PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för...
Transcript of PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för...
![Page 1: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/1.jpg)
Elisabet NielsenPharmacometrics Research Group
Department of Pharmaceutical BiosciencesUppsala University
Sweden
PK/PD aspekter på antibiotikadosering
Fokus på den svårt sjuka patienten
![Page 2: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/2.jpg)
2Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringFokus på den svårt sjuka patienten
Dos Optimal behandling
![Page 3: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/3.jpg)
3Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringFokus på den svårt sjuka patienten
Farmakokinetik (PK)Beskriver hur läkemedlets koncentration ändras över tid efter en given dos
Farmakodynamik (PD)Beskriver de effekter somläkemedelsexponeringenleder till
PK PDDos Optimal behandling
![Page 4: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/4.jpg)
4Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringFokus på den svårt sjuka patienten
OUTLINE
• Hur studeras och klassificeras PK och PK/PD för antibiotika?
• Hur använder man PK och PK/PD information för att optimera dosering av antibiotika?
• Hur påverkar sepsis antibiotikas PK och PK/PD och optimal dosering?
![Page 5: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/5.jpg)
5Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Farmakokinetik
Farmakokinetik (PK) ‐ Beskriver hur läkemedlets koncentrationförändras över tid efter en given dos
Individuell approach Populations approachFå individer, rik provtagning Många individer, få prover
PopPK modell (typ, spridning)
Time
Concen
tration
Time
Concen
tration
![Page 6: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/6.jpg)
6Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Farmakokinetik
Läkemedlets rörelse Parameter
AbsorptionUtifrån kroppen in i cirkulationen
Biotillgänglighet (F)
DistributionInom kroppen
Distributionsvolym (V)
EliminationFrån cirkulationen ut ur kroppen
Clearance (CL)
0
50
100
150
200
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time
Con
cent
ratio
n
![Page 7: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/7.jpg)
7Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
AbsorptionParameter: Biotillgänglighet (F)
• Den fraktion (procentandel) av en administrerad dos som når blodcirkulationen i förändrad form
• Varierar mellan 0‐1 (0‐100%)
• Stora, hydrofila substanser → låg F tex. aminoglykosider, glycopeptider, flera beta‐laktamer
• Små, lipofila substanser → generellt högre Fäven risk för första passage metabolism och därmed lägre Ftex klindamycin, tigecyklin
![Page 8: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/8.jpg)
8Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
DistributionParameter: Distributionsvolym (V)
• Den skenbara volym som läkemedlet tycks vara löst i när man relaterar mängden i kroppen till uppmätt koncentrationen (oftast plasma)
• Varierar från 6 L till >10 000 L
• En stor distributionsvolym innebär att en stor andel av läkemedlet finns i vävnader
• Påverkas av proteinbindingHög proteinbindning i plasma → låg distributionsvolymHög proteinbindning i vävnad → hög distributionsvolym
![Page 9: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/9.jpg)
9Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
DistributionParameter: Distributionsvolym(V)
• Hydrofila substanser: liten V (distribution till kroppsvatten)e.g. gentamicin V 18 L (≈extracellular fluid)
• Lipofila substanser: stor V (distribution till fett etc.)e.g. ciprofloxacin V 200 L, klorokin V 15 000 L
Liten V‐ Höga initiala koncentrationen‐ Stora fluktuationer
Stor V ‐ Låga initiala koncentrationer‐ Små fluktuationer
Notera – identisk Caverage, men Cmax och Cmin varierar
![Page 10: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/10.jpg)
10Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
EliminationParameter: Clearance (CL)
• Anger den volym plasma som renas (”clearas”) från läkemedel under en viss tidperiod (tex en timme), enhet L/h
• CL avgör plasmakoncentration vid steady state, Caverage
• Hydrofila substanser → ffa renal elimination exv. β‐laktamer, aminoglykosider, glykopeptider
• Lipofila substanser → ffa metabolism eller galla/fecesMakrolider (metabolism), Klindamycin, tigecyklin (galla/feces)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time
Con
cent
ratio
n
0
50
100
150
200
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time
Con
cent
ratio
n
![Page 11: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/11.jpg)
11Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
DosfraktioneringsstudieDose: 5, 10, 40 mg/kgInterval: 3, 6, 12, 24 hrs
24 timmar
• Svårt att studera i PK/PD (samband dos/exponering/effekt) för antibiotika i kliniska studier (korta behandlingar, effektivabehandlingar, diagnostik etc).
• In vitro och djurstudier vanliga (unikt för infektionsområdet)
![Page 12: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/12.jpg)
12Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
Farmakokinetik (PK)Läkemedelskoncentration vs tid
Farmakodynamik (PD)Bakteriekoncentration vs tid
Summerad ”PK” Beskriver LM exponeringAUC/MIC, Cmax/MIC, T>MIC
Summerad ”PD”Beskriver effektLog10 CFU at 24h
PK/PD
![Page 13: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/13.jpg)
13Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
Leggett JE et al. Scand J Infect Dis (Suppl) 1990;74:179-84Andes D, Craig WA. Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr;19(4):261-8
S. PneumoniaeLevofloxacin
K. PneumoniaeCeftazidime
![Page 14: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/14.jpg)
14Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
Dudhani RV, e al. J Antimicrob Chemother. 2010 Sep;65(9):1984-90 Hyun-Ho Shin et al. Infect Chemother. 2011 Jun;43(3):251-257
Yu Y, et al. PLoS One. 2016 May 24;11(5):e0156273.Hegde SS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1578-83
![Page 15: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/15.jpg)
15Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Abdul-Aziz MH, et al. Semin Respir CritCare Med. 2015 Feb;36(1):136-53.
![Page 16: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/16.jpg)
16Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“Standard” methodology to describe the PKPD for antibiotics• PK is summarized to measures of exposure
Monte Carlo Simulering1. PK beskrivning (PopPK modell)2. PKPD mål, tex. fT>MIC >34%
![Page 17: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/17.jpg)
17Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
Monte Carlo Simulering1. Simulera PK parametrar för 1000 individer
exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet)2. Prediktera koncentrations‐tids kurvor för en doseringsregim3. Beräkna PK/PD målet (tex fT>MIC) för varje individ och jämför
med målvärdet och anger om målvärdet är uppmått eller ej4. Summera:
”Probability of Target Attainment” (PTA)PTA – Sannolikheten att patienterna i populationen ska uppnå behandlingsmålet med den utvärderade doseringsregimen?
5. Upprepa med alternativa doseringsregimer
![Page 18: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/18.jpg)
18Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Caspofungin, mål: AUC/MIC ratio of >865
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
PTA
Martial LC, et al. Clin Pharmacokinet. 2016 Jun;55(6):723-33.
![Page 19: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/19.jpg)
19Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“…all models are wrong, but some are useful.”
• Adekvat beskrivning av PK i patientpopulationen (typvärde och spridning)?
• Adekvat beskrivning av PK/PD sambandet (adekvat behandlingsmål)?
George E. P. Box, 1987
![Page 20: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/20.jpg)
20Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“Standard” methodology to describe the PKPD for antibiotics• PK is summarized to measures of exposure
![Page 21: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/21.jpg)
21Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“Standard” methodology to describe the PKPD for antibiotics• PK is summarized to measures of exposure
Renal dysfunction:CrCL=15 ml/mint1/2,β ~ 3.5 h
Kristoffersson AN, et al. Pharm Res. 2016 May;33(5):1115-25
![Page 22: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/22.jpg)
22Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD och resistensAlternativ approach
PK/PD index (AUC/MIC, T>MIC) • Mäter bakterienivån vid en tidpunkt (24h) • Förlorar information om avdödningsprofilen• Beskriver inte resistensutveckling
0 6 12 18 24 32
BensyPC Vancomycin Colisin
Time
![Page 23: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/23.jpg)
23Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD och resistensAlternativ approach
PKPD model‐ PK model‐ PD model‐ Emax‐ EC50‐ Etc.
Farmakokinetik (PK)Läkemedelskoncentration vs tid
Farmakodynamik (PD)Bakteriekoncentration vs tid
![Page 24: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/24.jpg)
24Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD och resistensAlternativ approach
Example: E. coli + gentamicin ‐ neonataldosering
Nielsen EI, et al. Clin Pharmacokinet. 2009;48(4):253-63Mohamed AF, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):179-88
![Page 25: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/25.jpg)
25Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK
Udy AA, et al.Intensive Care Med.2013.Dec;39(12):2070-82
![Page 26: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/26.jpg)
26Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Fysiologi/patofysiologi• Cirkulatorisk dysfunktion och minskad perfusion kan leda till
försämrad oral, subkutan, intramuskulär absorption
• Få studier• Hög variabilitet mellan och inom individer med opålitlig
absorption• Intravenös administrering rekommenderas
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKAbsorption
![Page 27: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/27.jpg)
27Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Fysiologi/patofysiologi• Ökad kärlpermeabilitet• Vasodilatation• Kärlsammandragande behandling• Intersitialvätskan ökar• Hypoperfusion, vävnadsgenomblödning minskar• Hypoalbuminemi (proteinhalt + kompetitiv bindning
slaggprodukter)• Ökad halt av stressproteiner (α1‐acid glycoprotein, orosomucoid)
Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDistribution
![Page 28: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/28.jpg)
28Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hydrofila antibiotika (betalaktamer, aminoglykosider)• Ökad extracellulärvätska• Distributionsvolymen ökar (2‐3 ggr)• Initial koncentration minskar ‐ Öka initial dos
Lipofila läkemedel (fluorokinoloner)• Perfusion minskar• Vävnadskoncentrationer minskar
Hög albuminbindning (ceftriaxone, ertapenem)• Högre fri fraktion (fu ökar), V ökar, CL ökar
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDistribution
![Page 29: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/29.jpg)
29Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDistribution
Plasma Interstitialvätska- muskler (ofylld)- fett (fylld)
Sepsis leder till‐ Låga obundna piperacillinkoncentrationer i plasma‐ Mycket låga obundna piperacillinkoncentrationer i ISV‐ Sepsis patienter får lägre vävnad/plasma kvot
Joukhadar, et al. Crit Care Med. 2001 Feb;29(2):385-91
PiperacillinSeptic patient
PiperacillinHealthy volunteer
![Page 30: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/30.jpg)
30Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Fysiologi/patofysiologi• Initialt hyperperfusion• Störd mikrocirkulation• Hypoperfusion• Njursvikt• Leversvikt• Dialys
Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKElimination
![Page 31: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/31.jpg)
31Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Ökat initialt CLcr (augmented CL)• Clcr >130 ml/min/1.73 m2
• Visat tex för beta‐laktamer, glykopeptider, aminoglykosider
• Prevalens 30‐85%• Yngre män, utan co‐morbiditet• Högre doser (alternativt kortare
doseringsintervall)
Nedsatt njurfunktion• Dosering enligt
njurfunktionsskattning
Udy AA, et al. Crit Care. 2013 Feb 28;17(1):R35
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKElimination
Udy AA, et al. Intensive Care Med. 2013.Dec;39(12): 2070-82
.
![Page 32: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/32.jpg)
32Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
Påverkas och beror av:1. Patientens fysiologi/patofysiologi – dynamiskt förlopp2. Antibiotikats fysikal‐kemiska egenskaper (PK egenskaper)3. Antibiotikats PD egenskaper (PK/PD mål, toxicitet, resistens)
Behov av individuell dosering:• Variabilitet mellan individer• Variabilitet inom individer (sjukdomsförlopp, vätskestatus etc.)• AUC/MIC, t>MIC, Cmax/MIC – MIC beroende, MIC‐bestämning!• Koncentrationsmonitorering!
![Page 33: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/33.jpg)
33Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDoseringsstrategi
![Page 34: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/34.jpg)
34Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
1h inf, q8h
3h inf, q8h
Kontinuerlig inf.
Typical CL Augmented CL
Friberg et al., Dose-finding workshop, EMA, Dec 2014
Meropenem, samma totala dygnsdos (6g), olika doseringsstrategier
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDoseringsstrategi
2.5th & 97.5th
percentiles of patient population
median
![Page 35: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/35.jpg)
35Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM)
Uppmätt läkemedelskoncentration sätts i relation till• Doserings‐ och provtagningshistorik• Tidigare PK kunskap (PK modell)
Klinisk potential
• Visualisera läkemedels‐exponeringen över tid
• Ger flexibilitet i provtagning• Snabbare terapeutisk kontroll• Minkar risken för toxiska nivåer• Kortare vårdtidGillaizeau, F., et al., Cochrane Database Syst Rev, 2013(11): p. CD002894.
![Page 36: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/36.jpg)
36Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM)
Kliniskt värde av monitorering van Lent‐Evers NA, et al. Impact of goal‐oriented and model‐based clinical pharmacokinetic dosing of aminoglycosides on clinical outcome: a cost‐effectiveness analysis. Ther Drug Monit. 1999Feb;21(1):63‐73.
• Prospektiv multicenterstudie, 232 patienter• Toppkonc 8‐10 mg/L, Dalkonc 0.5 – 1.5 mg/L• Patienter som fick datorbaserad TDM patienterna hade
signifikant högre toppkoncentation, lägre dalkoncentation, mindre nefrotoxicitet, kortare vårdtid, samt en trend för minskad mortalitet (9% vs 14%)
![Page 37: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/37.jpg)
37Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
42 studier (40 randomiserade, 2 icke‐randomiserade kontrollerade)
Slutsats. Användandet av datorbaserade verktyg leder till:‐ Snabbare terapeutisk kontroll‐ Minskad risk för toxiska nivåer‐ Kortare vårdtid med jämförbar eller bättre kostnadseffektivitet
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
![Page 38: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/38.jpg)
38Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringKlinisk potential
Tängdén et al., Intensive Care Med, 2017
![Page 39: PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt ... · 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022071217/604d16b496e49456ce725784/html5/thumbnails/39.jpg)
39Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
The Pharmacometrics Group, UU
www.farmbio.uu.se/forskning/researchgroups/pharmacometrics