Nefroprotección en diabéticos. Una visión integrada para el clínico

Dr. Aleix Cases Amenós

Los pacientes diabéticos tienenun alto riesgo de desarrollar ERC

1. Toth-Manikowski S & Atta MG. J Diabetes Res 2015;2015:697010; 2. Stewart JH et al. Nephrology 2007;12:520; 3. Thomas MC et al. Nat Rev Nephrol 2016;12:73; 4. Reidy K et al. J Clin Invest 2014;124:2333; 5. USRDS. Am J Kidney Dis 2003;42:1; 6. National Kidney Foundation. 2015. www.kidney.org/atoz/content/diabetes. 7. Kainz A. Nephrol Dial Transplant 2015;30(suppl 4):iv 113-18

La diabetes sigue siendo la causa más frecuente de progresión a enfermedad renal terminal en muchas partes del mundo1-3

La ERD es un potente predictor de mortalidad en pacientes con diabetes4,5

La prevalencia de ERD se prevé que aumente en un futuro en Europa7

ü Tanto estadio 3, 4 y 5 que precisará TSR

Hasta un 40 % de pacientes con DMT2 eventualmente desarrollarán fallo renal3,6

10-40 %

ERD: enfermedad renal diabética; DMT2: DM tipo 2; TSR: tratamiento sustitutivo renal

Los porcentajes indican un exceso de mortalidad absoluto por encima del grupo de referencia (personas sin diabetes ni enfermedad renal) en pacientes diabéticos tipo 2 con y sin afectación renal.

GFR: tasa de filtración glomerular

Inci

denc

iaac

umul

ada

de m

orta

lidad

esta

ndar

izada

a 10

año

s(IC

95%

)

4.1%

17.8%

23.9%

47.0%

7.7%

0

10

20

30

40

50

60

70

No kidney disease Albuminuria Impaired GFR Albuminuria &impaired GFR

No diabetes, nokidney disease

Exceso de mortalidad

La mortalidad es más frecuente en pacientescon DMT2 con ERC que sin ERC

Afkarian M et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:302

*Eventos renales definidos como: muerte de causa renal, necesidad de diálisis o trasplante, o duplicación de la creatinina sérica a > 200 μmol/l

FGe en ml/min/1.73 m2; FGe filtrado glomerular estimado; HR, hazard ratio; CAC: cociente albúmina/creatinina

El riesgo de eventos renales aumenta a medida que disminuye la función renal y aumenta la albuminuria

10.640 pacientescon datos disponibles

Seguimiento medio 4.3 años

CAC basal

FGe basal

Ninomiya T et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-21

Estatificación pronóstica de la enfermedad renal crónica (y enfermedad renal diabética) (Guías KDIGO)

Verde: bajo riesgo de ERC (si no hay otros marcadores de enfermedad renal, sin ERC); amarillo: riesgo moderadamente aumentado; naranja: alto riesgo; rojo: riesgo muy alto

ERC: Enfermedad renal crónica; FGe, Filtrado glomerular estimadoKidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013;3:1

Estrategias para la prevenir la progresión de la enfermedad renal diabética (ERD)

Por todo ello, la prevención y el retraso de la progresión de la ERD debe ser un objetivo del tratamiento de la DM y para ello es necesario:

Optimizar el control glucémicoConseguir un control óptimo de la presión arterialMaximizar el bloqueo del SRAA (si micro-macroalbuminuria)Evitar sobrepeso/obesidad (dieta y ejercicio físico)Dieta hiposódicaDieta hipoproteica en ERD (ingesta proteica 0,8 g/kg peso)Evitar el tabaquismoControl de la dislipemiaEvitar/minimizar la nefrotoxicidad (AINE, contrastes yodados)

Doshi SM. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1366-73; Cignarelli M. J Nephrol 2008;21:180-9; Chuahirun T. Am Kidney Dis 2002;2:376-82; Amman K. Nephrol Dial Transplant 2011;26:407-10; Taal & Brenner. Kidney Int 2006;70:1694-705; Fernández-Fernández B et al. Nat Rev Nephrol 2014;10:325-46

SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona

Glucosa

ADVANCE-ON: Optimización del control glucémico

El control intensivo de la glucemia tiene efectos beneficiosos para la enfermedad renal que persisten incluso años después de que ese tratamiento intensivo haya cesado. Esto es más evidente en pacientes sin enfermedad crónica y en aquellos con presión arterial sistólica <140 mmHg

Wong MG. Diabetes Care. 2016 39(5):694-700ESKD: end stage kidney disease; CKD: chronic kidney disease

ê RR de inicio de diálisis del 46 %

Glucosa

Estudio Advance-On: seguimiento: 4,3 años y otros 5,4 años (extensión)

Papademetriou V. Kidney Int2015;87:649-59

Glucosa

Chronic kidney disease and intensiveglycemic control increase cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes

La enfermedad renal crónicacomplica el control glucémico

El riesgo de hipoglucemia severa está aumentado en pacientescon enfermedad renal1La hipoglucemia se asocia con un mayor riesgo de eventos CV2

ERC, enfermedad renal crónica; CV, cardiovascular1. Moen MF et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1121; 2. Sanon VP et al. Clin Cardiol 2014;37:499; Bilo H. Nephrol Dial Transplant. 2015 May;30 Suppl 2:ii1-142

Rie

sgo

de h

ipog

licem

iase

vera

1

(inci

denc

era

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tio)

ERCDiabetes

Glucosa

Guía ADA 2018: Recomendaciones sobre el control glicémico

Un objetivo razonable de A1C para muchos adultos es <7 %. A

Se pueden sugerir objetivos más estrictos de A1c (p.e <6,5 %) en pacientesselectos, si ello se consigue sin hipoglucemia significativa, u otros efectosadversos de la medicación. Los pacientes apropiados serían aquellos con una DM de corta duración, DMT2 tratados con cambios en el estilo de vida o metformina sola, expectativa de vida larga y sin enfermedad CV. C

Objetivos menos estrictos de A1C (p.e. <8 %) pueden ser apropiados para pacientes con historia de hipoglucemia severa, expectativa de vida limitada o complicaciones micro- o macrovasculares avanzadas, mucha comorbilidad o diabetes de larga evolución …. B

Efecto de los fármacos hipoglucemiantes “clásicos” sobre la nefroprotección

Efecto renal directo en estudios experimentales Estudios Ensayos

clínicos

Nefroprotecciónespecífica

demostrada

Insulina ↓Sensib. insulina →↑riesgo de albuminuria

UKPDS indirecto

No No

Metformina ↓ Disfunción vascular y EO

Efecto antiinflamatorio

No No No

Sulfonilureas ↓ proteinuria, PKC-β, PKA No No No efecto alb

Inhibid. α-glucosidasa ↑GLP-1, ↑FGF-21 y ↓IGF-1 No No No

Repaglinida No No No No efecto alb

Tiazolidindionas ↓proteinuria, ↓ TNF-α ↑adipocinas

Respuesta heterogénea

+/- Metaanálisis ↓albuminuria

Modificado de Gorriz JL. J Clin Medicine 2015;4:1866-89Gentileza de JL GorrizEO: estrés oxidativo. Alb: albuminuria

Empagliflozin Placebono. with

event/analyzed (%)

rate/1000pt-yr

no. withevent/

analyzed (%)

rate/1000pt-yr

Hazard Ratio (95% CI)

p-value

Incident or worsening nephropathy or CV death

675/4170(16.2)

60.7 497/2102(23.6)

95.9 0.61 (0.55–0.69) <0.001

Incident or worsening nephropathy 525/4124(12.7)

47.8 388/2061(18.8)

76.0 0.61 (0.53–0.70) <0.001

Progression to macroalbuminuria 459/4091(11.2)

41.8 330/2033 (16.2)

64.9 0.62 (0.54–0.72) <0.001

Doubling of serum creatinine* 70/4645(1.5)

5.5 60/2323(2.6)

9.7 0.56 (0.39–0.79) <0.001

Initiation of renal replacement therapy 13/4687(0.3)

1.0 14/2333(0.6)

2.1 0.45 (0.21–0.97) 0.04

Doubling of serum creatinine*, initiation of renal replacement therapy, or death due to renal disease

81/4645(1.7)

6.3 71/2323(3.1)

11.5 0.54 (0.40–0.75) <0.001

Incident albuminuria in patients with normoalbuminuria at baseline

1430/2779(51.5)

252.5 703/1374(51.2)

266.0 0.95 (0.87–1.04) 0.25

0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0Favors placeboFavors empagliflozin

EMPAREG: empagliflozina y eventos renales

Cox regression analyses in patients treated with ≥1 dose of study drug. Analyses were prespecified except for the composite of doubling of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy, or death due to renal disease.*Accompanied by eGFR [MDRD] ≤45 ml/min/1.73m2

Hazard ratio (95% CI)

Wanner C. New Engl J Med 2016;375:323-34

La regresión de la albuminuria fue mas frecuente con canagliflozina (HR 1,70; IC95% 1,51-1,91)

CANVAS: efecto de canagliflozinasobre eventos renales

Neal B. N Engl J Med. 2017;377:644-657

Estudio LEADER: liraglutida y eventos renales

Mann JFE. N Engl J Med 2017;377:839-48Marso SP. N Engl J Med 2016;375:311-22

*Macroalbuminuria, doblar la creatinina sérica, IRCT, muerte renal

↓ 22 %

No hubo beneficio en duplicación de creatinina ni IRCT

SUSTAIN-6: semaglutida y eventos renales

Marso SP. N Engl J Med2016;375:1834-44

*Misma definición que en LEADER

Estudio CARMELINA® : una evaluación cardiovascular y renal con linagliptina en pacientes con DM2 y alto riesgo vascular

Rosenstock J.1284-P American Diabetes Association 77th Scientific Sessions (ADA) June 9–13, 2017, San Diego, CA, USA

Recomendaciones de la ADA 2018 en ERD

Algunos medicamentos hipoglucemiantes también tienen efectos directos sobre el riñón, es decir, no mediados por la glucemia

Por ejemplo, los iSGLT2 reducen la reabsorción tubular renal de glucosa, la presión intraglomerular y la albuminuria y enlentecen la pérdida del FG a través de mecanismos que parecen independientes de la glucemia

Los agonistas de GLP-1 y los iDDP4 también tienen efectos directos sobre el riñón y se ha descrito que mejoran los eventos renales en comparación con el placebo

Ajuste de dosis de fármacos hipoglucemiantes en la ERC

Goldenberg RM. Can J Diabetes 2017 (en prensa)

Nivel de presión arterial alcanzada y frecuencia de eventos renales en DMT2

En el estudio ADVANCE-PA la tasa de eventos renales* se asociósignificativamente con la PA sistólica alcanzada (p<0,0001 para la tendencia)

*Microalbuminuria o nefropatía de novo, doblar la creatinina sérica a >200 μmol/l, or ERCT.BP, presión arterial; DMT2, diabetes mellitus tipo 2

de Galan B et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-92

Ann

ual p

atie

nt e

vent

rate

(%)

Achieved systolic BP (mmHg)

100 110 120 130 140 150 160 1704

5

6

7

8

910

Median systolic BP (mmHg)No. of person years

106 116 125 135 144 154 168

1431 4266 8974 11983 9138 4942 3470

Presiónarterial

Recomendaciones ADA 2018 sobre PA en ERD

Optimizar el control de la PA para reducir el riesgo o retrasar la progresión de la ERD. A (PA <140/90 mmHg, plantear 130/80 mmHg en base al riesgo beneficio individual)

üPlantear en ERD estos objetivos menores de PA

Los IECA y los ARA2 están recomendados en pacientes con albuminuria discretamente elevada (CAC 30-299 mg/g Cr) B, y especialmente recomendados en aquellos con un CAC ≥300 mg/g creatinina y/o FGe <60 mL/min/1.73 m2. A

Los IECA y ARA2 pueden no ser superiores a diuréticos tiacídicos o calcioantagonistas dihidropiridínicos en ausencia de ERD

ERD: Enfermedad renal diabética. CAC: cociente albumina/creatinina en orina. FGe: filtrado glomerular estimado

Presiónarterial

0.4 1.4

Bloqueo del SRAA en nefropatía diabética

Primary compositeendpoint

Doubling ofserum creatinine

ESRD

All-cause mortality

Relative risk

IDNT

Relative risk

RENAAL

0.7 1.0

0.80

0.67

0.77

0.92

Doubling of serumcreatinine/ESRD

0.74

0.1

0.84

0.75

0.72

1.02

0.79

0.4 1.40.7 1.00.1

Irbesartan vs Placebo Placebo vs Losartan

J - Engl J Med 2001;345:851-860Brenner BM. N Engl J Med 2001; 235: 861-9; Lewis EJ et al. NEJM 2001;345:851-60

Presiónarterial

Lambers Heerspink HJ. JASN 2015;26(8):2055-64

Presiónarterial

Eventos renales y cardiovasculares en los estudios RENAAL e IDNT según terciles de eliminación de Naorina

Lambers Heerspink. H Nat Rev Nephrol 2013;9(2):112-21

La dieta rica en sal disminuye el efecto antiproteinúrico de los IECA-ARA II.El efecto se recupera con tiazidas

Buter H et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1682-5

Prot

einu

ria (g

/24

h)

La adición de HCTZ (50 mg/día) reduce la PA en un 10 %

pero la proteinuria en un 40 %

La dieta hiposódica o los diuréticos mejoran el efecto antiproteinúrico e

hipotensor de IECA o ARA II

Vogt L et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:999-1007

Reducción de proteinuria:Con dieta hiposódica: ↓ 22 %Monoterapia con losartán: ↓ 30 %Losartán + dieta ↓ Na: ↓ 55 %Losartán + tiazida: ↓ 56 %

Dieta ↓ Na

Dieta ↑ Na

Dieta↑ Na

+ HCTZ

Dieta hiposódica y diuréticos: efecto sobre la acción antiproteinúrica de los iSRAA

La obesidad como factor de riesgo de desarrollo de enfermedad renal

Kovesdi CP. Nephrol Dial Transplant. 2017;32:203-210

ERD: importancia de reducir el sobrepeso

Afshinnia F. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1173-83; Morales E. Curr Hypertens Rep 2012;14:170-6; ADA Guidelines. Diab Care 2018;supl 1:S47-S51. Shulman A. Int J Obesity 2018 (en prensa). Friedman AL. JASN 2018;29:41289-300

Obesidad: estado de hiperfiltración y resistencia parcial al efecto antiproteinúrico del bloqueo del SRAALa reducción ponderal debe ser un objetivo terapéutico en la ERD en pacientes con sobrepeso/obesidad (incluso cirugía bariátrica)

Efecto de la reducción de peso sobre la albuminuria en nefropatías diabéticas y no diabéticas y sobre la progresión de la ERC (cirugía bariátrica)

Aproximación dietética al paciente diabético con enfermedad renal

Ko GJ et al. Nutrients 2017; 9(8): 824

Estatinas y progresión de la ERC

BMJ 2008;336:645-51

Lípidos

Progresión de la ERC en pacientes diabéticostratados con atorvastatina: estudio CARDS

Colhoun M. Am J Kidney Dis 2009;54:810-9

Lípidos

Fumar promueve la progresión de todas las etapas de la nefropatía diabética, tanto en diabetes tipo 1 como en diabetes tipo 2: (1) aumenta el riesgo de desarrollo de microalbuminuria, (2) acelera la progresión de microalbuminuria a macroalbuminuria, y (3) acelera la progresión desde las primeras etapas de la nefropatía diabética hasta la ERC terminal

Esta progresión es mas rápida en pacientes fumadores, incluso en aquellos que reciben IECA

Su cese retrasa la progresión de la ERD

Tabaquismo como factor de desarrollo y progresión de la ERC en la DM

Orth SR. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:226-36 Chuahirun T. Am J Kidney Dis 2002;39:376-82Phisitkul K. Am J Med Sci 2008;335:284-291Rossing K. Kidney Int 2004;66:1596-605

VariableRelative risk

p-value HR (95% CI)(95% Cl)

Nephropathy 0.39 (0.17, 0.87) 0.003

Retinopathy 0.42 (0.21, 0.86) 0.02

Autonomic neuropathy 0.37 (0.18, 0.79) 0.002

Peripheral neuropathy 1.09 (0.54, 2.22) 0.66

Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383

La intervención multifactorial intensiva reduce el riesgo de eventos microvasculares en la DMT2

Estudio Steno-2: estudio aleatorizado y controlado de tratamientomultifactorial convencional vs. intensivo en pacientes con DMT2 y microalbuminuria

n=80 for each group; average follow-up 7.8 years Favours intensive therapy

Favours conventionaltherapy

Nefrotoxicidad

La nefropatía inducida por contraste (NIC) afecta a un 7 % de pacientessometidos a PCI en USA, la cual se asocia con un mayor riesgo de morbilidady mortalidad intrahospitalaria1 y postalta (hasta 1 año)2

1Tsai TT. JACC Cardiovascular interventions 2014;7:1-9; 2Valle JA. Circ Cardiovasc Interv 2017

Nefrotoxicidad (2)

Entre los factores de riesgo de NIC tras PCI destacanla presencia de ERC y la DM1

Reducción del riesgo de NIC2-4

Evaluar el riesgo de IRA antes del procedimientoHidratación pre y post-procedimiento (S. Salino, bicarbonato +/-)Evitar/retirar AINE antes del procedimientoEvitar metformina el día del procedimientoN-acetilcisteína (no evidencia de beneficio)Estatinas (+/-, Atorva o Rosu Grado 2B en guía ESIM)Contraste: minimizar volumen de contraste si ERC estadio ≥ 3

Contraste no iónico/isoosmolarRepetir la función renal 12-72 g h tras el procedimiento si alto riesgo

1Tsai TT. JACC Cardiovascular interventions 2014;7:1-9. Levine GN. Circulation 2011;124:2574-609; Weisbord SD. N Engl J Med 2018;378:603-14; Fliser D. NDT 2012;27:4263-72

Conclusiones

La diabetes mellitus se asocia con un elevado riesgo cardiovascular y renal, el cual se agrava dramáticamente cuando se asocia a ERC.

La presencia de albuminuria y un filtrado glomerular disminuido aumentan de forma dosis-dependiente y aditiva el riesgo CV y renal en la DM

El control glicémico óptimo reduce el riesgo de eventos renales

La protección CV y renal es un objetivo del paciente diabético. Los iSGLT2 y agonistas de GLP-1 han demostrado un beneficio renal y CV, por lo deben considerarse en la prevención y en las etapas iniciales de la ERC

Las medidas no farmacológicas (reducción de peso, dieta hiposódica e hipoproteica, ejercicio físico o cese del tabaquismo) juegan un papel muy relevante en la nefroprotección y no pueden obviarse

Conclusiones (2)

El control óptimo de la PA es otro objetivo terapéutico en la nefroproteccióndel paciente diabético, especialmente en presencia de ERD

ü Individualización del objetivo, valorando el riesgo-beneficio del paciente üEfecto beneficioso de los inhibidores del SRAA en presencia de ERD

Es importante un buen control lipídico para reducir el riesgo CV y renalü Indicado el uso de estatinas potentesüSi ERC avanzada escoger aquellas con baja eliminación renalüNefroprotección y estatinas (efecto clase ?)

El tratamiento multifactorial y un control intensivo de los factores de riesgo en el paciente DM con ERD confiere mayor protección CV y renal

Minimizar el riesgo de nefrotoxicidad en procedimientos invasivos