Methyl Mercury Mink Brain Ataxia DeathMercury and Mink 11. Experimental Methyl Mercury Intoxication...

7/30/2019 Methyl Mercury Mink Brain Ataxia DeathMercury and Mink 11. Experimental Methyl Mercury Intoxication G. Wobes

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M e r c u r y a n d M i n k 1 1 . E x p e r i m e n t a l M e t h y lM e r c u r y I n t o x i c a t i o n

G . W o b e s e r , N . 0. N i e l s e n a n d B . S c h i e f e r *

ABSTRACT

A d u l t f e m n a l e m i n k w e r e f e d r a t i o n s c o n t a i n -i n g 1 . 1 , 1 . 8 , 4 . 8 , 8 . 3 a n d 1 5 . 0 ppm m e r c u r y a sm e t h y l m e r c u r y c h l o r i d e o v e r a 9 3 d a y p e r i o d .H i s t o p a t h o l o g i c a l e v i d e n c e o f i n j u r y was p r e -s e n t i n a l l g r o u p s . Mink f e d r a t i o n s c o n t a i n i n g1 . 8 t o 1 5 . 0 ppm m e r c u r y d e v e l o p e d c l i n i c a l i n -t o x i c a t i o n w i t h i n t h e e x p e r i m e n t a l p e r i o d . T h er a p i d i t y o f o n s e t o f c l i n i c a l i n t o x i c a t i o n wasd i r e c t l y r e l a t e d t o t h e m e r c u r y c o n t e n t o f t h er a t i o n . M e r c u r y c o n c e n t r a t i o n i n t i s s u e o fm i n k w h i c h d i e d were s i m i l a r , d e s p i t e d i f f e r -e n c e s i n m e r c u r y c o n t e n t o f t h e d i e t s a n d t i m eo f d e a t h . T h e a v e r a g e m e r c u r y c o n c e n t r a t i o ni n t h e b r a i n o f m i n k w h i c h d i e d was 1 1 . 9 p p m .' T h e l e s i o n s o f m e t h y l m e r c u r y p o i s o n i n g a r ed e s c r i b e d a n d c r i t e r i a f o r d i a g n o s i s a r e d i s -c u s s e d .

RESUMAOn a s e r v i ' a d e s v i s o n s f e m e l l e s a d u l t e s ,

d u r a n t 9 3 j o u r s , d e s r a t i o n s c o n t e n a n t r e s p e c -t i v e m e n t 1 . 1 , 1 . 8 , 4 . 8 , 8 . 3 e t 1 5 ppm d e c h l o r u r ed e m u e r c u r e m e t h y l i q u e . D e s s u j e t s d e t o u s l e sg r o u p e s d e v e l o p p e r e n t d e s l e s i o n s h i s t o l o g i -q u e s ; c eu x q u i r e c e v a i e n t l e s r a t i o n s c o n t e n a n td e 1 . 8 ' a 1 5 ppm d e m e r c u r e d e v e l o p p e r e n t une

* D e p a r t m e n t o f V e t e r i n a r y P a t h o l o g y , W e s t e r n C o l l e g eo f V e t e r i n a r y M e d i c i n e , U n i v e r s i t y o f S a s k a t c h e w a n ,S a s k a t o o n , S a s k a t c h e w a n S7 N OWOB a s e d on a t h e s i s u b m i t t e d b y G . Wobe r i n p a r t i a lf u l f i l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e P h . D . d e g r e e a tt h e U n i v e r s i t y o f S a s k a t c h e w a n .S u b m i t t e d March 1 4 , 1 9 7 5 .

i n t o x i c a t i o n c l i n i q u e , a u c o u r s d e l a p e r i o d ee x p e r i m e n t a l e . La r a p i d i t e d e l ' a p p a r i t i o n d e ss i g n e s d e l ' i n t o x i c a t i o n s ' a v e r a d i r e c t e m e n tp r o p o r t i o n n e l l e ' a l a t e n e u r d e s r a t i o n s e n m e r -c u r e . La q u a n t i t e d e m e r c u r e d e c e l e e d a n s l e st i s s u s d e s v i s o n s q u i m o u r u r e n t s ' a v e r a s e n s i -b l e m e n t l a m8me, i n d e p e n d a m m e n t d e s d i f f -r e n c e s d a n s l a t e n e u r e n m e r c u r e d e s r a t i o n se t d u t e m p s d e l a m o r t . La c o n c e n t r a t i o nmoyenne d e m e r c u r e r e t r o u v e e d a n s l e c e r v e a ud e s v i s o n s q u i m o u r u r e n t s ' e l e v a i t ' a 1 1 . 9 p p m .L e s a u t e u r s d e c r i v e n t l e s l e s i o n s d e l ' e m p o i -s o n n e m e n t p a r l e c h l o r u r e d e m e r c u r e m e t h y -l i q u e e t c o m m e n t e n t l e s c r i t e r e s q u ' i l s u t i l i -s e r e n t p o u r l e d i a g n o s t i q u e r .

INTRODUCTION

The r e a s o n s f o r s t u d y n g m e r c u r y p o i s o n -i n g i n m i n k h a v e b e e n d e s c r i b e d i n a p r e -v i o u s r e p o r t ( 3 5 ) . Th e f i s h u s e d a s a r a -t i o n f o r mink i n t h a t s t u d y c o n t a i n e d a l o wl e v e l o f m e r c u r y ( 0 . 4 4 ppm) a n d i n t o x i c a -t i o n d i d n o t r e s u l t d u r i n g t h e e x p e r i m e n -t a l p e r i o d . F i s h w i t h much h i g h e r c o n c e n -t r a t i o n s o f m e r c u r y i n t h e i r t i s s u e t h a nt h o s e u s e d i n t h a t s t u d y h a v e b e e n r e p o r t e df r o m C a n a d i a n w a t e r s s o t h a t t h e p o s s i b i -l i t y o f m e r c u r y p o i s o n i n g i n mink i s r e a l .Th e p r e s e n t e x p e r i m e n t was d e s i g n e d t od e s c r i b e t h e p a t h o l o g y o f m e t h y l m e r c u r yp o i s o n i n g i n mink a n d t o c or r e l a t e c l i n i c a ls i g n s a n d p a t h o l o g i c a l l e s i o n s t o m e r c u r yi n t a k e , l e n g t h o f e x p o s u r e a n d m e r c u r yc o n c e n t r a t i o n s i n mink t i s s u e a s an a i di n t h e d i a g n o s i s o f p o s s i b l e f i e l d c a s e s o fi n t o x i c a t i o n .

C a n . J . c o m p . Mod.4


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MATERIALS AND METHODS

T h i r t y a d u l t f e m a l e mink o f t h e p e a r lc o l o r p h a s e were a s s i g n e d t o o n e o f s i xgroups o f f i v e mink e a c h . A l l mink werew e i g h e d a n d p l a c e d i n i n d i v i d u a l w i r ec a g e s . Th e mink were f e d i n s l i g h t e x c e s so n c e d a i l y on t h e c a g e w i r e . Water wass u p p l i e d ad l i b i t u m .Th e mink were e x a m i n e d i n t h e c agess e v e r a l t i m e s e a c h d a y a n d p e r i o d i c a l l ywere r e m o v e d from t h e c a g e s i n d i v i d u a l l ya n d a l l o w e d t o run a b o u t t h e room s o t h a tg a i t a n d b e h a v i o u r c o u l d b e more a d e q u a t e -l y a s s e s s e d . D a i l y f o o d c o n s u m p t i o n wasr e c o r d e d a s n o r m a l , l e s s t h a n normal ora b s e n t .A m a n u f a c t u r e d c o m p l e t e mink f o o d 1 wasu s e d a s t h e b a s a l r a t i o n f o r a l l groups.T h e c o n t r o l g r o u p ( g r o u p I ) r e c e i v e d t h i sr a t i o n , w h i l e t h e p r i n c i p a l groups r e c e i v e dt h e same r a t i o n t o which m e t h y l m e r c u r yc h l o r i d e 2 h a d b e e n a d d e d a t t h e c o n c e n t r a -t i o n s shown b e l o w :

G r o u pI I . . . . .I I I . . . . .. .I V - . .V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .V I . . . . . . . . . .

M e r c u r y ( p p m )1 . 11 . 84 . 88 . 31 5 . 0

T h e s e r a t i o n s w e r e m i x e d t h o r o u g h l y w i t ha n e l e c t r i c m i x e r i n a fume h o o d . T h ep r e p a r e d r a t i o n s were s e a l e d i n p l a s t i cc o n t a i n e r s a n d f r o z e n u n t i l n e e d e d .Tw o mink f r o m e a c h g r o u p were a l l o w e dt o d i e o f i n t o x i c a t i o n o r were k i l l e d a t t h et e r m i n a t i o n o f t h e e x p e r i m e n t ( 9 3 d a y s )i n t h e c a s e o f g r o u p s I a n d I I . T h e s e minkw e r e n e c r o p s i e d a s s o o n a f t e r d e a t h a sp o s s i b l e a n d t i s s u e s w e r e c o l l e c t e d f o r h i s -t o p a t h o l o g i c a l e x a m i n a t i o n s a s p r e v i o u s l yd e s c r i b e d ( 3 5 ) . T h e b r a i n o f t h e s e a n i m a l swas s e c t i o n e d m i d - s a g i t a l l y a n d one h a l f ,t o g e t h e r w i t h p o r t i o n s o f s k e l e t a l m u s c l e ,l i v e r , k i d n e y a n d a q u a n t i t y o f f u r f r o mt h e d o r s a l a s p e c t o f t h e b o d y , w e r e p l a c e di n i n d i v i d u a l p l a s t i c b a g s a n d f r o z e n u n t i la n a l y z e d f o r m e r c u r y .

' P e l s i f o o d , Trouw o f C a n a d a L t d . , S e a f o r t h , O n t a r i o .2 A l p h a I n o r g a n i c s I n c . , B e v e r l y , M a s s a c h u s e t t s .

Th e r e m a i n i n g t h r e e mink i n e a c h g r o u pw e r e k i l l e d when s h o w i n g o b v i o u s c l i n i c a ls i g n s ( g r o u p I I I t o V I ) o r a t t h e t e r m i n a -t i o n o f t h e e x p e r i m e n t i n t h e c a s e o f g r o u p sI a n d I I . T h e s e a n i m a l s w e r e a n a e s t h e t i z e db y t h e i n t r a p e r i t o n e a l i n j e c t i o n o f p e n t o -b a r b i t o l s o d i u m 3 a n d p l a c e d i n d o r s a l r e -c u m b e n c y . Th e t h o r a x was o p e n e d b y a m i d -v e n t r a l i n c i s i o n , t h e p e r i c a r d i u m was i n -c i s e d a n d t h e h e a r t e x p o s e d . A 1 4 g a u g e 5c m h y p o d e r m i c n e e d l e was i n s e r t e d i n t ot h e l e f t v e n t r i c l e a n d p o s i t i o n e d t h r o u g ht h e a or t i c v a l ve s s o t h a t t h e t i p was p r e -s e n t i n t h e a s c e n d i n g a o r t a . An a d d i t i o n a lq u a n t i t y o f a n a e s t h e t i c was t h e n i n j e c t e dt h r o u g h t h i s n e e d l e a n d a n i n f u s i o n a p p a -r a t u s was c o n n e c t e d . P r i o r t o t h e c o m -mencement o f i n f u s i o n t h e r i g h t v e n t r i c l ewas i n c i s e d t o a l l o w e x s a n g u i n a t i o n .A s o l u t i o n c o m p o s e d o f 2 1 0 m l o f h e p a -r i n i z e d s a l i n e a n d 4 0 m l o f 10% b u f f e r e df o r m a l i n was i n f u s e d u n t i l f l u i d l e a v i n gt h e r i g h t v e n t r i c l e c o n t a i n e d v e r y l i t t l eb l o o d . T h e amount u s e d v a r i e d f r o m 1 2 0 t o1 8 0 m l . F o l l o w i n g e x s a n g u i n a t i o n , a p p r o x -i m a t e l y 3 0 0 m l o f 10% b u f f e r e d f o r m a l i nw a s i n f u s e d . A l l s o l u t i o n s w e r e d e l i v e r e df r o m a h e i g h t o f a p p r o x i m a t e l y 6 0 c m .F o l l o w i n g i n f u s i o n t h e b r a i n a n d s p i n a lc o r d , t o g e t h e r w i t h t h e G a s s e r i a n ( s e m i -l u n a r ) g a n g l i a a n d p o r t i o n s o f l i v e r , k i d -n e y , s p l e e n , m e s e n t e r i c l y m p h n o d e ,s t o m a c h , d u o d e n u m , c o l o n , l u n g a n d t h es c i a t i c n e r v e s w e r e i m m e r s e d i n 1 0 %b u f f e r e d f o r m a l i n .

S p e c i m e n s f o r h i s t o p a t h o l o g y w e r e p r o -c e s s e d r o u t i n e l y , s e c t i o n e d a t 6 , u a n ds t a i n e d w i t h h e m a t o x y l i n a n d e o s i n (H&E).L u x o l - f a s t b l u e s t a i n f o r m y e l i n , H o l z e r ' ss t a i n f o r a s t r o c y t e s a n d B i e l s c h o w s k y ' ss t a i n f o r a x o n s a s m o d i f i e d f o r p a r a f f i n is e c t i o n s w e r e u s e d s e l e c t i v e l y . F r o z e n s e c -t i o n s o f l i v e r w e r e s t a i n e d w i t h O i l Re d 0 .A f t e r f i x a t i o n , o n e s c i a t i c n e r v e f r o me a c h mink was p r o c e s s e d b y t h e m e t h o d o fW a l s h ( 3 4 ) . T h e n e r v e f i b e r s w e r e s e p a -r a t e d b y t e a s i n g a n d s m a l l g r o u p s o f w e l ls e p a r a t e d f i b e r s w e r e m o u n t e d o n s l i d e s i nF a r r a n t ' s m e d i u m 4 .S p e c i m e n s f o r m e r c u r y a n a l y s i s w e r ep r o c e s s e d a n d a n a l y z e d b y t h e m e t h o d s p r e -v i o u s l y d e s c r i b e d ( 3 5 ) .

3 N e m b u t a l , A b b o t t L a b o r a t o r i e s L t d . , M o n t r e a l , Q u e b e c .4 T h e B r i t i s h Drug H o u s e s , L t d . , T o r o n t o , O n t a r i o .

V o l u m e 4 0 -a n u a r y , 1 9 7 6 3 5


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RESU L T S

C L I N I C A L F I N D I N G S

A l l a n i m a l s i n G r o u p I ( c o n t r o l ) r e -m a i n e d c l i n i c a l l y n o r m a l d u r i n g t h e e x -p e r i m e n t p e r i o d . I n g r o u p s f e d m e r c u r y t h eo n s e t o f c l i n i c a l s i g n s o f i n t o x i c a t i o n wasd i r e c t l y r e l a t e d t o t h e m e r c u r y c o n t e n t o ft h e d i e t ( T a b l e I ) . Th e o n l y c l i n i c a l s i g nn o t e d i n Group I I ( 1 . 1 ppm m e r c u r y i nf e e d ) was a s l i g h t t e n d e n c y o f t w o o f t h ea n i m a l s t o move mor e s l o w l y t h a n n o r m a ld u r i n g t h e l a s t t h r e e d a y s o f t h e e x p e r i -m e n t . No d e a t h s o c c u r r e d i n t h i s g r o u p .G r o u p I I I ( 1 . 8 ppm m e r c u r y i n f e e d ) -A n i m a l I I I - 1 was f o u n d d e a d o n d a y 5 9 ,n o p r e m o n i t o r y s i g n s o t h e r t h a n p a r t i a la n o r e x i a h a d b e e n n o t e d . S l i g h t p o s t e r i o ra t a x i a was o b s e r v e d i n t w o mink ( I I I - 3 a n d4 ) o n d a y 6 0 . By d a y 7 4 , mink I I I - 4 movedv e r y s l o w l y a n d w h e n p l a c e d o n a s m o o t ht i l e f l o o r t h e r e a r l e g s " s p l a y e d " t o t h e s i d e( F i g . 1 ) . T h i s mink a p p e a r e d t o b e v e r yi n q u i s i t i v e a n d t o t a l l y u n a f r a i d o f t h e i n -v e s t i g a t o r . N o c l i n i c a l s i g n s o t h e r t h a nd e c r e a s e d f o o d i n t a k e w e r e o b s e r v e d i na n i m a l s I I I - 2 a n d 5 , u n t i l d a y 7 8 . At t h a tt i m e s l i g h t p o s t e r i o r a t a x i a w as o b s e r v e d .A n i m a l I I 1 - 5 d i e d t h e f o l l o w i n g d a y . T h er e m a i n i n g a n i m a l s ( I I I - 4 , 2 a n d 3 ) werek i l l e d o n d a y s 8 5 , 9 1 a n d 9 3 , r e s p e c t i v e l y ,a t w h i c h t i m e a l l a n i m a l s e x h i b i t e d markedp o s t e r i o r a t a x i a .

G r o u p IV ( 4 . 8 ppm m e r c u r y i n f e e d ) -A n i m a l I V - 3 w a s f o u n d d e a d o n d a y 2 6 .M i l d p o s t e r i o r a t a x i a , a n d a s t i l t e d " s h u f f l -i n g " g a i t w a s f i r s t n o t e d i n o n e mink ond a y 2 8 a n d b y t h e f o l l o w i n g d a y t h i s a n i m a lwas m a r k e d l y a t a x i c a n d a c l o n i c c o n v u l -s i o n o f a p p r o x i m a t e l y o n e m i n u t e d u r a t i o no c c u r r e d when t h e a n i m a l w a s h a n d l e d , t h i sa n i m a l d i e d t h e same d a y . M i l d p o s t e r i o ra t a x i a a n d a s h u f f l i n g g a i t w i t h t h e t a i lr a i s e d wa s n o t e d i n two o f t h e r e m a i n i n ga n i m a l s o n d a y 3 1 a n d i n t h e f i n a l a n i m a lo n d a y 3 2 . The a t a x i a became more p r o -n o u n c e d o v e r t h e f o l l o w i n g t h r e e d a y s a n dt h e a n i m a l s w o u l d o f t e n f a l l t o l a t e r a l r e -c u m b e n c y w h i l e w a l k i n g . On e o f t h e s e a n i -m a l s s h o w e d e v i d e n c e o f d y s p h o n i a , t h ev o c a l i z a t i o n b e i n g h i g h e r p i t c h e d a n d morei r r e g u l a r t h a n n o r m a l .

F i g . 1 . M i n k , Group I I I , d a y 7 5 . S p l a y i n g o f h i n d l e g s .

G r o u p V ( 8 . 3 p p m i i m e r c i r y i n f e e d ) -C l i n i c a l s i g n s o b s e r v e d w e r e s i m i l a r t ot h o s e i n g r o u p I V . H o w e v e r , t h e o n s e t wasmore r a p i d a n d t h e c l i n i c a l c o u r s e wass h o r t e r . C l o n i c c o n v u l s i o n s o f o n e t o t w om i n u t e s d u r a t i o n a c c o m p a n i e d b y c h e w i n ga n d s a l i v a t i o n o c c u r r e d i n t w o mink whent h e y w e r e h a n d l e d . F i n e h e a d t r e m o r s w e r eo b s e r v e d i n t w o m i n k . V o m i t i o n a f t e r e a t -i n g a n d d y s p h o n i a , a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d ,w e r e n o t e d i n o n e mink e a c h . V i s i o n i nt h e s e mink was d i f f i c u l t t o a s s e s s b e c a u s eo f t h e i n d i f f e r e n c e o f t h e a n i m a l s t o w a r dt h e i r e n v i r o n m e n t . H o w e v e r , t h e minkw h i c h s u r v i v e d f o r 2 6 d a y s a p p e a r e d t o b eb l i n d a t t h a t t i m e , m a k i n g n o a t t e m p t t oa v o i d o b j e c t s p l a c e d i n i t s p a t h .G r o i u p V I ( 1 5 . 0 ppm m e r c u r y i n f e e d ) -C l i n i c a l s i g n s w e r e e s s e n t i a l l y a s s e e n i ng r o u p V . T h e s e a n i m a l s r a n a n e x t r e m e l ys h o r t c l i n i c a l c o u r s e , p r o g r e s s i n g f r o m a na p p a r e n t l y n o r m a l s t a t e t o o n e o f l a t e r a lr e c u m b e n c y i n o n l y o n e t o t w o d a y s . P e -r i o d i c , s p o n t a n e o u s , c l o n i c c o n v u l s i o n s a c -c o m p a n i e d b y c h e w i n g a n d s a l i v a t i o n w e r eo b s e r v e d i n t h r e e m i n k . F i n e h e a d t r e m o r sa n d p r o n o u n c e d c o a r s e l a t e r a l m o v e m e n t so f t h e h e a d w e r e a l s o o b s e r v e d . T h e s e a n i -m a l s w o u l d o f t e n l i e i n v e n t r a l o r l a t e r a lr e c u m b e n c y a n d make swimming m o t i o n sw i t h t h e i r l i m b s a n d c i r c l i n g was commoni n t h o s e t h a t c o u l d w a l k .Mink i n a l l o f t h e p r i n c i p a l g r o u p s l o s t ac o n s i d e r a b l e amount o f w e i g h t o v e r t h ec o u r s e o f t h e e x p e r i m e n t ( T a b l e I I ) .ACCUMULATION O F MERCURY I N T I S S U E

Th e m e r c u r y c o n c e n t r a t i o n i n t i s s u e s o ft h e two mink w h i c h w e r e a l l o w e d t o d i e

C a n . J . c o m p . M e d .

. " . 1 1-1 - 0 0 9

3 6


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TABLE I . Timing o f O c c u r r e n c e o f C l i n i c a l S i g n s and Death i n M i n k Fed R a t i o n s C o n t a i n i n gV a r i o u s Amounts o f M e t h y l M e r c u r y C h l o r i d e ( H g )O n s e t o f C l i n i c a l S i g n s ( d a y s )H g i n R a t i o n AnimalG roup ( p p m ) Number A n o r e x i a A t a x i a Death

I I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 . 1 1 9 3 ^2 - 9 3 b3 - 9 3 -4 9 3 b5 9 3 .

I I I . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 . 8 1 5 1 5 92 6 4 7 8 9 1 b3 5 1 6 0 9 3 b4 5 1 6 0 8 5 b5 5 9 7 8 7 9I V . 4 . 8 1 2 3 2 8 2 92 2 3 3 1 3 6 b3 2 6

4 2 5 3 2 3 6 b5 2 5 3 1 3 6 bV.............. 8 . 3 1 2 0 2 1 2 3 b2 1 6 1 8 1 93 1 8 2 0 2 34 1 7 2 1 2 6 b5 1 9 2 0 2 2 b

V I . 1 5 . 0 1 1 82 1 6 1 7 1 93 1 8 1 8 2 0 b4 1 7 1 8 2 0 b5 1 8 1 8 1 9 b- S a c r i f i c e d , c l i n i c a l l y n o r m a lb S a c r f i c e d , c l i n i c a l s i g n s o f i n t o x i c a t i o n p r e s e n tTABLE I I . A v e r a g e W e i g h t C h a n g e s fromI n i t i a l W e i g h t t o That at t h e Time o f d e a t h

Change i n W e i g h t ( % o fI n i t i a l Body W e i g h t )Group M e a n R a n g eI . . . . . . . . . . . . . - 2 . 5 a ( + 3 . 0 t o - 1 3 . 8 )I I . . . . . . . . . . . . . - 2 0 . 6 ( - 1 3 . 2 t o - 3 9 . 0 )I I I . . . . . . . . . . . . - 2 6 . 3 ( - 1 1 . 2 t o - 3 9 . 3 )I V . . . . . . . . . . . . - 1 2 . 3 ( - 6 . 7 t o - 2 5 . 2 )V . . . . . . . . . . . . - 1 5 . 7 ( - 1 0 . 6 t o - 1 8 . 9 )V I . . . . . . . . . . . . - 1 8 . 8 ( - 1 4 . 7 t o - 2 5 . 0 )- W e i g h t o f f o u r a n i m a l s r e m a i n e d v i r t u a l l y s t a t i o n -a r y , o n e a n i m a l l o s t 1 3 . 8 % o f i n i t i a l b o d y w e i g h ti n g r o u p s I I I , I V , V a n d VI a n d t h e t w omink k i l l e d w i t h o u t b e i n g i n f u s e d w i t h f o r -m a l i n i n g r o u p s I a n d I I a r e shown i n T a b l eI I I . I n g e n e r a l t h e m e r c u r y c o n c e n t r a t i o n si n t h e t i s s u e s o f mink which d i e d w e r es i m i l a r , d e s p i t e d i f f e r e n c e s i n t h e mercuryc o n t e n t o f t h e d i e t a n d t i m e t o d e a t h .M e r c u r y c o n c e n t r a t i o n s i n b r a i n a n d m u s c l et i s s u e w e r e r a t h e r s i m i l a r a n d l o w e r t h a nt h o s e i n l i v e r a n d k i d n e y o f t h e s am e a n i -m a l . Th e m e r c u r y c o n t e n t o f t h e f u r o f

mink i n G r o u p s V a n d VI was s i m i l a r t ot h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p . The mink w h i c hs u r v i v e d l o n g e r ( g r o u p s I I , I I I a n d I V )h a d somewhat h i g h e r l e v e l s o f m e r c u r y i nt h e i r f u r .T h e mean c o n c e n t r a t i o n o f m e r c u r y( p p m ) i n t h e t i s s u e s o f mink w h i c h d i e dw e r e : b r a i n 1 1 . 9 , m u s c l e 1 6 . 0 , k i d n e y 2 3 . 1 ,l i v e r 2 4 . 3 . Th e m e r c u r y c o n c e n t r a t i o n s i nt h e t i s s u e s o f mink i n g r o u p I I w h i c hs h o w e d o n l y l e t h a r g y w h e n s a c r i f i c e d , w e r es i m i l a r t o a n d i n some i n s t a n c e s h i g h e rt h a n t h o s e i n i n d i v i d u a l mink w h i c h d i e d .M A C R O S C O P I C F I N D I N G S

Mink i n t h e p r i n c i p a l g r o u p s h a d l e s s f a tt h a n t h o s e i n g r o u p I . H o w e v e r , a l l minkh a d s o m e r e m a i n i n g f a t . Th e l i v e r o f a l lmink i n g r o u p s I I I t o VI a n d o f t w o minki n g r o u p I I w e r e p a l e r t h a n n o r m a l w i t ha v a r i a b l e y e l l o w c o l o r . Th e d i g e s t i v e t r a c to f mink w h i c h d i e d a n d o f m o s t o f t h o s es h o w i n g c l i n i c a l s i g n s w h e n s a c r i f i c e d wase m p t y . A s m a l l a m e u n t o f d a r k m a t e r i a l

V o l u m e 4 0 -a n u a r y , 1 9 7 6 37


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TABLE I I I . Me r cur y C o n c e n t r a t i o n i n t h e T i s s u e s o f M i n k which R e c e i v e d R a t i o n s C o n t a i n i n gV a r i o u s Amounts o f Met hyl Me r cur y C h l o r i d e ( H g )H g (ppm)H g i n R a t i o n Animal DaysGroup (ppm) Number Fe d H g L i v e r Kidney B r a i n Muscle F u r

I . . . . . . . . . . 0 . 1 3 a 9 3 0 . 7 1 . 0 0 . 1 0 . 3 1 . 15 a 9 3 0 . 2 0 . 5 0 . 1 0 . 1 0 . 7I I . . . . . . . . . 1 . 1 3 b 9 3 3 0 . 2 2 1 . 2 7 . 1 7 . 1 1 . 85 b 9 3 2 0 . 5 2 3 . 6 9 . 3 8 . 5 1 . 8I I I ......... 1 . 8 l 5 9 2 1 . 3 2 6 . 7 4 . 1 4 . 95 c 7 9 2 1 . 3 1 7 . 9 1 2 . 2 2 . 3I V ......... 4 . 8 l e 2 9 2 3 . 0 2 6 . 7 1 2 . 3 2 0 . 5 1 . 73 2 6 1 8 . 1 1 7 . 9 8 . 6 7 . 8 1 . 7V . . . . . . . . . 8 . 3 2 c 1 9 3 7 . 2 2 3 . 2 1 4 . 5 2 0 . 2 1 . 23 2 3 2 6 . 2 1 9 . 8 1 2 . 1 1 4 . 7 1 . 2V I . . . . . . . . . 1 5 . 0 l 1 8 2 0 . 3 2 4 . 5 1 5 . 9 2 3 . 0 1 . 0

2 1 9 2 7 . 3 2 8 . 3 1 5 . 4 2 1 . 0 1 . 4- S a c r i f i c e d , c l i n i c a l l y n o r m a lb S a c r i f i c e d , a n i m a l s o m e w h a t l e t h a r g i co D i e dr e s e m b l i n g b l o o d was p r e s e n t i n t h es t o m a c h o f o n e o f t h e mink w h i c h d i e d i ne a c h o f g r o u p s V a n d V I . N o s o u r c e f o rt h i s was d e t e c t e d .H I S T O L O G I C A L F I N D I N G S

No r e m a r k a b l e l e s i o n s w e r e o b s e r v e d i ng r o u p I .G r o u p VI ( 1 5 . 0 ppm m e r c u r y i n f e e d ) -N e r v o u s s y s t e m : T h e s e v e r i t y o f l e s i o n swas u n i f o r m w i t h i n t h i s g r o u p . N e u r o n a ln e c r o s i s o c c u r r e d t h r o u g h o u t t h e b r a i n b u tt h e m o s t s e v e r e l y a f f e c t e d a r e a was t h eo c c i p i t a l r e g i o n o f t h e c e r e b r a l c o r t e xw h e r e t h e r e was e x t e n s i v e n e c r o s i s o f n e u -r o n s i n t h e m i d d l e l a m i n a e , w i t h l a m i n a e I ,I I a n d VI a p p e a r i n g r e l a t i v e l y i n t a c t .F o c a l a r e a s o f n e u r o n a l n e c r o s i s i n v o l v i n ga l l l a m i n a e w e r e a l s o p r e s e n t ( F i g . 2 ) . N e -c r o t i c n e u r o n s w e r e s h r u n k e n , a n g u l a r a n dh a d c o n d e n s e d e o s i n o p h i l i c c y t o p l a s m a n ds m a l l p y k n o t i c n u c l e i . C o n t r a c t i o n o f n e -c r o t i c n e u r o n s g a v e t h e a f f e c t e d a r e a s as o m e w h a t f e n e s t r a t e d a p p e a r a n c e . P r o l i f e -r a t i o n a n d s w e l l i n g o f c a p i l l a r y e n d o t h e l i a lc e l l s a n d o f g l i a l c e l l s , p a r t i c u l a r l y e l o n g a t e dm i c r o g l i a l c e l l s , was p r o m i n e n t i n t h ed a m a g e d a r e a s . T h e m o s t o u t s t a n d i n g f e a -t u r e was e x t e n s i v e p e r i v a s c u l a r a c c u m u l a -t i o n o f c e l l s r e s e m b l i n g l y m p h o c y t e s a n dh i s t o c y t e s a b o u t l a r g e r v e s s e l s t h r o u g h o u tb o t h t h e c e r e b r a l g r e y a n d w h i t e m a t t e r( F i g . 3 ) .

N e u r o n a l d e g e n e r a t i o n a n d n e c r o s i s ,c h a r a c t e r i z e d b y p y k n o s i s o f n u c l e i , w e r ep r e s e n t i n t h e g r a n u l a r l a y e r o f t h e c e r e -b e l l u m o f a l l a n i m a l s . T h i s c h a n g e w a sc o n f i n e d t o t h e m e d i a n a n d b a s a l a r e a s a n dm o s t p r o m i n e n t i n t h e l i n g u l a . A l l m i n k i nt h i s g r o u p h a d m a r k e d p o r o s i t y o f t h ew h i t e m a t t e r o f t h e c e r e b e l l a r p e d u n c l e s ,p a r t i c u l a r l y i n t h e s u p e r i o r a n d i n f e r i o rc e r e b e l l a r p e d u n c l e s . T h i s c h a n g e a p p e a r e dt o b e s w e l l i n g a n d v a c u o l a t i o n o f t h e m y e l i ns h e a t h s . Numerous s w o l l e n d e g e n e r a t i n ga x o n s w e r e e v i d e n t i n t h i s a r e a . P e r i v a s -c u l a r c e l l u l a r a c c u m u l a t i o n s s i m i l a r t ot h o s e i n t h e c e r e b r a l c o r t e x w e r e p r e s e n ta r o u n d many l a r g e v e s s e l s . N e c r o s i s o fn e u r o n s , g l i o s i s , a x o n a l d e g e n e r a t i o n a n dp e r i v a s c u l a r c e l l u l a r a c c u m u l a t i o n s w e r ep r e s e n t i n n u c l e i t h r o u g h o u t t h e t h a l a m u s ,h y p o t h a l a m u s , m i d b r a i n a n d i n t h e f a s t i -g i a l a n d d e n t a t e n u c l e i . T h e b a s a l g a n g l i aa p p e a r e d t o b e r e l a t i v e l y u n a f f e c t e d . N e u -r o n a l n e c r o s i s w i t h n e u r o n o p h a g i a w a sf o u n d i n t h e G a s s e r i a n g a n g l i o n o f on em i n k .C h a n g e s i n t h e s c i a t i c n e r v e w e r e d i f f i -c u l t t o i n t e r p r e t i n h i s t o l o g i c a l s l i d e s a n dw e r e l i m i t e d t o l o c a l s w e l l i n g a n d v a c u o l a -t i o n o f m y e l i n . I n t e a s e d p r e p a r a t i o n ss t a i n e d w i t h osmium t e t r o x i d e t h e r e w e r ei n d i v i d u a l f i b r e s w i t h d i s r u p t i o n a n d c o n -t r a c t i o n o f t h e m y e l i n s h e a t h a n d f o r m a t i o no f o s m o p h i l i c o v o i d s n e a r t h e n o d e s o fR a n v i e r ( F i g . 4 ) . T h e s e c h a n g e s were c o n -s i s t e n t a l o n g t h e l e n g t h o f i n d i v i d u a l f i b r e s

C a n . J . c o m p . M e d .8


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#4'~~~~~~~~0

F i g . 2 . M i n k , G r o u p V I , d a y 2 0 . O c c i p i t a l c o r t e x . H and Il a m i n a e . R i g h t : D i f f u s e n e c r o s i s o f n e u r o n s i n a l l l a m i n a e

b u t w e r e p r e s e n t i n o n l y a s m a l l p e r c e n t a g eo f n e r v e f i b r e s .V a c u o l a t i o n o f m y e l i n was n o t e d i n f o c ii n t h e d o r s a l c o l u m n s o f t h e s p i n a l c o r da n d a f e w l y m p h o i d c e l l s w e r e p r e s e n t a b o u tv e s s e l s i n t h e s e a r e a s .O t h e r s y s t e m s : Th e l i v e r o f a l l a n i m a l sh a d e x t e n s i v e v a c u o l a r d e g e n e r a t i o n . Th e

e p i t h e l i u m o f t h e p r o x i m a l c o n v o l u t e d t u -b u l e s o f b o t h c o n t r o l a n d p r i n c i p a l mink i nt h i s e x p e r i m e n t c o n t a i n e d v a c u o l e s . How-e v e r , t h i s v a c u o l a t i o n was m o s t p r o m i n e n ti n t h e mink i n g r o u p V I . W i t h i n t h e s p l e e n so f t h e s e mink t h e c h a r a c t e r o f c e l l s i n t h eM a l p i g h i a n c o r p u s c l e s d i f f e r e d from t h a ts e e n i n c o n t r o l a n i m a l s i n w h i c h t h e l y m -p h o c y t e s w i t h i n t h e c o r p u s c l e s were u n i -f o r m l y s m a l l , w i t h d a r k b a s o p h i l i c n u c l e i .I n a n i m a l s i n g r o u p VI t h e l y m p h o c y t e s i nt h e m a r g i n a l a n d c e n t r a l a r e a s o f t h e f o l l i -c l e s w e r e l a r g e r w i t h p a l e v e s i c u l a r n u c l e i( F i g . 5 ) .G r o u p V ( 8 . 3 ppm m e r c u r y i n f e e d ) -N e r v o u s s y s t e - m : T h e c h a r a c t e r a n d d i s -t r i b u t i o n o f l e s i o n s i n t h i s g r o u p w e r ee s s e n t i a l l y t h e same a s t h a t s e e n i n a n i m a l s

E . X 7 5 . L e f t : Laminar n e c r o s i s o f n e u t r o n s i n c e n t r a lw i t h p e r i v a s c u l a r m o n o n u c l e a r c e l l a c c u m u l a t i o n .

F i g . 3 . M i n k . Group V I , d a y 2 0 . C e r e b r a l c o r t e x . V e s s e lw i t h p r o m i n e n t p e r i v a s c u l a r l y m p h o i d c e l l a c c u m u l a -t i o n . H and E . X 3 2 0 .

V o l u m e 4 0 -a n u a r y , 1 9 7 6 39


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. . . . . . . . . . .- : : :F i g . 4 . M i n k . G r o u p V I . I s o l a t e d n e r v e f i b r e s from& - i a t i c n e r v e . D e g e n e r a t i o n and r e t r a c t i o n o f m y e l i nw i t h l 1 o r m a t i o n o f o s m o p h i l i c o v o i d s . O s mi u m t e t r o x i d e .X 3 7 0 .i i i g r o u p V I . P r o m i n e n t p e r i v a s c u l a r a c c u -n m u l a t i o n s o f l y m p h o i d a n d h i s t o c y t i c c e l l sw e r e p r e s e n t a b o u t v e s s e l s i n a l l a r e a s o ft h e c e r e b r a l c o r t e x a n d a l s o i n a r e a s o fn e c r o s i s i n t h e t h a l a m u s a n d h y p o t h a l a m u s .D e g e n e r a t i v e c h a n g e s i n t h e c e r e b e l l a r p e -d u n c l e s w e r e p r e s e n t i n a l l mink a s w a sp y k n o s i s o f g r a n u l a r c e l l n u c l e i i n t h e b a s a la n d m e d i a l a r e a s o f t h e c e r e b e l l u m . T h er e d , f a s t i g i a l a n d d e n t a t e n u c l e i a p p e a r e dt o b e more s e v e r e l y i n v o l v e d t h a n o t h e rn u c l e i . T h e s c i a t i c n e r v e s h a d l e s i o n s s i m i -l a r t o t h o s e o f mink i n g r o u p V I .

O t h e r s y s t e m s : C h a n g e s i n l i v e r , s p l e e na n d k i d n e y were s i m i l a r t o t h o s e i n g r o u pV I .G r o u p IV ( 4 . 8 ppm m e r c u r y i n f e e d ) -N e r v o u s s y s t e m : L e s i o n s i n a n i m a l s i n t h i sg r o u p w e r e s i m i l a r i n d i s t r i b u t i o n t o t h o s ei n t h e p r i or t w o g r o u p s b u t were more v a r i -a b l e i n i n t e n s i t y . N e u r o n a l n e c r o s i s a n dl o s s was e v i d e n t i n l a m i n a e I I I , IV a n d Vo f t h e o c c i p i t a l c o r t e x o f a l l m i n k . T h i s w a sa c c o m p a n i e d b y m i c r o g l i o s i s , a s t r o c y t e a n dc a p i l l a r y e n d o t h e l i a l p r o l i f e r a t i o n a n d

a x o n a l d e g e n e r a t i o n . P e r i v a s c u l a r c e l l u l a ra c c u m u l a t i o n s s i m i l a r t o t h o s e p r e v i o u s l yd e s c r i b e d w e r e p r e s e n t a b o u t c e r e b r o - c o r t i -c a l v e s s e l s i n t h r e e m i n k . N e u r o n a l n e c r o s i swas p r e s e n t i n o t h e r a r e a s o f t h e c e r e b r a lc o r t e x b u t t o a much l e s s e r d e g r e e t h a n i nmore a c u t e l y p o i s o n e d mink a n d o c c u r r e da s s c a t t e r e d f o c i a c c o m p a n i e d b y g l i a l c e l lp r o l i f e r a t i o n . D e g e n e r a t i o n o f g r a n u l a rc e l l s o f t h e c e r e b e l l u m was p r e s e n t i n o n emink i n t h i s g r o u p . Th e c e r e b e l l a r p e d u n -c l e s h a d l e s i o n s s i m i l a r t o b u t l e s s s e v e r et h a n t h os e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . A f e w n e -c r o t i c n e u r o n s w e r e d e t e c t e d i n s u b c o r t i c a ln u c l e i a n d i n t w o mink n e u r o n a l n e c r o s i sw i t h n e u r o n o p h a g i a , g l i o s i s , c a p i l l a r y e n d o -t h e l i a l p r o l i f e r a t i o n a n d a x o n a l d e g e n e r a -t i o n w e r e p r e s e n t i n t h e r e d n u c l e u s . A s i -m i l a r l e s i o n was p r e s e n t i n t h e n u c l e u s o ft h e l a t e r a l l e m i n i s c u s i n o n e m i n k . V e r yf e w f i b r e s i n t h e s c i a t i c n e r v e s o f t h e s emink s h o w e d d e g e n e r a t i v e c h a n g e s .

O t h e r s y s t e m s : V a c u o l a r d e g e n e r a t i o n o ft h e l i v e r was p r e s e n t i n t w o mink a n dc h a n g e s i n t h e s p l e e n w e r e s i m i l a r t o t h o s ei n g r o u p s V a n d V I . The k i d n e y s w e r e u n -r e m a r k a b l e .G r o u p I I I ( 1 . 8 ppm m e r c u r y i n f e e d ) -N e r v o u s s y s t e m : L e s i o n s i n t h i s g r o u pw e r e s i m i l a r t o t h o s e i n g r o u p I V . P e r i -v a s c u l a r a c c u m u l a t i o n o f l y m p h o i d a n d h i s -t i o c y t i c c e l l s was f o u n d a r o u n d o n l y o n ev e s s e l i n t h e c e r e b r a l c o r t e x o f o n e m i n k .S c a t t e r e d p y k n o t i c n u c l e i w e r e f o u n d i nt h e b a s a l r e g i o n o f t h e g r a n u l a r c e l l l a y e ro f t h e c e r e b e l l u m o f o n e m i n k . O c c a s i o n a ln e c r o t i c n e u r o n s w e r e p r e s e n t i n s u b c o r -t i c a l n u c l e i . T h e s e w e r e m o s t p r o m i n e n t i nt h e r e d , f a s t i g i a l a n d d e n t a t e n u c l e i a n di n t h e n u c l e u s o f t h e l a t e r a l l e m i n i s c u s( F i g . 6 ) .

O t h e r s y s t e m s : V a c u o l a r d e g e n e r a t i o n o fh e p a t o c y t e s was p r e s e n t i n t h e l i v e r o f o n em i n k . Th e s p l e e n o f f o u r o f t h e a n i m a l s h a dc h a n g e s a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d . Th e k i d -n e y s w e r e u n r e m a r k a b l e .G r o u p I I ( 1 . 1 ppm m e r c u r y i n f e e d )N e r v o u s s y s t e m : L e s i o n s i n t h e c e r e b r a lc o r t e x w e r e l i m i t e d t o s m a l l f o c i o f n e u r o -n a l n e c r o s i s i n l a m i n a e I I I a n d IV o f t h eo c c i p i t a l c o r t e x . A v e s s e l i n a s s o c i a t i o nw i t h o n e o f t h e s e f o c i i n o n e mink h a d as i n g l e l a y e r o f s u r r o u n d i n g l y m p h o i d c e l l s .N e c r o s i s o f n e u r o n s a n d a s t r o c y t o s i s waso b s e r v e d i n t h e n u c l e u s o f t h e l a t e r a l l e -m i n i s c u s o f t w o m i n k . I n o n e mink a fewv a c u o l a t e d s p a c e s w i t h s w o l l e n a x o n s w e r e

C a n . J . c o m p . M e d .0


8/12

F i g . 5 . Mink s p l e e n . M a l p i g h i a n c o r p u s c l e . H a n d E . X 1 4 5 . L e f t : C o n t r o l a n i m a l . R i g h t : Group V I , d a y 1 9 . D e -p l e t i o n o f s m a l l l y m p h o c y t e s w i t h r e p l a c e m e n t b y l a r g e p a l e v e s i c u l a r c e l l s .

o b s e r v e d i n t h e s u p e r i o r c e r e b e l l a r p e d u n -c l e s a n d i n a n o t h e r mink n e c r o s i s o f n e u -r o n s i n t h e f a s t i g i a l n u c l e u s was o b s e r v e d .R e t r a c t i o n o f m y e l i n f r o m a b o u t t h e a x o nw a s n o t o b s e r v e d i n t e a s e d s p e c i m e n s o fs c i a t i c n e r v e s f r o m t h e s e m i n k , a l t h o u g ht h e m y e l i n o c c a s i o n a l l y h a d a g r a n u l a r a p -p e a r a n c e n e a r t h e n o d e s o f R a n v i e r .

O t h e r s y s t e m s : L i v e r a n d k i d n e y fromt h e s e m i n k w e r e u n r e m a r k a b l e . T h r e e o ft h e f i v e mink s h o w e d c e l l u l a r c h a n g e s i nt h e M a l p i g h i a n c o r p u s c l e s o f t h e s p l e e n , a sd e s c r i b e d i n o t h e r g r o u p s .

D I S C U S S I O N

M e r c u r y i n t h e f o r m o f m e t h y l m e r c u r yc h l o r i d e a d m i n i s t e r e d i n t h e d i e t w a s f o u n dt o b e t o x i c f o r m i n k . R a t i o n s c o n t a i n i n gf r o m 1 . 8 t o 1 5 . 0 ppm o f m e r c u r y p r o d u c e dc l i n i c a l e v i d e n c e o f t o x i c o s i s w i t h i n t h e 9 3

d a y e x p e r i m e n t a l p e r i o d . A r a t i o n c o n -t a i n i n g 1 . 1 ppm o f m e r c u r y c a u s e d p a t h o -l o g i c a l a l t e r a t i o n s i n t h e n e r v o u s s y s t e mb u t d i d n o t p r o d u c e o b v i o u s c l i n i c a l e v i -d e n c e o f i n t o x i c a t i o n w i t h i n t h e e x p e r i m e n -t a l p e r i o d .T h e c l i n i c a l s i g n s o f a n o r e x i a , w e i g h tl o s s , h e a d t r e m o r , a t a x i a a n d c o n v u l s i o n so b s e r v e d i n mink i n t h e p r e s e n t s t u d y w e r es i m i l a r t o t h o s e r e p o r t e d i n a l k y l m e r c u r yi n t o x i c a t i o n i n o t h e r c a r n i v o r e s ( 1 , 7 , 1 4 ,2 8 , 3 0 ) . Th e main b e h a v i o r a l c h a n g e s n o t e di n t h e p r e s e n t s t u d y w e r e l i s t l e s s n e s s a n di n d i f f e r e n c e t o t h e i n v e s t i g a t o r . N o c l e a ra s s e s s m e n t o f t h e v i s u a l p e r c e p t i o n o f t h ea n i m a l s c o u l d b e m a d e .T h e c l i n i c a l c o u r s e o f p o i s o n i n g i n minkwas s h o r t e r t h a n t h a t r e p o r t e d i n o t h e rc a r n i v o r e s r e c e i v i n g r a t i o n s w i t h s i m i l a rl e v e l s o f m e r c u r y . Hanko e t a l ( 1 4 ) r e -p o r t e d a l a t e n t p e r i o d b e f o r e t h e a p p e a r -a n c e o f c l i n i c a l s i g n s o f a b o u t 1 4 a n d 2 1d a y s i n f e r r e t s r e c e i v i n g r a t i o n s c o n t a i n -i n g 7 a n d 5 ppm m e r c u r y , r e s p e c t i v e l y .T h e s e l a t e n t p e r i o d s w e r e s i m i l a r t o t h o s eo f mink i n g r o u p V w h i c h r e c e i v e d a r a -t i o n c o n t a i n i n g 8 . 3 ppm m e r c u r y a n d w e r es h o r t e r t h a n t h e l a t e n t p e r i o d o f mink i n

V o l u m e 4 0 -a n u a r y , 1 9 7 6 4 1


9/12

F i g . 6 . M i n k . Group I I I , d a y 9 1 . S u b c o r t i c a l n u c l e i . H and E . X 1 9 6 . Neuronal n e c r o s i s , n e u r o n o p h a g i a and p e r i v a s -c u l a r l y m p h o i d c e l l a c c u m u l a t i o n . L e f t : r e d n u c l e u s . R i g h t : n u c l e u s r a p h i s .

g r o u p IV w h i c h r e c e i v e d f o o d c o n t a i n i n g4 . 8 ppm m e r c u r y . Th e s u r v i v a l p e r i o d o ft h e f e r r e t s a f t e r t h e o n s e t o f c l i n i c a l s i g n sr a n g e d f r o m 2 1 t o 3 7 d a y s ( 1 4 ) , w h i l e t h el o n g e s t s u r v i v a l o f a n y mink r e c e i v i n g s i -m i l a r l e v e l s o f m e r c u r y i n t h e f o o d w a s1 3 d a y s a n d t h e a v e r a g e s u r v i v a l a f t e r o n -s e t o f c l i n i c a l s i g n s was o n l y 6 . 4 d a y s . Th emean s u r v i v a l t i m e w a s i n f l u e n c e d b y t h es a c r i f i c e o f a n i m a l s w h e n s h o w i n g c l i n i c a ls i g n s . H o w e v e r , b a s e d o n t h e s h o r t c l i n i c a lc o u r s e o f a n i m a l s w h i c h d i e d , i t i s u n l i k e -l y t h a t t h i s h a d a g r e a t e f f e c t .Th e l e n g t h o f t h e l a t e n t p e r i o d v a r i e di n v e r s e l y w i t h t h e m e r c u r y c o n t e n t o f t h ed i e t . T h e o c c u r r e n c e o f s i m i l a r m e r c u r yl e v e l s i n t h e t i s s u e s o f mink from d i f f e r e n tg r o u p s a t t h e t i m e o f d e a t h s u g g e s t s t h a tt h i s p e r i o d r e p r e s e n t e d t h e t i m e r e q u i r e df o r a c c u m u l a t i o n o f t o x i c l e v e l s o f m e r c u r yi n t i s s u e . S u p p o r t i n g t h i s v i e w i s t h e f a c tt h a t m e r c u r y c o n c e n t r a t i o n s i n t h e t i s s u e so f mink i n g r o u p I I w h i c h ma y h a v e b e e nb e g i n n i n g t o s h o w c l i n i c a l s i g n s w e r e s i m i -l a r t o t h o s e i n mink w h i c h d i e d o r h a do b v i o u s c l i n i c a l d i s e a s e .I n v i e w o f t h e l e s i o n s p r e s e n t i n t h en e r v o u s s y s t e m o f a n i m a l s i n g r o u p I I i tc o u l d b e e x p e c t e d t h a t t h e y w o u l d h a v e d e -v e l o p e d d i s t i n c t c l i n i c a l s i g n s h a d t h e e x -p e r i m e n t a l p e r i o d b e e n l o n g e r . Th e o c c u r -r e n c e o f c l i n i c a l l y s i l e n t d a m a g e t o t h en e r v o u s s y s t e m o f a l k y l m e r c u r y p o i s o n e d

a n i m a l s h a s b e e n p r e v i o u s l y r e p o r t e d ( 1 3 ,3 2 ) a n d u n d o u b t e d l y r e f l e c t s t o s o m e d e -g r e e t h e d i f f i c u l t y i n a d e q u a t e l y a s s e s s i n gn e r v o u s f u n c t i o n i n e x p e r i m e n t a n i m a l s( 1 3 ) . I t i s a l s o p o s s i b l e t h a t t h e n e r v o u ss y s t e m o f t h e s e a n i m a l s ma y h a v e b e e nf u n c t i o n i n g i n a s t a t e o f c o m p e n s a t i o n f o rl o s s o f p a r e n c h y m a ( T r y p h o n a s , L . , p e r s o n -a l c o m m u n i c a t i o n , 1 9 6 8 ) .T h e c l i n i c a l s i g n s o f a n o r e x i a , a t a x i a a n dc o n v u l s i o n s a s o b s e r v e d i n t h e s e minkw o u l d n o t p r o v i d e a r e l i a b l e m e t h o d f o r t h ed i a g n o s i s o f m e r c u r y p o i s o n i n g i n f i e l dc a s e s . Mink i n f e c t e d w i t h v i r a l d i s e a s e ss u c h a s d i s t e m p e r a n d A u j e s z k y ' s d i s e a s eo r s u f f e r i n g f r o m t h i a m i n e d e f i c i e n c y( C h a s t e k p a r a l y s i s ) ma y show s i m i l a rc l i n i c a l s i g n s ( 5 , 8 ) .Th e m e r c u r y c o n c e n t r a t i o n i n t h e b r a i n so f mammals s h o w i n g n e u r o l o g i c a l s y m p -t o m s o f a l k y l m e r c u r y p o i s o n i n g h a s b e e nf o u n d t o r a n g e f r o m 2 t o 6 1 ppm ( 3 ) . B e r -g l u n d e t a l ( 3 ) c o n c l u d e d t h a t , d e s p i t e d i f -f e r e n c e s i n s p e c i e s a n d w i d e l y d i f f e r e n td o s e s o f m e t h y l m e r c u r y u s e d b y a u t h o r s t op r o d u c e i n t o x i c a t i o n , t h e c r i t i c a l l e v e l i nb r a i n ma y b e o f t h e o r d e r o f 1 0 ppm m e r -c u r y f o r m o s t m a m m a l s . Th e a v e r a g e m e r -c u r y c o n c e n t r a t i o n i n t h e b r a i n o f minkw h i c h d i e d a f t e r s h o w i n g n e u r o l o g i c a ls i g n s was 1 1 . 9 p p m . Th e l e v e l o f 4 . 1 ppmm e r c u r y i n t h e b r a i n o f o n e mink w h i c hd i e d was s o m e w h a t a n o m a l o u s , p a r t i c u l a r l y

C a n . J . c o m p . M e d .

i A i l p

4 6

42


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s i n c e a l e v e l more t h a n t w i c e a s h i g h wa sf o u n d i n t h e b r a i n o f a mink w h i c h wa se x h i b i t i n g m i n i m a l s i g n s ( T a b l e I I I ) . T h i sma y r e p r e s e n t a d i f f e r e n c e i n i n d i v i d u a ls u s c e p t i b i l i t y t o a l k y l mercury p o i s o n i n g .Th e o n l y p r e v i o u s r e p o r t o f m e t h y l m e r -c u r y p o i s o n i n g i n a m u s t e l i d was t h a t o fHanko e t a l ( 1 4 ) . T o t a l mercury a n d me -t h y l mercury c o n c e n t r a t i o n s i n t h e b r a i no f t h e f o u r f e r r e t s u s e d i n t h a t s t u d y werer e p o r t e d b u t t h e r e s u l t s were d i f f i c u l t t oi n t e r p r e t b e c a u s e m e t h y l mercury c o n t e n twas h i g h e r t h a n t h e t o t a l mercury c o n t e n ti n t h r e e o f t h e f o u r a n i m a l s . I n o n e f e r r e tt h e b r a i n was f o u n d t o c o n t a i n 1 4 ppmmercury i n t h e form o f m e t h y l mercury b u to n l y 7 ppm o f t o t a l m e r c u r y . Th e mean t o -t a l mercury c o n c e n t r a t i o n i n t h e b r a i n so f t h e f o u r f e r r e t s a t t h e t i m e o f d e a t hwas a p p r o x i m a t e l y 2 6 . 8 ppm ( 7 - 3 9 ppm).T h i s v a l u e was c o n s i d e r a b l y h i g h e r t h a nt h e a v e r a g e v a l u e f o r mink i n t h e p r e s e n ts t u d y . T h i s d i s c r e p a n c y ma y b e r e l a t e d t oi n t e r s p e c i f i c d i f f e r e n c e s i n s u s c e p t i b i l i t y .T h e f e r r e t s s u r v i v e d a n a v e r a g e o f 4 6 . 9d a y s ( 1 4 ) compared t o a n a v e r a g e o f 2 7 . 5d a y s f o r mink i n g r o u p s IV a n d V w h i c hr e c e i v e d d i e t s c o n t a i n i n g s i m i l a r l e v e l s o fm e r c u r y . Thus t h e r e was a m p l e o p p o r t u n i t yf o r h i g h e r a c c u m u l a t i o n i n t h e f e r r e t s . D i f -f e r e n c e s i n t h e t o x i c i t y o f t h e m e t h y l m e r -c u r y compounds u s e d i n t h e t w o s t u d i e sm i g h t b e a f a c t o r . H o w e v e r , t h e d a t a r e -v i e w e d b y B e r g l u n d e t a l ( 3 ) a n d t h o s e o fA l b a n u s e t a l ( 1 ) a n d C h a r b o n n e a u e t a l( 7 ) s u g g e s t t h a t t h e r e a r e n o d i s t i n c t d i f -f e r e n c e s i n t h e t o x i c i t y o f m e t h y l mercurys a l t s o r b e t w e e n m e t h y l mercury s a l t s a n dm e t h y l mercury i n t h e form f o u n d i n c o n -t a m i n a t e d f i s h .

Th e d i s t r i b u t i o n p a t t e r n o f m e r c u r yamong o r g a n s i n mink was s i m i l a r t o t h a tr e p o r t e d i n m o s t mammals ( 3 ) a n d w a sv e r y s i m i l a r t o t h a t r e p o r t e d i n f e r r e t s( 1 4 ) . Th e mercury c o n c e n t r a t i o n i n t h ef u r o f mink i n t h e p r i n c i p a l g r o u p s d i d n o td i f f e r w i d e l y from t h a t o f t h e c o n t r o l s .T h i s f i n d i n g i s i n d i r e c t c o n t r a s t t o r e p o r t so f H g c o n c e n t r a t i o n i n t h e h a i r o f p o i s o n e dhumans ( 2 0 ) a n d c a t s ( 1 , 2 0 ) . A l b a n u s e ta l ( 1 ) f o u n d t h a t a t l e a s t 2 0% o f t h e t o t a lb o d y mercury b u r d e n w a s p r e s e n t i n t h ef u r o f c a t s p o i s o n e d o v e r a p p r o x i m a t e l y a9 0 d a y p e r i o d . T h e e x p l a n a t i o n f o r t h i sd i s c r e p a n c y ma y l i e i n t h e s e a s o n a l n a t u r eo f f u r g r o w t h i n m i n k . Th e mink i n t h i ss t u d y h a d j u s t b e c o m e " p r i m e " , i . e . h a dj u s t c o m p l e t e d t h e g r o w t h o f t h e i r w i n t e rf u r , p r i o r t o t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y a n d

l i t t l e o r n o h a i r growth w o u l d h a v e b e e ne x p e c t e d d u r i n g t h e p e r i o d o f t h e s t u d y .Th e n e r v o u s s y s t e m a p p e a r s t o b e t h e" c r i t i c a l o r g a n " i n m e t h y l mercury p o i s o n -i n g o f mink a s i n o t h e r mammalian s p e c i e s( 3 ) . T h i s t e r m , c r i t i c a l o r g a n , w a s d e f i n e db y B e r g l u n d e t a l ( 3 ) a s " t h e o r g a n i n t h eb o d y w h o s e f u n c t i o n i s e s p e c i a l l y a f f e c t e db y a c h e m i c a l a g e n t " . Th e p r i m a r y a c t i o no f mercury s e e m e d t o b e n e u r o t o x i c i t y andi n g e n e r a l , t h e s e ve r i t y o f t h i s a c t i o n wasd ir e c t l y r e l a t e d t o t h e mercury c o n c e n t r a -t i o n i n t h e r a t i o n and t h u s r a t e o f i n t a k e .Th e c o n c e n t r a t i o n o f mercury i n t h e b r a i no f mink w h i c h d i e d i n a l l g r o u p s wa sr a t h e r s i m i l a r . H o w e v e r , t h e r a t e o f a c c u -m u l a t i o n o f t h i s " c r i t i c a l l e v e l " s e e m e d t ob e i m p o r t a n t i n d e t e r m i n i n g t h e e x t e n t a n dd i s t r i b u t i o n o f n e u r o l o g i c a l d a m a g e . I nt h o s e g r o u p s (V a n d V I ) r e c e i v i n g t h eh i g h e s t l e v e l s o f mercury i n t h e r a t i o n , n e u -r o n a l n e c r o s i s w as e v i d e n t t h r o u g h o u t t h ec e r e b r a l c o r t e x , s u bc o r t i c a l n u c l e i a n d i n t h eb a s a l a r e a s o f t h e c e r e b e l l u m a n d a d v a n c e dd e g e n e r a t i o n o f m y e l i n a t e d t r a c t s i n t h ec e r e b e l l a r p e d u n c l e was e v i d e n t . T h o s eg r o u p s ( I I , I I I a n d I V ) w i t h a l o n g e r l a -t e n t p e r i o d a n d l o w e r d a i l y r a t e o f mercuryi n t a k e h a d l e s i o n s o f a more l o c a l i z e d n a -t u r e , p a r t i c u l a r l y i n v o l v i n g t h e o c c i p i t a lr e g i o n o f t h e c e r e b r a l c o r t e x a n d c e r t a i nn u c l e a r g r o u p s . I n v o l v e m e n t o f t h e g r a n u -l a r l a y e r o f t h e c e r e b e l l u m was much l e s scommon t h a n i n t h e more a c u t e l y p o i s o n e dg r o u p . I t i s u n l i k e l y t h a t a s t a t e o f e q u i -l i b r i u m b e t w e e n i n t a k e a n d e l i m i n a t i o n w asr e a c h e d i n any o f t h e s e g r o u p s , s o t h a t a l lc a s e s s h o u l d b e r e g a r d e d a s a form o fa c u t e o r s u b a c u t e p o i s o n i n g i n w h i c h mer-c u r y l e v e l s were i n c r e a s i n g i n t i s s u e s u n t i lt h e c r i t i c a l l e v e l f o r t h a t o r g a n w a sr e a c h e d .T h e o c c u r r e n c e o f m o n o n u c l e a r c e l l a c -c u m u l a t i o n s i n a p e r i v a s c u l a r l o c a t i o n h a sb e e n r e p o r t e d i n a l k y l mercury p o i s o n e dr a t s ( 1 7 ) , c a t t l e ( 1 2 ) a n d s w i n e ( 1 9 ) a n dseems t o h a v e b e e n a c o m m o n f i n d i n g i nc a r n i v o r e s , h a v i n g b e e n r e p o r t e d i n c a t s( 1 , 7 , 2 9 , 3 0 , 3 1 ) a n d f e r r e t s ( 1 4 ) . Th e l e -s i o n w o u l d a p p e a r t o b e a r e s p o n s e t o n e u -r o n a l damage r a t h e r t h a n a p r i m a r y l e s i o ns i n c e i t w a s n o t e v i d e n t i n some a n i m a l s i nt h e s u b a c u t e g r o u p s w h i c h d i d h a v e e a r l yn e u r o n a l d e g e n e r a t i o n a n d n e c r o s i s b u t w a sc o n s i s t e n t l y p r e s e n t i n a n i m a l s more a c u t e -l y p o i s o n e d a n d s h o w i n g s e v e r e n e u r o n a ln e c r o s i s . T h e s e p e r i v a s c u l a r c u f f s o c c u r r e di n a s s o c i a t i o n w i t h areas o f n e c r o s i s .D e g e n e r a t i v e a r t e r i o p a t h y h a s b e e n d e -

V o l u m e 4 0-a n u a r y , 1 9 7 6 43


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s c r i b e d i n a l k y l m e r c u r y p o i s o n i n g i n s e v -e r a l s p e c i e s ( 9 , 1 5 , 1 8 , 1 9 , 2 6 a n d T r y p h o -n a s , L . , p e r s o n a l c o m m u n i c a t i o n , 1 9 6 8 ) b u twas n o t o b s e r v e d i n mink i n t h i s s t u d y a n dh a s n o t b e e n r e p o r t e d i n e i t h e r c a t s ( 1 , 7 ,2 8 , 2 9 ) o r f e r r e t s ( 1 4 ) .T h e t y p e a n d d i s t r i b u t i o n o f l e s i o n s s e e ni n mink w e r e s i m i l a r t o t h o s e r e p o r t e d i nf e r r e t s ( 1 4 ) a n d c a t s ( 1 , 7 , 1 4 ) .V a c u o l a t i o n o f h e p a t o c y t e s was a c o m -mon f i n d i n g i n mink r e c e i v i n g h i g h e r l e v e l s

o f m e r c u r y i n t h e d i e t . F r o z e n s e c t i o n s o fl i v e r s t a i n e d f o r l i p i d s i n d i c a t e d t h a t t h i swas t h e r e s u l t o f a c c u m u l a t i o n o f l i p i dw i t h i n h e p a t o c y t e s . T h e a c c u m u l a t i o n o fl i p i d i n t h e l i v e r ma y h a v e b e e n d u e t o ac o m b i n a t i o n o f i n c r e a s e d m e t a b o l i s m o f f a tm o b i l i z e d f r o m d e p o t s a s a r e s u l t o f a n o -r e x i a a n d p o s s i b l y a d i r e c t i n t e r f e r e n c ew i t h n o r m a l f a t m e t a b o l i s m i n t h e l i v e r .I n t e r f e r e n c e w i t h h e p a t i c e n z y m e s y s t e m sb y m e t h y l m e r c u r y h a s b e e n d e m o n s t r a t e db y L u c i e r e t a l ( 2 2 ) . F a t t y d e g e n e r a t i o no f t h e l i v e r was o b s e r v e d i n m e t h y l m e r -c u r y - p o i s o n e d f e r r e t s ( 1 4 ) a n d h a s b e e n acommon f i n d i n g i n m e t h y l m e r c u r y p o i s o n -i n g i n many o t h e r s p e c i e s .H y d r o p i c d e g e n e r a t i o n o f p r o x i m a l t u b u -l a r e p i t h e l i u m o f t h e k i d n e y h a s a l s o b e e na common f i n d i n g i n m e t h y l m e r c u r yp o i s o n i n g a n d ma y b e t h e r e s u l t o f d e m e -t h y l a t i o n o f m e t h y l m e r c u r y w i t h t h e a c -c u m u l a t i o n o f i n o r g a n i c m e r c u r y a t t h i ss i t e r e s u l t i n g i n e n z y m e i n h i b i t i o n ( 1 1 ) .Hanko e t a l ( 1 4 ) r e p o r t e d " h y p o p l a s i a "o f t h e l y m p h a t i c t i s s u e o f t h e s p l e e n i n f e r -r e t s a n d D i a m o n d a n d S l e i g h t ( 9 ) d e -s c r i b e d p a r t i a l o r c o m p l e t e l o s s o f l y m p h o i df o l l i c l e s w i t h r e t i c u l o - e n d o t h e l i a l c e l l h y -p e r p l a s i a i n t h e s p l e e n s o f s u b c h r o n i c a l l yp o i s o n e d r a t s . T h e c h a n g e i n t h e mink a p -p e a r e d t o b e a l a c k o f m a t u r e s m a l l l y m -p h o c y t e s a n d r e p l a c e m e n t b y l a r g e r c e l l sw i t h more a b u n d a n t c y t o p l a s m a n d a l e s sb a s o p h i l i c n u c l e u s . L u k e s ( 2 3 ) h a s c l a s s i -f i e d c h a n g e s i n s p l e n i c w h i t e p u l p s e e n i nv a r i o u s s t a t e s . T h a t s e e n i n t h e mink d o e sn o t c o r r e s p o n d e x a c t l y w i t h a n y o f t h ep r o p o s e d c l a s s e s b u t m o s t c l o s e l y r e s e m b l e st h e c l a s s d e s c r i b e d a s T y p e I I I - A ( o r a c t i -v a t e d w i t h b a s o p h i l i c s t e m c e l l s a n d l a r g ea n d s m a l l l y m p h o c y t e s ) ( 2 3 ) . T h e c l i n i c a ls t a t e s a s s o c i a t e d w i t h t h i s t y p e w e r e g r a f tr e j e c t i o n , i n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i s , H e r p e ss i m p l e x i n f e c t i o n , p o s t r a d i a t i o n a n d p o s tb o n e marrow d a m a g e ( 2 3 ) . B o n e m a r r o wf r o m t h e mink w a s n o t e x a m i n e d . Bonemarrow a t r o p h y h a s b e e n r e p o r t e d i n b o t hhuman a n d a n i m a l m e t h y l m e r c u r y i n -

t o x i c a t i o n ( 2 5 , 2 9 , 3 1 ) . The a s s o c i a t i o n o ft h e p o s t r a d i a t i o n c l i n i c a l s t a t e w i t h ac h a n g e i n l y m p h o i d f o l l i c l e s s i m i l a r t o t h a ts e e n i n m e t h y l m e r c u r y p o i s o n i n g i s v e r yi n t e r e s t i n g . Th e l o s s o f l y m p h o c y t e s fromt h e s p l e e n a f t e r r a d i a t i o n ( 6 ) a p p e a r s t ob e s i m i l a r t o t h a t d e s c r i b e d b y Diamonda n d S l e i g h t ( 9 ) i n m e t h y l m e r c u r y p o i s o n -i n g . M e t h y l m e r c u r y ma y b e somewhat r a -d i o m i m e t i c i n o t h e r w a y s , f o r e x a m p l e ,b o t h i o n i z i n g r a d i a t i o n a n d m e t h y l m e r -c u r y h a v e b e e n r e p o r t e d t o s e l e c t i v e l y i n -j u r e g r a n u l a r c e l l s i n t h e c e r e b e l l u m ( 1 6 ) ,b o t h ma y i n j u r e t h e b l o o d b a r r i e r ( 9 , 2 8 )a n d b o t h a r e g e n e t i c a l l y a c t i v e ( 3 ) a n dma y p r o d u c e a n i n c r e a s e d i n c i d e n c e o fc h r o m o s o m a l b r e a k a g e s ( 2 7 ) . T h i s a s p e c to f t h e a c t i o n o f m e t h y l m e r c u r y d e s e r v e sf u r t h e r s t u d y .I n a p r e v i o u s s t u d y ( 3 5 ) w e w e r e u n a b l et o f i n d a n y e f f e c t o f f e e d i n g r a t i o n s c o n -t a i n i n g 5 0 a n d 7 5% r e s p e c t i v e l y , o f f i s hc o n t a i n i n g 0 . 4 4 ppm o f m e r c u r y o v e r a 1 4 5d a y p e r i o d . H o w e v e r , i n t h e p r e s e n t s t u d yr a t i o n s c o n t a i n i n g 1 . 1 ppm o f m e r c u r y a sm e t h y l m e r c u r y c h l o r i d e c a u s e d s u b s t a n -t i a l w e i g h t l o s s a n d h i s t o p a t h o l o g i c a l e v i -d e n c e o f n e u r a l damage w i t h i n 9 3 d a y s .F r e s h w a t e r f i s h form a l a r g e p a r t o f t h ed i e t o f r a n c h mink i n many a r e a s o f C a n -a d a a n d f i s h c o n t a i n i n g m e r c u r y l e v e l s a sh i g h a s t h o s e i n a n y o f t h e e x p e r i m e n t a lr a t i o n s u s e d h a v e b e e n r e p o r t e d from c o n -t a m i n a t e d w a t e r s i n C a n a d a ( 2 , 2 1 ) . T h e s ef i n d i n g s w o u l d i n d i c a t e t h a t m e t h y l m e r -c u r y p o i s o n i n g c o u l d v e r y e a s i l y o c c u r i na r e a s i n w h i c h m e r c u r y - c o n t a m i n a t e d f i s ha r e u s e d a s f o o d f o r r a n c h m i n k . Mercuryp o i s o n i n g c o u l d a l s o o c c u r i n w i l d p i s c i v o r -o u s mammals s u c h a s t h e w i l d m i n k . T h e r ei s n o d o c u m e n t e d e v i d e n c e o f t h i s h a v i n go c c u r r e d . H o w e v e r , h i g h l e v e l s o f m e r c u r yh a v e b e e n r e p o r t e d i n S w e d i s h o t t e r ( L u t r at u t r a ) a n d mink ( 3 3 ) , a n d F i m r e i t e ( 1 0 )r e l a t e d t h a t a t r a p p e r h a d d i s c o n t i n u e dt r a p p i n g i n t h e h e a v i l y c o n t a m i n a t e d C l a yL a k e a r e a o f n o r t h w e s t e r n O n t a r i o , " b e -c a u s e f u r b e a r e r s s u c h a s m i n k ( M u s t e t av i s o n ) a n d o t t e r ( L u t r a c a n a d e n s i s ) h a dt o t a l l y d i s a p p e a r e d d u r i n g t h e l a s t y e a r s " .T h e d i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s o f m e r c u r yp o i s o n i n g i n mink must b e b a s e d u p o n ac o m b i n a t i o n o f c l i n i c a l , p a t h o l o g i c a l a n da n a l y t i c a l f i n d i n g s . Th e c l i n i c a l s i g n s o b -s e r v e d c o u l d e a s i l y b e c o n f u s e d w i t h t h o s eo f a number o f n e u r o l o g i c a l d i s e a s e s . Th ep a t h o l o g y o f m e t h y l m e r c u r y i n t o x i c a t i o ni n mink i s s i m i l a r t o t h a t r e p o r t e d i n o t h e rm a m m a l s . H o w e v e r , t h e p r e s e n c e o f p r o m i -

C o n . J . c o m p . M e d .4


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n e n t , p e r i v a s c u l a r c e l l u l a r a c c u m u l a t i o n s- a n d t h e v a r i a b i l i t y o f l e s i o n s i n r e l a t i o nt o r a t e o f i n t a k e o f m e r c u r y c o u l d b e m i s -t a k e n a s s i g n s o f a n o n s u p p u r a t i v e e n c e p h a -l i t i s .B r a i n a n d m u s c l e a p p e a r t o b e t h e m o s ts u i t a b l e o r g a n s f o r a n a l y s i s i n m e t h y l m e r -c u r y i n t o x i c a t i o n a n d m e r c u r y c o n c e n t r a -t i o n s g r e a t e r t h a n 5 ppm i n a s s o c i a t i o nw i t h a p p r o p r i a t e c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a lf i n d i n g s c o u l d b e u s e d a s c r i t e r i a f o r d i a g -n o s i s .

ACKNOWLEDGMENTS

T h e t e c h n i c a l a s s i s t a n c e o f M i s s D .G u e d o , M r . E . B u e c k e r t a n d M r . J . B l a c k -s t o c k i s g r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e d . F i n a n c i a ls u p p o r t w a s p r o v i d e d b y C a n a d a MinkB r e e d e r s A s s o c i a t i o n .G . W o b e s e r was a F e l l o w o f t h e M e d i c a lR e s e a r c h C o u n c i l o f C a n a d a .

R E F E R E N C E S1 . ALBANUS, L . , L . FRANKENBURG, C . GRANT, U .VON HAARTMAN, A . JERN E LOV, G . N OR DB ER G ,M. RYDALV, A . SCHUTZ and S . S K E R F V I N G .T o x i c i t y f o r c a t s o f m e t h y l mercury i n c o n t a m i n a t e df i s h from S w e d i s h l a k e s and o f m e t h y l m e r c u r y h y -d r o x i d e a d d e d t o f i s h . E n v i r . R e s . 5 : 4 2 5 - 4 4 2 . 1 97 2 .2 . BLIGH, E . G . M e r c u r y and t h e c o n t a m i n a t i o n o ff r e s h w a t e r f i s h . M a n u s c r . R e p . S e r . F i s h . R e s . B d .C a n . 1 0 8 8 : 1 - 2 3 . 1 9 7 0 .3 . B E R G L U N D , F . , M . BERLIN, G . BIRKE, U. VONEtJHLER, L . FRIBERG, B . HOLMSTEDT, E . JON-SON, C . RA M E L , S . SKERFVI N G , A . SWENSSONand S . TEJNING. Methyl mercury i n f i s h . A t o x i c o -l o g i c - e p i d e m i o l o g i c e v a l u a t i o n o f r i s k s . R e p o r t o f a ne x p e r t g r o u p . N o r d . h y g . T i d s k r . s u p p . 4 : 1 - 3 6 4 .1 9 7 1 .4 . BRIGHTMAN, M . W . , I . KLATZO, Y . OLSSON a ndT . S . REESE. Th e b l o o d - b r a i n b a r r i e r t o p r o t e i n sunder normal and p a t h o l o g i c a l c o n d i t i o n s . J . n e u r o l .S c i . 1 0 : 2 1 5 - 2 3 9 . 1 9 7 0 .5 . BUDD, J . , T . J . PRIDHAM and L . H . A . KARSTAD.Common d i s e a s e s o f f u r b e a r i n g a n i m a l s . I . D i s e a s e so f m i n k . C a n . v e t . J . 7 : 2 5 - 31 . 1 9 6 6 .6 . CASARETT, A. P . R a d i a t i o n B i o l o g y . E n g l e w o o dC l i f f s , New J e r s e y : P r e n t i c e - H a l l , I n c . 1 9 6 8 .7 . CHARBON N EA U , S . M . , I . C . MUINRO, E . A .NERA, R . F . WILLIES, T . KUIPER-GOODMAN, F .IVERSON, C . A . MOODIE, D . R . STOLTA, F . A . J .ARMSTRONG, J . F . UTHE and H . C . GRICE. S u b -a c u t e t o x i c i t y o f m e t h y l m e r c u r y i n t h e a d u l t c a t .T o x i c . a p p l . Pharmac. 2 7 : 5 6 9 - 5 8 1 . 1 9 7 4 .S . CHRISTODOULOU, T . , E . T S I R O Y T A N N I S , 0 .PAPADOPOLOULOS an d T . TSANGARIS. An o u t -b r e a k o f A u i e s z k y ' s d i s e a s e i n m i n k s . C o r n e l l V e t .6 0 : 6 5 - 7 3 . 1 9 7 0 .9 . DIAMOND, S . S . and S . D . SLEIGHT. Acute ands u b e h r o n i c m e t h y l mercury t o x i c o s i s i n t h e r a t . T o x i c .a p p l . Pharmac. 2 3 : 1 9 7 - 2 0 7 . 1 9 7 2 .1 0 . FIMREITE, N. and L . M . REYNOLDS . M e r c u r y con-t a m i n a t i o n o f f i s h i n n o r t h w e s t e r n O n t a r i o . J .W i l d l . Mgmt 3 7: 6 2 - 6 8 . 1 9 7 3 .1 1 . FOWLER, B . A . U l t r a s t r u c t u r a l e v i d e n c e f o r n e -

p h r o p a t h y i n d u c e d b y l o n g - t e r m e x p o s u r e t o s m a l lamounts o f m e t h y l m e r c u r y . S c i e n c e 1 7 5 : 7 8 0 - 7 8 1 .1 9 7 2 .1 2 . FUJIMOTO, Y . , K. OSHIMA, H. SATOH an d Y .OHTA. P a t h o l o g i c a l s t u d i e s o n mercury p o i s o n i n gi n c a t t l e . J a p . J . v e t . R e s . 4 : 1 7 - 3 2 . 1 9 5 6 .1 3 . GRANT, C . A . P a t h o l o g y o f e x p e r i m e n t a l methylmercury i n t o x i c a t i o n : Some p r o b l e m s o f e x p o s u r eand r e s p o n s e . l V t h R o c h e s t e r I n t e r n a t i o n a l C o n f e r -e n c e on E n v i r o n m e n t a l T o x i c it y , P r o c . R o c h e s t e r ,New Y o r k , June 1 7 - 1 9 . 1 9 7 1 .1 4 . HANKO, E . , K . E R N E , H. WANNTORP and K .BORG. P o i s o n i n g i n f e r r e t s by t i s s u e s o f a l k y l m e r -c u r y - f e d c h i c k e n s . A c t a . v e t . s c a n d . 1 1 : 2 6 8 - 2 8 2 . 1 9 7 0 .1 5 . HAY, W. J . , A . J . RICHARDS, W. H . McMENEMYand J . N . CUM I N GS. O r g a n i c m e r c u r i a l e n c e p h a l o -p a t h y . J . N e u r o l . N e u r o , u r g . P s y c h i a t . 2 6 : 1 9 2 - 2 0 2 ' .1 9 0 3 .1 6 . H E R N D O N , R . M. T h i o p h e n i n d u c e d g r a n u l e c e l l n e -c r o s i s i n t h e r a t c e r e b e l l u m . An e l e c t r o n m i c r o s c o p i cs t u d y . Expl B r a i n R e s . 6 : 4 9 - 6 8 . 1 9 6 8 .1 7 . H U N T E R , D . , R . R . BOMFORD and D . S . RUSSEL.P o i s o n i n g b y m e t h y l mercury compounds. Q . J . Me d .3 3 : 1 ' 3 - 2 1 3 . 1 9 4 0 .1 8 . JUBB, K . V . F . and P . C . KENNEDY. P a t h o l o g yo f D o m e s t i c A n i m a l s . Volume 2 . 2nd E d . p p . 3 9 1 - 3 9 3 .London: Academic P r e s s . 1 9 7 U .1 9 . KAHRS, R . F . C h r o n i c m e r c u r i a l p o i s o n i n g i n s w i n e .A c a s e r e p o r t o f an o u t b r e a k w i t h some e p i d e m i o -l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f hog c h o l e r a . C o r n e l l V e t .5 8 : 6 7 - 7 5 . 1 9 6 8 .2 0 . KITAMURA, S . D e t e r m i n a t i o n o n mercury c o n t e n ti n b o d i e s o f : n h a b i t a n t s , c e t s , f i s h e s , and s h e l l i nMinamata d i b t r i c t and mu d o f Minamata B a y . I nMinamata D : s e a s e . M . K u t s u n a , E d i t or . p p . 2 5 7 - 2 6 6 .S t u d y g r o u p o f Minamat a d i s e a s e , Kumamoto U n i -v e r s i t y , J a p a n . 1 9 6 8 .2 1 . LOCKHART, W. L . , J . F . U T H E , A . R . KENNEDY,and P . M . MEHRLE. M e t h y l mercury i n n o r t h e r np i k e ( E s o x l u c i u s ) : d i s t r i b u t i o n , e l i m i n a t i o n , andsome b i o c h e m i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f c o n t a m i n a t e df i s h . J . F i s h . R e s . B d . C a n . 2 9 : 1 5 1 9 - 1 5 2 3 . 1 9 7 2 .2 2 . LUCIER, G . , 0 . McDANIEL, P . BRUBAKER andR . K L E IN . E f f e c t s o f m e t h y l m e r c u i r y h y d r o x i d e o nr a t l i v e r m i c r o s o m a l e n z y m e s . Chem. b i o l . I n t e r a c -t i o n s 4 : 2 6 5 - 2 8 0 . 1 9 7 1 .2 3 . LUKES, R . J . Th e p a t h o l o g y o f t h e w h i t e p u l p o ft h e s p l e e n . I n Th e S p l e e n . K . Lennert and D . Harms,E d i t o r s . p p . 1 3 0 - 1 3 8 . B e r l i n : S p r i n g e r - V e r l a g . 1 9 7 0 .2 4 . MIYAKAWA, T . , M. D ES H I M A R U , S . SUMIYOSHI,A. TERAOKA, , N . UDO, E . HATTORI a nd S .TATETSU. E x p e r i m e n t a l o r g a n i c mercury p o i s o n -i n g : P a t h o l o - i c a l c h a n g e s i n p e r i p h e r a l n e r v e s . Actan e u r o p a t h . 1 5 : 4 5 - 5 5 . 1 9 7 0 .2 5 . MORIKAWA, N. P a t h o l o g i c a l s t u d i e s o n o r g a n i cmercury p o i s o n i n g I I . E x p e r i m e n t a l p r o d u c t i o n o fc o n g e n i t a l c e r e b e l l a r a t r o p h y by b i s e t h y l m e r c u r i cs u l f i d e i n c a t s . Kumamoto m e d . J . 1 4 : 8 7 - 9 3 . 1 9 6 1 .2 6 . PRICK. J . J . G . , A . E . H. SONNEN and J . L .SLOOFF. O r g a n i c mercury p o i s o n i n g I I . P r o c e e d -i n g s , K o n i n k l i j k e N e d e r l a n d s e Akademie van We -t e n s c h a n p e n 7 0 : 1 7 0 - 1 8 6 . 1 9 6 7 .2 7 . SKERFVING, S . , A . HANSSON and J . LINDSTEN.Chromosome b r e a k a g e i n h u m a n s u b j e c t s e x p o s e d t om e t h y l mercury t h r o u g h f i s h c o n s u m p t i o n . Archse n v i r . H l t h 2 1 : 1 3 3 - 1 3 9 . 1 9 7 0 .2 8 . STEINWALL, 0 . and Y . OLSSON. I m p a i r m e n t o ft h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r i n mercury p o i s o n i n g . A c t an e u r o l . s c a n d . 4 5 : 3 5 1 - 3 6 1 . 1 9 6 9 .2 9 . TAKEUCHI, T . P a t h o l o g y o f Minamata d i s e a s e . I nMinamata D i s e a s e . M . K u t s u n a , E d i t o r . p p . 1 4 1 -2 2 8 . S t u d y group o f Minamat a d i s e a s e , K u m a mo toU n i v e r s i t y , J a p a n . 1 9 6 8 .3 0 . TAKEUCHI, T . E x p e r i m e n t s w i t h o r g a n i c mercury,p a r t i c u l a r l y w i t h m e t h y l mercury c o m p o u n d s ; s i m i -l a r i t i e s between e x p e r i m e n t a l p o i s o n i n g and M i n a -ma t a d i s e a s e . I n Minamata D i s e a s e . M. K u t s u n a ,E d i t o r . p p . 2 2 9 - 2 5 2 . S t u d y G r o u p o f M i n ama ta D i s -e a s e , K u m a mo to U n i v e r s i t y , J a p a n . 1 9 6 8 .3 1 . TAK EUC HI. T . , N. MORIKAWA, H . MATSUMOTOand Y . SHIRAISHI. A p a t h o l o g i c a l s t u d y o f Mina-mata d i s e a s e i n J a D a n . A c t a n e u r o p a t h . 2 : 4 0 - 5 7 .1 9 f ? .3 2 . TRYPHONAS, L . and N. 0 . NI E LSEN . P a t h o l o g yo f c h r o n i c a l k y l m e r c u r i a l p o i s o n i n g i n s w i n e . Am.J . v e t . R e s . 3 4 : 3 7 9 - 3 9 2 . 1 9 7 3 .

3 3 . VOSTAL, J . T r a n s p o r t and t r a n s f o r m a t i o n o f mer-c u r y i n n a t ur e and p o s s i b l e r o u t e s o f e x p o s u r e . I nM e r c u r y i n t h e E n v i r o n m e n t . L . F r i b e r g and J .V o s t a l , E d i t o r s . p p . 1 5 - 2 8 . C l e v e l a n d , O h i o : CRCP r e s s. 1 9 7 2 .3 4 . WALSH, J . C . G o l d n e u r o p a t h y . N e u r o l o g y , Min-n e a p o l i s 2 0 : 4 5 5 - 4 5 8 . 1 9 7 0 .3 5 . WOBESER, G . , N . 0 . N I E L S E N and B . SCHI E F ER .M e r c u r y an d mink I . M e r c u r y c o n t a m i n a t e d f i s ha s f o o d f o r r a n c h m i n k . C a n . J . comp. Med. 4 0 :3 0 - 3 3 . 1 9 7 6 .Volume 4 0 -a n u a r y , 1 9 7 6 4 5

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