia

Resultados Secundarios

• Aleatorización a ICP + Terapia Médica Optima vs

Terapia Médica Optima sola

• Terapia médica intensiva, siguiendo las guías de

manejo e intervención en el estilo de vida en ambos

grupos.

• Seguimiento de 2.5 a 7 años (promedio 4.6 años)

Diseño

Definición de IAM

• En pacientes con una presentación clínica c/w un sindrome isquemico agudo y que presenten uno de los siguientes:

– Nuevas Ondas Q >0.03seg en > 2 leads contiguos estimados por medio de lectura del EKG Core Laboratory

– Para IAM Espontáneos: CK/CK-MB > 1.5X UNL o (+) Troponina > 2.0X UNL

– Para Peri-ICP IAM: CK/CK-MB > 3.0X UNL or (+) Troponina > 5.0X UNL (solo si CK no es diponible)

– Para Post-CABG IAM: CK-MB > 10.0X UNL or (+) Troponina > 10.0xUNL(solo si CK no es disponible)

Criterios de Inclusión

• Hombres y Mujeres

• 1, 2, or 3 vasos lesionados

(> 70% de estenosis visual de un segmento

coronario proximal)

• Anatomía apropiada para ICP

• Síndrome Coronario Crónico de angina Clase I-II

• Evidencia objetiva de isquemia al inicio

• ACC/AHA Clase I o II de indicación para ICP

Criterios de Exclusión

• Angina inestable descontrolada

• Curso complicado en el Post-IAM

• Revascularización dentro de 6 meses

• Fracción de ejección <30%

• Shock cardiogénico/falla cardiaca severa

• Historia de FV/TV sostenida o sintomática.

Evidencia Objetiva de Isquemia

• Cambios espontáneos de ST-T en el EKG

• Desviación > 1 mm ST en prueba de esfuerzo

• Defecto imagenológico que demuestre isquemia.

Metas de los Factores de Riesgo

Variable Meta

Hábito de Fumar Cesar de fumar

Grasa total dietaria / Saturada Grasa <30% calorias / <7% calorias

Colesterol Dietario <200 mg/dia

Colesterol LDL (meta primaria) 60-85 mg/dL

Colesterol HDL (meta secundaria) >40 mg/dL

Triglicérido (meta secundaria) <150 mg/dL

Actividad Física 30-45 min. moderada intensidad 5X/semana

Peso corporal por IMC IMC Inicial Meta de pérdida de peso 25-27.5 BMI <25 >27.5 10% pérdida de peso relativa

Presión Arterial <130/85 mmHg

Diabetes HbAlc <7.0%

Terapia Medica Optima

Farmacológico

• Anti-plaquetario: aspirina; clopidogrel en acuerdo con

estándares de práctica establecidos

• Estatina: simvastatina ± ezetimibe o ER niacina

• Inhibidor de la ECA or ARB: lisinopril or losartan

• Beta-bloqueador: metoprolol de larga acción

• Bloqueador de los canales de calcio: amlodipine

• Nitrato: isosorbide 5-mononitrate

Aplicado en ambos grupos por Protocolo y Manejo de Casos

Terapia Médica Optima

Estilo de Vida

• Cesar de fumar

• Programa de ejercicios

• Consejería en nutrición

• Control de peso

Aplicado en ambos grupos por Protocolo y Manejo de Casos

Diseño Estadístico

• Nosotros proyectamos la tasa de eventos a 3 años de 21% en el grupo TMO y 16.4% en el grupo ICP + TMO (diferencia relativa = 22%)

• Se tuvo un 85% de poder para detectar la diferencia en los resultados primarios al 5% en el dos-lados de nivel de significancia, con un tamaño de muestra de 2,270 pacientes

Metodología Estadística

• Todos los análisis fueron desarrollados de acuerdo al principio intento-de-tratar

• Tasas de eventos cumulativos fueron estimadas por el métodode Kaplan-Meier y los efectos de tratamiento fueron conseguidos usando Cox modelos de peligro proporcional

• La comparación de variables categóricas usó el test chi-square o el test Wilcoxon rank sum, mientras que el Student t-test fué usado para variables continuas

Recrutamiento y Resultados

3,071 Pacientes reunieron los criterios de eliginilidad del protocolo

2,287 Admitieron participar (74% of pacientes elegibles por protocolo)

1,149 fueron asignados al grupo ICP

46 no fueron sometidos a ICP

27 Tuvieron una lesión que no pudo ser dilatada

1,006 Recibieron por lo menos un stent

784 no dieron el consentimiento

- 450 no recibieron aprovación médica

- 237 se abstuvieron de dar autorización

- 97 tuvieron una razón no conocida

107 perdió seguimiento

1,149 Fueron incluídos en el análisis primario

1,138 Fueron asignados al grupo de tratamiento médico

97 perdió seguimiento

1,138 Fueron incluídos en el análisis primario

Características Clínicas y Angiográficas Iniciales

Característica ICP + TMO (N=1149) TMO (N=1138) P Value

Edad – años 62 ± 10.1 62 ± 9.7 0.54

Sexo % 0.95

Masculino 85 % 85 %

Femenino 15 % 15 %

Raza o grupo étnico% 0.64

blanco 86 % 86 %

No-blanco 14 % 14 %

CLINICAS

Angina (CCS – clase) % 0.24

0 y I 42 % 43 %

II y III 59 % 56 %

Mediana de duración de angina 5 (1-15) meses 5 (1-15) meses

Mediana de epidios de anigina/semana

3 (1-6) 3 (1-6)

Características ICP + TMO (N=1149) TMO (N=1138) P Value

CLINICAS

Historia – %

Diabetes 32 % 35 % 0.12

Hipertensión 66 % 67 % 0.53

FCC 5 % 4 % 0.59

Enfermedad cerebrovascular

9 % 9 % 0.83

IAM 38 % 39 % 0.80

Previa ICP 15 % 16 % 0.49

CABG 11 % 11 % 0.94

Características Clínicas y Angiográficas Iniciales

Características Clínicas y Angiográficas Iniciales

Características ICP + TMO (N=1149) TMO (N=1138) P Value

CLINICAS

Prueba de esfuerzo 0.84

Total de pacientes - % 85 % 86 %

Prueba de ejercicio 57 % 57 % 0.84

Estres farmacologico 43 % 43 %

Imágenes Nucleares - % 70 % 72 % 0.59

Defecto reversible simple 22 % 23 % 0.09

Defectos reversibles 65 % 68 % 0.09

Angiográficas

Vasos con enfermedad – % 0.72

1, 2, 3 31, 39, 30 % 30, 39, 31 %

Enfermedad en el colgajo 62 % 69 % 0.36

Lesión LAD proximal 31 % 37 % 0.01

Fracción de eyeccion 60.8 ± 11.2 60.9 ± 10.3 0.86

Metas de Mejora en el Tratamieto a Largo Termino (Mediana del Grupo ± ES Resultados)

Metas del Tratamiento Inicio 60 Meses

ICP +TMO TMO ICP +TMO TMO

PAS 131 ± 0.77 130 ± 0.66 124 ± 0.81 122 ± 0.92

PAD 74 ± 0.33 74 ± 0.33 70 ± 0.81 70 ± 0.65

Colesterol Total mg/dL 172 ± 1.37 177 ± 1.41 143 ± 1.74 140 ± 1.64

LDL mg/dL 100 ± 1.17 102 ± 1.22 71 ± 1.33 72 ± 1.21

HDL mg/dL 39 ± 0.39 39 ± 0.37 41 ± 0.67 41 ± 0.75

TG mg/dL 143 ± 2.96 149 ± 3.03 123 ± 4.13 131 ± 4.70

BMI Kg/M² 28.7 ± 0.18 28.9 ± 0.17 29.2 ± 0.34 29.5 ± 0.31

Actividad Moderada (5v/semana)

25% 25% 42% 36%

Resultados Angiograficos

• ICP fue atentado en 1.668 lesiones (en 1.077 pacientes), de los cuales al menos 1.006 recibieron 1 stent

• 590 pacientes (59%) recibieron 1 stent y 416 (41%) recibieron 2 o mas stents

• El diametro de estenosis fue reducido de un promedio de 83 ± 14% a 31 ± 34% en las 244 lesiones con stent, y de 82 ± 12% a 1.9 ± 8% en las 1.444 lesiones con stent

• Exito angiografico (<20% estenosis residual por estimacion visual) post-ICP fue del 93% y el exito clinico fue del 89% post-ICP.

Necesidad de Revascularizacion Subsecuente

• En un promedio de seguimiento de 4.6 anos, 21.1% de los pacientes ICP requirieron una revascularizacion inicial, comparado con el 32.6% del grupo de TMO quien requirio la 1ra revascularizacion

• 77 pacientes en el grupo ICP y 81 pacientes en el grupo TMO requirieron de una cirugia CABG subsecuente

• El tiempo promedio de revascularizacion subsecuente era de 10.0 meses en el grupo ICP y 10.8 meses en el grupo TMO

Sobrevivencia Libre de Muerte de Alguna Causa y de Infarto del Miocardio

Numero en Riesgo

Terapia Medica 1138 1017 959 834 638 408 192 30ICP 1149 1013 952 833 637 417 200 35

Anos0 1 2 3 4 5 6

0.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

ICP + TMO

Terapia Medica Optima (TMO)

Hazard ratio: 1.0595% CI (0.87-1.27)P = 0.62

7

Sobrevivencia

Numero en Riesgo

Terapia Médica 1138 1073 1029 917 717 468 302 38ICP 1149 1094 1051 929 733 488 312 44

Años0 1 2 3 4 5 6

0.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

ICP + TMO

TMO

7

Hazard ratio: 0.8795% CI (0.65-1.16)P = 0.38

Sobrevivencia Libre de Hospitalizacion por SCA

Numero en Riesgo

Terapia Medica 1138 1025 956 833 662 418 236 127ICP 1149 1027 957 835 667 431 246 134

Anos0 1 2 3 4 5 6

0.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

ICP + TMO

TMO

7

Hazard ratio: 1.0795% CI (0.84-1.37)P = 0.56

Sobrevivencia Libre de Infarto del Miocardio

Numero en Riesgo

Terapia Medica 1138 1019 962 834 638 409 192 120ICP 1149 1015 954 833 637 418 200 134

Anos0 1 2 3 4 5 6

0.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

ICP + TMO

TMO

7

Hazard ratio: 1.1395% CI (0.89-1.43)P = 0.33

Ausencia de Angina Durante Seguimiento a Largo Termino

Caracteristicas ICP + TMO TMO

CLINICAS

Ausencia de Angina – N.

Inicio 12% 13%

1 Año 66% 58%

3 Año 72% 67%

5 Año 74% 72%La comparacion entre el grupo ICP y el grupo de terapia medica fue significativa en 1 ano ( P<0.001) y en 3 años (P=0.02) pero no al inicio o a los 5 años.

Analisis de Subgrupo

1.00

ICP Mejor Terapia Medica Mejor

Caracteristicas de Inicio Hazard Ratio (95% Cl) ICP Terapia Medica

0.500.25 1.50

En general 1.05 (0.87-1.27) 0.19 0.19Sexo Masc. 1.15 (0.93-1.42) 0.19 0.18 Femenino 0.65 (0.40-1.06) 0.18 0.26Edad > 65 1.10 (0.83-1.46) 0.24 0.22 ≤ 65 1.00 (0.77-1.32) 0.16 0.16Raza Blanco 1.08 (0.87-1.34) 0.19 0.18 No Blanco 0.87 (0.54-1.42) 0.19 0.24Sistema de Salud Canadiense 1.27 (0.90-1.78) 0.17 0.14 U.S. No Veteranos 0.71 (0.44-1.14) 0.15 0.21 U.S. Veteranos 1.06 (0.80-1.38) 0.22 0.22

1.75 2.00

Infarto del Miocardio Si 1.15 (0.93-1.42) 0.19 0.18 No 0.65 (0.40-1.06) 0.18 0.26Extension de Enf. Coronaria Enfermedad Multi-vaso 1.10 (0.83-1.46) 0.24 0.22 Enfermedad de vaso 1.00 (0.77-1.32) 0.16 0.16Diabetes Si 1.08 (0.87-1.34) 0.19 0.18 No 0.87 (0.54-1.42) 0.19 0.24Angina CCS 0-I 1.27 (0.90-1.78) 0.17 0.14 CCS II-III 0.71 (0.44-1.14) 0.15 0.21Fraccion de Eyeccion ≤ 50% 1.06 (0.80-1.38) 0.22 0.22 > 50% 1.06 (0.80-1.38) 0.22 0.22CABG previo No 1.06 (0.80-1.38) 0.22 0.22 Si 1.06 (0.80-1.38) 0.22 0.22

Analisis de Subgrupo

1.00

PCI Mejor Terapia Medica Mejor

Caracteristicas Iniciales Hazard Ratio (95% Cl) ICP Terapia Medica

0.500.25 1.50 1.75 2.00

Conclusions

• Como estrategia inicial de manejo en pacientes con enfermedad coronaria estable, ICP no redujo el riesgo de muerte, IAM, u otros eventos cardiovasculares mayores, al adicionarse como parte de la terapia médica óptima.

• Como se esperaba, ICP resultó ser efectiva para mejorar los episodios de angina durante la mayor parte del periodo de seguimiento; pero la terapia médica fue, del mismo modo, altamente efectiva sin observarse diferencias en pacientes sin presencia de angina a los 5 aňos.

Implicaciones

• Nuestros hallazgos reforzaron las guias de manejo existentes del ACC/AHA, los cuales dicen que ICP puede ser diferida en pacientes con enfermedad coronaria estable, incluso en aquellos pacientes con extensa enfermedad multivaso.

• Terapia médica óptima y un manejo agresivo integral sin ICP inicial puede ser implementado de manera segura en la mayoría de pacientes con enfermedad coronaria estable—dos tercios de quienes podrian no requerir incluso una revascularizacion primaria durante el seguimiento a largo término.