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DÉVELOPPEMENT D'UNE NOUVELLE MÉTHODOLOGIE POUR LA

PRÉPARATION STÉRÉOSÉLECTIVE DE CENTRES CHIRAUX

TERTIAIRES ET QUATERNAIRES

Christian Beaulieu

mémoire présenté au Département de chimie en vue

de l'obtention du grade de maître ès sciences (M. Sc.)

FACULTÉ DES SCIENCES

UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE

Sherbrooke, Québec, Canada, janvier 2000

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L'auteur conserve la propriété du droit d'auteur qui protege cette thèse. Ni la thèse ni des extraits substantie1s de celle-ci ne doivent 2tre imprimés ou autrement reproduits sans son autorisation.

Sommaire

Le premier chapitre de ce mémoire décrit le développement d'une nouvelle

méthodologie pour la préparation stéréosélective de centres chiraux tertiaires. La méthodologie

utilise la menthone comme auxiliaire chiral et une stratégie d'addition SN2' stéréosélective

d'organocuprates permet la formation des centres chiraux.

Le deuxième chapitre présente le développement d'une nouvelle méthodologie pour la

préparation de centres chiraux quaternaires optiquement purs. Le même type d'addition de

cuprates est utilisé pour former les centres chiraux. Cette stratégie utilise un aidéhyde (120)

dérivé de la menthone comme auxiliaire chiral et l'addition stéréosélective de vinylalanes sur

cet aldéhyde permet de construire le système allylique chiral nécessaire pour I'addition

stéréosélective d'organocuprates.

Remerciements

J'aimerais tout d'abord remercier mes parents pour leur support et leurs

encouragements. Ils ont toujours été demère moi et j'ai toujours su que je pouvais compter sur

eux.

Je voudrais aussi remercier ma copine Sophie pour son soutien au cours de ces deux

dernières années ainsi que pour l'admirable patience dont elle a fait preuve durant les fins de

semaines et les nombreuses soirées que j'ai passé au laboratoire plutôt qu'avec elle.

Je m'en voudrais d'oublier de remercier mes collègues de laboratoire avec qui j'ai

passé beaucoup de temps au cours de ces deux années (Stéphane, Bryan, Carl, Cédrickx, Julie

et Cylvie). L'ambiance dans le laboratoire a toujours été très bonne (la musique aussi!), et

travailler dans cet environnement a été facile et stimulant grâce à ces personnes.

Je me dois aussi de remercier le Dr. Normand Pothier (RN) et Gaston Boulay

(spectrométrie de masse) pour leur aide.

Finalement, je réserve un merci exceptionnel au professeur Claude Spino. Je le

remercie tout d'abord pour le projet très intéressant et stimulant qu'il m'a confié, ainsi que

pour la grande liberté dont j'ai bénéficié tout au long du projet. Je tiens aussi à souligner

l'excellent encadrement du professeur Spino et je le remercie d'avoir fait de moi un meilleur

chimiste.

Table des matières

Page titre

S ornmaire

Remerciements

Table des matières

Liste des tableaux

Liste des figures

Liste des schémas

htroduc tion

1. Importance de la synthèse asymétrique

2. Alkylation stéréosélective

2.1 Généralités

2.2 Énolates chiraux

2.3 Limitations des énolates chiraux

3. Origine du présent projet

3.1 Synthèse de quassinoïdes

3.2 Application de découvertes en synthèse pour la méthodologie

4. Cuprates

4.1 Généralités

4.2 Addition SN2'

4.3 Sélectivité anti des organocuprates

4.4 Réactions de substitution distéréosélectives impliquant des organocuprates

5. Projet à réaliser

Page #

1

* - 11

--. 111

iv

vii --.

v111

i x

Résultats et discussion

Cha~itre 1 : Synthèse de centres chiraux tertiaires

1.1 Addition stéréosélective sur la rnenthone

1.2 Groupes partants pour l'addition de cuprates

1.3 Additions stéréosélectives d'organocuprates sur le carbonate dlylique 68

1.4 Addition de stannylcuprates

1.5 Addition de silylcuprates

1.6 Addition d'organocuprates sur un systèmes allylique cis

1.7 Limitations pour l'addition de cuprates à des carbonates allyliques aromatiques

1.8 Clivage oxydatif de I'auxiliaire chiral

1 -9 Acide (R)-2-phényl-3 -3-diméth ylbutanoique

1.10 Préparation d'acides 2-arylalkanoiques optiquement actifs

Chapitre 2 : Synthèse de centres chiraux quaternaires

2.1 Problèmes rencontrés avec la menthone comme auxiliaire chiral

2.2 Développement d'autres stratégies pour la préparation de centres quaternaires

2.3 Auxiliaire chiral préparé à partir de la rnenthone

2.4 Addition de vinylalanes

2.5 Régiosélectivité de l'addition d'organocuprates

2.6 Formation de centres chiraux quaternaires

2.7 Clivage oxydatif de l'auxiliaire chiral

3.8 Travaux futurs

Conclusion

Partie expérimentale

Références

Annexe 1: Spectres RMN

Liste des tabIeaux

Introduction

Tableau 1 : Résumé des différents types d'organocuprates

Résultats et discussion

Chapitre I

Tableau 2: Rendements et sélectivités obtenus pour l'addition sur la menthone

Tableau 3: Préparation de groupes partants pour l'addition de cuprates

Tableau 4: Rendements et sélectivités de l'addition de cuprates sur différents

carbonates

Tableau 5: Rendements et sélectivités de l'addition de cuprates sur différents

carbonates aromatiques

Tableau 6: Rendements et excès énantiomériques pour la réaction d'ozonolyse

Cha~itre 2

Tableau 7: Rendements et sélectivités obtenus pour l'addition de vinyIalanes

Tableau 8: Régiosélectivité de l'addition d'organocuprates sur 147 pour différents

réactifs de cuprates et groupes partants

TabIeau 9: Rendements et sélectivités de l'addition de cuprates sur différents

pivaloates

Page #

16

vii

Liste des figures

Introduction

Figure 1: Molécules dont les énantiomères ont des activités biologiques différentes

Figure 2: S tmcture du X-206

Figure 3: Dérivés de carbonyle possédant un centre stéréogénique en position a

Figure 4: Produits naturels préparés à I'aide de l'alkylation d'énolates chiraux

Figure 5: Types d'énolates

Figure 6: Exemples d'énolates chiraux acycliques

Figure 7: Exemples de composés difficiles ou impossibles à préparer via des

énolates chiraux

Figure 8: Conformation réactive de l'acétate 27

Page #

2

2

4

4

6

8

10

13

Figure 9: Complexe menant à la perte de régiosélectivité lors de l'addition de cuprates 20

Figure 10: État de transition pour l'addition anti d'organocuprates 21

Résultats et discussion

Figure II : Terpènes utilisés comme auxiliaire chiral et structure de I'isomenthone

Figure 12: Approche du ~ucléophile sur la menthone

Figure 13: Conformations réactives du carbonate 68

Figure 14: Adduits d'addition de cuprates dont le centre chiral tertiaire formé est

encombré

Figure 15: Acide (R)-2-phényl-3,3-diméthylbutanoïque

Figure 16: Acides arylalkanoi'ques

Figure 17: Addition de Felkin-Anh sur l'aldéhyde 120

Figure 18: Centres quaternaires intéressants

Figure 19: Conformations réactives du pivaloate 157

viii

Liste des schémas

Pages #

Introduction

Schéma 1: Exemples d'alkylations sur l'auxiliaire d'Evans

Schéma 2: Préparation de centres quaternaires à l'aide des oxazolines bicycliques

Schéma 3: Addition de cuprates sur les acétates 25 et 27

Schéma 4: Système allylique permettant la préparation de centres tertiaires chiraux

Schéma 5: Auxiliaires chiraux potentiels

Schéma 6: Additions SN2' et SN2 d'organocuprates

Schéma 7: Mécanisme de 1' addition d'organocuprates

Schéma 8: Exemples d'additions stéréosélectives d'organocuprates

Schéma 9: Stratégie envisagée pour Ia préparation de centres chiraux tertiaires

Résultat. et discussion

Chapitre 1

Schéma IO: Addition sur ie camphre

Schéma 1 1: Préparation de l'alcool allylique 64

Schéma 12: Réactions de Corey-Fuchs et de Takaï

Schéma 13: Addition d' organocuprates sur le carbonate 68

Schéma 14: Addition de stannylcuprates

Schéma 15: Préparation d'alpha hydroxyacides

Schéma 16: Addition de vinylcuprates sur le carbonate 68a

Schéma 17: Exemple positif d'addition SN2' de vinylcuprates

Schéma 18: Addition de cuprates sur le carbonate 68P

Schéma 19: Conformations du carbonates 68f

Schéma 20: Addition de cuprates sur des carbonates aromatiques

Schéma 21: Explication pour la perte de sélectivité lors de l'addition de cuprates

Schéma 22: Addition d'arylcuprates sur des carbonates stériquement encombrés

Schéma 23: Clivage de l'auxiliaire chiral

Schéma 24: Oxydation de 69 en différents dérivés carbonyles chiraux

Schéma 26: Préparation des esters de Mosher

Schéma 27: Transfert énantiosélectif d'hydrogène

Schéma 28: Exemples de synthèse d'acides arylalkanoïques

Schéma 29: Préparation du naproxen

Cha~itre 2

Schéma 30: Addition de cuprates sur le système allylique 108

Schéma 3 1 : Conformations du système allylique 108

Schéma 32: Stratégie utilisant l'hydroxyaldéhyde 109 comme auxiliaire chiral

Schéma 33: Stratégie utilisant I'ynone 115 comme auxiliaire chiral

Schéma 34: Préparation de I'aldéhyde 120

Schéma 35: Addition de vinyllithiums sur l'aldéhyde 120

Sc héma 36: Préparation de vin yllithiums trisubstitués

Schéma 37: Addition de vinylalanes sur l'aldéhyde 120

Schéma 38: Influence du contre ion métailique sur l'addition Felkin-Anh

Schéma 39: Exemples d'addition de trialkylaIanes et de vinylalanes

Schéma 40: Addition de vinylalanes sur le phénylpropanaidéhyde

Schéma 41 : Explication de la régiosélectivité de l'addition de cyanocuprates

Schéma 42: Addition de cyanocuprates sur le pivaloate 157

Schéma 43: Préparation de l'aldéhyde 160a

Schéma 44: Clivage de l'auxiliaire sur des adduits non polaires

Schéma 45: Préparation de I'oxazolidine 163

Schéma 46: Préparation du diester 166

Schéma 47: Travaux futurs

Introduction

1. Importance de la synthèse asymétrique

Depuis la découverte du stéréoisomérisme sur les molécules organiques et de son

importance en ce qui concerne les processus biochimiques, les chimistes organiciens ont tenté

de synthétiser des composés chiraux non racémiques en contrôlant la configuration des centres

chiraux introduits sur les molécules cibles. Dans les dernières années, l'intérêt pour la synthèse

de composés optiquement purs a atteint un sommet. Cet intérêt provient de la sensibilisation

croissante à l'importance de la pureté énantiomérique au niveau de l'activité biologique des

composés organiques. Ainsi, plusieurs médicaments, pesticides, additifs alimentaires et autres

composés importants possèdent au moins un centre chiral et peuvent donc exister sous la

forme de deux ou plusieurs stéréoisomères. Ces stéréoisomères peuvent être, du point de vue

de leur activité biologique, considérés comme des molécules très différentes. Cela est

expliqué par la formation de complexes diastéréoisomériques entre le composé chiral et ses

récepteurs biologiques qui sont faits de molécules chirales tels que des acides aminées, des

hydrates de carbone ou des triglycérides. La figure 1 nous en montre deux exemples. Le

premier est le (-)-glutamate monosodique (1) qui est un aromate utilisé en cuisine, alors que

son énantiomère est sans goût. La L-thalidomide (2) un est puissant tranquillisant qui fût

aussi utilisé pour enrayer les nausées chez les femmes enceintes durant les années soixante et

qui a été prescrit sur une vaste échelle en Amérique du Nord. Malheureusement, on distribua le

médicament sous sa forme racémique et l'on découvrit par la suite que la D-thalidomide

pouvait perturber le développement du foetus. Cela eu pour conséquence de causer des

difformités multiples de différentes gravités chez un grand nombre de nouveau-nés. Cela fît

scandale à l'époque et amena la communauté scientifique à se questionner sur son approche.

De nos jours encore la plupart des médicaments possédant un ou plusieurs centres

stéréogéniques sont disponibles et vendues sous leur forme racémique, quoique la majeure

partie de l'activité réside dans un énantiomère.

1: L-glutamate monosodique (MSG) - 2: Thalidomide

Figure 1 : Molécules dont les énantiomères ont des activités biologiques différentes.

Un autre argument qui met en évidence l'importance du contrôle de l'asymétrie lors

des synthèses est le suivant: considérons une molécule avec 64 centres asymétriques et 7

doubles liens avec une configuration particulière. Ainsi, une synthèse non stéréosélective de ce

type de moiécules devrait produire une seule molécule ayant la bonne stéréochimie pour

chaque mole de substance (Le. une sur 1 0 ~ molécules). II est évident que pour les chimistes

s'intéressant à la synthèse de composés possédant des propnétés pharmaceutiques, le

développement des méthodes permettant la préparation de ce type de produits

énantiomériquement pure est d'une grande importance. La synthèse stéréosélective de

molécules complexes ayant des propnétés biologiques particulières, tel que le X-206 ' (3), est

rmdue possible grâce à l'apparition de ces nouvelies méthodes stéréosélectives de synthèse.

Figure 2 : Structure du X-206

2. AIkyIation stéréosélective

2.1 GénéraIités

Au cours des dernières années, différentes approches ont été développées afin de

permettre la formation stéréosélective de lien carbone-carbone qui constitue une base

fondamentale de la construction de squelettes moléculaires en synthèse organique. Parmi

celles-ci, on retrouve l'utilisation d'auxiliaires chiraux, sujet de ce mémoire. Un auxiliaire

chiral est un composé chiral qui a été accroche à une molécule dans le seul but d'induire de

l'asymétrie sur celle-ci, et donc de créer de nouveaux centres stéréogéniques. Cet auxiliaire

est enlevé une fois que la réaction stéréosélective est complétée. Idéalement. un auxiliaire

chiral doit remplir Ies exigences suivantes : posséder une forte induction asymétrique (i.e.

excès diastéréornériques élevés), être facilement disponible sous ses deux formes

énantiomériques, être peu coûteux et, finalement, il doit être facilement lié au substrat et être

clivable au moyen de réactions douces qui permettent la préservation de la stéréochimie du

substrat. Les principaux désavantages de l'utilisation d'auxiliaires sont la formation d'un lien

covalent avec le substrat (ce qui allonge la séquence synthétique de deux étapes) et

l'utilisation stoechiornetrique de l'auxiliaire qui peut être source de problèmes (coût et/ou

disponibilité de l'auxiliaire) dans certains cas. Mais lorsque l'auxiliaire répond bien aux

critères énoncés plus haut, cette stratégie constitue un puissant outil en synthèse organique.

La préparation de dérivés carbonyles avec un centre chiral en a (figure 3) a beaucoup

été simplifiée par le développement d'auxiliaire chiraux pour l'alkylation stéréosélective

d'énolates. Ce type de dérivés est très important en synthèse organique, car ils sont des unités

de base pour la construction de molécules de tous genres. La préparation stéréosélective de ces

unités de construction moléculaire permet d'introduire des centres chiraux tertiaires et

quaternaires dans le squelette de base d'une molécule cible et d'induire la formation sélective

d'autres centres chiraux sur celle-ci. On retrouve des centres chiraux tertiaires et quaternaires

dans une multitude de composés, et le développement de la chimie des auxiliaires chiraux pour

I'aUqIation a permis la synthèse chirale de produits naturels complexes tels que

1'ionomycine39 ou la ( - ) - ~ i l ~ h i ~ e r ~ h o l - 6 - è n e ~ ~ (figure 4).

Figure 3 : Dérivés de carbonyle possédant un centre stéréogénique en position a.

7: (-)-S ilp hiperfol-6+ne

Figure 4 : Produit naturels préparés à l'aide de l'alkylation d'énolates chiraux.

2.2 Énolates chiraux

L'alkylation d'énolates occupe une place fondamentale dans la formation de liaison

carbone-carbone et la construction de molécules. L'anion gormé par la déprotonation d'un

carbone en aIpha d'un carbonyle porte la majeure partie d e la charge négative sur I'atome

d'oxygène et est communément appelé énolate. Les bases dont le contre-ion est le lithium sont

les plus appropriées pour la formation d'énolates sous conditions cinétiques. le lien O-Li étant

pIus covalent que celui entre l'oxygène et le sodium ou Ie patassium. L'énolate de lithium est

donc moins sensible à l'équilibration. Les énolates acycliques peuvent être présents sous la

forme Z(0) et sous la forme E ( 0 ) (figure 5). Le contrôle d e la stéréochimie de I'énolate est

primordial en synthèse asymétrique, puisque chacun des stéréoisomères mènera à un

diastéréoisomère différent lors de l'alkylation (figure 5). Diivers moyens ont été développés

pour obtenir majoritairement l'un ou l'autre des deux énofates. Les énolates sont aussi des

nucléophiles ambivalents, et ainsi I'alkylation de ceux-ci peut se faire à la fois sur le carbone

ou sur l'oxygène. Même si la majeure partie de la charge est portée par l'atome d'oxygène, les

halogénures d'alkyles dans les solvants éthérés provoquent d e la C-alkylation. Les halogénures

d'alkyles sont des électrophiles mous qui préfèrent réagir avec le carbone mou de I'énolate

contrairement aux électrophiles plus durs qui sous les mêmes conditions préfèrent se lier à

l'oxygène plus dur. Les halogénures d'alkyles sont les électrophiles les pIus utilisés pour la C-

alkylation d'énolates et ceux-ci réagissent avec I'énolate selon un mécanisme de substitution

SN2. Il est connu que seulement les électrophiles prédisposés à la substitution de type SN2

peuvent réagir avec les énolates (nous discuterons plus longuement de cette restriction un peu

plus loin). De plus, l'alkylation d'énolates dont le carbone nucléophile est trisubstitué peut être

problématique. L'encombrement sténque à cette position diminue de beaucoup la réactivité de

I'énolate et seulement les électrophiles réactifs et peu encombrés peuvent y réagir. Le contrôle

de la géométrie de l'énolate peu aussi être problématique.

Les chimistes de synthèse organique d'aujourd'hui ont accès à un impressionnant

arsenal d'énolates chiraux (ou équivalents) pour la préparatian de dérivés carbonylés (esters,

aldéhydes et acides) possédant un centre stéréogénique en position a de la fonction

carbonyleU (figure 6). Celui-ci inclut les énolates provenant d'amides, d'esters, d'imines,

d'énarnines et d'hydrazones chiraux et les énolates présentant de la chiralité au métalT4'. Nous

distinguerons deux types d'énolates chiraux : dans le premier, l'auxiliaire est lié à un énolate

acyclique et ainsi la géométrie de celui-ci doit être contrôlée (figure 5, gauche). Pour le second

type, la chiralité provient d'un cycle formé entre l'oxygène du carbonyle et I'atome attaché au

carbone p (figure 5, droite).

10: énolate cyclique

R'-X face

R R' 8b: E ( 0 ) 9b 8: énolates acycliques

figure 5 : Types d'énolates

Les oxazolidinones d7~vans8 constituent l'un des meilleurs exemples d'auxiliaires

chiraux représentant le premier type d'énolates. Les oxazolidinones sont préparées à partir de

I'aminoalcool correspondant (L-valinol et noréphrédrine) et presque tous les chlorures d'acides

peuvent y être attachés via I'atome d'azote. La chélation entre le métal et les deux atomes

d'oxygène des carbonyles de 12 (schéma 1) fixe la conformation de l'auxiliaire et l'alkylation

s'effectue sur la face la moins encombrée, la plus éloignée des substituants sur l'auxiliaire. La

géométrie de l'énolate est toujours Z-(0) car la tension allylique (A") est trop élevée dans

I'énolate E-(O). Les diastéréosélectivités obtenues lors de I'alkyIation se situent entre 9 1:9 et

99: 1. Selon la méthode utilisée pour se débarrasser de l'auxiliaire, il est possible d'obtenir

différents dérivés carbonyles avec une bonne pureté optique.

LDA ou NaHMDS - 13

sélectivité

>99: 1

Bromure d'allyle 98:2

Me 1 91:9

Schéma 1

De nombreuses autres stratégies basées sur les énolates acycliques et sur Ies mêmes

principes que les oxazolidinones existent (exemples de la figure 6) et celles-ci, tout comme la

méthodologie d'Evans, permettent la formation de centres tertiaires chiraux optiquement

enrichis. Cependant, elles ne peuvent s'appliquer à la synthèse de centres quaternaires dû à

l'encombrement stérique élevé de ces centres et à la faible réactivité des énolates. De plus, les

énolates tétrasubstitués acycliques sont difficiles à générer de façon stéréosélective.

OMe

14:Sulfonamide d ~ ~ ~ o l z e r ~ 15: Oxazoline de ~ e ~ e r s " 16: Amide prolinol d ~ v a n s "

Figure 6 : Exemples d'auxiliaires chiraux pour les énoIates chiraux acycliques.

Meyers et ses collaborateurs utilisent des oxazolines b i ~ ~ c l i ~ u e s ' ~ pour la construction

de centres quaternaires chiraux. Cette méthodologie utilise en fait le deuxième type d'énolates,

soit les énolates cycliques. L'auxiliaire est généralement préparé par condensation entre le L-

Valinol(17) et un y-cétoacide (18) (schéma 2) pour former la lactame chirale bicyclique 19. Le

groupement isopropyle et le groupement R sur l'intermédiaire 19 sont orientés sur la face

convexe de la lactame bicyclique. Les deux alkylations successives prennent place sur la face

endo de la molécule, donc sur la face concave qui est la plus éloignée de l'isopropyle et du

groupement R. Cette méthodologie ne donne naissance qu'à des centres quaternaires peu

stériquement encombrés.

1. LDA, THF, -78'~ H2SO4, BUOH

2. R-X O

Schéma 2

Les excès diastéréomériques obtenus à l'aide de cette stratégie se situent entre 75 et

95% dans le cas où R = Ph et entre 90 et 93% dans le cas où R=Me. Les oxazolines

bicycliques ont été utilisées avec succès pour la synthèse de nombreux composés tel que : la

(+)-rné~ernbrine'~, le (-)-grandisol'5, le (-)-~il~hi~erfol-6-ène~~ et le (-)-déhydrovomifoliol 17.

Cette méthodologie s'est montrée très utile en synthèse organique pour la construction de

centres quaternaires et s'avère l'une des plus générales et efficaces dans ce créneau. Plusieurs

autres stratégies ingénieuses ont aidé à surmonter cet obstacle synthétique que constituent les

centres quaternaires, mais pour beaucoup d'entre elles la généralité est sacrifiée pour le

bénéfice de la stéréo~électivité~~~~. En fait, la plupart des stratégies développées pour

surmonter ce problème de synthèse ne sont applicables que pour la synthèse de certaines

classes de produits ou dans le but de synthétiser une molécule en particulier et non pas pour

pas pour la synthèse en général.

2.3 Limitations des énoIates chiraux

Si l'alkylation d'énolates chiraux se montre efficace pour la préparation stéréosélective

de centres stéréogéniques tertiaires et quaternaires, la réactivité de l'énolate impliqué s'avère

néanmoins une limitation importante pour la préparation de centres sténquement encombrés.

La plupart des énolates chiraux amlent seulement des électrophiles réactifs tel que des

halogénures de méthyle, d'éthyle, d'alkyle primaire, de benzyle et d'allyle. Les halogénures

d'alkyles secondaires et tertiaires, ainsi que d'aryles, sont non réactifs ou mènent au produit

d'élimination dans la plupart des cas. Dans certains cas, des produits d'homocondensation sont

observés comme sous-produits de réaction. Des acides de Lewis peuvent être utilisées pour

induire l'alkylation d'éthers d'énols silylés en présence d'électrophiles prédisposés à la

substitution de type SNI, Cependant cela est limité aux esters ou amides dérivés de cétènes

acétals O-silylés. De plus, les halogénures d'alkyles secondaires sont de pauvres électrophiles 18. 19 pour cette stratégie .

Ainsi la synthèse de composés tel que l'acide (S)-2-(4-chlorophény1)-3-

méthylbutanoïque (23), qui est un fragment chiral d'un insecticide du nom de fenvalerate2', ou

encore, la préparation stéréosélective de I'acide 2-phényl-3,3-diméthylbutanoïque (24) sont

difficiles ou impossibles en utilisant une stratégie d'alkylation basée sur les énolates chiraux.

Une alternative à ce type d'alkylation serait donc un outil utile en synthèse organique pour la

préparation de centres chiraux tertiaires et quaternaires peu ou très encombrés.

23: acide (S)-2-(4-chlorophényl) -3-méthylbutanoïque

24: acide 2-phényl-3,3-diméthylbutanoïque

Figure 7 : Exemples de composés difficiles ou impossibles à prépaïer via des énolates

chiraux.

3. Origine du présent projet

3.1 Synthèse de quassinoïdes

Dans le laboratoire du professeur Claude Spino un des projets vise la synthèse totale de

quassinoïdes. Les quassinoïdes sont des composés qui montrent des activités biologiques

intéressantes2' et, en particulier, des activités antileucérniques et antiparasitaires. Depuis près

de 25 ans, plusieurs chimistes ont tenté d'accornpiir la synthèse totale de quassinoïdes, mais

très peu d'efforts ont été couronnés? La première stratégie de synhèse élaborée par le

professeur Spino pour la synthèse de quassinoïdes comptait comme intermédiaire I'oIéfine

exocyclique tétrasubstituée 26 (schéma 3). L'un des moyens envisagés pour la synthèse de cet

intermédiaire reposait sur I'addition SN2' d'organocuprates sur l'acétate allylique disubstitué

25; malheureusement tous les efforts d'addition furent vainsu. Ce qui amena le groupe de

recherche à se tourner vers d'autres méthodes pour obtenir I'intermédiaire 26. Par contre

I'addition S$' d'organocuprates sur l'acétate allylique monosubstitué 27 fonctionnait très

bien pour donner comme produit de réaction l'alcène exocyclique trisubstitué 28. L'aspect

important de ce résultat concerne la stéréochimie de la double liaison obtenue. En effet,

l'isomère 28 s'est révélé être le seul produit de l'addition SN2'.

Schéma 3

La stéréosélectivité très intéressante de cette addition s'explique par la différence

d'énergie entre les deux conformations réactives de l'acétate 27 (figure 8). Donc, la

conformation réactive 27a de l'acétate est plus élevée en énergie que la conformation 27b, cela

dû aux interactions stériques plus grandes pour 27a entre l'atome de brome et le méthylène

terminale. Cette différence d'énergie doit se refléter à l'état de transition des deux

conformations réactives, lors de l'addition SN2' d'organocuprates et explique l'obtention de

l'isomère 28 comme produit majeur de réaction. II est à noter que ce dernier système n'a pas

été modélisé et que nous ne connaissons donc pas la valeur exacte de la différence d'énergie

entre 27a et 27b.

by$- ' è ~ r I

OAc TOR OAc

27a: conformation défavorisée 27b: conformation favorisée

Figure 8 : Conformations réactives de I'acétate 27.

3.2 Application de découvertes en synthèse pour la méthodologie.

Les résultats obtenus pour l'addition d'organocuprates sur l'acétate 27 se sont montrés

très intéressants et dans ce cas particulier nous avons un bon exemple de l'utilité de la synthèse

totale et de son potentiel à faire avancer la chimie organique. En effet, ce type de système

allylique pourrait être utilisé dans le but de développer une alternative aux énolates chiraux

afin de préparer des dérivés carbonyles optiquement purs possédant un centre chiral en a.

Considérons un système allylique chiral comme 29 (schéma 4). En ajoutant un substituant à la

double liaison terminale en position y du système allylique, l'addition anti d'un réactif de

cuprate pourrait nous permettre d'obtenir 30 possédant une double liaison exocyclique et un

centre tertiaire chiral en position a. L'oxydation de cette double liaison devrait nous permettre

d'obtenir un dérivé carbonyle avec un centre chiral tertiaire sous la forme d'un seul

énantiomère et de régénérer I'auxiliaire chiral. Cette stratégie montre un très grand potentiel,

car il peut être possible de préparer non seulement des centres chiraux tertiaires peu

encombrés, tout comme pour l'alkylation des énolates chiraux, mais aussi de former des

centres chiraux très encombrés. L'addition de cuprates permet en effet, d'introduire des

groupements incompatibles avec l'alkylation d'énolates, ceux-ci pouvant être des électrophiles

trop peu réactifs. En fait, cette stratégie se présente comme l'inverse de l'alkylation d'énolates

chiraux. L'auxiliaire chiral se retrouvant sur l'électrophile plutôt que sur le nucléophile, et cela

représente la force de cette stratégie en donnant accès à un vaste choix de nucléophiles. De

plus, l'ajout d'un deuxième substituant en position y du système allylique pourrait permettre la

synthèse diastéréos61ective de centres quaternaires chiraux.

Schéma 4

Pour que cette nouvelle méthodologie soit efficace et utile plusieurs points sont à

considérer. Tout d'abord, il faut trouver le moyen de construire l'ester allylique 34 (schéma 5)

stéréosélectivement par l'addition de vinyllithiums sur la cétone 32. Le centre chiral en alpha

de la cétone devrait permettre le contrôle de l'addition sur 32. De plus, il faut choisir une

cétone dont le groupe R peut induire une grande différence d'énergie entre les conformations

réactives 34a et 34b (schéma 5). Des terpènes comme la menthone (35) et le camphre (36)

sont des composés qui pourraient jouer le rôle de la cétone 32 et être utilisés comme auxiliaire

chiral. Finalement, le choix des réactifs utilisés pour l'addition de cuprate est important, afin

de s'assurer que cette addition soit très sélective.

OR'

35: Menthone

OR'

O=R

36: Camphre

Schéma 5

4. Cuprates

4.1 Généralités

De tous les réactifs organométalliques couramment utilisés pour former des liaisons

carbone-carbone, les réactifs d'organocuprates sont parmi les plus importants. L'intérêt pour

ce type de réactifs ne se limite pas seulement A leur régiosélectivité, mais de plus en plus on

s'intéresse à leur application pour des transformations stéréos élective^^^. L'utilisation de

substrats appropriés ou encore de cuprates chiralement modifiés peut mener à des réactions

hautement diastéréosélectives ou énantiosélectives, cela principalement dans Ie cas des

additions de Michael et de type SN2'.

Encore aujourd'hui, la façon la plus commune de préparer les organocuprates demeure

la transmétallation d'un organométallique avec un sel de cuivre. Pratiquement tous les sels de

cuivre (I) peuvent être utilisés dans ce but, Les plus utiIisés sont les hdogénures de cuivre (I) :

Cu1 et CuBr.SMe2, et le cyanure de cuivre (I). L'éther diéthylique, le THF, et le sulfure de

méthyle sont des solvants appropriés pour la préparation d'organocuprates et sont utilisés

comme solvants de réaction pour les réactifs de cuprates RCu et Li[CuR2]. En variant la

stoechiométrie des organométdIiques pour la transmétal lation, des réac tifs avec la

composition Li2[CuR3], Li[CuR3] et Li2[CuRs] peuvent être obtenus (tableau 1)-

Tableau 1. Résumé des différents types de réactifs d'organocuprates.

monoorganocuprate

homocuprates r

cyanocuprates 1 silyïcuprates + stannylcuprates

alkox ycuprates

thiolatocuprates

arnidocuprates

phosphinocuprates

thiénylcuprates

Li [CuR2]

Li2[CUR3], Li [Cu2R3], Li [Cu3R5 1

cyanocuprates de premier ordre

cyanocuprates de deuxième ordre

cuprates de Gilman

Il est à noter que la plupart des réactifs de cuprates présentés dans le tableau 1, peuvent

aussi être préparés à partir des organomagnésiens correspondants. Un atome de magnésium

remplace donc l'atome de lithium dans le rôle de contre-ion pour ce type de réactifs. Par

contre, ce changement de contre-ion peut avoir pour effet de changer la réactivité de

~ ' o r ~ a n o c u ~ r a t e ~ ~ , la solubilité du complexe de cuivre étant souvent moins élevée pour les

magnésiens que pour les lithiens et le niveau d'agrégation étant différent. Dans certains

systèmes, la régiosélectivité de la réaction peut être différente entre les cuprates dérivés de 29.30 lithiens et ceux préparés à partir de réactifs de Grignard .

Il existe certaines différences appréciables entre les types d'organocuprates, mais les

plus significatives se retrouvent entre les cuprates de Gilman et les cyanocuprates- Les

cyanocuprates ont été introduits par Lipshutz et ses collaborateurs il y a environ 20 ans2*. Les

cyanocuprates sont formés par transmétallation entre un organolithien et le cyanure de cuivre.

Leur réactivité et leur stabilité different grandement de celles des cuprates de Gilrnan. En fait,

les cyanocuprates sont souvent plus réactifs et plus stables que les cuprates de Gilman, cela dû

au groupement cyano qui serait lié à l'atome de cuivre et qui se comporterait comme un ligand

résiduel (non transférable) sur le cuivre. Ainsi, par exemple, la réaction de deux équivalents de

tert-butyllithium avec un équivalent de cyanure de cuivre permet d'obtenir un réactif de

cuprate stable à -30°C, alors que le cuprate de Gilman préparé à partir d'iodure de cuivre est

très instable sous les mêmes conditions, Les cyanocuprates se sont donc avérés un outil de

synthèse très utile durant les dernières années, donnant une plus grande versatilité à la chimie

des cuprates.

Puisque généralement seulement un des deux groupements R dans un réactif de cuprate

de stoechiométrie L~[CL&] peut être introduit sur un substrat, des cuprates hétérogènes du

type Li[CuRtR,I peuvent être utilisés, cela afin d'éviter la perte d'un équivalent de Rt. Dans ces

réactifs de cuprates le groupe R, est facilement transférable et le groupe R, est très fortement

retenu au cuivre et donc résiduel (non t r a n ~ f é r a b l e ) ~ ~ ~ ~ . Les !igands non transférables les plus

utilisés sont des groupements peu coûteux et facilement disponibles tel que les groupements

suivants : alcynyle, thiènyle, alkoxy, thiolato, amido, et phosphane. Dans le cas des silyl- et

stannylcuprates, le ligand résiduel peut être une chaîne alkyIe qui est une fonction moins

réactive.

LRs organocuprates forment donc un groupe de réactifs complexes dont les possibilités

sont immenses. Par contre, ceux-ci sont très sensibles aux effets de solvant, de solubilité,

d'agrégation et à la nature du substrat. C'est pour cela que l'optimisation de réactions en

présence de ce genre de réactifs nécessite un balayage des différentes espèces de réactifs de

cuprates et requiert une bonne connaissance de celles-ci.

4.2 Addition SN2'

Les réactifs de cuprates sont reconnus pour donner de I'addition SN2' avec les acétates,

pivaloates, carbarnates, carbonates, mésylates et halogénures allyliques'4*x, de préférence à

l'addition de type SN2.

OGP R'CuM

OGP R'CuM

Schéma 6

Cette préférence des réactifs de cuprates pour le mode SN2' s'explique par la théorie

acide-base dur-modl. Les cuprates sont considérés comme des nucléophiles mous et préfirent

attaquer le site le plus mou de la molécule. Selon la théorie, les nucléophiles mous possèdent

une HOMO de haute énergie et préfèrent donc réagir avec des éiectrophiles mous dont la

LUMO est basse en énergie. L'attraction coulombique étant pratiquement nulle pour l'addition

de cuprates à un système allylique, la réaction est permise due à la grande interaction entre la

HOMO du nucléophile et la LUMO de I'électrophile. En présence d'un groupe partant très

électronégatif, le carbone en alpha de ce groupe sur le système allylique sera plus dur que celui

en position gamma, ce groupe créant une charge positive ponctuelle sur le site alpha. De plus,

le coeff~cient de la LUMO de I'électrophile est plus grand en gamma, ce site est donc plus mou

dû à la densité de charge peu élevée sur ce carbone. L'organocuprate additionne donc un

groupement R sur le système dlylique en position gamma selon le mécanisme suivant :

Schéma 7

La réaction procède présumément via le complexe oléfinique 41, dans lequel le

fragment cuprate se retrouve anti par rapport au groupe partant X, pour des r ~ s o n s

électroniques et ~ t é r i ~ u e s ~ ' ~ ~ . Durant l'étape déterminante, l'espèce o-cuivre (III) 42 est

formée, l'élimination réductive subséquente de l'alkyicuprate avec rétention de configuration

mène au produit de SN2' anti 43. La perte de régiosélectivité observée dans certains cas peut

être expliquée par l'isomérisation de 42 via le complexe Z-allyle de cuivre 44.

Figure 9 : Complexe menant à la perte de régiosélectivité lors de l'addition de cuprates.

4.3 Sélectivité anti des organocuprates.

Les cuprates montrent une sélectivité anti remarquable pour les réactions de type SN2'

pour une grande variété de systèmes. Dans presque toutes les réactions de déplacement

impliquant les cuprates, on observe une sélectivité élevée en faveur des produits anti. Cela est

vrai pour les déplacements allyliques et propargyliques, incluant l'ouverture d'époxydes

vinyliques et a ~ é t ~ l é r ~ ~ u e s ~ ~ ~ . Les seuls cas où l'addition syn prédomine et n'implique pas

une chélation entre le réactif de cuprate et le groupe partant peuvent être attribués à des 33il-c interactions stériques élevées .

Contrairement aux métaux sur la plupart des nucléophiles de carbone (CN', anions

stabilisés par un groupe électroattracteur, réactifs de Grignard et organolithiens), le cuivre

possède des orbitales ad» vides. Pour cette raison, les déplacements nucléophiles impliquant le

cuivre dlo mettent en jeu une paire d'électrons dans une orbitale élevée en énergie. L'état de

transition proposé comporte un recouvrement d'orbitales pour les systèmes allyliques et

propargyliques. Cet état de transition provient de l'interaction simultanée d'une orbitale «d» du

cuivre avec la LUMO (x*) au carbone gamma du système allylique et une interaction moins

importante avec l'orbitale anti-liante (o*) au carbone alpha de ce même système et qui est

parallèle au système x (figure 10). Même si l'état de transition pour les additions SN2'

d'organocuprates inclut un certain degré de caractère SN2, le déplacement anti SN2' est

observé majoritairement. Cet argument pour la sélectivité anti des déplacements initiés par des

réactifs de cuivre (I) s'applique aussi aux systèmes alléniques et propargyliques. Seulement 3 à 3445 5 kcailmole de stabilisation stéréoélectronique nette sont nécessaires pour observer une

grande préférence pour l'addition SN2' anti. II est à noter que cette dernière explication

stéréoélectronique en faveur des déplacements SN2' anti n'implique ou ne requiert aucun état

d' agrégation particulier de la part des organocuprates, les ratios antVsyn étant relativement les

mêmes d'un réactif de cuprates à un autre sur un même substrat.

Figure 10 : État de transition pour l'addition anti d'organocuprates.

4.4 Réactions de substitution diastéréosélectives impliquant des organocuprates.

Les réactions de substitution d'organocuprates sur des électrophiles chiraux mènent

généralement à de hautes stéréosélectivités et c'est le cas entre autres pour les électrophiles

allyliques et propargyliques par addition SN2'. Ces substrats chiraux sont facilement obtenus

énantiomériquement purs par différents moyens, dont l'addition sélective de nucléophiles sur 35a-c des aldéhydes ou des cétones ou encore la réduction énantiosélective de ces dernières .

Ainsi, ce type de réaction de substinition est particulièrement intéressant et approprié pour la

préparation de différents composés optiquement purs. La littérature récente donne une bonne

vue des possibilités de l'application de cette stratégie.

Ibuka, Yamamoto et leurs collaborateur^^^ ont investigué à fond les possibilités

d'induction 1'2 et 1'3 dans les réactions SN2' sur des y-mésyloxyènoates et des composés de ce

type (schéma 8, équation 1). Les substrats 46 et 47 réagissent avec un cyanocuprate en

présence de trifluorure de bore pour donner le produit d'addition SN2' anti 48. On n'observe

aucun produit d'addition 1'4 et le centre stéréogénique sur le carbone 6 n'influence pas la

stéréochimie de la réaction. Des résultats semblables ont été obtenus avec des y- 36%~ mésyloxyènoates tels que 49, fonctionnalisés par un dérivé azoté (schéma 8, équation 2).

Ce dernier exemple est intéressant car la réaction SN2' permet d'obtenir un dipeptide isostère.

Ces composés sont connus comme de potentiels inhibiteurs de protéase. Les électrophiles

allyliques chiraux dans lesquels le centre stéréogénique n'est pas situé sur le carbone a

peuvent aussi prendre part à des réactions SN2' stéréosélectives en présence d'organocuprates.

~enrnark~ ' a réussi à préparer l'oléfine 52 (schéma 8, équation 3) avec un excès

énantiomérique au-dessus de 9595, cela après déprotonation du carbamate chiral 51 et

traitement de celui-ci avec un organocuprate. Un dernier exemple de sélectivité élevée pour les

additions de cuprates nous est donné par Marino et ses col~aborateurs~~. Ceux-ci obtiennent

d'excellents excès diastéréomériques pour l'addition SN2' d'organocuprates sur des mésylates

alIyliques comportant un sulfoxyde vinylique et énantiomériquement purs du même type que

53 (schéma 8, équation 4). Sur I'adduit de cuprate 54, Ie nouveau centre chiral créé est

adjacent à un vinylsulfoxyde, une fonctionnalité qui peut permettre des opérations

subséquentes de transfert de chiralité. Parmi ces récents résuItats de la littérature, l'addition

SN2' anti sélective s'avère une stratégie qui peut être très efficace pour la formation

stéréosélective de liaisons carbone-carbone. La principale exigence de ces systèmes est de

fabriquer un système allylique énantiomériquement pur et de préférence de la façon la plus

simple et la plus expéditive possible lorsqu'il s'agit d'applications pour une nouvelle

méthodologie.

OTBS I -

OMS C02Me

/ O v ~ ~ Z ~ e Li[Cu(CN)Me].BF, lx

NHBoc

49 q?-"02Me 50 !3 - - -

K 1. MeLi OMe

O 2. RCU I H

Schéma 8

5. Projet à réaliser.

Tel que discuté précédemment dans une autre partie de ce texte, des résultats obtenus

durant des travaux de synthèse de quassinoïdes nous laissent croire qu'il serait possible de

préparer des centres chiraux tertiaires et quaternaires optiquement purs en position alpha de

carbonyles, selon la séquence présentée dans le schéma 9.

OGP R" RCuM

Schéma 9

Le but de ce projet était donc de développer et d'optimiser une nouvelle

méthodologie qui nous permettrait d'obtenir des centres chiraux tertiaires et quaternaires avec

une pureté optique comparable à celle obtenue pour l'alkylation des énolates chiraux et qui ne

compterait pas les mêmes limitations dues à la réactivité de ceux-ci. La première étape

consiste à trouver la façon la plus efficace de préparer I'alcooI allylique 57

énantiomériquement pur. L'un des moyens possibles consiste en l'addition diastéréosélective

d'dcénylmétal sur le carbonyIe de l'auxiliaire 55. Ensuite, la fonction alcool du composé 57

doit être transformée en groupe partant le plus approprié possible, afin de donner les

meilleures rendements et régiosélectivités possibles pour l'addition SN2' anti sélective

d'organocuprates sur 58. La littérature présentée précédemment nous montre le potentiel de

stéréosélectivité pour cette addition, à la condition de bien contrôler la conformation réactive

de 58, donc de réduire au maximum la liberté de rotation de la fonction vinylique sur 58. La

dernière étape à développer est l'oxydation de I'oléfine 59 pour générer le dérivé carbonyle

chiral 60 et regénérer l'auxiliaire 55. Cette dernière étape peut être effectuée en utilisant de

l'ozones56 comme oxydant ou encore différents oxydants inorganiques tels que le tétraoxyde

d'osmium5' ou encore le tétraoxyde de ruthéniums> reconnus pour oxyder facilement les

doubles liens avec de bons rendements-

Résultats et discussion

Chapitre 1 : Synthèse de centres chiraux tertiaires

1.1 Addition stéréosélective sur ia menthone.

Nos travaux sur la formation de centres chiraux tertiaires optiquement purs ont tout

d'abord débuté avec le choix d'un auxiliaire chiral qui nous permettrait d'obtenir le système

allylique 57 (schéma 9) avec une très bonne sélectivité. Les deux molécules qui

correspondaient le plus à ce que nous recherchions, étaient la menthone (34) et le camphre

(35). Ces deux terpènes sont peu coûteux et facilement disponibles, de même que leurs

énantiomères respectifs, ce qui sont des qualités importantes d'un bon auxiliaire chiral. Dans

le cas de la menthone, celle-ci est vendue commercialement avec la présence d'isornenthone

(61) comme contaminant (510%) inséparable de la menthone par distillation ou

chromatographie éclair. Afin d'éviter la présence d'isomenthone et de ses sous-produits dans

toutes les réactions subséquentes, nous avons préféré préparer la menthone à partir du menthol

que l'on oxyde en présence de dichromate de pyridinium, ce qui permet d'obtenir, après

seulement une filtration sur silice, la menthone sans trace d'isomenthone dans un rendement

quantitatif.

34: Menthone 35: Camphre 61: Isomenthone

Figure 11 : Terpènes utilisés comme auxiliaires chiraux et structure de l'isomenthone

Pour de%uter ce projet, nous avons effectué l'addition d'un vinyllithium sur le camphre

afin d'obtenir l'alcool allylique 62 (schéma 10). Malheureusement, les résultats pour I'addition

sur cette cétone se sont montrés peu reluisants car nous n'avons obtenu que de faibles

rendements (-30%) pour I'addition, la cétone de départ étant isolée comme produit majeur de

la réaction. Les faibles rendements pour cette addition sur le camphre peuvent être expliqués

par l'encombrement stérique de cette cétone et par la facilité qu'a cette cétone à énoliser, ce

qui nous redonne Ie produit de départ après protonation de I'énolate. Afin d'éviter l'énolisation

de la cétone nous avons utilisé des organocériens comme n u ~ l é o ~ h i l e s ~ ~ . Ceux-ci sont préparés

par transmétallation entre l'dkyllithium correspondant et le trichlonire de cérium anhydre et

sont reconnus pour être beaucoup moins basiques qu'un alkyllithium. Les rendements en

alcool furent un peu meilleurs (50%)' mais la réaction demeurait incomplète. II faut noter que

les organocériens sont moins réactifs que les organolithiens.

Schéma 10

L'addition d'un vinylmétd sur le camphre étant problématique, nous nous sommes

tournés vers la menthone dont le carbonyle est moins encombré sténquement. Les résultats

avec cette demière cétone se sont montrés beaucoup plus intéressants et nous ont permis

d'obtenir l'alcool allylique 64 avec d'excellentes stéréosélectivités et des rendements

appréciables. Nous avons développé deux séquences permettant d'obtenir l'alcool 64 selon la

disponibilité des produits de départ (schéma 11). Pour la première voie, I'addition d'un

vinyllithiurn à la menthone permet de générer i'alcool 64 dans des rendements de 90 à 99%.

De plus, seulement L'alcool en position axiale est isolé sans trace de l'isomère équatorial. Les

vinyllithiums sont générés par un échange métal halogène entre le tee-butyllithium et le

bromure de vinyle correspondant. L'autre voie consiste en l'addition d'un alcynyllithiurn sur la

menthone. Celui-ci est généré par déprotonation de l'alcyne correspondante avec le

butyllithium. Cette addition génère l'alcool propargylique 63 avec des rendements de 70-9595.

L'aicool axial est le produit majeur de la réaction, mais I'isomère équatorial est aussi isolé

dans certains cas, avec un ratio diastéréoménque moyen de 20 : 1. Les deux isomères sont très

facilement séparables par chromatographie éclair et l'alcool propargylique axial 63 pur est

réduit à l'alcool allylique tram 64 en présence de ~ e d - A l ~ ~ avec des rendements de 70 à 90%.

sans trace de la double liaison cis. Il est à noter que le fiAl& peut être utilisé à la place du

Red-Al pour cette réduction, cependant Ies résultats dans la littérature montrent dans ce cas des

ratios transkis moins élevés.

Li*R THF, -78OC 90-99%

w - Li - R - O THF, -78'~

(-)-menthone 70-95%

Red-Al

70-90% (100% E) R -

Schéma 11

Pour les cas où ni I'halogénure de vinyle ni l'alcyne terminale n'étaient disponibles

commercialement, nous avons préparé le lithien de l'alcyne terminale à partir de l'aldéhyde

correspondant en utilisant la méthodologie de ~ o r e ~ - ~ u c h s ~ ~ (schéma 12). Dans cette

séquence, le dibromure vinylique 65 est obtenu après l'addition de tétrabromure de carbone et

de triphénylphosphine à l'aldéhyde,

pour générer in situ l'alcynyllithium

et ensuite traité avec deux équivalents de n-butyllithium

66 qui est directement additionné à la menthone avec des

rendements comparables à ceux obtenus pour l'addition directe d' alcyn yllithiums. Certaines

conditions, telles que celles développées par ~aka'?, peuvent permettre de préparer un

halogénure vinylique à partir de l'aldéhyde correspondant, mais la stéréochimie du double lien

formé peut être difficile à contrôler et la réaction demande un grand excès (8-10 équivalents)

de chlorure de chrome (II), qui est un réactif coûteux, si bien que nous avons préféré laisser

cette alternative de côté.

Corey-Fuchs

Schéma 12

Les diastéréosélectivités élevées pour l'addition d'organométalliques sur la menthone

s'expliquent par la présence de la chaîne isopropyle sur la molécule. La chaîne alkyle

volumineuse dirige le nucléophile sur la face de la cétone opposée à celle-ci (figure 12). Les

alcynyllithiums étant des nucléophiIes plus petits que les vinyllithiums, on observe ainsi pour

leur addition sur la menthone des séiectivités moins élevées, car Ie triple lien qui est linéaire

éloigne les substituants sur la chaîne et diminue les interactions stériques avec l'électrophile.

attaque défavorisée (a)

Figure 12 : Approche du nucléophile sur la menthone.

Nous avons préparé plusieurs dérivés de l'aicool dIylique 64 à l'aide des deux

méthodes présentées. Pour cela nous avons utilisé des alcynyllithiums et des vinylIithiums

avec des groupes R va,riés. Cette addition s'est démontrée très générale et les résultats obtenus

sont compilés dans le tableau 2.

Tableau 2. Rendements et sélectivités obtenus pour l'addition sur la menthone.

1

2

Alcool

63a

63b

R

n-Bu

tert-Bu

Rendement

(W

90

70

Ratio

P/a 201 1

20/ 1

1.2 Groupes partants pour l'addition de cuprates

Afin d'effectuer l'addition SN2' d'organocuprates sur le système allylique construit à

partir de la menthone, nous devions transformer la fonction alcool de I'aicool allylique 64 en

un bon groupe partant. Les groupes partants les plus utilisés pour ce type de réaction sont les

mésylates, les acétates (les esters en général), les carbonates et les carbamates. Cette partie de

la séquence qui nous semblait banale s'est présentée plus compliquée que nous le croyions. En

effet, nous avons été incapable de préparer l'acétate correspondant de l'alcool 64, malgré de

nombreux essais sous différentes conditions (tableau 3). Il en a été de même pour le carbarnate

que nous n'avons pas pu préparer. Ces résultats peuvent être expliqués par la faible réactivité

de cet alcool tertiaire très encombré par la présence de la chaîne isopropyle sur la même face

de la molécule. Nous avons réussi par contre à introduire un mésylate sur cette position, mais

les mésylates allyliques étant très instables et sujets à l'élimination, nous n'avons jamais pu

isoler le sulfonate désiré. Nous n'avions plus beaucoup de choix au niveau des groupes

partants, il ne nous restait en fait pratiquement que le carbonate. Les premiers essais tentés

pour introduire cette fonction selon les conditions standards utilisant la triéthylamine ou la

pyridine en présence chloroformate de méthyle, nous ont donné seulement l'alcool de départ.

Par contre, en utilisant le n-butyllithium comme base pour déprotoner l'alcool, nous avons

réussi à préparer le carbonate désiré dans des rendements quantitatifs. Le diméthylcarbonate ou

le chloroformate de méthyle peuvent être utilisés dans le rôle de I'électrophile, cependant la

réaction est beaucoup plus propre et le rendement plus élevé lorsque l'on utilise le

chloroformate de méthyle. Le carbonate obtenu étant instable sur le gel de silice, nous avons

dû l'utiliser brut pour la prochaine étape d'addition de cuprates.

Tableau 3. Préparation de groupes partants pour I'addition de cuprates

Conditions de réaction

KH, 18-C-6, acétate de méthyle produit de départ

KH, 18-C-6, ClCOMe produit de départ

4 1 OCONHPh 1 isocyanate de phényle, pyrïdine 1 produit de départ

1.3 Additions stéréoséIectives d'organocuprates sur le carbonate allylique 68.

5

6

7

Le succès de cette nouvelle méthodologie pour Ia formation de centres tertiaires

chiraux purs reposait en partie sur deux points : la préparation d'un système allylique

énantioménquement pur et surtout sur I'addition stéréosélective d'organocuprates sur ce même

système, ce qui permet la formation du centre chiral. Le choix des organocuprates s'est imposé

à nous pour cette stratégie, connaissant leur forte préférence pour l'addition SN2' anti sélective

sur ce type de système allylique2425. Nous avons donc effectué de nombreuses additions de

cuprates sur le carbonate 68. Pour que la formation du centre chiral tertiaire soit très sélective,

OMS

OCOzMe

MeS02C1, NEt3

MeOCOCl, pyiidine

MeOCOCl ou (MeO)CO, n-BuLi,

THF, -78OC

produit obtenu très instable

produit de départ

produit désiré obtenu avec

un rendement quantitatif

I'addition devait être complètement anti et surtout la rotation de la partie vinylique du

carbonate devait être restreinte au maximum, afin que l'une des deux conformations réactives

soit très favorisée énergétiquement par rapport à l'autre. Par le terme conformation réactive, on

désigne l'alignement du système ic de la double liaison avec le lien C-O du carbonate allylique.

La majeure partie des résultats obtenus pour cette addition sont comptabilisés dans le

tableau 4. Les groupes R ont été variés sur le carbonate 68. Nous avons utilisé des chaînes

primaires, secondaires, terukires et aromatiques, cela af~n d'étudier la sélectivité de I'addition.

Nous avons fait de même avec les organocuprates en utilisant différentes chaînes et nous

avons aussi effectué I'addition de différents types d'organocuprates. La mise au point de la

réaction d'addition n'a pas été très difficile, en fait nous avons obtenu I'adduit de cuprate 69

venant de I'attaque SNî7 dès la première tentative et cela avec des rendements appréciables.

R',CuLi / R'Cu(CN)Li c

THF, -30'~ à OOC

Schéma 13

Tableau 4. Rendements et sélectivités de l'addition de cuprates sur différents carbonates

a : A=R'2CuLi, B= R'2CuMgBr, C= R'Cu(CN)Li, D= R'(thiophène)Cu(CN)Li

b : rendements pour deux étapes (à partir de l'alcool correspondant)

c : e.d.= excès diastéréornérique

d : préparé à partir de Ia (+)-menthone

Entrée

I

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

Comme le montre les résultats du tableau 4, I'addition d'organocuprates sur le

carbonate 68 nous a donné de très bons résultats. Les rendements sont donnés pour deux

étapes car le carbonate est utilisé bmt, ceux-ci sont très acceptables étant en moyenne plus

carbonate

68a

68a

68a

68a

68a

68b

R

M e

Me

Me

Me

Me

n-Bu

R'

Et

n-Bu

t-Bu

Ph

C6HlI

M e

68c

68c

68d

68e

68e

68a

Me

Ph

Me

Ph

4-ClPh

4-isoBuPh

t-Bu

t-BU

Ph

i-Pr

i-Pr

Me

Adduit de

cuprate

69a

69b

69c

69d

69e

69f

69g

69h

69i

69jd

69kd

6 9 1 ~

Réactif de

cupratea

A

C

A

C

C

A

D

B

A

A

A

A

A

A

A

Rendement

(Wb 75

67

70

55

e.d.'

(a) >99

>99

>99

>99

61

72

61

87

91

80

>99

>99

>99

>99

>99

>99

78

75

40

91

70

>99

>99

>99

>99

>99

élevés que 70%. Les excès diastéréoménques supérieurs à 99% obtenus pour I'addition étaient

au-dessus de nos espérances. En effet, pour tous les exemples recensés dans Ie tableau 4 nous

n'avons pas retrouvé de trace de l'autre isomère possible. Pour vérifier les excès

diastéréomériques des adduits de cuprates, nous avons préparé les deux diastéréomères de

pratiquement tous les adduits en interchangeant le groupe sur la paaie vinylique avec celui sur

le cuprate. Ensuite, nous avons injecté un mélange des deux isomères dans un chrornatographe

en phase gazeuse pour les séparer, et injecté ensuite chacun des diastéréomères séparément

pour vérifier et quantifier la présence ou non de I'autre isomère. La pureté des adduits 69a, 69e

et 691, les seuls adduits pour lesquels nous n'avons pas préparé le diastéréomère

correspondant, a été vérifiée en utilisant un chromatographe en phase gazeuse couplé à un

spectromètre de masse.

Cette excellente sélectivité pour I'addition SN2' unti sélective est expliquée par la

grande différence d'énergie entre les deux conformations réactives du carbonate dlylique 68

(figure 13). Des calculs de modélisation de type MMX nous montrent une différence d'énergie

d'environ 4 kcaUmole entre les deux rotamères, ce qui est assez élevé pour expliquer les

sélectivités obtenues. Les interactions stériques entre la chaîne isopropyle provenant de la

menthone et la chaîne vinylique déstabilisent la conformation 72 comparativement à 71 où les

deux groupes en question sont très éloignés l'un de l'autre. Ainsi. cette grande différence

d'énergie doit se refléter à l'état de transition de l'addition anti sélective et expliquer la

stéréosélectivité de la réaction. Notre explication est basée sur le principe de ~urtin-~amrnet~',

ce qui veut dire que les ratios obtenus ne proviennent pas de la différence de population entre

les deux rotamères, mais plutôt de la différence d'énergie d'activation entre les conformères.

Dans notre cas, la conformation Ia plus basse en énergie (71) possède aussi la plus basse

énergie d'activation et la différence d'énergie d'activation avec l'autre conformation (72) est

assez grande pour ne donner qu'un seul produit.

L'oxydation du double lien exocyclique de quelques-uns des adduits de cuprates en

dérivés carbonyles a permis de générer des produits déjà connus dont les rotations optiques

correspondaient à celles de la littérature. Ceci nous a permis' de conclure que la stéréochimie

proposée pour les centres tertiaires était la bonne et que nos explications de la sélectivité

étaient vraisemblabIes.

- - 69 R

seul produit observé

Coordonnée de la réaction

Figure 13 : Conformations réactives du carbonate 68.

Plusieurs des centres tertiaires optiquement purs que nous avons préparés par l'addition

de cuprates sont intéressants. Dans le cas de I'adduit 69a, la sélectivité n'a pas été affectée par

le fait que l'on a deux petits groupes alkyles (Et et Me) sur le centre chiral formé, comme c'est

le cas pour l'alkylation sélective d'énolates chiraux. En effet, dans le cas des oxazolidinones

d'Evans par exemple (schéma 1)' le ratio des deux diastéréomères pour la formation du même

centre est de 91 : 9 alors qu'il est supérieur à 99 : 1 lorsque I'électrophile est le bromure d e

benzyle qui est plus volumineux. Ainsi, notre stratégie sembIe démontrer que les carbonates

allyliques sont moins sensibles aux effets sténques des chaînes présentes sur le nouveau

carbone tertiaire formé que les énolates chiraux. L'addition d'organocuprates a permis aussi l a

formation de centres chiraux îrès encombrés, impossibles ou très difficiIes à préparer par

l'alkylation d'énolates. Les adduits 69h, 69j et 69k en sont de bons exemples. En effet, Ia

fonction aromatique sur chacun de ces centres ne peut servir d'électrophile dans l'alkylation

d'énolates. Le groupe isopropyle ou le groupe tert-butyle devrait donc être introduit par

dkylation en utilisant I'halogénure correspondant de chacun. Ceci est impossible dans le cas

du tert-butyle et difficile pour I'isopropyle, les halogénures secondaires de ce type étant peu

réactifs. On peut donc constater l'utilité de cette nouvelle méthodologie, qui peut se montrer

une alternative très intéressante à l'alkylation d'énolates chiraux.

Figure 14 : Adduits d'addition de cuprates dont le centre chiral tertiaire formé est encombré.

Il est 2î noter que nous avons surtout utilisé des cuprates de type Gilman pour Ies

différentes réactions de déplacements S d ' . En fait les meilleurs rendements en adduit de

cuprate ont été obtenus avec ce type d'organocuprates. Le désavantage des homocuprates

provient de la perte d'au moins un équivalent du groupe R' présent sur le réactif, car la

formation du réactif nécessite deux équivalents du lithien correspondant au groupe R' pour

former le complexe de cuivre R'2CuLi. Ainsi, si le groupe R' est une chaîne fonctionnalisée

qui demande plusieurs étapes de synthèse, il devient donc moins intéressant d'utiliser les

cuprates de GiIman. Cependant, ce type d'organocuprate reste utile dans les cas où la chaîne

introduite est petite ou disponible commercialement et peu coûteuse. Les cyanocuprates de

premier ordre peuvent être utilisés pour solutionner les problèmes éventuels de disponibilité de

la chaîne R'. Ce type de cyanocuprates (R'Cu(CN)Li) qui n'utilise qu'un équivalent de la

chaîne R' est connu pour être plus réactif2' que le monoorganocuprate (R'CuLi)

correspondant, préparé à partir de l'iodure de cuivre. Les rendements obtenus avec ce

cyanocuprate sont un peu plus faibles que pour les cuprates de Gilman mais demeurent quand

même appréciables. Pour l'addition d'un tert-butyle par addition de cuprate, I'utilisation de

cyanocuprates est indispensable car Ie réactif de Giiman préparé à partir de cette chaîne est

trop instable et donne de faibles rendements en adduit de cuprate.

L'addition du cyanocuprate de premier ordre préparé à partir du phényllithium, ne nous

a donné que le produit de départ comme produit de réaction. Le groupe aromatique stabilisant

mieux la charge négative formée, dû à son caractère sp2, le réactif de cuprate préparé doit être

moins réactif et c'est ce qui peut expliquer Ies résultats obtenus pour cette addition. Les

cyanocuprates de deuxième ordre sont plus réactifs que leurs homologues de premier ordre et

ne présentent pas ces problèmes de faibles réactivités face aux systèmes allyliques. Cependant,

pour utiliser seulement un équivalent du groupe aryle nous avons dû utiliser un cyanocuprate

hétérogène2? Sur ce cyanocuprate le deuxième groupe organique attaché au cuivre est un

thiényle. Ce groupe très peu réactif n'est pas transféré durant la réaction (groupe résiduel),

mais remplace un équivalent du groupe aryle. Le rendement de 40% obtenu pour cette réaction

(entrée 7, tableau 4)' n'a pas été optimisé, en fait le rendement corrigé de la réaction est de

80%, la moitié du carbonate de départ ayant été retrouvée après la réaction. Ce type

d'organocuprate (R'(Thiényl)Cu(CN)) est formé par addition au cyariure de cuivre un

équivalent de thiényllithium (préparé par déprotonation du thiophène avec le n-butyllithium),

suivie par I'addition d'un équivalent de I'aikyllithium que l'on veut additionner. Les

hétérocuprates peuvent se montrer une bonne alternative 5 I'addition de cuprates de Gilman,

mais la réaction nécessite encore une optimisation.

Pour I'addition de chaînes alkyles secondaires (isopropyle, cyclohexyle), nous avons

u3lisé les réactifs de Grignard correspondants pour préparer le réactif de cuprate (R'zCuMgBr)

nécessaire à l'addition. Il appert qu'aucun adduit de cuprate n'a été formé pour tous les essais

que nous avons faits avec les réactifs de cuprates dérivés des Iithiens de ces chaînes, car nous

avons seulement isolé le carbonate dlylique de départ après la réaction. Le problème provenait

de la préparation des Iithiens de ces chaînes par échange métal haiogène entre des halogénures

secondaires et le lithium métallique. Les lithiens formés étaient peu stables à la température de

la pièce donnant lieu à de I'homocouplage (couplage de Wurtz), ce qui expiique pourquoi il

n'y avait pas de réaction. Les réactifs de Grignard préparés à l'aide de ces mêmes halogénures

ne présentaient pas ces mêmes problèmes de stabilité et nous ont permis de préparer des

organocuprates réactifs.

Nous avons observé que la qualité des lithiens et des réactifs de Grignard utilisés pour

préparer les organocuprates était très importante. Les rendements pour l'addition de cuprates

sur le carbonate 68 se sont montrés sensibles à la pureté des espèces organométalliques

impliquées. En effet, pour I'addition d'un même cuprate les rendements sont plus élevés (10-

20%) lorsque nous avons utilisé des lithiens ou des réactifs de Grignard fraîchement préparés

plutôt que des solutions commerciales. Et cela s'est révélé aussi vrai dans le cas de solutions

commerciales dont les bouteilles étaient fraîchement ouvertes. Ces résultats ne sont pas

tellement surprenants considérant que Ies organométalliques sont des espèces réactives

instables. Les différences entre certains rendements enregistrés dans Ie tableau 4 reflètent bien

cette observation. Donc, la préparation de solutions d'organométalliques fraîches est très

importante pour obtenir des rendements optimums au niveau de l'addition de cuprates.

1.4 Addition de stannylcuprates

En utilisant notre nouvelle méthodologie, nous avons tenté de préparer des centres

chiraux tertiaires dont l'un des groupes serait un trialkylstannyle, introduit par addition de

cuprate. Pour préparer le réactif de cuprate nécessaire à la réaction, nous avons utilisé les

conditions développées par ~ i ~ s h u t z ~ ~ . Le cyanocuprate nBupSn(nBu)Cu(CN)Li2 est ainsi

préparé à partir de l'addition de deux équivalents d'hydrure de trïbutylétain au cyanocuprate de

deuxième ordre nBuxu(CN)Liz et un équivalent de tétrabutylétain est formé. La chaîne n-

butyle sur le cuprate est beaucoup moins réactive que le groupement stannyle et n'est pas

transférée au système allylique durant la réaction. L'addition de ce réactif au carbonate 68a

(schéma 14) nous a permis d'obtenir I'adduit de cuprate 69m dont le nouveau centre chiral

porte un étain. Cependant, il a nous été impossible de séparer le produit de réaction désiré et Ie

tétrabutylétain formé durant la formation du réactif de cuprate. Nous n'avons pas poursuivi

longtemps nos travaux sur l'addition de stannyicuprates, car le clivage oxydatif de l'auxiliaire

ne nous a pas permis d'isoler un dérivé carbonyle chiral, mais plutôt un mélange de produits

non identifiables, provenant de l'oxydation de l'étain. Comme l'étain est très facile à oxyder,

et que le clivage de l'auxiliaire ne peut pas se faire sous des conditions douces (nous en

discuterons plus tard), il semblait difficile de préparer des dérivés d'étain par cette

méthodologie.

nBu3Sn(nBu)CuLi2 + nBu4Sn

T H F . - ~ ~ O C

Me L---y-l me inséparables

68a 69m

mélange de produits d'oxydation 2)PPh3 de l'étain

Schéma 14

1.5 Addition de silylcuprates

L'addition stéréosélective de silylcuprates montre des possibilités très

intéressantes, car elle donne accès à la préparation d'alpha hydroxyacides optiquement purs

(schéma 15). des composés très importants en synthèse organique. Le groupement silyle

présent sur le nouveau centre chiral formé peu être considéré comme une fonction alcool, car

son oxydation sous les conditions de ~ a r n a o ~ ~ permet de générer un alcool avec rétention d e

configuration. On imagine donc facilement que l'oxydation de la fonction silyle en alcool,

suivie du clivage oxydatif de l'auxiliaire (ou l'inverse), donnerait accès à la préparation

stéréosélective d'une vaste gamme d'alpha hydroxyacides. Nous avons tenté sans succès

d'introduire une chaîne Me3Si par addition de cuprate sur le carbonate allylique 68a. Le

problème pour cette addition provient de l'instabilité du cyanocuprate de deuxième ordre

((MesSi)Cu(CN)Li2) utilisé pour cette réaction. Par contre, la littérature montre de nombreux

exemples d'addition SN2' anti sélective sur des systèmes allyliques pour des silylcuprates avec

la chaine P M ~ ~ S ~ ~ * et cela laisse croire que nous poumons obtenir des résultats comparables

sur notre système allylique. Il faut noter que les réactifs de cuprates préparés à partir de cette

chaîne sont plus stables et faciles à préparer que leurs homologues avec la chaîne Me3Si. Une

investigation plus poussée pour l'addition de silylcuprates serait donc souhaitable, car elle

permettrait la préparation de dérivés chiraux très intéressants du point de vue synthétique.

~0x1 =* 72 "'=.~amao

-\ (P hMe2Si)2CuLi ------- ic a-hydroxyacide H O A H =

P hMe2Si - Me fVle

Schéma 15

Nous nous sommes intéressés aussi à i'addition de vinylcuprates sur le système

allylique chiral préparé à partir de la menthone. Nous avons fait plusieurs essais d'addition

SN2' sur le carbonate 68a avec différents vinylcuprates de type Gilman et avec des

cyanocuprates de premier et deuxième ordre. Dans tous les cas nous avons obtenus de faibles

rendements en adduit d'addition SN2' 690 (moins de 20%)' inséparable d'un mélange

équimolaire de sous-produits d'addition SN2 (79, de réduction (76) et d'élimination du

carbonate (77). On peut expliquer la présence du produit d'addition SN2 (75) par la formation

d'un complexe n allylique de cuivre, ce qui entraîne une perte de régiosélectivité pour

l'addition. D'autre part, les vinylcuprates peuvent être des donneurs d'hydrure à l ' occa~ ion~~ ,

c'est ce qui pourrait expliquer la présence du produit de réduction 1'4 (76).

(vin yl)CuM m -

Schéma 16

Les faibles résultats obtenus pour I'addition peuvent sembler surprenant compte

tenu que I'addition d'arylcuprates, qui sont aussi d'hybridation sp2, est connue et que les

exemples d'addition de Michael impliquant des vinylcuprates sont nombreux et donnent des

résultats intéressants. Cependant lorsque l'on scrute la littérature, il très difficile de trouver des

exemples d'addition SN2' de vinylcuprates sur des systèmes allyliques, ce qui est un bon indice

de Ia difficulté d'application de cette réaction. Dans sa synthèse d'un intermédiaire avancé

pour la synthèse de botryococcènes49, Ibuka réussit il faire l'addition SN2' d'un vinylcuprate

sur le mésylate 78 (schéma 17) en utilisant comme réactif un cyanocuprate de deuxième ordre

préparé par transmétallation avec le divinylùnc. Les résultats obtenus sont quand même

faibles, car un mélange 3 :1 de produit d'addition SN2' et SN2 est obtenu comme meilleur

résultat après de longs travaux d'optimisation. Cela constitue l'un des très rares exemples

positifs d'additions SN2' de vinylcuprates. Ainsi, devant les résultats négatifs obtenus pour

cette réaction, nous avons préféré abandonner temporairement cette voie synthétique.

TBDPSO C02Me

(75%)

TBDPSO +Co2Me - 9 +

TBDPSO

(23%)

C02Me

80 \ Me

Schéma 17

1.6 Addition d'organocuprates sur un système allylique cis.

Afin de rendre la nouvelle méthodologie développée plus versatile, nous avons pensé à

utiliser un carbonate allylique dont la double liaison serait cis, alors que pour tous les

exemples présentés auparavant la double liaison était trans. L'addition d'organocuprates sur ce

système devait donc produire le diastéréomère du produit de l'addition SN2' sur le système

allylique correspondant dont la double liaison serait tram Du même coup, après le clivage de

l'auxiliaire on pourrait avoir accès au deux énantiomères des dérivés carbonyles alpha chiraux

obtenus, cela à partir du même énantiomère de la menthone. Le carbonate 68f, dont le système

allylique est de géométrie cis, a été préparé selon Ia séquence suivante. L'addition de

propynyllithium à la mentfione permet de préparer l'alcool propargylique 63d avec un

rendement de 85%. Ensuite, I'alcool 63d est réduit en alcool alIyIique, cette fois-ci avec Ie

catalyseur de ~ i n d l g sous atmosphère d'hydrogène. L'alcool allylique 64b cis est ainsi

obtenu, sans aucune trace de l'alcool tram et avec un rendement de 90%. Après déprotonation

de l'al~001 en présence de butyllithium et addition de chloroformate de méthyle, le carbonate

allylique cis 68f est donc prêt à être utilisé pour l'addition d'organocuprates. Malheureusement

pour toutes les tentatives d'addition de cuprates sur le carbonate 68f nous avons retrouvé

100% du produit de départ, le carbonate cis 68f n'étant pas assez réactif pour permettre la

formation de l'adduit de cuprate désiré (70a).

cat. de Lindlar (20%) OH quinotirte, H2

O EtOAc/Hex (2/1)

(-)-menthone 85% 90%, (1 00% Z)

Me 63d 64b

Schéma 18

Des calculs MMX faits sur les conformations réactives du carbonate 68f permettent

rapidement de comprendre pourquoi il n'y a jamais eu de réaction d'addition sur ce substrat.

Dû à la forte tension allylique A ' ~ qui existe entre le méthyle vinylique et la partie cyclique de

I'auxiliaire, la conformation réactive 81 est plus élevée en énergie de 3 kcaVmole par rapport à

la conformation correspondante où le lien double est trans. D'un autre côté, les répulsions

stériques entre le méthyle dlylique et le groupe isopropyle sur l'auxiliaire déstabilisent la

conformation 83. La conformation 83 est en fait 7 kcal/mole plus élevée en énergie que la

conformation correspondante avec un lien double trans. Pour les deux conformations réactives

(81 et 83), la déstabilisation qu'entraîne la présence du lien double cis, en remplacement du

lien trans, est si grande que la molécule préfère garder la conformation non réactive 82 plus

basse en énergie. La conformation 82 ne permet pas l'alignement du système x de la double

liaison avec le Iien C-O du groupe partant, et ainsi il ne peut y avoir d'addition SN2' sur ce

sys tèrne.

(trans: -3 kcaVmoIe) (conformation non réactive)

83

-14 kcaVrnoIe (trans: -7 kcaVrnoie)

Schéma 19

Cette observation est très importante, car elle montre que nous devrons changer le

système allylique dans le but de préparer des centres quaternaires par la même stratégie. En

effet, le système allylique trisubstitué nécessaire à la formation de centres quaternaires devrait

être lui aussi soumis aux mêmes contraintes conformationnel~es et donc être inerte à l'addition

d'organocuprates-

1.7 Limitations pour l'addition de cuprates à des carbonates allyliques aromatiques

Tous les exemples d'additions d'alkylcuprates et d'arylcuprates sur les carbonates

allyliques chiraux se sont montrés très stéréosélectifs, jusqu'à maintenant. Par contre, nous

avons observé des excès diastéréomériques moins élevés dans certains cas impliquant des

carbonates allyliques possédant un groupement aryle sur la partie vinylique.

R1=MeI ed:>99%

R'=iPr, ed: 80%

R'=t-Bu, ed: 33%

Schéma 20

Nous avons remarqué que l'addition d'organocuprates sur des carbonates allyliques

aromatiques (84) est moins sélective lorsque la chaîne additionnée par déplacement SN2' est

plus grande qu'un méthyle. Ainsi, pour l'addition d'un méthyle, la stéréosélectivité est plus

grande que 99%, pour l'addition d'un isopropyle le ratio des diastéréomères est de 10 : 1, alors

que pour I'addition d'un tert-butyle le ratio diastéréornérique décroît jusqu'à 2 : 1. Le tableau 5

montre bien les différents résultats obtenus pour I'addition de cuprates sur ce type de

carbonates.

Tableau 5. Rendements et sélectivités de l'addition de cuprates sur différents carbonates

aromatiques.

Nous avons remarqué que l'addition de nucléophiles plus grand qu'un méthyle prenait

plus de temps et demandait des températures plus éIevées (température de la pièce) et cela

pourrait aider à expliquer les baisses de sélectivité. Les plus longs temps de réaction et

l'augmentation de la température pourraient en effet favoriser la formation du radical 87

stabilisé par la fonction aromatique (schéma 21)' via le complexe n allylique de cuivre 86. On

peut déduire que la formation de ce radical contribue à la diminution de la stéréosélectivité de

la réaction, l'addition de la chaîne alkyle n'étant plus spécifiquement anti. Pour certaines

additions sur ce même type de système, nous avons observé des traces du produit d'addition

SN2 (-5-IO%), en plus de la perte de séle~tivité'~. Cette perte de régiosélectivité vient

confirmer la formation du complexe x: allylique de cuivre 86 qui peut mener à la formation du

radical 87. 11 pourrait être intéressant d'essayer de piéger le radical 87 que nous pensons

responsable de la perte de sélectivité. Cela serait probablement l'un des meilleurs moyens de

prouver le mécanisme que nous avançons.

c=> sélectivité de I'addition moins élevée

Schéma 21

Heureusement, il existe une solution simple à cette limitation concernant l'addition

d'organocuprates. En interchangeant la fonction aromatique sur le carbonate et le groupe

alkyle encombré porté par I'organocuprate, il est possible d'obtenir les adduits de cuprates

désirés, dont le centre tertiaire chiral sténquement encombré est pur. Les diastéréomères des

adduits 69p, q et r ont donc été préparés dans des excès diastéréomériques supérieurs à 99%.

Pour préparer la paire d'énantiomères des dérivés carbonyles chiraux provenant du clivage

oxydatif de I'auxiIiaire, il faut donc utiliser les deux énantiomères de la menthone, Pour cette

classe de dérivés, il est donc impossible d'obtenir les deux énantiomères en interchangeant les

chaînes présentes sur le système allylique et sur I'organocuprate. Ainsi, en choisissant bien

l'ordre d'introduction des substituants sur le centre tertiaire chiral qui sera formé par

déplacement SN2', il est possible de préparer des centres tertiaires chiraux optiquement purs,

très encombrés et possédant des groupes aryles.

ed: >99% Ag8 m

I Ary 89 -1 ed: ~99% t- BU

Schéma 22

1.8 Clivage oxydatif de l'auxiliaire chiral

Afin que la nouvelle méthodologie que nous avions développée soit viabIe, un dernier

point concernant le clivage de l'auxiliaire chiral restait à régler. Cela afin de générer des

dérivés carbonyles possédant un centre chiral tertiaire en position alpha. L'oxydation de la

double Iiaison exocyclique provenant de l'addition d'organocuprates était la meilleure façon

de générer ces composés, de cliver l'auxiliaire chiral et de le recycler.

Schéma 23

Des oxydants inorganiques tels que le tétraoxyde d'osmium51, le tétraoxyde de

ruthéniums2 et le permanganate de potassiums3, peuvent être utilisés pour ce type d'oxydation

en présence de périodate de sodium qui agît comme CO-oxydant. Ces oxydants se sont

cependant montrés trop peu réactifs pour le clivage de la double liaison de l'adduit 69 et

aucune réaction n'a été observée pour tous les essais utilisant ces réactifs. Ces résultats ne sont

pas très surprenants, car la double liaison exocyclique à oxyder est trisubstituée et très

encombrée, ce qui diminue sa réactivité.

L'autre oxydant possible pour effectuer le clivage désiré est l'ozone qui est plus réactif

que les oxydants mentionnés auparavant. L' ozonol yse d'un double lien permet d' obtenir, après

traitement de l'ozonide formé, soit l'alcools4, ou l'acide carboxyliques6

correspondant, et ce habituellement avec des rendements appréciables et sans racémisation des

centres chiraux présents sur le substrat. L'ozonolyse des adduits de cuprates nous a finalement

permis de cliver la double liaison exocyclique et d'isoler les dérivés carbonyles chiraux désirés

tout en récupérant la menthone ou le menthol, dans des rendements non optimisés de 65-7096.

Ainsi, le traitement de l'ozonide avec la triphénylphosphine nous a permis d'isoler l'aldéhyde

chiral 90 avec un excès énantioménque supérieur à 9996, donc sans racérnisation du centre

chiral tertiaire en alpha du carbonyle, et dans des rendements au dessus de 80%. L'alcool

chiral 91 optiquement pur est obtenu par le traitement de I'ozonide avec le borohydrure de

sodium, dans des rendements non optimisés de 60 à 75%. Finalement, le traitement sous

conditions oxydantes de l'ozonide permet de préparer l'acide 92 avec un excès énantiomérique

plus grand que 99% et un rendement situé entre 60 et 82%. Il est à noter que le premier

oxydant utilisé pour ce traitement était le peroxyde d'hydrogène et que les rendements en acide

était faible (40 à 60%). L'utilisation du réactif de one es'^ pour le traitement de l'ozonide a

permis d'augmenter les rendements pour cette réaction à 80%.

1103, CH2C12 -78OC tR'-y"~~ -1

2)NaBH4, MeOH - R 60-75%

1 )O3, acétone -78'~

2)réactif de Jones

Schéma 24

Tous les résultats accumulés pour la réaction d'ozonolyse sont présentés dans le

tableau 65758. Les excellents excès énantioménques obtenus montrent bien que la

méthodologie que nous avons développée s'avère une stratégie uès puissante pour la

formation stéréosélective de centres chiraux tertiaires.

Tableau 6. Rendements et excès énantiomériques pour la réaction d'ozonolyse.

Entrée 1 adduit de 1 R 1 R ' 1 dérivé 1 Rendement 1 excès

cuprate

a : racémisation observée lorsque purifié sur gel de silice

b : préparé à partir de la (+)-menthone 98% ee

Les excès énantiomériques des adduits de clivage ont été déterminés à partir des esters

de Mosher préparés à l'aide de l'alcool correspondant (schéma 25). Par comparaison entre les

spectres de RMN "F des esters de ~ o s h e ? ~ purs et racémiques que nous avons préparés, il a

été possible de vérifier la pureté optique des centres chiraux que nous avions formés. La pureté

de certains ester de Mosher a été confirmée de la même manière en utilisant la

chromatographie en phase gazeuse pour nous donner les mêmes conclusions que la RMN "F.

De plus, la plupart des acides, alcools et aldéhydes qui ont été préparés, sont des produits dont

les [alD sont connus, les valeurs de rotations optiques obtenues expérimentalement et celles de

la littérature se sont montrées très proches. En plus, de confirmer la pureté optique des dérivés

pr6parés, les rotations optiques nous ont permis de prouver que les centres chiraux formés

provenaient bel et bien d'une addition SN2' anti sélective sur le conformère 71-

Ph ,CF3

Me0 %oH Ph ,CF3 !3 - LiAI H4 , R ' v O H THF - - - - - Me0

R DCC, DMAP

R 70-99% ?Yo+ O CH2Clp, OOC

X=H OU OH 91 80-1 00% 93

Schéma 26

1.9 Acide (R)-2-phényl-3,3-diméthylbutanoïque

La préparation de I'acide (R)-2-phényl-3,3-diméthy1butanoïque (920 est un bon

exemple de I'utilité et des possibilités de notre nouvelle méthodologie. Selon nos recherches

dans la littérature, nous sommes les seuls à avoir pu préparer cet acide très encornhé avec une

excellente pureté optique, sans l'aide d'une résolution. Comme les deux substituants sur le

centre chiral tertiaire ne sont pas de bons électrophiles, cet acide est inaccessible par les

méthodes basées sur l'alkylation d'énolates chiraux. L'avantage de notre stratégie est que les

deux substituants sont introduits sous la forme de nucléophiles (addition sur la menthone,

addition de cuprates).

Figure 15 : acide (R)-2-phényl-3'3-diméthylbutanoïque

D'autres groupes ce sont intéressés à la préparation énantiosélective de dérivés de

I'acide 92f, sans trop de succès. C'est le cas du groupe de ~ e t z ~ e r ~ ' , qui a tenté de préparer

l'ester méthylique de l'acide 92f par transfert énantiosélectif d'un atome hydrogène provenant

d'un hydrure d'étain chiral, sur un radical prochiral (schéma 27). L'ester méthyiique 96 est

obtenu avec des rendements supérieurs à 90%, mais les excès énantioménques ne dépassent

pas 32%' ce qui est plutôt faible.

ee: 32%

Schéma 27

1.10 Préparation d'acides 2-arylalkanoïques optiquement actifs

Les acides 92i et 92h représentent d'autres exemples intéressants d'application de notre

méthodologie d'addition de cuprates sur des carbonates allyliques chiraux. L'acide 92h est un

fragment chiral d'un insecticide pyréthroïde en usage commercial connu sous le nom de

c en va le rate^'. Du c8té de I'acide 92i, celui-ci est mieux connu sous le nom de (+)-ibuprofene,

ce composé est un anti-inflammatoire non stéroïdien très utilisé, du type profène6'. Le (+)-

ibuprofêne (92i) et l'acide (S)-2-(4-chlorophény1)-3-méthylbutan01que (92h) font partie de la

famille des acides arylalkanoïques optiquement actifs, une classe de composés importante pour

leur activités biologiques décrites plus tôt.

acide (S )-2-(4chlorophé&l)-3- méthyl bu t anoïque

92h

Figure 16 : acides arylalkanoïques

Un bon nombre de différentes approches ont été développées pour la synthèse

asymétrique d'acides arylalkanoïques62. L'alkylation asymétrique d'acides a ry~acé t i~ues~~,

l'hydrogénation asymétrique d'acides a l ~ è n o ï ~ u e s ~ ~ et I'hydroformylation d'oléfines65 ont été

utilisés pour la construction de ces unités. L'alkylation asymétrique d'acides arylacétiques

développée par ~ u j i ~ ~ permet de préparer, après recristallisation. des acides arylalkanoïques

avec des excès énantiomériques de près de 90% (équation 1, schéma 28)' Cependant la

sélectivité n'est élevée que pour les agents alkylants encombrés (iPrI, sec-BuI) et la sélectivité

est beaucoup moins élevée lors de l'introduction d'un plus petit groupe tel qu'un méthyle

(ee :73%). Noyori, pour sa part, a réussi à préparer des acides alkanoïques par hydrogénation

asymétrique d'acides a l ~ è n o i ~ u e s ~ ~ (équation 2, schéma 28)- en utilisant un complexe chiral de

mthénium comme catalyseur pour la réaction. Cette méthodologie s'est avérée efficace du

point de vue de fa pureté optique (ee : 90%), mais de très hautes pressions en hydrogène sont

nécessaires, ce qui constitue une limitation au point de vue pratique. Finalement,

1' hydroforrnylation d'oléfines permet de préparer des acides op tiquement actifs avec un excès

énantiomérique de 96%. Cependant, la régiosélectivité d e la stratégie conçue par sti11e6'

(équation 3, schéma 28) est faible et le rendement en produit finai en est affecté.

1)LDA, HMPA RI1 R - ' -

OR"

OH 2)re~ristallisation~ H30+

- HP¶ 30°C, 135 atm.

1 0 6 OR'

1

Schéma 28

En utilisant notre stratégie nous avons pu préparer I'acide 92h en 5 étapes avec un

rendement global de 43% et un excellent excès énantiomérique de 98%. Ii est à noter que nous

avons utilisé pour cette synthèse la (+)-menthone comme auxiliaire chiral, dont la pureté

optique était de 98%' ce qui explique l'excès énantiomérique inférieur à celui des autres

résultats obtenus (tableau 6, ee >99%). Le (+)-ibuprofène a été préparé de son côté en quatre

étapes, à partir de la (+)-menthone (98%), avec un rendement globaI de 60% et un excès

énantiomérique de 98%. La synthèse du (+)-ibuprofène nécessite une étape de moins que celle

de l'acide 92h, car la première étape de la synthèse (schéma 11) consiste en l'addition d'un

vinyllithium plutôt que d'un alcynyllithium, comme c'est le cas pour I'acide 92h. D'après les

résultats obtenus, l'addition stéréosélective de cuprates sur des carbonates allyliques chiraux

semble être une bonne voie de synthèse pour la préparation d'acides arylalkanoïques

optiquement actifs.

Cependant, la préparation du naproxen (107)' un autre anti-inflammatoire qui fait

partie de la même famille, a été impossible à réaliser en utilisant cette méthodologie (schéma

29). Une partie des problèmes reliés à cette synthèse provient de l'instabilité du carbonate

(68h), très sensibIe à l'élimination. De plus, le produit d'addition SN2'(69s) de cuprate était

contaminé par 30 à 40% du produit d'élimination du carbonate et par 5 à 7% du produit

d'addition SN2, tous inséparables par purification. Le principal problème était au niveau du

clivage oxydatif de l'auxiliaire, car le noyau aromatique de I'adduit 69s a été oxydé par

l'ozone et aucune trace du produit désiré n'a été retrouvée. L'utilisation de l'ozone pour le

clivage de l'auxiliaire chiral à la fin de la séquence est le principale problème pour cette

synthèse. Ainsi, des conditions d'oxydation plus douces augmenteraient d'avantage la

généralité de notre méthodologie.

MeGuLi

THF, -30°C à oOC

~ o & I

2) ré tif e Jones / /

Schéma 29

Chapitre 2 : Synthèse de centres chiraux quaternaires

2.1 ProbIèmes rencontrés avec la menthone comme auxiliaire chiral.

Nous avons réussi à développer une méthodologie très efficace pour la formation

stéréosélective de centres chiraux tertiaires et il nous a semblé possible d'appliquer la même

méthodologie pour la préparation stéréosélective de centres chiraux quaternaires. Les centres

quaternaires optiquement purs sont reconnus pour être difficiles à construire. De nombreuses

stratégies ingénieuses ont aidé les chimistes organiciens à surmonter cet obstacle synthétique,

mais pour la plupart d'entre elles la généralité a été sacrifiée au profit de la sé~ectivitél**'~. La

mise au point d'une nouvelle méthodologie qui permettrait la préparation sélective de centres

quaternaires et qui serait dotée d'une bonne généralité nous a semblé un défi intéressant à

relever. Cela semblait réalisable en utilisant notre stratégie d'addition de cuprates sur des

carbonates allyliques chiraux, dont la partie vinylique serait trisubstituée (schéma 30).

Schéma 30

Malheureusement, toutes les tentatives d'addition de cuprates sur ce système allylique

n'ont donné que le carbonate de départ comme produit de réaction. Cette faible réactivité est

due aux fortes interactions sténques qui déstabilisent les conformations réactives du système

allylique 108. En effet, des calculs MMX montrent que la conformation réactive lOSa est plus

basse en énergie de 7 kcalhole que la conformation réactive 10Sc. Cependant, lOSa est 6

kcaVmole plus élevée en énergie que la conformation non réactive 108b. Ainsi, le système

allylique préfère conserver la conformation non réactive lO8b qui est beaucoup plus basse en

énergie et aucune réaction n'est observée lors de l'addition de cuprates.

l08b- lOSc

O kcaihole (R2=Me) -14 kcavmole (R2=Me) (conformation non-réactive)

Schéma 31

2.2 Développement d'autres stratégies pour la préparation de centres quaternaires.

Le système allylique que nous avions développé pour la formation stéréosélective de

centre tertiaire n'étant pas approprié pour la préparation de centres quaternaires, nous avons

donc dû développer un autre système qui nous le permettrait. Comme ce sont les interactions

stériques entre la chaîne vinylique et le reste de I'auxiliaire qui causaient les problèmes de

réactivité du système allylique 108, nous devions donc diminuer ces interactions. Une des

solutions à ce problème était d'éloigner la chaîne vinylique du reste de l'auxiliaire chiral afin

de diminuer l'encombrement stérique autour du groupe R2.

L'hydroxyaldéhyde 110 (schéma 32) nous a semblé être une molécule qui pouvait

remplacer la menthone comme auxiliaire chiral afin de diminuer les interactions stériques avec

la chaîne vinylique. L'hydroxyaldéhyde 110 n'est en fait qu'un dérivé de la menthone qui

pouvait être préparé après l'oxydation du double lien de I'alcool allylique 109. Cet alcool

provient de l'addition stéréosélective du bromure de vinylmagnésium sur la menthone.

L'addition stéréosélective de vinylmétals trisubstitués sur l'aidéhyde 111 devait nous

permettre d'obtenir l'alcool allylique 112 et de préparer le carbonate allylique chiral 113. Par

la suite, l'addition sélective d'organocuprates sur ce carbonate pouvait permettre la création de

centres quaternaires avec une pureté optique élevée, car l'encombrement stérÏque plus faible

autour du système allylique de cet auxiliaire chiral pouvait rendre possible I'addition

d' organocuprates.

*fZ&?-?? 2) protection ----- +

86% 109 110

Schéma 32

II nous a été impossible de préparer le système allylique 112 et du même coup

impossible de préparer des centres quaternaires par addition de cuprates en utilisant

I'hydroxyaldéhyde 110 comme auxiliaire chiral. En effet, Ia préparation de 110 s'est montrée

diffkile due à son instabilité. De faibles rendements (-20%) en hydroxyaldéhyde 110 ont été

obtenus à partir de l'oxydation de la double liaison de 109 et le produit de la réaction s'est

montré trop instable pour être purifié. De plus, aucun groupe protecteur n'a pu être introduit

efficacement sur la fonction alcool, très stériquement encombrée, de I'hydroxyaldéhyde 110.

Devant ces problèmes au niveau de la fabrication de cet auxiliaire, nous avons préféré nous

tourner vers un autre auxiliaire qui serait plus stable et plus facile à préparer.

Suite au difficultés rencontrées avec la menthone et I'hydroxyaldéhyde 110 pour la

préparation de centres chiraux quaternaires, nous nous sommes tourné vers un auxiliaire chiral

différent des deux précédents. L'addition sélective d'organocuprates sur le système allylique

chiral 117 (schéma 33) pouvait nous permettre de préparer des centres quaternaires

optiquement enrichis en utilisant un auxiliaire chiral simple à préparer. Les oïganocuprates

étant connus pour s'additionner de façon syn lors d'addition 1'4 sur des ynones73, l'énone 116

pouvait être préparée par addition de cuprates sur I'ynone 115. Ensuite, la réduction

stéréosélective du carbonyle de l'énone 116 en alcool donnait accès au système aIlyIique 117.

La présence du très volumineux groupe tert-butyle sur le système allylique 117 devait

restreindre la rotation de la partie vinylique et ainsi favoriser l'une des deux conformations

réactives possible lors de l'addition de cuprates. De plus, ce groupement encombré pouvait

diminuer la possibilité d'addition SN2 sur 117.

Schéma 33

Mais il nous a été impossible de préparer des centres quaternaires à l'aide de cette

stratégie. Le principal problème provenait de la difficulté à préparer sélectivement l'énone

116, celle-ci facilement isomérisable n'a pu être isolée que sous la forme d'un mélange

équimolaire des isomères E et Z de la double liaison, qui ce sont montrés inséparables. De

plus, cette stratégie se montrait moins pratique que celle développée pour la formation

stéréosélective de centres tertiaires. En effet, pour réduire sélectivement I'énone 116 nous

devions utiliser un réducteur chiral qui allait générer un centre chiral qui serait détruit après

I.'addition d'organocuprates. Devant les difficultés à préparer le système allylique 117, nous

avons préféré laisser de côté cette stratégie.

23 Auxiliaire chiral préparé à partir de la menthone.

Comme il était impossible de préparer des centres chiraux quaternaires à l'aide des

auxiliaires chiraux que nous avions développés, il nous fallait donc continuer de chercher une

molécule qui se prêterait bien à ce rôle. Ainsi, nos travaux sur la préparation stéréosélective de

centres quaternaires se sont poursuivis en utilisant l'aldéhyde 120 comme auxiliaire chiral.

L'aldéhyde 120 est facilement préparé à partir de la menthone en deux étapes (schéma 34). La

première étape consiste en une oléfination de Wittig utilisant le chlorure de méthylméthoxy

tnphénylphosphonium comme réactif, ce qui permet de générer l'éther d'énol 119. L'éther

d'énol119 (brut) est ensuite hydrolysé en présence d'acide chlorhydrique et l'aldéhyde 120 est

ainsi obtenu dans un rendement de 95%.

nBuLi HCI conî., CHE?, eo THF, o O C 95%

Schéma 34

Afin que cette nouvelle strategie soit viable, l'addition d'anion vinylique sur l'aldéhyde

120 devait être très sélective. Cependant ce ne fut pas le cas, I'addition de vinyllithiums

tnsubstitués sur I'aIcooI 120 a produit dans tous les cas un mélange -211 des deux alcools

diastéréomériques 122 et 123. Heureusement les deux alcools diastéréomériques étaient

facilement séparables par chromatographie éclair sur gel de siIice, et il était donc possible

d'obtenir des alcooIs allyliques optiquement purs.

/=<R1 Li 121 Me

THF, -78 '~

122 123 Ratio: 2/1

Schéma 35

Les vinyllithium tnsubstitués additionnés sur l'aldéhyde ont été préparés selon la

procédure suivante (schéma 36). Tout d'abord le vinylalane 125 est obtenu par

carboalumination de l'alcyne te~minale'~ correspondant, en utilisant le triméthylaluminium et

le chlorure de zirconocène comme réactif. Ensuite l'addition de N-bromosuccinimide au

vinylalane 125 permet de préparer le bromure de vinyle 126, lequel par un échange métal

halogène avec le tert-butyllithium génère le vinyllithium trisubstitué 121.

ZrCp2C12 (cat.) - AIMe3 H - RI NBS

CH2Ci2 70% Br Me 124 OOC à 20°c 125 126

Schéma 36

2.4 Addition de vinylalanes.

II est certain que nous n'étions pas satisfait de la sélectivité de l'addition de

vinyllithiums sur l'aldéhyde 120. Nous devions donc travailler 2 résoudre ce problème pour

que notre stratégie soit efficace. Heureusement, ce problème fût très vite résolu et à notre

grande surprise, par l'addition directe de vinylalanes sur l'aldéhyde 120 (schéma 37). En effet,

en additionnant directement sur l'aldéhyde 120 le vinylalane généré par la carboalumination

du I-hexyne en présence de triméthylaluminium et de chlorure de zirconocène, le ratio des

alcools 122 et 123 est passé à plus de 10: 1 dans un rendement non optimisé de 65%.

1 )ZrCp2C12 (cat.),

CH2C12, o°C à 2 0 ' ~

122a 123a

Ratio: >10/1 THF, -78OC à -1 OOC

65%

Schéma 37

Les deux alcools l22a et 123a, facilement séparables par chromatographie éclair, ont

été ensuite convertis chacun de leur côté en l'ester de Mosher correspondant. L'analyse des

déplacements chimiques en RMN "F de chacun des diastéréoisomères, selon la méthode

d'analyse développée par ~oshe?' , nous a permis d'identifier l'alcool 122 comme le produit

majeur de la réaction. De plus, l'analyse des esters de Mosher des deux alcools nous révèle que

la stéréochimie de I'alcool majoritaire 122 correspond à une addition de ~ e l k i n - ~ n h ' ~ sur

l'aldéhyde 120 (figure 17).

Addition de FeIkin-Anh

Figure 17 : Addition de Felkin-Anh sur l'aldéhyde 120.

Nous avons effectué l'addition de plusieurs vinylalanes sur l'aldéhyde 120, tous

préparés à partir de différents alcynes terminales. Les sélectivités et les rendements obtenus

pour l'addition se sont montrés très satisfaisants dans tous les cas, ceux-ci sont décrits dans le

tableau 7. Ii est à noter que les isomères 122 et 123 furent facilement séparés dans tous les

exemples du tableau 7. Pour les cas où l'alcyne terminale n'était pas disponible

commercialement, nous avons préparé celui-ci à partir de l'aldéhyde correspondant en utilisant

les conditions de ~ o r e ~ - ~ u c h s ~ ~ dans des rendements appréciables (70 à 80%).

Tableau 7. Rendements et sélectivités obtenus pour l'addition de vinylalanes.

Notre explication de la sélectivité observée lors l'addition de vinylalanes sur I'aldéhyde

120 repose sur la taille du métal impliqué. Ainsi, I'aluminium étant plus volumineux que le

lithium, la sélectivité Felkin-Anh serait plus grande dans le cas de l'aluminium, celui-ci étant

plus sensible aux effets sténques lors de son approche sur l'aldéhyde. Pour appuyer notre

hypothèse, la littérature rapporte certains exemples d'augmentation de la sélectivité Felkin-

Anh découlant de l'augmentation de la taille du contre ion métallique impliqué75 (schéma 38).

t

1

2

3

Alcools

122a et 123a

122b et 123b

122c et 123c

RI

n-Bu

(CH2)30TBDMS

CY

4 Ph 122d et 123d

Rendement

(%)

70

68

80

122 : 123

12: 1

8 : l

14: 1

63

5

18 :1

76 1 1 :l 122e et 123e CH2Ph

128 produit FeMn

129 produit anti-Felkin

Schéma 38

li n'y a pas que la sélectivité de l'addition de vinylalanes qui fut une surprise pour

nous, les rendements obtenus pour la réaction sont également surprenant. En fait, nous n e

connaissons que quelques exemples dispersés d'addition directe de vinyIaIanes sur des 76-78 aldéhydes et des cétones, cela habituellement dans des rendements modestes (30 à 50%) .

L e schéma 39 nous montre quelques exemples d'addition de vinylalanes et de trialkylalanes

sur des aldéhydes et des cétones. Saegusa et son groupe ont préparé des vinylalanes à partir de

I'hydroalurnination d'esters a$-acétyléniques. Ceux-ci ont été ensuite additionnés à des

aldéhydes et des cétones pour donner le produit de Baylis-Hilmann correspondant, cependant 79.80 la stéréosélectivité de la réaction n'a pas été étudiée (schéma 39, équation 1). Garner et

Coleman rapportent deux exemples d'additions de vinylalanes sur I'aldéhyde de Garner,

cependant les sélectivités rapportées sont faibles dans chacun des cas (2:l et 1.5:1

respectivement; schéma 39 équations 2 et 3)77-78.11 est i noter que ces deux exemples

impliquent une chélation à l'état de transition entre le métal et les atomes d'oxygène présents

sur l'aldéhyde, ce sont donc des systèmes qui different de l'aldéhyde 120. D'autre part, des

rendements et des sélectivités modestes ont été rapportés pour l'addition de

tnméthyialuminium sur des P-cétosulfoxydes (schéma 39, équation 4)' alors que dans le cas

des P-cétoamides I'addition de tnalkylalanes donne de bonnes sélectivités (schéma 39,

équation 5).

Ii difficile d'expliquer pourquoi les cas d'additions directes d'alkylalanes et de

vinylalanes ne sont pas très nombreux dans la littérature. Cependant, il faut mentionner que les

vinylalanes préparés à partir de l'hydro ou de la carboalumination d'alcynes sont additionnés

habituellement à d'autres électrophiIes (époxyde, chlorure d'acyle) ou convertis en

halogénures, ou encore échangés directement avec d'autres métaux (zinc, cuivre, lithium) 81-84 avant d'être additionnés à un dérivé carbonyle . La faible réactivité des alanes est peut-être

la raison pour laquelle ce type de réactif a été laissé quelque peu de côté au profit de métaux

plus réactifs. Cependant, les résultats que nous avons obtenus montrent bien que les alanes

peuvent être des composés utiles en synthèse.

C02t-B u /

~ % U ~ A I C = C H ( C H ~ ) ~ ~ M ~ + Hexanes-Toluène

R

- 7 8 ' ~ 136:137= 2:1 C02t-B u CO$-Bu 13]

Me3AI _______t

Ph Toluène, -20'. +

TOI 14] 138 66%

139:140= 1 :3 139 140

Schéma 39

L'addition directe de vinylalanes sur l'aldéhyde 120 nous a permis de préparer des

alcools allyliques avec de bonnes sélectivités pour la construction de centres quaternaires

chiraux. Mais cette réaction pourrait aussi s'appliquer dans le cas d'autres aldéhydes chiraux et

devenir une stratégie effrcace et pratique pour la préparation diastéréosélective d'un grand

nombre d'alcools allyliques. Nous devrons étudier les possibilités de ce type d'addition dont le

potentiel est non négligeable. L'addition de vinylalanes sur le phénylpropanaldéhyde (144)

(schéma 40) nous a permis d'obtenir un mélange des alcools diastéréomérïques 145 et- 146

avec un intéressant ratio de 20: 1''. Ces résultats préliminaires nous laissent croire à la possible

généralité de la sélectivité de cette addition et à l'application de cette méthodologie en

synthèse organique. Il serait aussi intéressant d'étudier l'influence sur la sélectivité que peut

avoir la taille des chaînes alkyles présentes sur I'aluminium. De meilleures sélectivités

pourraient être obtenues en utilisant des chaînes isopropyles ou isobutyles par exemple.

Schéma 40

2.5 Régiosélectivité de l'addition d'organocuprates.

L'addition stéréosélective de vinylalanes sur l'aldéhyde 120 nous a donné accès à un

système allylique chiral sur lequel l'addition d'organocuprates pouvait permettre la préparation

de centres quaternaires chiraux. Cependant, la régiosélectivité de l'addition de cuprates nous a

posé certains problèmes. Le tableau 8 résume les travaux d'optimisation que nous avons eu à

faire afin de réduire au minimum la quantité de produit d'addition de type SN2 sur ce système.

Tableau 8. RégîoséIectivité de l'addition d'organocuprates sur 147 pour différents réactifs de

cuprates et groupes partants.

1

2

1 6 1 OCONHPh I R' Cu(CN)Li 1 produit de départ 1

Groupe partant ---~

OAc

3

4

5

OAc

Différentes combinaisons de groupes partants et de réactifs de cuprates ont été essayées

afin d'obtenir exclusivement le produit d'addition SN2'. Comme le montre le tableau 8, très

peu de ces essais nous ont permis d'obtenir de bons ratio SN2'/SN2. Cependant, une

combinaison (groupe partant et réactif de cuprate) se démarque par les excellents résultats

qu'elle a procuré. En effet, en utilisant un pivaloate comme groupe partant et un cyanocuprate

de premier ordre préparé à partir d'un organomagnésien, nous avons obtenu exclusivement le

produit d'addition SN2' (148). Ces conditions, développées par Goering et ses co~laborateurs~~,

Réactif de cuprate

R' 2CuLi

OAc

OCONHPh

OCONHPh

7

8

9

s ~ 2 ' : sN2

1 : 1.5

RY2Cu(CN)Li2 attaque sur OAc

R' CuMgBr

R' CuLi

K2CuLi

0C02Me

OCO2Me

OCOt-Bu

produit de départ

produit de départ

produit de départ

R'2CuLi

R' CuMgBr

R'Cu(CN)Li.BF3

2 : 1

3 : 2

3 :1

nous ont permis de résoudre efficacement le problème de régiosélectivité de l'addition

d'organocuprates sur le système allylique 147,

On doit tenir compte de plusieurs facteurs pour expliquer les excellentes

régiosélectivités obtenues avec le réactif de cuprate R'Cu(CN)MgBr. II est à noter que ~ i u ~ ~ a

observé une plus grande régiosélectivité avec des cuprates dont le contre-ion est le magnésium

comparativement au lithium. Les réactifs de cuprates impliqués étaient du type RCuLi et

RCuMgBr, préparés à partir d'iodure de cuivre. La raison de cette sélectivité accrue pour le

magnésium est mal connue, mais il semble que le niveau d'agrégation des complexes de

cuprates et leurs solubilité soient en cause3', ces caractéristiques n'étant pas les mêmes pour

des cuprates dont le contre-ion est différent. Cependant, les ratios SN2'/SN2 rapportés par ~ i u ~ '

sont inférieurs à 10: 1, ce qui est plus modeste que ceux rapportés par ~ o e r i n ~ ~ ' et par nous.

Le type de réactifs de cuivre (I) utilisé est donc aussi important car les

monoorganocuprates et les cuprates de Gilman préparés en utilisant l'iodure de cuivre sont

moins régiosélectifs que les alkylcyanocuprates. ~ o e r i n ~ ~ ' explique la grande régiosélectivité

du cyanocuprate RCu(CN)MgBr (schéma 41) par la présence du groupement cyano en position

Z. Celui-ci accélérerait l'élimination réductrice du complexe oléfinique 152, ce qui

empêcherait la formation du complexe x-allyle de cuivre 153 qui mène à un mélange des

produits d'addition !&2' et SN^. Lorsque le groupe Z sur Ie complexe 152 est un halogénure (1,

Cl, Br) ou une chaîne alkyle, l'élimination réductrice de 152 serait plus lente. Ainsi, il y aurait

compétition entre l'élimination réductrice de 152 et l'isomérisation de celui-ci pour former le

complexe 153. Cela expliquerait pourquoi la régiosélectivité du cyanocuprate RCu(CN)MgBr

est supérieure à celle des cuprates correspondants préparés à partir de l'iodure de cuivre.

Cependant, la raison pour laquelle le groupement cyano accélère l'élimination réductrice de

152 n'est pas bien connue.

produit d'addition SN2

Schéma 41

De son côté, le pivaloate encombre la position alpha du système allylique et permet

d'éviter l'attaque du cuprate sur cette position. De plus, l'encombrement stérique généré par le

groupement tert-butyle en position alpha du carbonyle du pivaloate prévient I'attaque sur le

carbonyle du groupe partant par I'organocuprate et/ou par la certaine quantité

d'organomagnésien libre qui peut être présente dans le milieu réactionnel.

2.6 Formation de centres chiraux quaternaires

Le problème de la régiosélectivité de l'addition de cuprates réglé, il nous fallait

maintenant étudier la sélectivité de la réaction ainsi que ses possibilités. Le pivdoate 157, sur

lequel l'addition SN2' d' organocuprates est pratiquée, est préparé par l'addition de chlorure de

triméthylacétyle à I'alcool 122 en présence de triéthylarnine (schéma 42) . Le pivaloate 157 est

obtenu dans des rendements de 95 à 99% et, contrairement au carbonate employé pour la

formation de centre tertiaire (chapitre I), il est possible de le purifier par chromatographie

éclair. Ensuite, l'addition SN2' antr' sélective du cyanocuprate R'Cu(CN)MgBr nous a permis

d'obtenir l'adduit de cuprate 148 et de former un nouveau centre chiral quaternaire. Les

rendements pour cette réaction sont excellents (80 à 98%)' mais c'est suaout la

stéréosélectivité de la réaction qui est remarquable. En effet, des excès diastéréomériques

supérieurs à 98% ont été observés dans pratiquement toutes les additions, une seule addition

ayant donné un excès diastéréornérique inférieur à 98% (tableau 9).

Schéma 42

Tableau 9. Rendements et sélectivités de l'addition de cuprates sur différents pivaloates.

Pivaloate

3 1 157a 1 n-Bu 1 n-heptyle 1 148c ( 97 1 ~ 9 8

I

2

Pour vérifier les excès diastéréornérique des adduits de cuprates, nous avons préparé les

deux diastéréoisomères de ceux-ci, chacun préparé à partir des alcools diastéréoménques 122

et 123 correspondants (schéma du tableau 7). Un mélange des deux isomères a été injecté dans

un chromatographe en phase vapeur pour les séparer, et ensuite chacun des ,diastéréoisomères a

été injecté séparément afin de vérifier et quantifier la présence ou non de l'autre isomère.

Comme le prouve les résultats du tableau 9 une vaste gamme de centres quaternaires chiraux

ont pu être préparés grâce à notre méthodologie et cela avec des excès diastéréomériques

élevés, ce qui démontre la généralité et le potentiel de cette stratégie.

Cependant, il nous été impossible d'introduire les groupes tert-butyle, benzyle et

phényle par addition de cuprates, les cyanocuprates correspondants n'étant pas assez réactifs.

Heureusement, les groupements benzyle et phényle peuvent être introduits sur le centre

quaternaire lors de l'addition de vinylalanes sur l'aldéhyde 120 (schéma 37). Ainsi, en utilisant

le benzylacétylène ou le phénylacétylène pour préparer le vinylalane qui sera additionné à

l'aldéhyde 120, il est possible d'introduire ces deux groupements sur le centre quaternaire. Par

R

157a

157a

Rendement R' e.d.

n-Bu

n-Bu

Adduit de

iPr

Et

(W

>98

>98

cuprate 1 (%)

148a

148b

90

98

contre, l'introduction du groupement tert-butyle par cette voie n'a pas été possible, la

carboalumination d'alcynes néopentyliques étant difficile.

Notre méthodologie permet la formation de centres quaternaires encombrés très

difficiles à préparer par l'alkylation d'énolates chiraux. C'est Ie cas en autre de I'adduit 148f

dont l a centre quaternaire chiral porte un groupe isopropyle et un groupe cycIohexyle, que nous

avons préparé avec un excellent rendement et un excès diastéréoménque supérieur à 98%.

L'adduit 148a est un autre exemple de la généralité de notre nouvelle méthodologie. Le centre

chiral de cet adduit, dont l'excès diastéréomérique est supérieur à 98%, porte des chaînes

alkyles primaires, secondaires et tertiaires. Chacune de ces chaînes peut être introduite dans un

ordre différent à différents moments de la séquence synthétique.

Gy Me Ph, Me

i Pr iPr \

iPr

Figure 18 : Centres quaternaires intéressants.

L'adduit 148g est le seul cas où nous avons observé un excès diastéréomérique

inférieur à 98%. Le groupe isopropyle sur le centre quaternaire chiral de cet adduit a été

introduit par addition de cuprates sur le pivaloate allylique 157d possédant un groupement

aryle sur la partie vinylique. L'explication que nous avons pour cette perte de sélectivité est la

même que celle invoquée pour la perte de sélectivité lors de l'addition de cuprates sur des

carbonates allyliques possédant un groupement aryle sur la partie vinylique (voir schéma 21).

Dans ce système la formation du radical 87 (schéma 21), stabilisé par le groupement aryle,

diminuait la sélectivité de l'addition d'organocuprates et donc la pureté optique des centres

tertiaires préparés. Cependant, l'excès diastéréomérique de 91 % obtenu lors de la formation du

centre quaternaire chiral de l'adduit 148g, est quand même respectable en tenant compte que

ce centre chiral très encombré serait difficile à préparer à I'aide des méthodes habitueIles qui

utilisent l'alkylation d'énolate chiraux".

L'excellente sélectivité pour l'addition SN2' d'organocuprates sur le pivaloate 157 peut

être expliquée par la grande différence d'énergie entre les deux conformations réactives de ce

dernier (figure 19). Des calculs de modélisation de type MMX nous indiquent une différence

d'énergie d'environ 3 kcaVmoIe entre les rotamères 158 et 159, ce qui est assez élevé pour

expliquer les sélectivités obtenues. La tension allylique A" et les interactions stériques entre

la chaîne vinylique et le reste de l'auxiliaire déstabilisent le conformère 159 comparativement

à 158 où ces interactions sont plus faibles. Ainsi, cette grande différence d'énergie doit se

refléter à I'état de transition lors de l'addition anti sélective et expliquer la stéréosélectivité de

la réaction. Notre explication est basée sur le principe de ~ u r t i n - ~ a m r n e t ~ ~ . Ainsi, la

conformation 158 qui est la plus basse e n énergie, possède aussi la plus basse énergie

d'activation et la différence d'énergie d'activation entre 158 et 159 est assez grande pour nous

donner un seul produit.

OR" i-Pr OR" i-Pr

Figure 19 : Conformations réactives du pivaloate 157

2.7 Clivage oxydatif de l'auxiliaire chiral

En utilisant notre nouvelle méthodologie, il nous a été possible de préparer différents

centres chiraux quaternaires avec une pureté optique élevée. La dernière étape de cette

stratégie consistait à cliver l'auxiliaire chiral. Le clivage oxydatif de celui-ci permet de générer

des dénvés carbonyles possédant un centre chiral quaternaire en position alpha. Cela par

l'oxydation de la double liaison en position alpha du centre quaternaire chiral présent sur les

différents adduits de cuprates. Ainsi, l'oxydation de la double liaison disubstituée de I'adduit

148d en utilisant de l'ozone comme oxydant, suivie de l'addition de triphényIphosphine à

l'ozonide forméss, nous a permis d'obtenir l'aldéhyde 160a (schéma 43) avec un rendement de

70% et un excellent excès énantiomérique (>98%). De plus, l'auxiliaire chiral (aldéhyde 120)

a été recyclé dans un rendement de 80%.

Schéma 43

Le clivage oxydatif de l'auxiliaire chiral par I'ozone sur les adduits de cuprates 148a,

148f, 148g et 148h nous a permis de préparer des aIcools, aldéhydes et acides avec un centre

quaternaire chiral en position alpha. Les alcools ont été obtenus après le traitement de

I'ozonide avec le borohydrure de sodiums4, et les acides de leur côté proviennent de l'addition

du réactif de Jones à io oz on ide'^. Malheureusement. tous les dénvés carbonyles préparés à

partir de ces adduits de cuprates n'ont pu être isolés que sous la forme d'un mélange

équimolaire avec I'auxiliaire chiral au même niveau d'oxydation (schéma 44)' les deux

composantes du mélange possédant la même polarité. Il est à noter que la purification par

distillation n'a pas donné de meilleurs résultats que la chromatographie éclair.

1)03, CH2C12 FR' -78 '~ - 2) PPh3 ou NaBH4 ou réactif de Jones R '

148a R= n-Bu R'=iPr inséparables

148f R=Cy Rt=iPr +

148g R=Ph R1=iPr /

Schéma 44

Le centre quaternaire de ces adduits de clivage ne portant que des chaînes alkyles non

polaires, et I'auxiliaire chiral n e possédant aucun groupe polaire lui non plus, il est donc peu

surprenant que les adduits de clivage et I'auxiliaire chiral aient la même polarité. La seule

présence du groupe OTBDMS sur l'aldéhyde 160a nous a permis d'isoler de produit par

chromatographie éclair. L'aldéhyde 160a n'ayant pas la même polarité que I'auxiIiaire chiral

(schéma 43). En se basant sur ces résultats, notre méthodologie semble très appropriée pour la

préparation hautement stéréosélective de centres quaternaires chiraux comportant au moins

une chaîne polaire, ce qui permet I'isolation facile de I'adduit de clivage. Cependant, dans le

cas des centres quaternaires ne possédant aucune chaîne polaire, l'utilisation de I'ddéhyde 120

comme auxiliaire chiral est une source de problèmes pour l'isolation des adduits de clivage.

L'ajout d'un groupe polaire sur l'auxiliaire chiral pourrait être une solution simple à ce

problème. En introduisant un groupement aikoxy sur l'aldéhyde 120, par exemple, on

augmenterait la polarité de celui-ci, ce qui permettrait probablement de séparer par

chromatographie éclair les adduits de clivage non polaires et l'auxiliaire chiral. Ce problème

d'isolation réglé nous pourrons considérer notre nouveIle méthodologie comme une méthode

très générale et puissante pour la préparation stéréosélective de centres chiraux quaternaires.

Nous avons tenté de vérifier l'excès énantiomérique de l'aldéhyde 160a à partir

d'esters de ~ o s h e ? ~ préparés à I'aide de I'dcool correspondant de 160a. Cependant, les deux

diastéréomères préparés avaient les mêmes déplacement chimiques en RMN 'H et RMN "F.

Ainsi, nous n'avons pas pu tirer de concIusions sur la pureté optique de 160a à l'aide de ces

dérivés. Nous avons aussi tenté de préparer I'oxazolidine 163 (schéma 45) à I'aide de

l'aldéhyde 160a et de la (-)-éphédrineg6. L'induction asymétrique 1'2 étant très forte sur ce

type de systèmea6, nous pensions pouvoir préparer stéréosélectivement les deux

diastéréoisomères de 163 et déterminé par RMN 'H la pureté optique du centre quaternaire de

160a. Des essais préliminaires nous avaient permis de préparer des oxazolidines sténquement

encombrés en utilisant le 2'2-diméthylpropanaldéhyde et la (-)-éphédrine comme réactifs. La

réaction nécessitait 16 heures de chauffage à 80°C en présence de sulfate de magnésium

comme agent déshydratants6. Mais l'oxazolidine 163 n'a jamais pu être préparé sous ces

conditions, l'aldéhyde 160a n'étant pas assez réactif . La faible réactivité de 160a est

imputable à l'encombrement sténque élevé près de la fonction aldéhyde, adjacente à un centre

quaternaire très volumineux. Devant ces problèmes, nous avons Laissé de côté ces travaux, car

le centre quaternaire chiral de l'aldéhyde 160a est non épimérisable. De plus, les mêmes

conditions de clivage de l'auxiliaire chiral sur des centres épimérisables n'ont pas affecté la

pureté de ceux-ci lors de nos travaux précédent5758. Ainsi, l'excès énantiomérique de plus de

98% que nous attribuons à cet aldéhyde et qui provient de l'excès diastéréornérique observé

sur I'adduit de cuprate correspondant (148d) peut être considéré comme très représentatif.

Benzène, 80'~

Schéma 45

Afin de prouver la stéréochimie des centres quaternaires chiraux que nous avons

préparés par addition d'organocuprates, nous avons effectué la synthèse du diester 166

(schéma 46) dont la valeur de l'[a]~ de son énantiomère est connu7'. Le diester 166 a été

préparé à partir de l'adduit 148e. La déprotection de la fonction alcool sur cet adduit à I'aide

du fluorure de tétrabutylammoniurn permet de générer I'dcool 164 dans un rendement

quantitatif. Ensuite, I'alcool 164 est oxydé en acide en utilisant le réactif de Jones comme

oxydant, et l'addition de diazométhane à cet acide permet d'obtenir l'ester méthylique 165

avec un rendement de 85%. Finalement, l'oxydation de la double Iiaison de 165 à l'aide de

permanganate de potassium53 et l'estérification de l'acide obtenu avec le diazométhane nous

permet d'isoler le diester 166 avec un rendement non optimisé de 40%. Le clivage réussi de

l'auxiliaire chiral sous ces conditions nous indique que des oxydants autres que I'ozone

peuvent être employés. Les résultats obtenus avec le permanganate de potassium laissent croire

que le tétraoxyde de ruthéniums2 ainsi que le tétraoxyde d'osmium5' pourraient aussi être

utilisés en alternative à l'ozone lors du clivage de l'auxiliaire, ce qui pourrait permettre la

présence de groupes sensibles à l'ozone sur les centres quaternaires formés. En comparant la

valeur de la rotation optique du diester 166 ([a]~ -9.7") avec celle de son énantiomère connu

([a]~ +9.8")", nous avons pu prouver la stéréochimie des adduits de cuprates.

Simultanément, nous avons pu confirmer que les centres chiraux formés provenaient d'une

addition SN2' anti sélective sur le conformère 158 (figure 19). De plus, la valeur de la rotation

optique obtenu pour 166 confirme la pureté optique du centre chiral quaternaire.

acétone t

100% 2) CH2N2 1 Et20

85%

Me, Et S B 1) KMn04 1 NalO, Me Et

acétone / H,O OMe

2) CH2N2, Et20 40% O O

Schéma 46

2.8 Travaux futurs

La méthodologie que nous avons développée pour la formation stéréosélective de

centres chiraux quaternaires s'avère très sélective et permet la préparation d'une grande variété

de centres quaternaires chiraux. Cependant, jusqu'à maintenant nous avons préparé des centres

qui possédaient toujours un groupe méthyle. Cela parce que nous avons utilisé le

triméthylaluminium dans tous les cas lors de la préparation de vinylalanes par

carboalumination (schéma 37). Afin de rendre cette nouvelle stratégie plus générale, nous

poumons remplacer le triméthylaluminium par d'autres trialkylalanes lors de la

carboal~mination~~ (schéma 47, équation 1). On pourrait ainsi préparer des centres

quaternaires chiraux ne possédant pas de méthyle. Mais comme il n'existe pas une grande

variété de tridkylalanes disponibles cornmerciaiement, cette stratégie serait limitée. La

ca rbo~u~ra t ion~ '~ sélective d'alcynes terminaux pourraient se montrer plus générale (schéma

47, équation 2), une grande variété de chaînes alkyles pouvant être introduites par addition de

cuprates2'. Par contre, pour que cette alternative soit efficace il faudra que la stéréosélectivité

de l'addition de vinylcuprates sur l'aldéhyde UO soit aussi élevée que dans le cas des

vinylalanes.

Schéma 47

Conclusion

Lors de la première partie de ce projet, nous avons développé une nouvelle

méthodologie très stéréosélective (ee:>99%) pour la préparation de dérivés carbonyles

possédant un centre chiral tertiaire en alpha. Cette méthodologie utilisant la menthone comme

auxiliaire chiral permet de générer des centres chiraux tertiaires par l'addition stéréosélective

(de:>99%) d'organocuprates sur des systèmes ailyliques chiraux préparés à partir de la

menthone. Cette nouvelle stratégie s'avère une alternative utile et pratique à I'alkylation

d'énolates chiraux. Le principal avantage de cette méthode repose sur le fait que les groupes

présents sur le centre chiral sont introduits sous la forme de nucléophiles, ce qui permet

I'introduction de groupes difficiles ou impossibles à introduire par l'alkylation d'énolates.

Ainsi, des groupes alkyles secondaires et tertiaires ainsi que des groupes aryles peuvent être

introduits par l'addition de cuprates, donnant accès à Ia préparation d'acides et d'aldéhydes

chiraux encombrés optiquement purs. Cette méthodologie s'est aussi avérée une nouvelle voie

très intéressante pour la préparation stéréosélective d'acides 2-arylalkanoïques optiquement

actifs.

La méthodologie développée pour la préparation de centres chiraux tertiaires s'est

révélée inefficace pour la préparation de centres chiraux quaternaires, le système ailylique

préparé à partir de la menthone étant trop encombré pour permettre l'addition

d'organocuprates. L'utilisation de I'aIdéhyde 120 comme auxiliaire, qui est un dérivé de la

menthone, nous a permis de préparer des centres chiraux quaternaires avec une pureté optique

élevée (ee :>98%) en utilisant la même stratégie d'addition de cuprates. L'addition

stéréosélective de vinylalanes sur I'aldéhyde 120 que nous avons développée s'est montrée très

efficace pour la préparation du système dlylique nécessaire pour l'addition SN2' de cuprates.

De plus, cette addition pourrait se montrer une nouvelle méthodologie très pratique pour la

préparation de différents alcools allyliques. La méthodologie développée pour la préparation

stéréosélective de centres chiraux quaternaires s'est avérée très sélective et permet la formation

d'une vaste gamme de centres quaternaires. Des améliorations au niveau de la polarité de

I'auxiliaire afin de permettre une isolation plus facile des composés à centres quaternaires, et

l'introduction d'autres groupes qu'un méthyle lors de la préparation des vinylalanes donneront

à cette méthodologie une grande généralité.

Partie expérimentale

Remarques ~énérales :

Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'azote. Les solvants ont été

séchés et distillés sous atmosphère d'azote (THF, éther diéthylique, benzène et toluène: séchés

sur du sodium avec de la benzophénone comme indicateur ; dichlorométtiane, triéthylarnine et

pyridine : séchés sur de l'hydrure de calcium sans indicateur). Les réactifs et les produits de

départ ont été achetés et utilisés tels que reçus du manufacturier ou avec purification selon des

procédures standards. La verrerie utilisée a été assemblée quand elle sortait de l'étuve (130°C)

ou après avoir été chauffée à la flamme et a été refroidie sous atmosphère d'azote.

Les solvants ont été éliminés sous pression réduite avec un évaporateur rotatif, une

trompe à eau créant le vide partiel. La température du bain d'eau était généralement à 20°C, à

l'exception des cas où une température plus élevée était requise. Les solvants résiduels ont été

éliminés sous pression réduite avec une pompe mécanique (4.0 mmHg). Les

chromatographies éclairs ont été effectuées avec du gel de silice Merck Kieselgel 60 (230-400

Mesh ASTM). Les chromatographies analytiques sur couche mince ont été effectuées sur des

plaques de 0.25 cm (gel de silice: 6ûF-250 Mesh (Merck)). Les produits ont été révélés avec

une lampe UV et/ou par trempage (solution 1% de vanilline dans mélange H20/H2S04/MeOH

(1 :l :2), solution de KMn04, solution standard de PMA, iode ou solution de molybdate

cérique).

Tous les spectres de résonance magnétique ont été faits sur un appareil Brüker AC-300

('H : 300MHz, 13c : 75.5 MHz). Pour les RMhT 'LH et les RMhT 13c, les spectres ont été pris

dans le chloroforme deutérié (référence 'H : 7.26 ppm, référence "C : 77.0 ppm) ou dans le

benzène deutérié (référence 'H : 7.15 ppm, référence "C : 128.0 ppm). Les déplacements

chimiques sont rapportés en pprn (6) et les constantes de couplages en Hertz. Les abréviations

utilisées pour les différents signaux en RMN sont: singulet (s), doublet (d), triplet (t),

quadruplet (q), quintuplet (quin) et multiplet (m). Les spectres infrarouges ont été enregistrés à

l'aide d'un appareil Perkin Elmer 1600 série FTlR à transformée de Fourrier en utilisant un

mince film d e produit sur une pastille de NaCI. Les spectres de masse (basse résolution et

haute résolution) ont été obtenus à partir d'un spectromètre micromass ZAB-IF modèle VG.

Les séparations analytiques par chromatographie en phase gazeuse ont été effectuées sur un

appareil Perkin ELmer FID avec une colonne capiIlaire Perkin Elmer de type PE-1 (15m de

long et 25p de diamètre) ou Science & Co de type CD-X (30m de long et 25p de diamètre),

utilisant l'hélium comme gaz porteur avec une pression de 8.7 psi en tête de colonne.

Procédure générale pour l'addition de vinylhthiums ou d'alcynyllithiums sur la

menthone

Sous atmosphère d'azote, l'alcyne ou le bromure de vinyle (1.2 éq.) approprié est dissous dans

le THF (0.7M) et refroidi à -78OC. Ensuite une solution de n-butyllithium (1.2 éq., pour

l'alcyne) ou de tert-butyllithium (2.4 éq., pour le bromure de vinyle) est ajoutée lentement et le

mélange est agité pendant 1 heure à -78°C. La menthone (1.0 éq.) est ensuite ajoutée lentement

sur une période de temps d'environ 5 à 10 minutes et le mélange réactionnel est agité pendant

1 heure à -78°C. La réaction est neutralisée avec une solution aqueuse saturée de chlorure

d'ammonium, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther

diéthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1 fois à la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut est purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1 :

9). L'alcool axial est obtenu comme produit majoritaire (quasi exclusif) sous la forme d'une

huile incolore et l'alcool équatorial peut être isolé comme' produit minoritaire dans certains

cas.

.

Rendement: 90% 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 2.45-2.35 (m, l m , 2.20 (t, 2H, J=7.2 Hz),

1.92 (dt, 1Hy J=13.6, 3.7 HZ)' 1.78-1.65 (m, 2H), 1.57-1.23 {m, lOH), 0.96-0.83 (m, 12H) ;

13c RMN (CDCb, 75 MHz): 6 85.0 (s), 83.7 (s), 71.8 (s), 50.9 (d), 50.5 (t), 34.9 (t), 30.9 (t),

28.2 (d), 27.3 (dl, 23.9 (q), 21.9 (q), 21.8 (t), 20.5 (t), 18.6 (q), 18.3 (t), 13.5 (q); IR (film,

cm-'): 3600, 35 14, 1456, 1361, 1 176; SMBR (mlz (intensité relative)): 236 (MC, 5), 221 (5),

179 (20), 151 (100); SMHR calculée pour C16H280: 236.2140 trouvé: 236.2135; [a],+lO.1° (c

1 -53, CHCI,).

.

Rendement: 70%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 2.42-2.33 (m, IH), 1.9 1 (dt, lH, J=13.4,

2.9 Hz), 1.79- 1-65 (m, 2H), 1.53- 1.20 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.02-0.83 (m, 9H); 1 3 ~ RMN

(CDC13, 75 MHz): 8 91.8 (s), 83.5 (s), 71.4 (s), 50.7 (d), 50.4 (t), 34.9 (t), 34.3 (s), 3 x 31.1(q),

28.1 (d), 27.2 (d), 23.9 (q), 21.9 (q), 20.8 (t), 18.8 (q); IR (film, cm-1): 3623, 3496, 1455,

1362, 1259, 1156; SMBR (m/z (intensité relative)): 236 ( ' IO), 221 (15), 179 (60), 151

(100); S M m calculée pour C1&80: 236.2140 trouvée: 236.2138; [a], +11 S0 (c 0.88,

CHCI,).

.

Rendement: 80%; 1~ RMN (cDCl3, 300 MHz): 6 7.44-7.39 (rn, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H),

2.53-2-44 (m, IH), 2.06 (dt, IR, J=13.7, 2.7 Hz), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, lH), 1.58-

1.41 (m, 5H), 1.01 (d, 3H, J=9.9 Hz). 0.98 (d, 3H, J=9.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J=5.9 Hz); 1 3 ~

RMN (cDCl3, 75 MHz): 6 2 x 131.6 (s), 3 x 128.2 (s), 123.0 (s), 94.0 (s), 83.5 (s), 72.1 (s),

50.6 (d), 50.1 (t), 34.8 (t), 28.5 (d), 27.3 (d), 23.9 (q), 21.9 (q), 20.7 (t), 18.8 (q); IR (film, cm-

l): 3474, 3015. 2943, 2863, 149 1, 1451; SMBR ( d z (intensité relative)): 256 (W, IO), 241

(15), 213 (20), 171 (100); SMHR calculée pour CisH240: 256.1827 trouvée: 256.1825; [a],

+l 1.49" (c 1.14, CHClJ.

Rendement: 85%; 1 8 RMN (CDC13, 300 MHz): 6 2.48-2.39 (m, lH), 1-92 (dt, lH, J=13.3,

3.1 Hz), 1-84 (s, 3H), 1.80-1.67 Cm, 2H), 1.56-1.22 (m, 6H), 0.95 (d, 3H, J=9.4 Hz), 0.92 (d,

3H, J=9.4 Hz), 0.86 (d, 3H, J=11.0 Hz); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75 MHz): 6 83.9 (s), 78.6 (s),

71.3 (s), 50.2 (ci), 50.2 (t), 34.6 (t), 27.8 (d), 26.9 (d), 23.5 (q), 21.6 (q), 20.1 (t), 18.3 (q), 3.1

(q); IR (film, cm-1): 3606, 3500, 2936, 2859, 1445, 1369, 1173; SMBR (m/z (intensité

reiative)): 194 (M+, 5), 179 (40). 138 (40), 123 (50), 109 (100); SMHR calculée pour

Cl3&O: 194.167 1 trouvée: 194.1687; [a], +14.0° (c 1.22, CHCIJ.

Rendement: 87%; 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 2.57 (heptet, lH, J=6.6 Hz), 2.45-2.34 (m,

l m , 1.92 (dt, lH, J=13.6, 3.0 Hz), 1.79-1.67 (m, ZH), 1.56-1.22 (m, 6H), 1.15 (d, 6H, J=7.2

Hz), 0.95 (d, 3H7 J=6.6 HZ), 0.93 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J=5.8 Hz); 1 3 ~ R m

(CDC13, 75 -1: 6 89.2 (s), 84.2 (s), 71.6 (s), 50.6 (d), 50.4 (t), 34.9 (t), 28.1 (d), 27.3 (d),

23.9 (q), 23.1 (q), 22.0 (q), 20.7 (t), 20.4 (d), 18.7 (q); IR (film, c d ) : 3619, 3486, 2951,

2869, 1458, 1365, 1 182, 1016; SMBR (m/z (intensité relative)): 222 (A@, 2), 179 (25), 137

(100), 110 (5); ShEïR calculée pour Ci5Ht60: 222.1984 trouvée: 222.1988; [a], -10.4' (c

1.26, CHCI,).

Rendement: 74%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.34 (d, 2 R 8.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.0

&), 2.49-2.36 (m, IH), 2.04 (dt, IH, J=13.4, 3.1 Hz), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.69-1.30 (m, 6H),

0.99 (d, 3H, J=6.5 Hz), 0.97 (d, 3H, J=6.5 Hz), 0.90 (d, 3H, J=6.5 Hz); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75

MHz): 6 134.0 Cs), 132.8 (d), 128.5 (d), 121.5 (s), 95.0 (s), 82.3 (s), 72.2 (s), 50.5 (d), 50.0 (t),

34.7 (t), 28.6 (d), 27.2 (d), 23.9 (q), 21.9 (q), 20.6 (t), 18.8 (q); IR (film, cm-1): 3419, 2952,

2926, 1702, 1489, 1092; SMBR (m/z (intensité relative)): 290 (MC, 5). 275 (IO), 247 (15), 205

(IO@, 178 (30), 163 (40); S m calculée pour CisHrlOCl: 290.1437 trouvée: 290.1433; [a],

+8.8" (c 1.17, CHCI,).

Rendement: 72%; IH RMN (CDC13,300 MHz): 6 7.86 (s, IH), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.45-7.41

(m, lm, 7.16-7.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, IH), 2.10 (dt, lH, J=13.5, 2.7 Hz),

1.89-1.73 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.60-1.44 (m, SH), 1.04 (d, 3H, J=6.9 Hz), 1.0 (d, 3H, J=6,9

W. 0.92 (d, 3H, k6.5 Hz); 13c RMN (CDC13, 75 MHz): 6 158.1 (s), 133.9 (s), 131.1 (ci),

129.1 (d), 128.3 (s), 126.6 (d), 119.3 (d), 117.8 (s), 105.7 (d), 93.6 (s), 83.8 (s), 72.1 (s), 55.2

(q), 50.6 (dl, 50.2 (t), 34.8 (t), 28.5 (d), 27.3 (d), 23.9 (q), 21 -9 (q), 20.7 (t), 18.8 (q); IR (film,

cm-l): 3605, 3018,2956,2361, 1632, 1602, 1162, 1032; SMBR (m/z (intensité relative)): 336

(M: 70), 251 (100), 224 920), 209 (25), 182 (100), 139 (90); SblHR calculée pour CD&o2:

336.2089 trouvée: 336.2094; [a], +7.g0 (c 1 -23, CHClJ.

.

Rendement: 15%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 2.23-2.12 (m, lH), 1.9 1 (dt, 1H. J112.0,

2.3 Hz), 1.84 (s, 3H), 1.76-1.58 (m, 4H), 1.37-1.13 (m, 4H), 0.97 (d, 3H, J=7.0 Hz), 0.96 (d,

3H, J=7.0 Hz), 0.90 (d, 3H, J=6.3 Hz); 1 3 ~ RMN (CDC13,75 MHz): 6 82.1 (s), 81.8 (s), 72.0

(s). 53.1 (d), 51.6 (t), 34.9 (t), 30.8 (d), 264 (d), 24.3 (q), 24.1 (q), 22.0 (t), 18.3 (q), 3.8 (q);

IR (film, cme1): 3601, 2956, 2870, 1456. 1364, 1222; SMBR (mlz (intensité relative)): 194

(MC, 3 , 179 (20), 138 (15), 123 (25), 109 (100), 82 (30); SMHR calculée pour Ci3HUO:

194.1671 trouvée: 194.1674; [a],-30.1" (c 1.13, CHCU.

Rendement: 5%; 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 2.63-2.52 (rn, lH), 2.23-2.12 (m, lH), 1.98

(s, 1H), 1-90 (dt, 1H, J=11.7, 2.8 Hz), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.35-1.13 (m, 3H), 1.16 (d, 6H,

J=6.6 Hz), 0.97 (d, 6H, J=6.8 Hz), 0.93-0.77 (m, fa), 0.90 (d, 3H, J=6.0 Hz); 1 3 ~ RMN

(CDC13, 75 MHz): 6 92.0 (s), 8 1 -6 (s), 7 1.6 (s), 52.8 (d), 5 1.5 (t), 34.8 (t), 30.6 (d), 26.1 (d),

24.1 (t), 23.8 (q), 22.9 (q), 21.8 (q), 20.5 (d), 18.0 (q); IR (film, cm-1): 3608, 3422, 2954,

2928,2870,2237, 1457, 1047, 1017; SMBR ( d z (intensité relative)): 222 (M+, IO), 207 (IO),

179 (100), 165 (25), 138 (40), 137 (45); S m calculée pour c315H260: 222.1984 trouvée:

222.1975; [alD +21 .Oo (c 1.53, CHCI,).

Rendement: 5%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.85 (s, lH), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.43(d,

lH, J=9.2 Hz), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H). 2.38-2.23 (m, lH), 2.22 (s, IH), 2.10 (dt, IH,

J=12.2, 2.4 Hz), 1.94-1.68 (m, 3H), 1.53-1.22 (m, 3H), 1.04 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.0 (d, 3H,

J=6.7 Hz), 0.97-0.85 (m, IH), 0.96 (d, 3H, J=6S Hz).

Rendement: 99%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 5.65 (dq, lH, J=15.4, 6.7 Hz), 5.45 (d,

IH, k15.4 Hz), 2.05-1.90 (m, lH), 1.80-1,65 (m, 2H), 1.71 (dd, 1.71, 3H, 5=6.7, 1.7 HZ),

1.53-1.38 (m. 4H), 1.20 (s, lH), l.l3-l.OO (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 9H); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75

MHz): 6 139.4 (dl, 121.6 (d), 76.0 (s), 49.6 (t), 49.5 (d), 35.1 (t), 27.9 (d), 26.7 (d), 23.8 (q),

22.3 (q), 20.9 (t), 18.5 (q), 17.7 (q); IR (film, cm-l): 3600, 3507, 2943, 287 1, 145 1, 1 169;

SMBR (m/z (intensité relative)): 196 (M*, IO), 181 (5), 163 (S), 111 (100). 69 (25); SMIIR

calculée pour Cl3H2&: 1 96.1 827 trouvée: 196-1832; [a], -3 1 .O0 (c 1.3, CHCLJ.

Me

Rendement: 94%; IH RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 5.65 (dq, lH, J=15.4, 6.7 Hz), 5.45 (d,

1H, J=15-4 Hz), 2.05-1.90 (m, lH), 1.80-1,65 (m, SH), 1.71 (dd, 1.71, 3H, J=6.7, 1.7 HZ),

1.53-1.38 (m, 4H), 1.20 (s, lH), 1.13-1.00 (m, 2H). 0.90-0.80 (m, 9H); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75

MHz): 6 139.4 (d), 121.6 (d), 76.0 (s), 49.6 (t), 49.5 (d), 35.1 (t), 27.9 (d), 26.7 (d), 23.8 (q),

22.3 (q), 20.9 (t), 18.5 (q), 17.7 (q); IR (film, cm-'): 3607, 3495, 2952, 2867, 1455, 1177;

SMBR (m/z (intensité relative)): 196 w, 5). 155 (IO), 111 (100), 84 (10); S M H R calculée

pour C13H240: 196.1827 trouvée: 196.1820; @JD+27.3" (c 2.71, CHCI,).

Procédure générale pour la réduction d'un alcool propargylique en alcool allylique

(tram.

Sous atmosphère d'azote, l'alcool propargylique (1.0 éq.) est dissous dans le THF (0.3M) et

une solution de Red-Al (3.2 M dans le toluène) dissoute dans le THF (0.6M) est ajoutée

lentement à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 14 heures

à température ambiante ou porté à reflux pour 12 heures, selon la réactivité de I'alcyne. Une

solution aqueuse d7H2S04 10% est ensuite ajoutée très lentement au mélange réactionnel

refroidi à 0°C. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther

diéthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1 fois à la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut est purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1 :

15). L'alcool allylique tram est obtenu sous forme d'une huile incolore.

Rendement:70%; 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 5.62 (dt, lH, J=15.4,6.6 Hz), 5.43 (d, lH,

J=15.4 Hz), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.57-1.05 (m. 12H), 0.95-0.83 (m, 12H);

1 3 ~ RMN (CDC13,75 MHz): 6 138.2 (d), 127.1 (d), 76.1 (s), 49.7 (t), 49.6 (d), 35.1 (t), 31.9

(0, 31.6 (t), 27.9 (dl, 26.7 (d), 23.8 (q), 22.3 (q), 22.1 (t), 20.9 (t), 18.5 (q), 13.9 (q); IR (film,

cme1): 3604, 3494, 2953, 2864, 1451, 1366, 1 176; SMBR (m.z (intensité relative)): 238 (W,

20), 223 (IO), 181 (50), 153 (100); S m calculée pour C16H3@: 238.2297 trouvée:

238.2300; [a], -28.7" (c 1 SO, CHCI,).

Rendement: 80%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 5.65 (d, lH, J=I5.4 HZ), 5.33 (d, lH,

J=L5.4 Hz), 1.97-1.88 (m, IH), 1.81- 1.67 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 3H), 1.28-1.05 (m, 4H), 1.02

(s, gH), 0.89-0.81 (m. 9H); 13c RMN (CDC13,75 MHz): 6 137.8 (d), 132.9 (d), 75.8 (s), 49.8

(dl, 49-7 (th 35.1 (t), 32.5 (s), 3 x 29.8 (q), 27.9 (d), 26.7 (d), 23.9 (q), 22.3 (q), 21.2 (t), 18.6

(q); IR (film, cm-1): 3623, 3506, 2957, 2862, 1451, 1357; SMBR (mlz (intensité relative)):

238 (M+, IO), 223 (S) , 202 (20), 153 C100). 1 1 1 (25); SMHR calculée pour CL&300: 238.2297

trouvée: 258.2300; [a],-31.2" (c 1.30, CHClJ.

Rendement: 86%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.41-7.19 (m, 5H). 6.64 (d, lH, Jzl6.2

Hz), 6.22 (d, IH, 1=16.2 Hz), 2.05-1-94 (m, IH), 1,87-1.72 (m, 2H), 1.62-1.37 (m, 4H), 1.31-

128.4 (d), 127.0 (d), 126.5 (d), 2 x 126.2 (d), 76.6 (s), 49.7 (d), 49.2 (t), 35.0 (t), 27.8 Cd), 27.1

(d), 23.8 (q), 22.0 (q), 20.9 (t), 18.6 (q); IR (film, cm-l): 3594, 3494,3014, 2943, 2863, 1496,

1446, 1 171; SMBR (mfz (intensité relative)): 258 (MC, 20), 223 (S), 202 (20), 173 (100);

S M H R calculée pour CisH260: 258.1984 trouvée: 238-1989; [a], -5 1.5" (c 3.06, CHCI,).

Rendement: 70%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 5.60 (dd, iH, 3=15.4, 6.6 Hz), 5.38 (d,

1H, J=15.4 Hz), 2.37-2.23 (m, lH), 2.04-1.89 (m, lH), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.57-1.36 (m, 3H),

1.20 (S. lH), 1.1 8-0.68 (m, 12H), 0.99 (d, 6H, J=6.4 Hz); 1 3 ~ RMN (CDCl3, 75 MHz): 6

135.2 (d), 134.1 (d), 75.8 (s), 49.7 (d), 49.7 (t), 35.2 (t), 30.8 (d). 27.9 (d), 26.7 (d), 23.9 (q),

22.8 (q), 22.6 (q), 22.3 (q), 2 1.1 (t), 18.6 (q); IR (film, cm-1): 3606, 3493, 2954, 2926, 2867,

1456, 1177, 1036; SMBR (m/z (intensité relative)): 224 (w, IO). 181 (40), 139 (100), 137

(20); SMHR calculée pour C 15H280: 224.2 140 trouvée: 224.2 144; [a], +32.1° (c 1 -3 1, CHCI,).

Rendement: 82%; 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 7.3 1 (d, 2H7 J=8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.7

Hz), 6.62 (d, IH, J=16.3 Hz), 6.19 (d, lH, J=16.3 Hz), 2.02-1.91 (m, lH), 1.88-1.71 (rn, 2H),

1.644.42 (m, 3H), 1.40 (s, lH), 1.30-1.18 (m, 3H), 1.01-0.84 (rn, 9H); 1 3 ~ RMN (CDC13,75

MHz): 6 138.9 (d), 136.1 (s), 132.6 (s), 128.6 (d), 127.4 (ci), 125.5 (d), 76.6 (s), 49.7 (d), 49.1

(t), 34.9 (t), 27.8 (d), 27.2 (d), 23.8 (q), 22.2 (q), 2 1 .O (t), 18.6 (q); IR (film, cm- 1): 3606,

3008,2955,2927, 1490, 109 1, 1012; SMBR (ml2 (intensité relative)): 292 (Mf, IO), 236 (15),

207 (100): 145 (30); S M H R calculée pour C18H250C1: 292.1594 trouvée: 292-1588; [a],-41 -9"

(c 1.97, CHCI,).

Rendement: 77%; IH RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.72-7.55 (m, 4H), 7.16-7.08 (m. 2H),

6.77 (d, IH, J=16.2 Hz), 6.30 (d, lH, J=16.2 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, lH), 1.89-1.75

(m, Sm, 1.66-1.44 (m, 3H), 1.43 (s, lH), 1.33-1.21 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, l m , 0.90 (d, 9H,

J=6.6 Hz); 1 3 ~ RMN (CDC13,75 MHz): 6 157.5 (s), 137.7 (d), 133.8 (s), 129.3 (d), 129.1 (s),

(dl, 49.4 01, 35.1 (0, 27.9 (dl, 27.2 (dl, 23.8 (q), 22.2 (q), 21.0 (t), 18.6 (q); IR (film, cm-1):

3612, 3060, 3010, 2956, 163 1, 1603, 1175, 1033; SMBR (mlz (intensité relative)): 338 (M+,

go), 253 (100), 225 (30), 171 (70); SMHR calculée pour C23H300t: 338.2246 trouvée:

338.2240; [a],42.3" (c 1.63, CHCIJ.

Préparation du (Z)-2-i-Propyl-5-méthyl-ll(l-propén-l-yl)cyc1ohexan-l-ol(64b)

''%..A

Sous atmosphère d'hydrogène, dans un ballon de 25 mL, à l'alcool 63d (206 mg, 1.06

mmoles) dans 5 rnL d'acétate d'éthyle et 2.5 mL d'hexanes est ajouté la quinoline (20 mg,

0.15 mmoles) et le catalyseur de Lindlar (50 mg, 25% wt/wt). Après deux heures d'agitation à

25"C, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré. Le produit brut est purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice, avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:9).

Une huile incolore (185 mg, 89%) est obtenue. 1~ RMN (CDC13.300 MHz): 6 5.46 (dq, 1H,

J=12.1, 7.2 HZ), 5-28 (dd, lH, J=12.1, 1.7 Hz), 2.15-2.05 (m,lH), 1.86 (d, 3H, J=7.2 Hz),

1.79-1.62 (m, 3H), 1.53-1.37 (m, 3H), 1.32-1.07 (m, 3H) 0.96-0.84 (m, 9H); 1 3 ~ RMN

(cDCl3, 75 MHz): 5 137.7 (ci), 124.6 (d), 78.2 (s), 50.0 (t), 48.6 (d), 35.0 (t), 27.7 (d), 27.2

(d), 24.1 (q), 22.2 (q), 20.8 (t), 18.8 (q), 14.1 (q) ; IR (film, cm-l): 3617, 3504, 2952, 2926,

1455, 1174, 1016; SMBR (m/z (intensité relative)): 196 (MC, 20),139 (IO), 11 1 (100), 97 (15);

SMHR calculée pour Ci3Hz40: 196.1827 trouvée: 196.1832; [a],-38.4" (c 2.33, CHCI,).

Procédure générak pour la conversion d'un alcool en carbonate

Sous atmosphère d'azote, l'alcool allylique (1 .O éq.) est dissous dans le THF (0. LM) et refroidi

à -78°C et une solution de n-butyllithium (1.3 éq) est ajoutée lentement. La solution est agitée

pendant 30 minutes et le chloroformiate de méthyle (1.5 Bq.) est ajouté lentement. Le mélange

réactionnel est agité pendant 1 heure 30 en laissant la température remonter jusqu'à -60°C. Le

mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium,

les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases

organique sont combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1 fois à la saumure, séchées avec du sulfate

de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut sous la forme d'une huile jaune pâle

est utilisé sans autre purification pour la prochaine réaction.

Carbonate 68a

'4,-

OC 2Me -q F

Me

IH RMN (CDC13, 300 MHz): 6 5.72 (dm, 1H, J=16.2 Hz), 5.45 (dq, lH, J=16.2, 6.1 Hz),

3.71 (s, 3H), 2.71 (dm, 1& J=15.2 Hz), 2.23-2.13 (m, IH), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.70-1.05 (m,

6H), 0.97-0.83 (m, 9H).

Carbonate 68b

IH RMN (CDC13, 300 MEIz): 6 5.68 (d, 1H, Jz16.2 Hz), 5.42 (dt, 1H, J=16.2, 6.6 Hz), 3.71

(s, 3H), 2-70 (dm, 1H, k15.1 HZ), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.70-1.08 (rn, lOH),

0.96-0.82 (m, 12W).

Carbonate 68c

IH RMN (CDC13, 300 MHz): 6 5.60 (d, lH, J=16.3 Hz), 5.38 (d, lH, J=16.3 Hz), 3.69 (s,

3H), 2-69 (dm, 1H, J45.0 Hz), 2.18-2.10 (m, lm, 1.83-1.75 (m, l m , 1.62-1.51 (m, 4H),

1.35-1.1 1 (m, 2H), 1 -03 (s, 9H), 0.95-0.85 (m, 9H).

Carbonate 68d

"t,,,

OC 2Me -q Y Ph

IZMN (CDCb, 300 MHz): 5 7.40-7.28 (m, 5HJ, 6.48 (d, 1H, J=16.2 HZ), 6.35 (d, iH,

k16.2 Hz), 3.75 (s, 3H), 2-83 (dm, lH, J=15.3 Hz), 2.25-2.16 (m, lH), 1.90-1.75 (m, 2H),

1.69-1.15 (m, 5H), 0.98-0.83 (m, 9H).

Carbonate 68e

RMN (CDC13, 300 MHz): 6 5.66 (d, lH, J=15.6 Hz), 5.38 (dd, lH, J=15.6, 7.1 Hz), 3.69

(s, 3W, 2.70 (dm, IH, 13.4 Hz), 2.40-2.27 (m, 1 2 2 - 2 1 1 (m, l m , 1.83-1.77 (m, lH),

1.66-1.48 (m, 2H), 1.38-1.18 (rn, 2H), 1.15-0.81 (m, 1 IH), 0.99 (d, 6H, J=6.3 Hz).

Carbonate 68f

lWN (CDC13, 300 MHz): 6 5.63-5.39 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.84 (dt, IH, J=13.1, 3.2

Hz). 2.23-2.12 (m. IH), 1.89-1.1 1 (m, 7H), 1.69 (d, 3H, J=7.4 Hz). 0.98-0.83 (m. 9H).

Carbonate 68g

NMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.37-7.22 (m, 4H), 6.47 (d, lH, J=16.7 HZ), 6.31 (d, IH,

J=16.7 Hz), 3.74 (s, 3H), 2.84-2-75 (m. lH), 2.22-2.08 (m, lH), 1.89-1.74 (m, lH), 1.67-1.51

(m, 3H), 1.38-1.12 (m. 3H), 1.06-0.75 (m, 9Hj'.

Carbonate 68h

1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.76-7.52 (m, 4H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.57 (d, 1 H, J=l6.3

Hz), 6-48 (d, 1H, J=16.3 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, lH), 2.3 1-2.18 (m, IH),

1.89-1.77 (m, SH), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.33-1.26 (m, 2H), 1.08-0.82 (m, 9H).

Procédure générale pour l'addition de réactifs de cuprates sur les carbonates allyliques

Procédure A; dialkylcuprates

Sous atmosphère d'azote, l'iodure de cuivre (i.2 éq.) et l'iodure de lithium sont dissous dans

le THF (0.1M) et refroidis à -30°C. Une solution d'organolithium (2.4 éq) est ajoutée

Ientement. Le solution est agitée pendant 30 minutes à -30°C et Ie carbonate allylique brut (1 .O

éq.) dissous dans le THF (0.8M) est ajouté lentement. Le mélange réactionnel est agité

pendant 30 minutes à -30°C et pendant I heure à 0°C (certains cas demandent 10 à I l heures à

température ambiante). Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec un mélange fait

d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et d'hydroxyde d'ammonium (9 : 1)

et le mélange est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Les phases sont séparées et

la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont

combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1 fois à La saumure, séchées avec du sulfate de magnésium,

filtrées puis concentrées. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur geI de silice

en éluant avec de l'hexanes. Le produit d'addition est isoIé sous la forme d'une huile incolore

et l'excès diastéréornérique est déterminé par GC.

Procédure B; cyanocuprates de premier ordre

Sous atmosphère d'azote, le cyanure de cuivre (1.5 éq.) est ajouté au T H . (@AM) refroidi à -

78°C. Une solution d'organolithium (1.5 éq) est ajoutée lentement à I a suspension. La

suspension est agitée pendant 30 minutes à -78°C et le carbonate allylique brut (1.0 éq.)

dissous dans le THF (0.8M) est ajouté lentement. Le mélange réactionnel e s t agité pendant 4

heures en laissant réchauffer lentement le mélange réactionnel jusqu'à température ambiante.

Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec mélange fait d'une solution aqueuse saturée

de chionire d'ammonium et d'hydroxyde d'ammonium (9 : 1) et le mélange est agité pendant

30 minutes à température ambiante. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3

fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1 fois

à la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut

est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de t'hexanes. L'adduit

est isoIé sous la forme d'une huile incolore et l'excès diastéréomérique est déïterminé par GC.

Rendement: 75%; 1~ RMN (CDCQ, 300 MHz): 6 4.84 (d, 1H, J=9.2 Hz), 2.34-2.24 (m, 2H),

1.87 (octet, lH, J=6.9 Hz), 1.78-1.51 (m, 4H), 1.34-1.06 (m, SH), 0.92-0.81 (m, 15H); 1 3 ~

RMN (CDCI3, 75 MHz): 6 138.2 (s), 128.6 (d), 51.1 (d). 35.6 (t), 33.3 (d), 32.6 (d), 32.1 (t),

30.7 (t), 27.0 (t), 26.5 (d), 22.1 (q), 21.6 (q), 20.7 (q), 19.9 (q), 12.2 (q); IR (film, cm-1): 2953,

2863, 1456. 1371; SMBR (m/z (intensité relative)): 208 (MC, IO), 165 (50), 109 (100), 95

(75); SMHR calculée pour 208.2 19 1 trouvée: 208.220 1 ; [a], -46.7" (c 1.13, CHClJ.

Adduit 69b

Rendement: 70%; 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 4.84 (d, IH, J=9.2 Hz), 2.41-2.28 (m, 2H),

2.00-1.85 (m, lH), 1.81-1.50 (m, 4H), 1.35-1.05 (m, 9H), 0.95-0.80 (rn, 15H); 1 3 ~ RMN

(CDC13,75 MHz): 6 137.9 (s). 129.0 (d), 51.1 (d), 37.8 (t), 36.0 (t), 32.6 (d), 32.0 (t), 31.5 (d),

30.0 (t),26.9 (t), 26.5 (d), 23.0 (th22.0 (q), 21.9 (q), 20.7 (q), 19.9 (q), 14.2 (q); IR (film, cm-

l): 2954, 2862, 1457, 1374; SMBR (m/z (intensité relative)): 236 (Mf, 20). 193 (50), 123

(80), 109 (100); SMEIR calculée pour Ci7H32: 236.2504 trouvée: 236.2500; [a], -30.9" (c 1.7,

CHCI,).

Adduit 69c

Rendement: 78%; 1 8 RMN (CDC13, 300 MHz): 6 5.02 (d, 1H. J=10.0 Hz), 2.42-2.34 (m,

lH), 2.28-2.17 (m, l m , 1.91 (octet, IH, J=6.7 Hz), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H),

1.25-1.05 (m, 3H), 0.92-0.83 (m, 21 H); 1% RMN (CDC13.75 MHz): 6 138.4 (s), 125.3 (d),

51.2 (dl, 41.1 (d), 36.2 (0, 33.3 (d), 33.1 (t), 29.8 (s) , 27.6 (t), 3 x 27.5 (q), 26.7 (d), 22.2 (q),

21.2 (q), 20.0 (q), 16.6 (q); IR (film, cm-l): 2953, 2861, 1455, 1372; SMBR (mlz (intensité

relative)): 236 (m, IO), 193 (5), 179 (70), 123 (100); SMHR calculée pour Ci7Hiz: 236.2504

trouvée: 236.2509; [a], -5 1 -82" (c 1.10, CHCI,).

Adduit 69d

Rendement: 75%; 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.32-7.17 (d, SH), 5.24 (d, lH, J=9.2 Hz),

3.77-3.72 (m, lH), 2.41 (dm, lH, J=8.9 Hz), 1.95 (octet, lH, J= 6.7 Hz), 1.85-1 -65 (m, 4H),

1.63-1.54 (m, lH), 1.45-1.25 (m, l m , 1.30 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.18-1.07 (m, IH), 0.90-0.85

trouvée: 256.2 195; [a], M7.3" (c 1.9, CHC1J.

Adduit 69e

Rendement: 9 1%; lEI RMN (CDC13,300 MHz): 6 4.92 (d, IH, J=9.5 Hz), 2.35-2.29 (rn, LH),

2.25-2.15 (m, lH), 1.91 (octet, 1H, J=6.9 Hz), 1.79-1.52 (m, 12H), 1.27-0.80 (m, 18H); 1 3 ~

(CDC13,75 MHz): 6 138.1 (s), 127.4 (d), 51.1 (d), 43.9 (d), 43.5 (d), 35.8 (t), 32.7 (d),

32.4 (t), 30.9 (t), 30.7 (t), 30.2 (t), 27.1 (t), 26.9 (t), 26.8 (t), 26.6 (d), 22.1 (q), 21.0 (q), 19.9

(q), 18.9 (q); IR (film, cm-1): 2917, 2841, 1445; SMBR (mk (intensité relative)): 262

20), 219 (30), 179 (40), 109 (100); SMHR calculée pour 262.2660 trouvée: 262.2665;

[a],-30.7" (C 3.0, CHC13).

Adduit 69f

Rendement: 70%; 1~ RMN (CDC13,3OO MHz): 6 4.82 (d, 1H. J=9.4 Hz), 2.42-2.23 (rn, 2H),

1.93 (octet, lH, J=6.7 Hz), 1.82-1.51 (m, 4H), 1.37-1.07 (m, 9H), 0.92-0.83 (m, 15H) ); 1 3 ~

(cDc13, 75 MHz): 6 137.8 (s), 129.2 (d), 51.4 (d), 37.8 (t), 35.0 (t), 32.0 (t), 31.4 (d),

29.9 (t), 29.8 (dl, 26.5 (0, 26.3 (d), 22.8 (t), 22.1 (q), 21.9 (q), 20.4 (q), 19.9 (q), 14.2 (q);

SMBR (mlz (intensité relative)): 236 (M+, 15), 193 (30), 137 (30), 123 (80), 109 (100), 95

(75); [a],-10.3" (C 1.56, CHCIJ.

Rendement: 61% 1~ RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 4.99 (d, lH, 1=10.3 Hz), 2.32-2.14 (m,

2H), 1.95 (octet, 1H, J=6.6 Hz), 1.82-1.53 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, lH), 1.20-1.02 (m, 2H),

0.92-0.76 (m. 21H); SMBR (mh (intensité relative)): 236 @4+,10), 220 (3, 179 (100), 123

(90); SMHR calculée pour CI,&: 236.2504 trouvée: 236.2509; [a],+7.6" (c 0.33, CHCI,).

- - - A

Rendement: 72% 1~ RMN (CDC13, 300 MHz):

Hz), 3.32 (d, lH, J=10.5 Hz), 2-38-2.31 (m, l m ,

6 7.23-7.15 (m, 5H), 5.63 (d, lH, J=10.5

2.03 (octet, lH, J=6.7 Hz), 1.78-1.54 (m,

Sm, 1.36-1.24 (m, IH), 1.12-1.02 (m, 1H). 0.94-0.82 (m, 15H), 0.63 (d, 3H, J=6.2 Hz); 1 3 ~

RMN (CDC13, 75 MHz): 6 144.2 (s), 140.2 (s), 2 x 129.5 (d), 2 x 127.5 (d), 125.5 (d), 122.8

(dl, 53.5 (d), 51.8 (d), 34.9 (t), 34.5 (s), 32.0 (d), 31.5 (t), 3 x 28.1 (q), 26.6 (d), 26.3 (t), 22.3

(9). 20.1 (q), 19.9 (q); IR (film, cm-1): 3013, 2946,2869, 1493, 1455; SMBR (m/z (intensité

relative)): 241 ((M-c&?, 100), 159 (20), 13 1 (60), 1 17 (45); S M H R calculée pour ClsHU:

241.1956 trouvée: 241.1952; [a],+19.8" (c 1.21, CHCI,).

Adduit 69i

Rendement: 61%; IH RMN (CDCl3,300 MHz): 6 7.28-7.12 (rn, 5H), 5.24 (d, LH, J=9.2 Hz),

3.77-3.68 (m, l m , 2.36 (dd, IH, J=13.3, 4.2 Hz), 1.94 (octet, 1H, J=7.8 Hz), 1.82-1-54 (m,

5H), 1.45-1.35 (m, l m , 1.32 (d, 3H, J= 7.3 Hz), 1.18-1.07 (m, IH), 0.95-0.80 (m, 9H); [a],-

Rendement: 87% 1 8 RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.29-7.12 (rn, 5H), 5.33 (d, 1H, J=10.0

Hz), 3.16 (t, lH, J=9.3 &), 2.44-2.35 (m, lm, 2.05-1.56 (m, 7H), 1.37-1.22 (m, lH), 1.17-

1.02 (m. lH), 0.98-0.82 (m, I9H), 0.80-0.71 (m, 6H); 1% RMN (CDC13, 75 MHz): 6 146.1

(s), 139.8 (s), 128.1 (d), 128.0 (d), 125.5 (d), 125.2 (d), 51.4 (d), 51.2 (d), 35.2 (t), 34.2 (d),

32.1 (d), 31.6 (t), 26.5 (d), 26.5 (t), 22.2 (q), 21.3 (q), 20.8 (q), 20.5 (q), 19.8 (q); IR (fiim, cm-

l): 3026, 2953,2868, 1658, 1600, 1492, 1453; SMBR ( d z (intensité relative)): 284 (MC, 3,

241 (100), 185 (30), 13 1 (go), 1 17 (85); SMHR calculée pour C2LH32: 284.2504 trouvée:

284.2508; [a], -52.8' (c 1.27, CHCI,).

Rendement: 9 1 % 1~ RMN (CDCI3,300 MHz): 6 7.20 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.08 (d, 2H, 5=8.7

Hz), 5-28 (d, 1H, J=9-9 Hz), 3.14 (t, lH, J=9.5 HZ), 2.38-2.29 (m, lH), 2.01-1.90 (m, IH),

1.88-1.56 (m, 6H), 1-37-1.25 (m, lH), 1.14-1.03 (m, lH), 0.92 (d, 3H, k4.3 HZ), 0.90 (d, 3&

J=4.3 m), 0.86 (d, 3 8 J=6.6 HZ), 0.73 (d, 6H, J=6.6 Hz); 1% RMN (CDCl3, 75 MHz): 6

144.6 (SI, 140.4 (SI, 13 1.0 (s), 129.2 (d), 128.2 (d), 124.7 (d), 51.5 (d), 50.5 (d), 35.1 (t), 34.1

(dl, 32-1 (dl, 31-4 (t), 26.4 (dl, 26.4 (t), 22.2 (q), 21.1 (q), 20.6 (q), 20.4 (q), 19.8 (q); IR (film,

cm$: 2954, 2928, 1490, 1463, 1383; SMBR (mlz (intensité relative)): 3 18 (w, 2), 275

(100), 241 (15). 219 (201, 165 (60); SMHR calculée pour C2iH3iCl: 3 18.21 14 trouvée:

318.2122; [a]a],-61.50 (c 1.35, CHCI,).

Rendement: 80% IH RMN (CDC13,300 MHz): 6 7.14 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.05 (d, 2H, 1=7.7

Hz), 5.22 (d, lH, J=9*2 fi), 3.37-3.18 (m, lH), 2.49-2.36 (m, 3H), 1.98-1.55 (m, 7H), 1.38-

1-06 (m, 2H), 1.28 (d, 3H, k 6 . 6 Hz), 0.93-0.81 (m, 15H); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75 MHz): 6

144.8 (s), 138.8 (s), 138.2 (s), 129.0 (d), 128.0 (d), 127.8 (d), 126.6 (d), 125.6 (d), 51.0 (d),

45-5 (th 45-0 (th 36.8 (dl, 35.1 (t), 32.4 (d), 31.7 (t), 30.2 (d), 26.4 (d), 22.9 (q), 22.4 (q), 22.0

(q), 20.5 (q), 19.8 (q); IR (film, cm-1): 3018, 2954, 2867, 1511, 1462, 1383; SMBR (m/z

(intensité relative)): 3 12 (M+, 20), 297 @O), 270 (go), 21 3 (30), 174 (IOO), 161 (60), 147 (80);

S M H R calculée pour C2&6: 3 12.28 17 trouvée: 3 12.2806; [a], -48.4" (c 1 -69, CHCIJ.

Rendement: 67% 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 7.32-7.14 (m, 5H), 5.39 (d, lH, J=9.4 Hz),

3.23 (t, lH, J=9.4 Hz), 2.37 (dd, IH, 1=13.1, 4.3 Hz), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 4H),

1.52-1.39 (m, lH), 1.31-0.99 (m, 2H). 0.98 (d, 3H, 5=6.6 Hz), 0.92 (d, 3H, J=7.1 Hz), 0.90 (d.

3H, J=7.1 Hz), 0.83 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.80 (d, 3H, J=6.8 Hz); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75 MHz):

6 146.3 Cs), 140.4 (s), 127.9 (d), 125.2 (d), 124.7 (d), 51.3 (d), 50.9 (d), 36.0 (t), 34.2 (d), 32.2

(d), 32.1 (t), 27.2 (d), 26.9 (t), 22.1 (q), 21.1 (q), 20.8 (q), 20.7 (q), 20.0 (q); IR (film, cm-1):

3025, 2954, 2926, 1659, 1600, 1490, 1453; SMBR ( d z (intensité relative)): 284 (W, 3, 24 1

@O), 13 1 (65), 1 19 (60), 91 (100); SMHR calculée pour CtiH32: 284.2504 trouvée: 284.25 1 1 ;

[CC], -82.8" (C 1-69, CHCI,).

Rendement: 63% 1~ RMN (CDCI3, 300 h4Hz): 6 7.21 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.4

HZ), 5.32 (d, lH, k9.2 HZ), 3.18 (t, lH, k8.9 HZ), 2.29 (dd, LH, J=13.1, 4.2 Hz), 1.97-1.58

(m, 6H). 1.52-1-39 (m, lH), 1.36-0.98 (m, 2H), 0.96-0.83 (m, 9H), 0.78 (d, 3H, J=7.4 Hz),

0.76 (d, 3H, 5=6.9 Hz); 13c RMN (CDC13, 75 MHz): 6 144.9 (s), 141.0 (s), 13 1.3 (s), 129.2

(dl, 128.2 (dl, 124.3 (dl, 51.3 (d), 50.3 (d), 36.0 (t), 34.2 (d). 32.2 (d), 32.0 (t), 27.1 (d), 26.9

(t), 22.2 (q), 21.0 (q), 20.8 (q), 20.6 (q), 19.9 (q); IR (film, cm-l):2952, 2868, 1499, 1456,

1366; SMBR ( d z (intensité relative)): 318 (M+, 2), 275 (go), 165 (100), 125 (100); S M H R

calculée pour C21 H3 1 CI: 3 18.2 1 14 trouvée: 3 18.2 107; [a], -93.4" (c 1.13, CHCI,).

Procédure générale pour Pomnolyse des adduits de cuprates pour obtenir un alcool

L'alcène est dissous dans le dichlorométhane (0.1M) et refroidi à -78"C, de l'ozone est ensuite

barboté dans la solution jusqu'à ce que la réaction soit complète par CCM. Ensuite de I'azote

est barboté dans la solution pour enlever l'excès d'ozone. Le dichlorométhane est ensuite

évaporé et I'ozonide est dissous dans le méthanol (0.1M). Ensuite le borohydmre de sodium (5

éq.) est ajouté lentement à 0°C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 10

heures et une solution d'acide chlorhydrique 1N est ajoutée lentement pour détruire l'excès de

réactif. Le méthanol est ensuite évaporé et de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3

fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées 1 fois à l'eau et 1 fois

à la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut

est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'hexanes et d'acétate

d'éthyle (4: 1).

Rendement : 75% [a]D+14.30 (c 1.65, CHCI,), litt. [cr],+15.8" (neat)?

Rendement: 55% 1~ RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 3.67-3.56 (rn, lH), 3.52-3.43 (m, lH),

1.79-1.62 (m, SH), 1.55-1.42 (m, lH), 1.40-0.86 (m, 7H), 0.88 (d, 3H, J=6.7 Hz); IR (film,

cm-1): 3344, 2917, 285, 1444, 1043, 1017; SMBR (m/z (intensité relative)): 124 (M-HD+,

25), 1 1 1 (30), 82 (100); SMaR calculée pour C9His: 124.1252 trouvée: 124-1256; [a], - 1 -2" (c

1.2, CHCI,).

Procédure générale pour I'ozonolyse des adduits de cuprates pour obtenir un aldéhyde

L'alcène est dissous dans le dichlorométhane (0.1M) et refroidi à -78"C, de l'ozone est ensuite

barboté dans la solution jusqu'à ce que la réaction soit complète par CCM. Ensuite de l'azote

est barboté dans la solution pour enlever l'excès d'ozone. La tnphénylphosphine (1.1 éq.) est

ajoutée à -78°C et la réaction est agitée pendant 3 heures à température ambiante. Le

dichlorométhane est ensuite évaporé et le produit brut est purifié par chromatographie éclair

sur gel de silice avec un mélange d'hexanes et d'acétate d'éthyle (15: 1).

Rendement : 86% [a], : racérnise après chromatographie sur colonne.

Aldéhyde 160a

Rendement : 65% 'H RMN (CDCls, 300 MHz) : 6 9.45 (s, IH), 3.57 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1-93

(heptet, lH, J=6.7 Hz), 1.64-1.25 (m, 4H), 0.95-0.83 (rn, 18H), 0.04 (s, 6H) ; IR (film, cm") :

2957, 2858, 1725, 1099; SMBR (mlz (intensité relative)) : 215 (M-Ca9+, 30), 145 (70), 13 1

(10); S M H R calculée pour Ci iHz02Si :2 15.1467 trouvée : 21 5.1464; [alD -5.6" (c 2.5,

Procédure générale pour l'ozonolyse des adduits de cuprates pour obtenir un acide

L'akène est dissous dans l'acétone (0.1M) et refroidi à -78"C, de l'ozone est ensuite barboté

dans la solution jusqu'à ce que la réaction soit complète par CCM. Ensuite de l'azote est

barboté dans la solution pour enlever l'excès d'ozone. Une solution de réactif de Jones (Séq.)

est ajoutée à -78°C et la réaction est agitée pendant 30 minutes à -78OC et pendant 30 minutes

à température ambiante. L'acétone est ensuite évaporée. De 17eau est ajoutée et la phase

aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organique sont combinées, séchées

avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut est dissous dans

l'éther diéthylique et la phase organique est extraite 3 fois avec une solution 2N d'hydroxyde

de sodium. Les phases aqueuses basiques sont combinées et acidifiées avec de l'acide

chlorhydrique 12N jusqu'à pH-1. La phase aqueuse est ensuite extraite 3 fois à l'éther

diéthylique et les phases organiques sont combinées, séchées avec du sulfate de magnésium,

filtrées puis concentrées. Pour obtenir l'acide désiré avec une très bonne pureté, celui-ci peut

être purifié si nécessaire par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange

d'hexanes et d'acétate dTéthyIe (60 : 40).

Acide (R)-2-méthylbutanoïque (92a)

Me - - -

O

Rendement : 70% [a], -12.6" (c 1 S6, CHCI,), litt. [a], -19.6" (neat)?

Acide (R)-2-rnéthylhexanoïque (92b)

O

Rendement : 63% [a], - 14.2" (c 1.36, CHCI,), Mt. [a], -1 8.7" (neat)".

Acide (R)-2-mét hy l-3,3-diméthy lbutanoïque (92c)

Rendement: 60% 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 2.3 1 (q, 1H, J=7.4 Hz), 1.14 (d, 3H, J=7.4

Hz), 0.99 (s, 9H); IR (film, cm-1): 330-2350, 2961, 1704, 1 185, 1092; [a], -34.3" (c 2.47,

CHCI,).

Acide (R)- Zphénylpropanoïque (92d)

Rendement : 70% [a],-7 1.8" (c I .57, CHCI,), lia. [a],-76.5" (neat)".

Acide (R)-2-cyclohexylpropanoïque (92e)

Rendement: 70% 1~ RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 11.20-10.41 (massif, lH), 2.29 (quin, lH,

J=7.2 Hz), 1.98-1.52 (m, a, 1.38-0.87 (m, 5H), 1.14 (d, 3H, J=6.7 Hz); IR (film, cm-1):

3400-2640, 2917, 2846, 1703, 1284, 1239; SMBR (m/z (intensité relative)): 174 (MM&+,

100), 17 1 (20), 139 (25); SMHR calculée pour C9H2&02: 174.1494 trouvée: 174.1497; [a], -

17.9" (c 2.73. CHCI,).

Acide (R)-2-phényl-3,3-diméthylbutanoïque (92f)

tBu - -

Rendement : 80% [alD-53.6" (c 0.53, CHClJ, litt. [alD -62.9" (neat)".

Acide (S)-2-phényi-3-rnéthylbutanoïque (92g)

Rendement : 82% [a], +43.1° (c 1.43, CHCS), [a], +62.S0 (neat)'.

Acide (S)-2-(4shlorophényl)-3-rnéthylbutanoïque (92h)

Rendement : 75% [cr],+57.Z0 (c 1.37, CHCI,).

Acide (S)-2-(4-isobuty1phényl)propanoiq~e (92i) ((+)-ibuproféne)

Rendement : 80% [a], +47.4" (c 1.01, EtOH abs.), litt. [a],+60.0° (c 2, EtOH 95%)?

Procédure générale pour la réduction d'acide carboxylique en alcool

Sous atmosphère d'azote, I'alcool (1 éq.) est dissous dans l'éther diéthylique (0.2M) et la

solution est refroidie à 0°C. Une solution de LiAl- (IM / éther diéthylique, 2 éq.) est ensuite

additionnée lentement. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 20°C et ensuite

neutralisé avec une solution d'acide chlorhydrique IN. Les phases sont séparées et la phase

aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les fractions organiques sont

combinées, lavées 1 fois avec de l'eau et 1 fois avec de la saumure, séchées avec du sulfate de

magnésium et puis concentrées. Le produit bmt est purifié par chromatographie éclair sur gel

de silice, avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (3:7).

Rendement : 68% [a]D+13.70 (c 0.68, EtOH), litt., [a],+16A0 (c 2.2, E~oH)".

Rendement: 95% 1~ RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.36-7.18 (m, SH), 3.94 (dd, lH, J=11 -0,

4.4 Hz), 3.83 (dd, 1Hy J=8.8 Hz), 2.55-2.46 (m, IH)y 1.99-1.88 (m, lH), 1.47-1.11 (massif,

l m , 1.01 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.74 (d. 3H, J=6.8 Hz); 13c RMN (CDCU, 75 MHz): 6 141.7

(s), 128.7 (d), 128.5 (d), 126.6 (d), 65.1 (t), 55.7 (d), 30.0 (d), 20.9 (q); IR (film, cm-1):

3345,2955, 2925, 2869,1513, 1465, 1038, 1013; SMBR ( d z (intensité relative)): 164 (hf+,

1S), 133 (SO), 103 (30), 91 (100); SMHR calculée pour CI [H160: 164.1201 trouvée: !64.lSOS;

[a],+13.6* (c 1.12, CHCI,).

Rendement: 98% IH RMN (CDC13, 300 MHz): 6 7.3 1 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, J=7.8

HZ), 3.93 (dd, IH, J=10.9,4.4 Hz), 3.80 (dd, IH, J=10.9,8.8 Hz), 2.49 (td, IH, J=8.8,4-6 Hz),

1.97-1.84 (m, lm, 1.38-1.07 (massif, ZH), 1.00 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.72 (d, 3H, J=7.0 Hz);

13c RMN (CDC13, 75 MHz): 6 140.3 (s), 132.1 (s), 129.9 (d), 128.4 (d), 64.7 (t), 55.0 (d),

29.8 (d), 20.8 (q); IR (film, cm-l): 3356, 2959, 2930, 1491, 1468, 1093, 1014; SMBR (m/z

(intensité relative)): 198 (IN+, 25), 167 (80), 155 (30), 125 (100), 91 (35); SMHR calculée

pour CI IHL50CI: 198.08 1 1 trouvée: 198.08 18; [a],+13.6" (c 1.22, CHCI,).

Rendement: 98% 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 7.17 (rn, 4H), 3.69 (d, 2H, J=6.6 Hz), 2.90

(sextet, 1H, 5=7.3 Hz), 2.45 (d, 2H, J=6.8 Hz) 1.93-1.79 (m, lH), 1.51-1.37 (massif, IH), 1.27

(d, 3H, J=7.7 Hz), 0.90 (d, 6H, J=6.6 Hz); IR (film, cm-1): 3354, 3027, 2957, 2872, 1494,

1453, 1057; SMBR (m/z (intensité relative)): 192 (M+, IO), 161 (100), 119 (25), 91 (15);

SMHR calculée pour CiaH200: 192.15 14 trouvée: 192.15 19; [alaI, - 12.6" (c 2.2, CHCI,).

Procédure générale pour la préparation d'esters de Mosher

Sous atmosphère d'azote, l'alcool (1.0 éq.) est dissous dans le dichlorométhane (0.1M) et

refroidi à 0°C. L'acide (s)-(-)-méthoxy-a-(trifluorométhy1)phényl acétique (1 éq.) et le DMAP

(0.1 éq.) sont ajoutés et la solution est agitée pendant 30 minutes à O°C. Le

dicycIohexyIcarbodiimide (léq.) est ensuite ajouté et la réaction est agitée pendant 2 heures à

température ambiante. La suspension blanche est filtrée puis le filtrat est concentré. Le produit

brut est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'hexanes et

d'acétate d'éthyle (5 : 1).

Ester de Mosher 93a

0

Rendement: 95%; 1~ RMN (CDC13,300 MHz): 6 7.42-7.19 (rn, lOH), 4.48 (dd, lH, J=l1.0,

7.6 Hz), 4.33 (dd. lH, J=11.0,6.6 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.17 (m, lm, 1.30 (d, 3H, J=7.6 Hz); 1 9 ~

RMN (CDC13. 300 MHz, TFA utilisé comme référence): 6 4.03 (s); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75

(dl, 126.8 (dl, 125.1 Cs), 121.3 (s), 71.2 (t), 55.2 (q), 38.7 (d), 17.9 (q); IR (film, cm-1): 3060,

3022, 2965, 2840, 1742, 1493, 1450, 1264, 1 177,1120; SMBR (ml2 (intensité relative)): 353

(m, 51,235 (ZO), 189 (60). 119 (100); SMHR calculée pour ClgHzo03F3: 353.1364 trouvée:

353.1372.

Ester de Mosher 93b

O

obtenu à partir d'un mélange de 93a et 93b: 1% RMN (CDC13,300 MHz, TFA utilisé comme

référence): 6 3.97 (s). à partir du 1 9 ~ et du 1~ RMN ( 6 de OMe) il a été possible d'assigner

un excès diastéréornérique >99% pour 93a.

Ester de Mosher 93c

Rendement: 97%; IH RMN (CDCI3, 300 MHz): 6 7.55-7.48 (rn, 2H), 7.43-7.38 1

4.27-4.16 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1-78-1.54 (m, a, 1.32-0-87 (m, 6H), 0.88 (d, 3H, J=7.6 Hz);

1 9 ~ RMN (CDC13, 300 MHz, TFA utilisé comme référence): 6 4.07 (s); IR (film, c d ) :

2926,2846, 1746, 1270, 1173, 1120; SMBR (m/z (intensité relative)): 376 =+, 100), 359

(MH+, 2), 125 (25); SMHR calculée pour CL9H2603F3: 359.1834 trouvée: 359.1836.

Ester de Mosher 93d

obtenu à partir d'un mélange de 93c et 93d: 1 9 ~ RMN (CDC13,300 MHz, TFA utilisé comme

référence): 6 4.1 1 (s). à partir du 1 9 ~ et du 1~ RMN ( 6 de OMe) il a été possible d'assigner

un excès diastéréomérique >99% pour 93c.

Ester de Mosher 93e

O

Rendement: 97%; 1~ RMN (CDCL3, 300 MHz): 6 7.34-7.16 (m, lOH), 5.004,93 (m, lH),

4.55 (dd, 1 H, J=10.8, 3.9 HZ), 3.16 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H, J=11.1, 4.3 Hz), 0.95 (s, 9H); 1%'

RMN (CDC13, 300 MEIz, T'FA utilisé comme référence): 6 3.92 (s); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75

MHz): 6 166.6 (s). 139.6 <s), 132.2 (s), 2 x 129.4 (d), 129.3 (d), 128.8 (d), 128.2 (d), 2 x 127.9

(4, 2 x 127.1 (dl, 126.7 Cd), 125.0 (s), 121.2 (s), 67.0 (t), 55.0 (d), 54.6 (q), 33.2 (s), 3 x 28.3

(q); IR (film, cm-l): 3029, 2950, 2842, 1749, 1489, 1455, 1273, 1165, 1121; SMBR (mlz

(intensité relative)): 394 <hI: 5), 379 (3, 338 (30), 189 (100), 105 (100); SMHR calculée

pour C22H2503F3: 394-1756 trouvée: 394. I758.

Ester de Mosher 93f

obtenu à partir d'un mélange de 93e et 93E 1 9 ~ RMN (CDC13,300 MHz, TFA utilisé comme

référence): 6 3.53 (s). à partir du 1 9 ~ et du IH RMN ( 6 de OMe) il a été possible d'assigner

un excès diastéréornérique >99% pour 93e.

Ester de Mosher 93g

Rendement: 82%; 1 8 RMN (CDC13.300 MHz): 6 7.41-7.09 (m, 10H), 4.69 (dd, lH, J=I0.9,

8.7 Hz), 4.51 (dd, lH, J=1Q19, 5.2 Hz), 3.31 (s, 3H), 2.71 (td, IH, J=8.7,4.6 Hz), 2.04-1.91 (m,

lH), 0.98 (d, 3H, J=6.9 Hz), 0.75 ( d 3H, J=6.6 Hz); 1 9 ~ RMN (CDC13, 300 MHz, TFA

utilisé comme référence): 6 4.39 (s); 1 3 ~ RMN (CDC13, 75 MHz): 6 166.6 (s), 140.8 (s),

132.0 (s), 129.4 (d), 128.5 (d), 128.3 (dl, 127.3 (d), 126.7 (d), 125.1 (s), 121.3 (s), 68.6 (t),

55.2 (q), 51.5 (dl, 30.0 (d), 20.7 (q); IR (film, cm-l): 3063, 3029, 2962, 2873, 1749, 1272,

1.169, 1022; SMBR (m/z (intensité relative)): 398 (MM&+, 30), 235 (3 , 189 (43, 146 (100),

9 1 (90); S m calculée pour C21&NO3F3: 398.1949 trouvée: 398-1940.

Ester de Mosher 93h

obtenu à partir d'un mélange de 93g et 93h: 1%' RMN (CDC13,300 MHz, TFA utilisé comme

référence): 6 4.49 (s). à partir du l 9 ~ et du 1~ RMN ( 6 de OMe) il a été possible d'assigner

un excès diastéréornérique de 98% pour 93g.

Ester de Mosher 93i

Rendement: 82%; 1~ RMN (CDC13,3ûû MHz): 6 7.42-7.27 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J=8.7 Hz),

7.03 (d, 2H, J=8.7 m), 4.67 (dd, 1H, 5=11.1, 8.2 Hz), 4.43 (dd, 1H, J=ll.l, 4.4 Hz), 3.35(s,

3H), 2.68 (td, lH, J=8.2, 4.4 Hz), 1.97-1.85 (m, IH), 0.98 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.73 (d, 3H,

J=6.6 Hz); 1 9 ~ RMN (CDC13, 300 MHz, TFA utilisé comme référence): 6 4.49 (s); 1 3 ~

NMN (CDCI3,75 MHz): 6 166.5 (s), 139.3 (s), 132.4 (s), 131.8 (s), 129.7 (d), 129.4 (d), 128.3

(d), 127.1 (d), 125.1 (s), 12 1 -3 (s), 68.2 (t), 55.2 (q), 5 1 .O (d), 29.9 (d), 20.6 (q) ; IR (film, cm-

1): 2963, 2874, 1749, 1492, 1272, 1 169, 1016; SMBR (mlz (intensité relative)): 432 ( M m + ,

Ester de Mosher 93j

obtenu à partir d'un mélange de 93i et 93j: 1 9 ~ RMN (CDCl3, 300 MHz. TFA utilisé comme

référence): 6 4.62 (s). à partir du 1 9 ~ et du 1~ RMN ( 6 de OMe) il a été possible d'assigner

un excès diastéréornérique de 98% pour 93i.

Ester de Mosher 93k

Rendement: 71%; 1~ RMN (CDCb, 300 MHz): 6 7.45-7.3 1 (m. 5H), 7.1 1 (d, 2H7 J=7.9 Hz),

7-06 ( d 2H7 J=7-9 Hz), 4.49 (dd, 1H, J=10.1. 6.4 Hz), 4.29 (dd, lH, J=10.1, 6.6 Hz), 3.42 (s,

3H), 3.21-3.09 (m, lH), 2.44 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.91-1.78 (m, lH), 1.28 (d, 3H, J=6.7 Hz).

0-88 (d. 6H7 J=6.6 Hz); 19F' RMN (CDC13, 300 MHz, TFA utilisé comme référence): 6 4.47

(SI; 13c RMN (mC13, 75 MHz): 6 166.5 (s), 140.2 (s), 139.4 (s), 132.1 (s), 129.4 (d), 129.2

(dl, 128.3 (dl, 127.3 (dl, 127.0 (dl, 124.9 (s), 121.3 (s), 71.4 (t), 55.3 (q), 45.0 (t), 38.3 (d),

30.2 (dl, 22.3 (q), 17.9 (q) ; IR (film, cm-l): 29555, 2869, 1750, 1514, 1466, 1271, 1021;

SMBR (m/z (intensité relative)): 426 (MN&+, 30). 192 (10). 174 (100), 131 (40); SMHR

calculée pour C23H31N03F3: 426.2256 trouvée: 426.2250.

Ester de Mosher 931

obtenu à partir d'un mélange de 93k et 931: 1 9 ~ RMN (CDCl3,3OO MHz, TFA utilisé comme

référence): 6 4.51 (s). à partir du 1 9 ~ et du 1~ RMN ( 6 de OMe) il a été possible d'assigner

un excès diastéréornérique 98% pour 93k.

Ester de Mosher 170a

Rendement : 80% 'A RMN (C6D6, 300 MHz) : 6 7.76 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.19-6.97 (m, 3H),

6.25 (dd, lH, J=9.9, 1.6 Hz), 5.52 (d, lH, J=9.6 Hz), 3.51 (s, 3H), 2.26-2.17 (rn, lH), 1.96-

1.88 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.62-1.39 (m, 3H), 1.39-1.05 (m, 8H), 0.96-0.65 (m, 10H), 0.75 (d,

3H, J=7.0 Hz); 19E' RMN (CD& 300 M H i , TFA utilisé comme référence) : 6 4.51 (s); IR

(film, cm-') :2956, 2872, 1744, 1452, 1258, 1169; SMBR (m/z (intensité relative)) : 482 (MC,

IO), 249 (60), 189 (100); S m calculée pour C2&[O3F3 : 482.3008 trouvée : 482.3019 ;

[alD -16.8" (C 0.8, CHC13).

Ester de Mosher 170b

Rendement : 82% 'H RMN ( C a s , 300 MHz) : 6 7.72 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.13-6.98 (m, 3H),

6.29 (dd, lH, J=9.9, 4.2 Hz), 5.37 (d, lH, J=9.9 Hz), 3.46 (s, 3H), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.85 (t,

2H, J=6.9 Hz), 1-72 (s, 3H), 1.67-1 Sî (m, 2H), 1.39-0.67 (m, 9H), 0.96 (d, 3H, J=7.1 Hz),

0.86 (d, 6H, J=6.7 Hz), 0.80 (t, 3H, J=6.9 Hz); '9 RMN ( C a s , 300 MHz, TFA utilisé comme

référence) : 6 4.3 1 (s); IR (film, cm") :2956, 2872, 1740, 1452, 1267, 1 168; SMBR (m/z

(intensité relative)) : 482 (MC, IO), 3 12 (9 , 249 (70); SMHR calculée pour C28&103F3 :

482.3008 trouvée : 4823019 ; [alD -79.7" (c 0.64, CHCI3).

Préparation du (4-p-menthane-3-carboxaldéhyde (120)

Sous atmosphère d'azote, une suspension de 9.338 (19.45 mmol) de chlorure de

(méthoxyrnéthyl)triphénylphosphonium dans 60 mL de THF est refroidie à 0°C. Une solution

de n-butyllithium (SM / hexanes, 13.61 ml, 27.22 mmol) est ajoutée lentement sur une période

de 10 minutes. La solution rouge est agitée pendant 45 minutes à 0°C. La (-)-menthone (3g,

19.45 mmol) est ensuite additionnée sur une période de 5 minutes et le mélange réactionnel est

agité pendant 10 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est neutralisé avec

une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, les phases sont séparées et la phase aqueuse

est extraite 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées 3 fois à

l'eau et 1 fois à la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées

partiellement. Le résidu solide est filtré afin d'enlever les sels de triphénylphosphine et lavé

avec de l'hexanes. Le filtrat est concentré et l'éther d'énol est dissous dans 20 rnL de CHC13 et

3 rnL d'acide chlorhydrique 12N sont ajoutés. La solution est agitée pendant 4 heures à

température ambiante. Le CHCI3 est évaporé et de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est

extraite 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organique sont combinées, lavées 1 fois à la

saumure, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut est

purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (1 : 20). Une huile incolore (3.1 g, 95%) est obtenue. 'H RMN (CDC13, 300 MHz) :

6 9.49 (d, 1H, k4.4 Hz), 2.24 (tt, lH, J=lI.5,4.4 Hz), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.54 (tt, IR, J=11.8,

3.2 Hz), 1.47-1.26 (m, ZH), 1.17-0.88 (m, 2H), 0.92 (d, 6H, 5=6.5 Hz), 0.80 (d, 3H, J=7.5 Hz); 13 C RMN (CDC13, 75 MHz) : 6 206.0 (s), 54.1 (d), 43.1 (d), 35.5 (t), 34.9 (t), 32.0 (d), 30.2

(d), 24.5 (t), 22.9 (q), 21.6 (q), 16.8 (q); IR (film, cm-') : 2956,2871, 1725, 1456; SMBR (mlz

(intensité relative)) : 168 (M+, IO), 150 (20)' 135 (SO), 109 (80); SMHR calculée pour

CL LH200 : 168.15 14 trouvée : 168.151 1; [c& -68.6" (c 3.82, CHC13).

Procédure générale pour l'addition de vinylalanes au (-)-p-menthane-3-carboxaldéhyde

(120)

Sous atmosphère d'azote, le dichlorure de zirconocène (0.25 éq.) est dissous dans le

dichlorométhane (0.16M) et le triméthylalurninium (3 éq.) est ajouté. La solution est refroidie

à 0°C et l'alcyne terminal approprié (1.15 éq.) est ajouté lentement sur une période de 5

minutes. La solution est agitée pendant 16 heures à température ambiante. Le mélange

réactionnel est refroidi à -50°C et le (-)-p-menthane-3-carboxaldéhyde (120) dans le THF

(0.7M) est ajouté lentement sur une période de 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité

pendant 3 heures en laissant la température remonter lentement jusqu'à -10°C. Le mélange

réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, ajoutée

très lentement à la réaction. Le solide blanc obtenu est dissous avec une solution d'acide

chlorhydriquelN, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois au

dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées 2 fois à l'eau et 1 fois à la

saumure, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut est

purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (1:14). L'alcool de configuration S est obtenu comme produit majoritaire sous la

forme d'une huile incolore et I'alcool de configuration R est isolé comme produit minoritaire

sous forme d'une huile incolore aussi.

Rendement : 65% 'H RMN (CDCb, 300 MHz) : 6 5.33 (d, 1H, J=9.7Hz), 4.71-4.65 (m. 1H).

2.26-2-11 (m,lH), 2.0 (t, 2H, J=7.0Hz), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.46-1.21 (m, 6H),

1.15-0.7 1 (m, 15H), 0.79 (d, 3& J=6.6 Hi);13c RMN (CsD6, 75 MHz) : 6 135.5 (s), 128.2 (d),

67.2 (dl, 45.2 (dl, 43.1 (d), 39.5 (t), 35.3 (t), 34.3 (t), 33.0 (d), 30.1 (t), 26.2 (d), 24.4 (t), 23.0

(q), 22.4 (t), 21.6 (q), 16.2 (q), 15.6 (q), 13.9 (q); IR (film, cm-') :3356, 2955, 2924, 2870,

1454, 1 101 ; SMBR (ml2 (intensité relative)) : 266 15), 209 (IO), 127 (100); SMHR

cdculée pour C18H340 : 266.2610 trouvée: 266.2606; [alD -44.0" (c 1.5, CHC13).

Redement : 60% 'A RMN (CaDs, 300 MHz) : 6 5.45 (d, lH, J=8.2 Hz), 4.634.60 (rn, lH),

3.53 (t, 2H, k6.3 Hz), 2-28-2.22 (m, lm, 2.06 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.85-1.78 (rn, lH), 1.69-1.59

(m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.51-0.73 (m, 17 H), 0.99 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); I3c RMN ( C A , 75

MHz) : 6 135.3 (s), 128.7 (d), 67.5 (d), 62.8 (t), 45.5 (d), 43.3 (d), 36.3 (t), 35.6 (t), 34.6 (t),

33-3 (dl, 3 1 -4 (t),26-5 (dl, 26.1 (q), 24.6 (t), 23.3 (q), 22.0 (q), 1 8.5 (q), 16.6 Cq), 15.9 (q), 14.3

(s), -5.1 (q) ; IR (film, cm-') : 3366, 2953, 2928, 2857, 1462, 1101; SMBR (rn/z (intensité

relative)) : 325 (WC&+, 10)- 243 (25), 169 (IO), 1 1 1 (50); S M E t R calculée pour

CigH3702Si : 325.2563 trouvée : 325.2568; [alD -30.5" (c 1, CHCI&

Rendement : 75% 'H RMN (Ca& 300 MHz) : 6 5.43 (d, IH, J=7.6 Hz), 4.69-4.62 (rn, lH),

2.33-2.22 (m, lH), 1.89-1.05 (m. 18H), 1.58 (s, 3H), 1.04-0.72 (m. 12 H);'~c RMN (CDC13,

75 MHz) : 8 141.8 (s), 125.1 (d), 67.5 (d), 47.3 (d), 44.8 (d), 43.2 (d), 35.2 <t), 34.0 (t), 32.8

(dl, 31.9 (0, 31.8 (0, 26.7 (t), 26.3 (d), 24.3 (t), 22.9 (q), 21.6 (q), 15.0 (q), 14.1 (q); IR (film,

cm-') :3369, 2924, 2852, 1448, 1 102; SMBR (m/z (intensité relative)) : 292 (M+, 5), 2 10 (5).

209 (25), 153 (100); SbîHR calculée pour C20H360 : 292.2766 trouvée : 292.2776; [alD -43.6"

(C 0.5, CHCI3).

Alcool 122d

Rendement : 60% 'H RMN (Cd%, 300 MHz) : 6 7.38-7.32 (m, 2H), 7.21-7.45 (rn, 35). 6.01

(d, IH, J=7.6 Hz), 4.76-4.67 (m, IH), 2.32-2.18 (m, lH), 1.92 (s, 3H), 1-82-1.76 (m, lH),

1.72-1.63 (m, 2H). 1.54-1.38 (m, 2H). 1.32-1.10 (m,3H), 1.06-0.81 (m. 11H); 13c RMN

(C6D6, 75 MHz) : 6 143.3 (s), 134.6 (s), 131.5 (d), 128.2 (d), 127.0 (d), 125.8 (d), 67.7 (d),

45.1 (dl, 43.0 (d), 35.1 (t), 34.3 (t), 32.8 (d), 26.2 (d), 24.3 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 10.0 (q), 15.5

(q); IR (film, cm") :3370,2954,2971, 1444, 1 LOO; SMBR (mlz (intensité relative)) : 286 (M+,

IO), 147 ( Iûû) , 129 (10); SMaR calculée pour C20H300 : 286.2297 trouvée : 286.2292; [aJD -

6.1" (c 5-2, CHC13).

Alcool 122e

Rendement : 70% 'H RMN ( C a s , 300 MHz) : 6 7.31-7.15 (m, 5H), 5.58 (d, lH, J=7.8 HZ),

4.72-4.66 (m, l m , 3.35-3.22 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, l a , 1.94-1.88 (m, IH), 1.82-1.72 (m,

2H), 1.60 (s, 3H), 1.57-1.31 (m, 3H), 1.22 (t, lH, J-11.8 Hz), 1.15-0.82 (m, 9H), 0.89 (ci, 3H,

J16.8 Hz); 13c RMN ( C a , 75 MHz) : 6 139.8 (s), 134.7 (s), 130.3 (d), 128.9 (d), 128.4 (d),

126.2 (dl, 67.4 (dl, 46.3 (tL45.2 (d), 43.1 (d), 35.3 (t), 34.4 (t), 32.9 (d), 26.2 (d), 24.3 (t), 23.0

(q), 21 -6 (q), 16.0 (q), 15.5 (q); IR (film, cm') :3363, 3026, 2954, 2870, 1494, 1 102; SMBR

( d z (intensité relative)) : 209 (M-C7H7+, 15)- 143 (100), 128 (25); SMHR calculée pour

C1&0 : 209.1905 trouvée : 209.191 1; [alD -46.9" (c 1.5, CHC13).

Alcool 123a

Rendement : 5% 'H RMN ( C a , 300 MHz) : 6 5.41 (d, lH, J=10.3 Hz), 4.65-4.57 (rn, lH),

2.22-2.16 (m,lH), 2.02-1.96 (m, lH), 1.93 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.81-1.58 (m, 2H), 1.58 (s, 3H),

1.39-1.16 (m. 6H). 1.15-0.75 (m, 17H); IR (film, cm-') : 3330, 2955. 2870, 1455, 1022;

SMBR ( d z (intensité relative)) : 266 (M+, 5) , 209 (5), 205 (IO), 127 (1 00); SMHR calculée

pour C18H340 : 266.2610 trouvée : 266.2606; [alD -26.2' (C 1.5, CHC13).

Alcool 123b

Rendement : 8% 'H RMN (GDs, 300 MHz) : 6 5.44 (d, lH, J=8.4 Hz), 4.624.56 (m, lH),

3.51 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.18-1.93 (m, 4H), 1.74-1.55 (m, 6H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.09-0.72 (m,

24H), 0.07 (s, 6H); I 3 c NMN (Ca,, 75 MHz) : 6 139.0 (s), 125.1 (d), 67.8 (d), 62.6 (t), 45.1

cd), 44.7 (dl, 36.5 (t), 35.7 (t), 34.8 (t), 33.0 (d), 31.5 (t), 26.8 (d), 26.1 (q), 24.6 (t), 23.2 (q),

23.0 (q), 21.8 (q), 18-4 (s), 16.5 (q), 15.6 (q), 14.3 (q), -5.1 (q); IR (film, cm-') : 3338, 2953,

2930, 2858, 1462, 1103; SMBR (m/z (intensité relative)) : 325 (M-Ca9+, IO), 243 (30), 169

(10); SMHR calculée pour ClgH3~02Si : 325.2563 trouvée : 325.2568; [alo -22.5" (c 1,

CHC13).

Alcool 123c

Rendement : 5% 'H RMN (Cas, 300 MHz) : 6 5.43 (d, lH, J=9.5 Hz), 4.66-4.58 (m, lH),

2.24-2.16 (m,lH), 2.05-1.91 (m, lH), 1.84-1.57 (m, 9H), 1.60 (s, 3H), 1.38-0.78 (m, 20H); 13c

RMN (C6D6, 75 M H z ) : 8 144.5 (s), 123.0 (d), 67.8 (d), 48.0 (d), 45.2 (d), 44.8 (d), 35-7 (t),

35.1 (t), 33.1 (dl, 32.3 (t), 27.0 (t), 26.8 (d), 26.6 (t), 24.7 (t), 23.2 (q), 21.8 (q), 15.7 (q), 14.8

(q); IR (film, cm-') : 3370, 2924, 2853, 1448, 1101, 1000; SMBR (m/z (intensité relative)) :

292 (MC, 3), 209 (15), 153 (100); S m calculée pour C20H360 : 292.2766 trouvée :

292.2776; [alD -32.3" (c 0.48, CHCI&

Rendement : 3% 'H RMN (-6, 300 MHz) : 6 7.42-7.06 (rn, 5H), 5.97 (d, lH, J=8.4 Hz),

4-72-4-64 (m, 1H), 2,18-2-08 (rn, l m , 2.06-1.92 (m, lH), 1.97 (s, 3H), 1.82-1.54 (m, 3H),

13-1-18 (m, IH), 1-14-0-72 (m, 14H); 13c CRMN ( C a , 75 MHz) : 6 143.7 (s), 138.1 (s),

128-2 (dl, 127.6 (dl, 127.1 (d), 125.9 (d), 68.2 (d), 45.1 (d), 44.3 (d), 35.1 (t), 34.8 (t), 32.6 (d),

26.8 (dl, 24.3 (t), 22.8 (q), 21.4 (q), 16.1 (q), 15.3 (q); IR (film, cm-') :3370, 2954, 2918,

1493, 1100; SMBR (m/z (intensité relative)) : 286 (MC, 5), 147 (100), 129 (5); SMHR

calculée pour C20H300 : 286.2297 trouvée : 286.2292.

Alcool 123e

Rendement : 6% 'H RMN ( C a 6 , 300 MHz) : 8 7.18-7.05 (m, SH), 5.48 (d, lH, J=10.0 Hz),

4.60-4.52 (m, 1H), 3.19 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.12 (d, lH, J=14.2 Hz), 2.20-2.13 (m, lH), 1.95-

1-84 (m, 1H), 1,76-1-60 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.37-1.21 (m, lH), 1.12-0.80 (m, 5H), 0.96 (d,

3H, J=6.7 HZ), 0.87 (d, 3 H, J=6.7 fi), 0.80 (d, 3H, J=7.3 Hz); 13c Rhlbl (Ca6, 75 MHz) : 6

139.5 (s), 138.1 (s), 128.5 (d), 128.0 (d), 126.0 (d), 125.9 (d), 67.3 (d), 46.3 (t), 44.5 (d), 44.3

(dl, 35.1 (t),34.2 (t), 32.5 (d), 26.2 (d), 24.0 (t), 22.6 (q), 21.2 (q), 15.7 (q), 15.0 (q); IR (film,

cm-') :3363, 3026, 2954, 2870, 1494, 1 102; SMBR (m/z (intensité relative)) : 209 (M-C7H7+,

1 S), 16 1 (SS), 143 (100); S M a R calculée pour Ci&O : 209.1905 trouvée : 209.19 1 1 ; [alD -

Procédure générale pour la conversion d'un alcool en pivaloate.

Sous atmosphère d'azote, l'alcool (1 éq.) est dissous dans le dichlorométhane (0.4M) et la

triéthylamine (4 éq.) est ajoutée. La solution est refroidie à 0°C et le chlorure de

triméthylacétyle (2 éq.) est ajouté lentement. La solution est réchauffée à température de la

pièce et agitée pendant 12 heures. La réaction est neutralisée avec une solution aqueuse saturée

de chlorure d'ammonium, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois au

dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1 fois à la

saumure, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut est

purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et

d'hexanes (1:20). Le pivaloate est obtenu sous la forme d'une huile incolore.

Pivaloate 157a

. OPiv

Rendement : 99% 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) : 6 5.62 (dd, lH, J=8.4, 2.4 Hz), 5.14 (d, lH,

J=8.4 Hz), 2.00 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.47-1.10 (m, 6H), 1.18 (s,

9H), 0.99-0.80 (m, 15 H), 0.76 (d, 3H, J=8.4 Hz); "C RMN (C&, 75 MHz) : 6 176.7 (s),

138.9 (SI, 122.7 (d), 70.5 (d), 44.3 (d), 43.7 (d), 39.4 (t), 35.9 (t), 35.3 (t), 32.9 (d), 29.8 (t),

27.1 (q), 26-3 (q), 24.3 (t),22.8 (q), 22.1 (t), 21.4 (q), 16.4 (q), 15.4 (q), 13.8 (q); IR (film, cm-

') :2957,2872, 1727, 1457, 1162; SMBR (m/z (intensité relative)) : 350 (M+, 5), 248 (IO), 21 1

(SO), 127 (80); SMHR calculée pour CUfi202 : 350.3185 trouvée : 350.3177; [alo 4.9" (c

1 -5, CHCI&

Pivaloate 157b

1 O Piv

&ndement : 99% 'H RMN (Cas, 300 MHz) : 6 6.01 (dm, lH, J=8.7 HZ), 5.47 (d, 1 H,

Jz8.7 Hz), 3.49 0, 2H, J=6.5 Hz), 2.32-2.23 (m, lH), 2.07- 1.97 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.69-

1-49 (m, SH), 1-38-1.10 (m, 12H), 0.98-0.80 (m, ZOH), 0.06 (s, 6H); 13c 'C ((Ca6, 75

MHz) : 6 176-8 (SI, 138-6 (SI, 123-3 (d), 70.7 (d), 62.4 (t), 44.5 (d), 44.0 (d), 36.1 (t), 35.5 (t),

33.2 (dl, 31.9 Cs), 31-0 (t),27.4 (q), 26.5 (d), 26.1 (q), 24.6 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 18.4 (s), 16.7

(9). 15.7 (q), 14-3 (q), -5.2 (q); IR (film, cm-') : 2955, 2929. 2858, 1727, 1461, 1162; SMBR

( d z (intensité relative)) : 409 (M-Ca9+, 5), 233 (20). 159 (50); S M H R calculée pour

C24&03Si : 409.3 138 trouvée : 409.3 145; [alo -24.9" (c 1.5, CHC13).

Pivaloate 157c

Rendement : 90% 'H RMN (CDCb, 300 MHz) : 6 5.65 (dd, IH, J=8.6, 2.6 Hz), 5.12 (d, 1H,

J=8.6 Hz), 2.07-1.97 (m, l m , 1.91-1.62 (m, 8H), 1.68 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, IH), 1.36-1.09

(m, 6H), 1.18 6, 9H), 1 . O . 7 8 (m, 1 lH), 0.75 (d, 3H, J17.4 Hz); 13c RMN (C&, 75

MHz) : 6 176.8 61, 144.0 61, 121.3 (dl, 70.7 (d), 47.6 (d), 44.6 (d), 44.0 (d), 39.0 (s), 36.2 (t),

35.6 (t), 33.2 (dl, 32.1 (t), 27.4 (d), 26.9 (t), 26.6 (q), 24.6 (t), 23.2 (q), 21.8 (q), 15.7 (q), 15.4

(q), 14.3 (q); IR (film, cm") : 2956, 2853, 1727, 1368, 1283, 1162; SMBR ( d z (intensité

relative)) : 376 (MC, 101, 274 (201, 237 (93, 19 1 (10); SMBR calculée pour CZS&o2 :

376.3341 trouvée : 376.3338; [alD -10.1" (c 1, CHC13).

Pivaloate 157d

Rendement : 84% 'H RMN ( C a , 300 MHz) : 6 7.36-7.29 (rn, 2H), 7.20-7.06 (m, 3H). 6.16

(dd, lH, J=8.5,2.5 Hz), 6.03 (d, lH, J=8.5 Hz), 2.36-2.25 (m, lH), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.97 (m,

lH), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.41-1.18 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.04-0.78 (m, 11H); 13c C (C6Ds,

75 MHz) : 6 177.0 (s), 143.5 (s), 138.2 (s), 128.5 (d), 128.3 (d), 127.5 (d), 126.4 (d), 71.0 (d),

44.6 (dl, 44-0 (dl, 39.1 Cs), 36.1 (t), 35.5 (t), 33 -2 (d), 27.4 (q), 26.7 (d), 24.6 (t), 23.1 (q), 2 1 -8

(4). 16.7 (q), 15.7 (q), 14.4 (q); IR (film, cm-') : 2957, 2871, 1727, 1478, 1282, 1161; SMBR

(mlz (intensité relative)) : 370 (M: 5), 268 (39, 231 (25), 225 (40); SMHR calculée pour

C=H38Or : 370.2872 trouvée : 370.2874; [alo -7.6' (c 0.5, CHC13).

Pivaloate 157e

Rendement : 88% 'H RMN (-6,300 MHz) : 6 7.18-7.01 (m, SH), 5.97 (dd, lH, J=8.6,2.1

Hz), 5.46 (d, lH, J=8.6 Hz), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, lH), 2.01-1.92 (m, lH), 1.71 (s,

3H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.53 (tt, lH, J=ll.l, 2.6 Hz), 1.36-1.02 (rn, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.99-

0.81 (m, 8H), 0.77 (d, 3H, Jd .2 IIz); 13c RMN (CtjDs, 75 MHz) : 6 176.5 (s), 139.4 (s), 138.0

(SI, 128.8 (dl, 128.3 (d), 126.1 (d), 125.0 (d), 70.5 (d), 46.1 (t), 44.2 (d), 43.7 (d), 35.9 (t), 35.2

(t), 32.8 (dl, 27.1 (q). 26.2 (dl, 24.2 (t),22.8 (q), 22.7 (s), 21,4 (q), 16.4 (q), 15.4 (q), 14.0 (q);

IR (film, cm-') : 2957,2870, 1721, 1601, 1454; SMBR (mlz (intensité relative)) : 384 (MC, 5),

327 (S), 293 (SO), 209 (40); SMHR calculée pour C26H4002 : 384.3028 trouvée : 384.3035;

[allO -3 1.9" (C 1.5, CHC13).

Pivaloate 152f

Rendement : 94% 'H RMN (CD6, 300 MHz) : 6 6.1 1 (dd, lH, J=9.0, 4.2 Hz), 5.56 (d, lH,

J=9.0 Hz), 3.49 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.15-2.02 (m, 4H), 1.97-1.86 (m, lH), 1.76 (s, 3H), 1.68-

1.52 (m, 4H), 1.34-0.81 (m, llH), 1.21 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.89 (d, 3H, J=7.4 Hz), 0.06 (s,

6H); 13c RlMN ( W S , 75 MHz) : 6 176.7 (s), 142.1 (s), 119.9 (d), 70.5 (ci), 62.0 (t), 44.2 (d),

43.0 (d), 38.7 (s), 36.0 (t), 35.3 (t), 35.2 (t), 32.6 (d), 30.9 (t), 27.1 (q), 26.9 (d), 25.9 (t), 24.1

(q), 22.9 (q), 2 1.4 (q), 18.3 (s), 16.6 (q), 15.2 (q), 14.0 (q), -5.4 (q); IR (film, cm-') : 2954,

2858, 1722, 1457, 1284, 1 155; SMBR (mlz (intensité relative)) : 409 (M-Ca9+, S), 233 (20),

225 (S), 159 (50); SMHR calculée pour C 2 a 5 0 3 S i : 409.3 138 trouvée : 409.3 145; [alo -3.7'

(c 1.5, CHCG).

Pivaloate 157g

Rendement: 94% 'H RMN (CsDs, 300 MHz) : 6 6.14 (dd, IH, J=9.8.4.3 Hz), 5.53 (d, lH,

J=9.8 Hz), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.93 (tt, IH, J=9.9, 2.5 Hz), 1.89-1.78 (m, LH), 1.75 (s, 3H),

1.71-1.51 (m, 6H), 1.37-1.22 (m, lH), 1.21 (s, 9H), 1.20-0.75 (m, 19H); "C RMN ( C a s , 75

MHz) : 8 177.0 (s), 147.9 (s), 118.1 (d), 70.8 (d), 48.0 (d), 44.7 (d), 43.4 (d), 39.0 CS), 35.7 (t),

35.5 (0, 32.9 (d), 32.2 (0, 27.4 (q), 27.1 (d), 26.9 (t), 26.5 (t), 24.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 15.6

(q), 15.3 (q); IR (film, cm-') : 2956, 2853, 1727, 1450, 1283, 1162; SMBR (m/z (intensité

relative)) : 376 (M*, 10),237 (70), 231 (10). 153 (60); SMaR calculée pour C2S&Ot :

376.3341 trouvée : 376.3338.

Pivdoate 157h

. OPiv

Rendement : 80% 'A RMN (Ca6, 300 MHz) : 6 7.42-7.05 (m, 5H), 6.24 (dd, lH, J=9.3, 3.8

Hz), 6-07 (d, lH, J=9.3 Hz), 2.18-2.09 (m, lH), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.91 (rn, lH), ld9-1.56 (m,

2H), 1.37-0.71 (m, 6H), 1.20(s, 9H), 0.99 (d, 3H,J=6.7 Hz), 0.93 (d, 3H, J=6.2Hz), 0.86 (d,

3H, 1=6.7 HZ);'~C RMN (C&, 75 MHz) : 6 177.0 (s), 143.8 (s), 141.6 (s), 128.6 (d), 127.7

(d), 126.4 (dl, 123.0 (d), 71.2 (d), 44.6 (d), 43.6 (d), 39.0 (s), 35.8 (t), 35.3 (t), 32,9 (d), 27.4

(d), 24.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 17.0 (q), 15.6 (q); IR (film, cm-') : 2957, 2871, 1727, 1446,

1282, 1161; SMBR (mlz (intensité relative)) : 370 (MC, 5) , 268 (33, 225 (35), 209 (5);

SMHR calculée pour C25H3802 : 370.2872 trouvée : 370.2874.

Pivaloate 157i

Rendement : 98% 'H RMN (w6, 300 MHz) : 6 7.17-6.99 (m, SH), 6.05 (dd, lH, J=9.8,4.4

Hz), 5.57 (d, lH, J=9,8 Hz), 3.22 (d, lH, J=14.2 Hz), 3.13 (d, lH, J=14.2 HZ), 2.12-1.84 (m,

3m, 1.69 (s, 3H), 1.68-1-54 (m, 2H), 1.32-0.68 (rn, llH), 1.21 (s, 9H), 0.86 (d, 3H, J=7.4 Hz); 13 c RMN (-6, 75 m) : 176.5 (s), 141.7 (s), 139.5 (s), 128.7 (d), 128.3 (d), 126.2 (d),

12 1-7 id), 70.4 (dl, 46.4 (t), 44.4 (d), 42.9 (d), 35.2 (t), 32.6 (d), 27.1 (q), 26.8 (d), 24.1 (t),

22.9 (q), 22.7 (s), 21.4 (q), 16.4 (q), 151 ( q ) 14.0 (q); IR (film, cm-') : 2956, 2870, 1721,

1663, 1479, 1155; SMBR (mlz (intensité relative)) : 384 (MC, IO), 327 (5), 293 (100), 239

(55), 209 (80); S M E R calculée pour Ctf iOOz : 384.3028 trouvée : 384.3035; [a] - 12.1" (c 1,

Procédure générale pour l'addition de cyanocuprates sur des pivatoates allyliques.

Sous atmosphère d'azote, le cyanure de cuivre (2 éq.) est ajouté à l'éther diéthylique (0.1M) à - 10°C. Une solution éthérée d'organomagnésien (1 -5 éq) est ajoutée lentement à la suspension.

Le suspension est agitée pendant 10 minutes à -10°C et le pivaloate allylique (1.0 éq.) dans

I'éther diéthylique (0.8M) est ajouté lentement. Le mélange réactionnel est immédiatement

réchauffé à 20°C et agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec

un mélange fait d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et d'hydroxyde

d'ammonium (9 : 1) et le mélange est agité pour 30 minutes à température de la pièce. Les

phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases

organiques sont combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1 fois à la saumure, séchées avec du sulfate

de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair

sur gel de silice avec un mélange d'hexanes et d'acétate d'éthyle (20:l). L'adduit est isolé

sous la forme d'une huile incolore et l'excès diastéréornérique est déterminé par GC.

Rendement : 90% 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 5.22 (d, lH, J=15.6 Hz), 4.99 (dd, 1H,

J=15.6, 8.8 Hz), 1.92-1.81 (m, lH), 1.77-1.66 (m, lH), 1.64-1.05 (m, 12H), 1.01-0.78 (m,

21H), Mi8 (d, 3 8 k6.6 -1; C (CDClp, 75 MHz) : 136.8 (d), 132.7 (d), 47.4 (d),

45-6 (dl, 44.1 (t), 41.0 (s), 39.4 (t), 36.1 (d), 35.3 (t), 32.7 (d), 28.1 (d), 26.4 (t), 24.1 (t),

23.7@), 22.7 (q), 2 1-5 (q), 18.9 (q), 17.9 (q), 17.4 (q), 15.1 (q), 14.2 (q); IR (film, cm-') : 2956,

2930,2871, 1455, 1384; SMBR (mlz (intensité relative)) : 249 (M-C3H7> 100). 179 (60), 165

(80) ; SMHR caiculée pour C1gHp3 : 249.2582 trouvée : 249.2576; [alD -75.0" (c 1, CHCL).

Rendement : 98% 'H RMN (CDCI,, 300 MHz) : 6 5.17 (d, lH, J=15.6 Hz), 4.98 (dd, IR,

J=15.6,9.0 m), 1-92-1-78 (m, lm, 1.74-1.66 (m. 1H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.48 -1.1 1 (m, 8H),

1.05 -0.82 (m, 18H), 0.74 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.68 (d, 3H, J=7.4 Hz); 13c C ((CDC13, 75

MHz) : 138.0 (dl, 132.2 (dl, 47.3 (dl, 45.4 (d), 43.9 (t), 41.1 (t), 38.6 (s), 35.3 (t), 33.8 (t), 32.6

(dl, 28.0 (dl7 26-4 (t),24.1 (t), 23.6 (t), 22.6 (q), 21-4 (q), 15.1 (q), 14.2 (q), 8.5 (q); IR (film,

cm-') : 2957, 2928, 2871, 1456, 1378; SMBR (rnh (intensité relative)) : 278 (Mf, IO), 221

(30), 15 1 (40), 11 1 (70); SMHR calculée pour C ~ O H ~ ~ : 278.2973 trouvée : 278.2965; [alD -

69.1" (C 1.5, CHC13).

Adduit 148c

Rendement : 97% 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 5.18 (d, lH, J=15.6 Hz), 4.96 (dd, 1H,

J=15.6,8.9 Hz), 1.92-1.77 (m, IH), 1.75-1.66 (m. lH), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.36-1.05 (m, 21H),

1 .O 1 -0.78 (m, 18H), 0.67 (d, 3H, J=6.6 Hi); ''c RMN (CDC13, 75 MHz) : 138.4 (d), 13 1 -9

(d), 47.4 (dl, 45.6 (d), 44.0 (t), 41.7 (t), 38.5 (s), 35.4 (t), 32.6 (d), 31.9 (t), 31.6 (t), 30.5 (t),

29.7 (t), 29.5 (t), 28.0 (d), 26.3 (t), 24.2 (t), 23.6 (t), 23.6 (q), 23.1 (t), 22.7 (q), 2 1.5 (q), 15.2

(q), 14.1 (q); IR (film, cm-') : 2926, 2856, 1467, 1378; SMBR ( d z (intensité relative)) : 348

w, IO), 29 1 (30), 249 (30), 198 (10); S M H R calculée pour CX&8 : 348.3756 trouvée :

348.3753; [a]0-45.2" (c 1 .S, CHCl3).

Rendement : 95% 'A RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 5.21 (d, lH, J=15.7 Hz), 5.0 (dd, 1& 15-7,

9.0 Hz), 3.56 (t, 2& 14 .5 m), 1.93-1.82 (m, lH), 1.75-1.67 (m, lH), 1.65-1.21 (m, llH),

1.03-0.77 (m, l m , 0.89 (s, 9H), 0.68 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.04 (s, 6H); 13c RMN (CDCls, 75

: 136.7 (dl, 133.0 (d), 64.1 (0, 47.4 (d), 45.8 (d), 44.2 (t), 40.9 (s), 36.4 (d), 35.5 (t),

32.7 (dl. 28.2 (dl, 27-9 (t). 26.0 (q), 24.2 (t), 22.7 (q), 21.6 (q), 18.9 (q), 18.4 (s), 18.0 (q), 17.4

(q), 15.2 (q), -5.2 (q); IR (film, cm-') : 2955, 2858, 1464, 1254, 1102; SMBR ( d z (intensité

reiative)) : 351 (M-C4H9+, 30), 233 @O), 137 (30). 95 (100); SMHR calculée pour Cua30Si :

35 1.3083 trouvée : 35 1-3088; [alD -52.7" (c 1.5, CHCl3).

Adduit 148e

Rendement : 89% 'A RMN (CDCl3, 300 MHz) : 6 5.18 (d, lH, J=16.2 Hz), 5.00 (dd, 1H,

J=16.2 , 8.8 &), 3.56 (t, 2H, J=6.7 HZ), 1.92-1.76 (m, IH), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.63-1.52 (rn,

IH), 1.48-1.21 (m, 9H), 1.02-0.82 (m, 22H), 0.75 (t, 3H, J=7.6 Hz), 0.68 (d, 3H, J=7.0 Hz),

0.05 (s, 6H); 13c RMN (CDCI,, 75 MHz) : 137.7 (d), 132.5 (d), 64.1 (t), 47.3 (d), 45.4 (d),

44.1 (t), 38.4 (s), 37.1 (t), 35.3 (t), 34.0 (t), 32.6 (d), 28.0 (d), 27.8 (t), 26.0 (q), 24.1 (t), 22.6

(4). 2 1.5 (q), 18.5 (s), 15.2 (q), 8.5 (q), -5.2 (q); IR (film, cm-') : 2955, 2857, 1462, 1254,

1101; SMBR (m/z (intensité relative)) : 337 (M-C4&+, 20), 171 (30), 137 (50)- 95 (70), 74

(100); SMHR calculée pour C2JhOSi : 337.2927 trouvée : 337.2920; [alD -48.5" (c 1.5,

CHCL).

Rendement: 95% 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 5.17 (d, lH, J=16.2 Hz), 4.94 (dd, 1H,

J=16.2, 8.8 Hi), 1.95-1.81 (rn, 2H), 1.79-1.57 (rn, 9H), 1.47-1.05 (m, 7H), 1.04-0.75 (m, 19H),

0.68 (d, 3H, J=7.0 HZ); 13c RMN (CDCI,, 75 MHz) : 134.6 (d), 133.9 (d), 47.4 (d), 46.0 (d),

44.2 (t), 43.9 (d), 43 -7 (s), 35.4 (t), 32.7 (d), 32.4 (d), 28.1 (d), 27.7 (t), 27.4 (t), 27.3 (t), 27.1

(0, 24.0 (0, 22.7 (q), 2 1.5 (q), 17.5 (q), 17.3 (q), 15.5 (q), 15.0 (q); IR (film, cm-') : 2925,

2852, 1450, 1380; SMBR ( d z (intensité relative)) : 3 18 (M +, l), 275 (25). 179 (20), 137

(80); S M H R calculée pour C20H35 : 275.2739 trouvée : 275.2734; [orIo -65.6" (c 1, CHC13).

Rendement : 84% 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 7.34-7.1 1 (m, SH), 5.72 (d, lH, Jzl5.6

Hz), 5.21 (dd, lH, J=15.6, 8.9 Hz), 2.19-2.09 (m, l m , 2.05-1.92 (m, IH), 1.92-t.80 (m, lm,

1.78-1.61 (m, 3H), 1-47-1.27 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.1 1-0.73 (m. 18H); 13c RMN (CDC13, 75

MHz) : 149.4 (s), 134.5 (d), 134.4 (d), 127.8 (d), 126.8 (d), 125.2 (d), 47.5 (d), 46.6 (s), 45.7

(dl, 43.9 (0, 36.5 (d), 35.3 (t), 32.6 (4 , 28.3 (d), 24.2 (t), 23.1 (q), 22.7 (q), 21.4 (q), 18.3 (q),

17.9 (q), 15.3 (q); IR (film, cm-') : 2914, 2871, 1599, 1494, 985; SMBR (m/z (intensité

relative)) : 3 12 (M +, 5), 269 (70), 2 13 (2), 173 (30); SMHR calculée pour CzlH36 : 3 12.28 17

trouvée : 3 12.2822; [alD -97.3" (c 1, CHC13).

Adduit 148h

Rendement : 92% 'A RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 7.25 -7.05 (rn, 5H), 5.32 (d, IH, J=15.8

Hz), 4-80 (dd, 1& J=15-8, 8.8 Hz), 2.65-2.54 (m, 2H), 1.92-1.64 (m, 3H), 1.62 -1.48 (m,2H),

1.44-1.27 (m, lm, 1.05-0.63 (rn, 17H), 0.78 (s, 3H), 0.67 (d, 3H, J=7.3 Hz); I3c W

(CDCb, 75 MHz) : 139-4 (s), 135.8 (d), 133.3 (d), 130.9 (d), 127.2 (d), 125.6 (d), 47.3 (d),

46.1 (t), 45.6 (dl, 43.3 (t), 42.7 (s), 36.1 (d), 35.3 (t), 32.6 (d), 28.1 (d), 24.0 (t), 22.7 (q), 21.5

(9). 18.5 (q), 18.2 (q), 17.7 (q), 15.1 (q); IR (film, cm-') : 3027, 2956, 2870, 1495, 1379;

SMBR (mlz (intensité relative)) : 235 (M-cïH7+, 3 9 , 165 (20), 145 (1 5); SMHR calculée

pour C17H31 : 235.2426 trouvée :235.2429; [alD -54.9" (c 1, CHC13).

Rendement : 86% 'H RMN (CDCb, 300 MHz) : 6 5.21 (d, IH, J=15.7 Hz), 5.01 (dd, 1H,

J=15.7, 9.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.92-1.80 (m, IH), 1.75-1.65 (m, IH), 1.63-1.22 (m,

1 lH), 1.05-0-78 (m, 17H), 0.89 (s, 9H), 0.68 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.04 (s, 6H); RMN (CDC13, 75 MHz) : 136.5 (d), 133 .O (d), 64.0 (t), 47.3 (d), 45.6 (d), 44.0 (t), 40.8 (s), 3 6.1 (d),

35.5 (t), 35.3 (11, 32.6 (dl, 28.1 (d), 27.8 (t), 25.9 (q), 24.0 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 18.8 (q), 18.3

(s), 17.8 (9). 17.2 (9). 15.1 (q), -5.3 (q); IR (film, cm") : 2948, 2858, 1464, 1255, 1102;

LRMS (m/z (intensité relative)) : 351 (M-C&T9+, 10). 233 (30), 137 (15), 95 (90); SMHR

calculée pour C23&0Si : 365.3239 trouvée : 365.3242; [alD -33.7" (c 1.5, CHC13).

Rendement : 80% 'A RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 5.18 (ci, 1H. J=15.4 Hz), 5.00 (dd, IR

J=15.4, 9.1 Hz), 3-55 (t, 2H7 J 4 . 6 Hz), 1.92-1.77 (m, lH), 1.75-1.66 (m, lH), 1.63-1.51 (m,

l m , 1.48-1.20 (m, 9H), 1.02-0-91 (m, 22H), 0.75 (t, 3l3, J=7.6 Hz), 0.68 (d, 3H, J=6.6 Hi),

0.04 (s, 6H); 13c RMN (CDC13, 75 MHz) : 137.7 (d), 132.5 (d), 64.1 (t), 47.4 (d), 45.4 (d),

44.1 (th 38.3 (SI, 37.1 (t), 35.2 (t), 33.8 O), 32-6 (d), 28.0 (d), 27.9 (t), 26.0 (q), 24.1 (t), 22.7

(91, 21-5 (q), 18.5 (s), 15.2 (q), 8.5 (q), -5.2 (q); IR (film, cm-') : 2955, 2856, 1462, 1 101;

SMBR ( d z (intensité relative)) : 337 (M-Ca9+, 95), 199 (43, 123 (70), 95 (70), 74 (1 00);

SMHR calculée pour C21I&iOSi : 337.2927 trouvée : 337.2923; [alo -38.6' (c 1.5, CHCls).

Rendement : 95% 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 5.17 (d, lH, J=l6.l Hz), 4.95 (dd, 1 H,

J=16.1,9.5 Hz), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 9H), 1.48-1.06 (m, 7H), 1.02-0.76 (m, 19H),

0.68 (d, 3H, J=6-8 Hz); 13c RMN (CDCb, 75 MHz) : 134.7 (d), 133.8 (d), 47.4 (d), 46.0 (CI),

4-41 (t), 44.0 (d), 43.6 (s), 35.3 (t), 32.7 (d), 32.2 (d), 28.1 (d), 28.1 (t), 27.6 (t), 27.3 (t), 27.1

(t), 26-9 (th 24.0 (t), 22.7 (q), 21.5 (q), 17.6 (q), 17.2 (q), 15.4 (q), 15.1 (q); IR (film, cm") :

2925, 2852, 1450, 1380; SMBR ( d z (intensité relative)) : 3 18 (M +, l), 275 (40), 165 (40)-

137 (&O); SMHR calculée pour CzoH3s : 275.2739 trouvée : 275.2734; [alD -52.8" (c 0.5,

CHC13).

Rendement : 90% 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 7.35-7.1 1 (rn, 5H), 5.72 (d, lH, J=16.1

&), 5.21 (dd, IH, J=16.1, 9.7 Hz), 2.14 (heptet, IH, J=6.6 Hz), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.79-1.57

(m, 3H). 1.47-1-27 (m. 2H), 1.29 (s, 3H), 1 .Og-O.72 (m, 18H); I3c C (CDC13, 75 M H z ) :

149.3 (s), 134.9 (dl, 134.2 (dl, 127.9 (d), 126.7 (d), 125.3 (d), 47.4 (d), 46.6 (s), 45.8 (d), 43 -8

(th 36.6 (dl7 35-4 (t). 32.7 (dl, 28.3 (d). 24.1 (t), 22.7 (q), 21.6 (q), 18.3 (q), 18.0 (q), 15.2 (q);

IR (film, cm-') : 2956, 2871, 1455, 1385, 698; SMBR (mlz (intensité relative)) : 269 (M-C3H7

', 701, 225 (11, 173 (15), 163 (20); SMHR calculée pour CU& : 312.2817 trouvée :

3 12.2822; [a]* -33.6" (C 1.77, CHC13).

Rendement : 86% 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 7.24 -7.05 (rn, 5H), 5.32 (d. 1H, J=15.5

Hz), 4.85 (dd, lH, J=15.5, 9.0 HZ), 2.67 (d, lH, J=13.1 HZ), 2.57 (d, lH, J=13.1 HZ), 1.96-

1-81 (m, 1-73 -1.49 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, IH), 1.07-0.81 (m, 20H), 0.72(d, 3H, J=6.6

Hz); 13c 75 MHz) : 139.5 (s), 135.6 (d), 134.0 (d), 130.7 (d), 127.3 (d), 125.5

(dl, 47.2 (dl. 46.0 (t), 45.4 (d), 44.1 (t), 42.8 (s), 36.1 (d), 35.2 (t), 32.6 (d), 27.8 (d), 24.1 (t),

22.7 (q), 2 1.5 (q), 18.8 (q), 18.2 (q), 17.6 (q), 15.6 (q); IR (film, cm-') : 3028, 2956, 2870,

1602. 1495, 1385; SMBR ( d z (intensité relative)) : 283 (M-C3Hî+, l), 235 (30), 165 (20);

SMHR calculée pour Ci7K3 : 235.2426 trouvée 1235.2429; [alD -46.7" (c 1.27, CHC13).

Préparation de l'alcool 164

Sous atmosphère d'azote, dans un ballon de 50 rnL, à l'alcool protégé 148e (1.13 g, 2.9

mmoles) dans 20 mL de THF est additionnée une solution de fiuorure de tétrabutylarnmonium

(IM / THF, 4mL, 4 rnmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures et la

réaction est neutralisée avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite

3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées 3 fois à l'eau et 1

fois à la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit

brut est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle

et d'hexanes (1:9). Une huile incolore (804 mg, 100%) est obtenue. 'H RMN (CDCI,, 300

MHz) : 6 5.19 (d, lH, J=15.4 Hz), 5.0 (dd, lH, J=15.4, 8.9 HZ), 3.61 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.89-

1.78 (m, lH), 1.77-1.66 (m, lH), 1.63-1.22 (m, 11H), 1.02-0.92 (m, 13H), 0.76 (t, 3H, J=7.7

Hz), 0.68 (d, 3H, J=6.6 Hz); IR (film, cm-') : 3310, 2956, 2870, 1455, 1056 ; SMBR (m/z

(intensité relative)) : 280 (M+' 20). 251 (30), 221 (20)' 95 (100); SMHR calculée pour

C,&O : 280.2766 trouvée :280.2759; [a],-67.1" (c 1.5, CHCI,).

Préparation de l'ester méthylique 165

Dans un ballon de 10 mL, à l'alcool 164 (100 mg, 0.4 mmoles) dans 4 mL d'acétone est

additionnée une solution de réactif de Jones (excès). Le mélange réactionnel (orange foncé) est

agité pendant 1 heure à 20°C. L'acétone est évaporée et de l'eau est ensuite ajoutée. La phase

aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane et les phases organiques sont combinées,

séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Au produit bmt dans 3 mL

d'éther diéthylique à 0°C est additionné un excès de diazométhane. La solution jaune est agitée

pendant 5 minutes puis concentrée. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur

gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (1:9). Une huile incolore (80 mg,

75%) est obtenue. 'H RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 5.15 (d, 1H. J=15.4 Hz), 5.01 (dd, lH,

J=15.4, 8.8 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.20 (t, 2H. J=8.2 Hz), 1.91-1.78 (m, lH), 1.75-1.65 (m, lH),

1.63-148 (m, 4H), 1.42-1.21 (rn, 4H), 0.99-0.81 (m, 13H), 0.76 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.67 (d, 3H,

J=7.1 Hi); IR (film, cm-') : 2956, 287 1, 1743, 1455, 1 196, 1 170; SMBR (rdz (intensité

relative)) : 308 (M?, 25), 279 (20)- 22 1 (IO), 143 (80); S m calculée pour C20H3& :

308.27 15 trouvée :308.2708; [alo -68.1" (c 1.5, CHC13).

Préparation du diester 166

Me, Et

Meo*oMe O O

Dans un ballon de 10 mL, à l'ester 165 (100 mg, 0.3 mmoles) dans 2 mL d'acétone sont

additionnés 2 mL d7H20, le bicarbonate de soude (278 mg, 1.3 mmoles), le permanganate de

potassium (226 mg, 1.4 rnmoies) et le périodate de sodium (278 mg, 1.3 mmoles). Le mélange

est porté à reflux et agité pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le

résidu est lavé avec de l'eau et de l'acétone. L'acétone est évaporée et la solution aqueuse est

acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 12N. La phase aqueuse est extraite 3 fois à

l'éther diéthylique et les phases organiques sont combinées et concentrées à un volume de 5

mL. Un excès de diazométhane à 0°C est additionné et la solution jaune est agitée pendant 5

minutes puis concentrée. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice

avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (15). Une huile incolore (26 mg, 40%) est

obtenue. [alo -9.7" (c 0.34, CHCb) ; litt. [alD -9.8" (c 0.4 1, C H C ~ ~ ) ~ ' .

Préparation du l-brorno-4-(2-méthyl-propén-2-yl)benzène (171)

Sous atmosphère d'azote, dans un ballon de 250 mi,, à l'iodure

d'isopropyItriphénylphosphonium (15.61 g, 36.1 mmoles) dans 100 mL de THF à 0°C est

additionnée lentement une solution de n-butyllithium (1.9M / hexanes, 18.8 rnL, 36.1

mmoles). La solution rouge est agitée pendant 30 minutes à 0°C et le 4bromobenzaldéhyde

(5.14 g, 27.8 mmoles) dans 5 rnL de THF est additionné. Le mélange réactionnel est agité

pendant 1 heure à 20°C et ensuite neutralisé avec une solution d'acide chlorhydrique IN. Les

phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les

fractions organiques sont combinées, lavées 2 fois avec de l'eau et 1 fois avec de la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium puis concentrées. Le produit brut est purifié par

chromatographie éclair sur gel de silice, avec un mélange d'acétate d'éthyle et d7hexanes

(1:20). Une huile incolore (2.56g,45%) est obtenue. 1~ RMN (CDCI3, 300 MHz): 6 7.42 (d,

2H, J=8.7 Hz), 7.08 (d, 2H, 5=8.7 Hz), 6.18 (s, lH), 1.89 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) ; IR (film, cm-

l): 302 1,2970'29 12, 1634, 1586, 1487, 1455 ; SMBR (mlz (intensité relative)): 2 10 (M+, 70).

13 1 (60), 1 16 (100), 9 1 (45) ; SMHR calculée pour CloHl [Br: 210.0044 trouvée: 2 lO.OO49.

Préparation du 1-bromo-4-isobutylbenzène (172)

Sous atmosphère d'hydrogène, dans un ballon de 100 rnL, à l'oléfine 171 (2.25 g, 10.7

mmoles) dans 50 mL est ajouté du palladium sur charbon (1.12 g, 50% wtfwt). Après trois

heures d'agitation à 25°C- le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré. Le produit

brut est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, avec un mélange d'acétate d'éthyle

et d'hexanes (1:20). Une huile incolore (2.09 g, 92%) est obtenue. IH RMN (CDC13, 300

MHz): 6 7.39 (d, 2H, k8-7 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.7 Hz), 2.42 (d, 2H, Jz7.3 Hz), 1.9 1- 1 -77 (rn,

lm, 0.89 ( d 6H, J=6.6 Hz); 13c RMN (ac13, 75 MHz): 6 140.5 (s), 131.0 (d), 130.8 (d),

1-19.3 (s), 44.7 (t), 30.8 (d), 22.2 (q); IR (film, cme1): 2955, 2868, 1488, 1466, 1403, 1012;

SMBR (m/z (intensité relative)): 2 12 (M+, 30), 171 (100), 169 (93, 9 1 (20); SMHR calculée

pour CIai3Br: 212.0201 trouvée: 212.0197.

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Annexe

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