MELANOMA

UVEAL

MELANOMA

MUCOSAS

METASTASIS

CEREBRALES

MELANOMAS UVEALES

El Melanoma uveal es el mas frecuente tumor primario intraocular en adultos1

Representa el 3%-5% de todos los casos melanomas en EEUU2

En Europa mayor incidencia en países con mayor

latitud geográfica3

Incidencia anual 5-6 casos/millon

Ratio M.F 1.2:1

(1)Bedikian AY. Int Ophthalmol Clin. 2006;46:151–66. (2). Singh AD et al. Ophthalmology.2011;118:1881-5. (3) Virgili G et al. Ophthalmology.2007;114:2309-15. (5) COMS report nº 15. Arch Ophthalmol 2001. 199:670-676

Hígado localización metastásica más frecuente4

(4)Rietschel P et al J Clin Oncol 2005.

Elevada tasa de mortalidad , supervivencia global media 6-9 meses 4,5

BIOLOGIA MOLECULAR

MELANOMA UVEAL

(2) Harbour et al. Science 2010 (1) Van Raamsdonk CD et al N Engl J Med 2010

Otros dos genes mutados de forma recurrente en MU son SFRB1 (Splicing factor 3b, subunit 1 ) Y EIF1AX (Eukaryotic translation initiation factor 1A )asociadas con mejor pronóstico de MU 3,4

(3)Harbour JW et al Nat Genet45(2):133–135

(4)Martin M et al . Nat Genet 45(8):933–936

Van Raamsdonk et al N. Engl J Med 2011

Mutación en GNAQ y GNA11 se encuentra en el 80% de los pacientes con MU , son excluyentes mutuamente1

BAP1 ( BRCA1 associated protein 1 ) gen mutado en el 47% de los MU primario; posiblemente surgen tras activación GNAQ, GNA11. Se asocia con alta probabilidad de metástasis2

El ojo se caracteriza por ser un sitio de “privilegio inmune”, donde la respuesta a los Ags (incluyendo Ag tumorales ) son modulados para proteger los tejidos que tienen menor capacidad de regeneración 2

El “privilegio inmune “ ocular es la suma total de las caracterísiticas anatómicos, fisiológicas e inmunorreguladoras de la respuesta inmune ( innata y adaptativa)3

A pesar de los mecanismos que apoyan este inmune-privilegio, hay pruebas de respuesta inmune dentro del ojo: la uveitis anterior y el rechazo de aloinjertos corneales4

El MU se desarrolla en el entorno inmuno-privilegiado del ojo, estos tumores pueden expresar Ag para los que las céls T no presentan inmuno-tolerancia6

El MU tumor con baja carga mutacional

Ausencia completa de expresión de PD-L1 por las

células tumorales MUM8

1Eyles et al. J Cin Invest 2010

4Niederkorn JY. Prog Retin Eye Res 2009

Inmunobiología Melanoma Uveal

2Niederkorn JY. Immunol. 2012;3:148. 5Jensen OA, Anderson SR. Acta Ophthalmol (Copenh) 1974 3 Luke et al .Pigment Cell Melanoma Res. 2015

6 Bosch JJ Dev Ophthalmol. 2012 7 Furney SJ et al Cancer Discovery 2013 8 Javed A J Clin Oncol 34, 2016 ( suppl; abstr 9541)

TRATAMIENTO SISTEMICO:

Quimioterapia

La quimioterapia no han mostrado efectividad en el tratamiento MU 1

Revisión de 20 estudios prospectivos con diferentes tratamientos sistémicos ( 447 pts) 0-6% RO2

1Pons F. Melanoma Res 2011. 21:217-222

2 Shoustari and Carvajal Cancer Treatment Report 2016

TRATAMIENTO SISTEMICO

INMUNOTERAPIA

Ipilimumab ( E. retrospectivos)

IPI 3 mg/kg n= 22 ptes

S. Kelderman et al Acta Oncol 2013

EAP ITALIANO IPI 3mg/kg n= 83 ptes

Maio M, et al. Ann Oncol 2013;24:2911–15

IPI Experiencia Multicentros Dana-Farber Cancer Institute. Massachusetts General Hospital. MSKCC. University Hospital of Lausanne experience

N= 39 ptes ( pretratdos y naïve ttº) IPI 3 o 10 mg/kg

Luke et al Cancer 2013

RP 1 pte

irDCR 34%

Median OS 5.2 m

Median OS 6 m SG 1 año 31%

Median SG 9.6 m SG 1 año 33%

SG media 6-9 meses SG 1 año 30%

TRATAMIENTO SISTEMICO

INMUNOTERAPIA

Ipilimumab ( E. Fase II)

SGm 10 m+

N= 31 pacientes

SMR 2014

Ir DCR 45.16%

Supervivencia Global

Phase II DeCOG-Study of Ipilimumab in Pretreated and Treatment-Naïve Patients with Metastatic Uveal Melanoma Lisa Zimmer et al

1ª L Tratamiento

SG media 6.6 m SG 1 año 22% 2 años 7%

Experiencia retrospectiva del Instituto Marie Curie de pacientes con Melanoma Uveal Metastasico1

21 pacientes. Tratados con Nivolumab y Pembrolizumab, pretratados la

mayoria con um minimo de 2 lineas

R.O Ninguna ( 6/14 EE como mejor respuesta) y PFS media 3 meses

Eficacia en pacientes con Melanoma Uveal Metastásico tratados con Nivolumab/Pembrolizumab/Atezolizumab2

56 pacientes ( 38 Pembro; 16 Nivo; 2 Atezo)

TRATAMIENTO SISTEMICO

INMUNOTERAPIA

AntiPD1 /PDL1 ( E. Retrospectivo)

1 Piperno-Neumann S et al Abstact 9588 ASCO 2016 2 Tsai KK et al Abstact9507 ASCO 2016

DCR 12.5%

TRATAMIENTO SISTEMICO

Terapias dirigidas

TRATAMIENTO SISTEMICO

Terapias dirigidas

La baja incidencia y mal pronóstico del melanoma uveal han dificultado los avances en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, con intervenciones extrapolados a partir del melanoma cutáneo

La QT no ha mostrado eficacia en el tratamiento del Melanoma uveal

Ipilimumab ha mostrado eficacia en un limitado número de pacientes ,

RO: 0-7.7% , PFS m 2.8-3.6 m+ y SGm 5.2-10.3 m+

Los Ac antiPD1 /PDL1 no han aportado beneficio en los pacientes estudiados.

Los tratamientos diana ( Selumetinib) no ha mostrado mejoría PFS ni ORR.

Doble bloqueo MEKi + AKTi no aporta beneficio sobre MEKi

El mejor conocimiento y comprensión de las características biológicas del MU, los mecanismos de resistencia a los tratamientos inmunoterápicos y como superarlos pueden ser la base para el desarrollo de tratamientos más eficaces de los pacientes con melanoma uveal metastásico

Debemos priorizar el tratamiento de nuestros pacientes dentro de Ensayos clínicos

MELANOMA UVEAL METASTASICO

CONCLUSIONES

TRATAMIENTO SISTEMICO MU

Direcciones Futuras

MELANOMA MUCOSAS

El Melanoma de mucosas es una entidad diferente del melanoma cutáneo respecto a su epidemiología , etiología , patogénesis y pronóstico

Representan el 0.03% de todos los cánceres y el 1.3% de todos los melanomas 1

El melanoma de mucosas puede surgir de cualquier superficie mucosa donde los melanocitos están presentes, siendo los más frecuentes epitelio del tracto respiratorio alto (55% MM), gastrointestinal ( ano-rectal 24%) y genitourinario

(vulvo-vaginal 18%) 2

Menos frecuentes: árbol traqueo-bronquial, esófago, estómago, intestino delgado y grueso, tracto biliar y de las vías urinarias

La incidencia del M. cutáneo está aumentando , siendo estable el de mucosas 2

Mayor incidencia en pacientes > 60 años (65%) ,en pacientes raza blanca 1y en mujeres

Los factores de riesgo para el desarrollo de melanoma mucoso no han sido identificados

Supervivencia a 5 años 25% 3

1. McLaughlin CC et al Cancer. 2005 2 Carvajal RD et al (2012) J Natl Compr Cancer Netw JNCCN 10(3):345–356 3 Chang AE et al Cancer 1998

MELANOMA MUCOSAS

Data from Chang AE, Karnell LH, Menk HR. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. The Amerian College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society Cancer 1998: 1664-1678

Curtin JA et al. J Clin Oncol 2006;24(26):4340-4346 Kristen R et al Cancer Treatment and Research 2016

Mutado/amplificado 25% MM

10% BRAF mutado V600E/K

Más frecuentes exon 11/13

Postow M et al Curr Oncol Rep 2012

BIOLOGIA MOLECULAR

• Los tratamientos estudiados han sido realizados en un número limitado de pacientes y extrapolados de las terapias del melanoma cutáneo

• La QT basada en Dacarbacina: ORR 26.3% S. Global 12.1 meses1

• Actividad regimenes de bioQT valorado en pequeñas series retrospectivas

TRATAMIENTO SISTEMICO

QUIMIOTERAPIA

Yi JH et al Melanoma Res 2011 2 Kim KB et al Cancer 2004

2

3 Harting MS et al Melanoma Res 2004

3

4 Bartell HL et al Head Neck 2008

4

N 18

N 11

N 15

Curtin JA et al. J Clin Oncol 2006;24(26):4340-4346

TRATAMIENTO SISTEMICO

TRATAMIENTO DIRIGIDO

ORR 24 - 48 % SG media 12 – 14 meses

TRATAMIENTO SISTEMICO

TRATAMIENTO DIRIGIDO

M. Mucosos 29 ACTIVIDAD: - No RC - RP mayor porcentaje en pacientes con ckit mutado 18% vs 5.9% WT - Mutación exon 11 y/o 13 : RP 4/18 (20%) - SG media 6.9 meses

TRATAMIENTO SISTEMICO

INMUNOTERAPIA: Ipilimumab

EAP US1 : M MUCOSAS 131 SG 1 año 32%

EAP : IPILIMUMAB 3 mg/kg Q3Wx4

EAP Italiano2: M. Mucosas 71. Seguimiento medio 21.8 meses

1 Lawrence D, et al. Ann Oncol 2012;23(9S):abstract 1129P 2 Del Vecchio M, et al. Eur J Cancer 2013;50:121–7

Response according to irRC

Patients, n (%)

irCR 1 (1)

irPR 7 (10)

irSD 17 (25)

irPD 44 (64)

irBORR 8 (12)

irDCR 25 (36)

PFS media 4.3 m+ 1 año 15%

SG media 6.4 m+ 1 año 35%

TRATAMIENTO SISTEMICO

INMUNOTERAPIA: Ipilimumab

1 Postow M, et al. The Oncologist 2013;18:726–32

Ipilimumab in Patients with Mucosal Melanoma- Multicenter Experience1

2 Zimmer L, et al. J Clin Oncol 2014;32(suppl 5s): Abstract 9031

- Estudio retrospectivo, multicentrico ( MSKCC, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusets General Hospital ) - 33 pacientes MM: 25 Ipi 3 mg/kg y 8 ptes 10 mg/kg - SG m 6.9 meses -30 Ptes evaluables para respuesta: 1 irRC, 1 irRP y 6 irEE ( ir DCR 26%)

Ipilimumab in Patients with Cutaneous, Ocular, Mucosal, or Unknown

Primary Melanoma: DeCOG Trial2

- 25 centros alemanes : 156 pacientes M Mucosas n=7 ( 83 cutáneos, 53 ocular y 13 MOD) - SG 1 año 14% - ORR 17%

IPILIMUMAB en Melanoma de Mucosas

Porcentaje respuestas 7-12 %

PFS m 2.7-4.3 meses

SG media 6.4 meses

TRATAMIENTO SISTEMICO

INMUNOTERAPIA: antiPD1

Pool analisis pacientes con M. Mucosas Metastasico en los estudios con Nivolumab - Fase I: CA209-003 y CA209-038 - Fase II: ChekMate 069 - Fase III : CheckMate037, ChekMate 066 y ChekMate 067

PFS M. Mucosas M. Cutáneo

TRATAMIENTO SISTEMICO

INMUNOTERAPIA: antiPD1

6.9 m 3m

2.7m

El Melanoma primario de mucosas, presentan una baja incidencia pero con mal pronóstico , supervivencia a los 5 años del 25%

Los tratamiento con QT y bioQT no han aportado beneficio

El 25% de los melanomas de mucosas presentan mutación de ckit. El tratamiento con inhibidores tirosin kinasa, han obtenido 16-23% RO, llegando hasta el 40% en los pacientes con mutación exon 11-13, siendo Imatinib el que más beneficio ha mostrado

El papel de los inhibidores de los chekpoints inmunológicos en el melanoma de mucosas metastasico está por definir , mostrando en estudios retrospectivos los Ac antiPD1 solo o en combinación con Ipilimumab una opción prometedora para los pacientes con melanoma de mucosas metastasico

MELANOMA MUCOSAS METASTASICO

CONCLUSIONES

METASTASIS CEREBRALES

MELANOMA

50% de los pacientes con melanoma metastásico 70% en autopsias. 20% de los estadios IV al inicio. Principal causa de muerte en melanoma

MELANOMA: METASTASIS CEREBRALES

S. Global 5 meses - 2-3 meses sin tratamiento - Con tratamiento radioterapia o neurocirugía : 9 meses.

Davies et al. Cancer; 2011. Amer et al. Cancer; 1978. Niessner el al. Cancer Medicine; 2013. Bedikian et al. Am J Clin Oncol 2011 Jakob et al. Cancer; 2012

Factores predictivos de desarrollo M+ SNC: - LDH elevada al diagnostico de Estadio III no resecable o estadio IV - Sexo: Mas riesgo en varones que mujeres - Breslow vs Breslow. Metastasis viscerales M1b-c vs M1a - Localización tumor 1º: Más riesgo cabeza y cuello, tronco y OD vs extremidades. - Mayor riesgo en cutáneos que en uveales - Pacientes con mutación en BRAF o NRAS mayor riesgo de MCM : Melanoma estadio IV BRAF o NRAS mutado 24% MCM vs 12% BRAF o NRAS nativo

Chen et al Biochemical Pharmacology 2012

-Las metástasis cerebrales de tumores sólidos tienen diferencias significativas moleculares , respecto a tumor 1º y metástasis extracraneal.

-Estas características probablemente desempeñan un importante papel en el desarrollo de las metástasis a nivel central y también en su resistencia a los tratamientos

METASTASIS CEREBRALES:

MECANISMOS Y CAMBIOS MOLECULARES

Expresión de VEGF 1 y STAT3 2

Incremento en actividad Heparinasa 3

Activación via PI3K-AKT ( posiblemente se deba a la interacción entre las células

gliales y las tumorales)4

Se ha identificado la pérdida de PTEN como predictor del desarrollo de metástasis

cerebrales 5

TRATAMIENTO METASTASIS SNC

CIRUGIA:

Pacientes con lesión única cerebral ( tamaño, localización)

Se precisa diagnostico histológico

Mejoría sintomas neurologicos que no se resuelven con tratamiento de soporte

SG media 8.9 meses

RADIOTERAPIA :

WBRT SG media 2-5 m+

Superv 1 año < 13%

SRS SG media 5-11 m+

SRS + WBRT no aporta mejoría

a SRS o WBRT solo

QUIMIOTERAPIA

TEMOZOLAMIDA RO 6%

FOTEMUSTINA RO 5.9%

Fife KM. Et al J. Clin Oncol 2004 Lancet Oncol 2015 Agarwala SS et al J Clin Oncol 2004 Avril MF et al J Clin Oncol 2004

ESTUDIOS FASE I-II : Supervivencia y actividad clínica

ESTUDIOS “real world ” : Supervivencia y Actividad Clínica

Bases de la inmunoterapia en el tratamiento de las

Metástasis por Melanoma

Emma H. Wilson et al The Journal of Clinical Investigatic. May 2010

- Los linfocitos y los anticuerpos atraviesan la barrera hematoencefalica libremente1

1.- Heimberger et al Humana Press, 2001 Engelhardt B. Curr Pharm Des. 2008

- La infiltración peritumoral por linfocitos CD3+ y CD8+ asociado con mejor SG2

2.-Hamilton et al. Cancer 2013

FASE I-II Ac anti- chekpoint inmunológicos

Supervivencia y actividad clínica

NIBIT-M1 ( 3 años seguimiento) FASE II IPI /M+SNC

Giacomo et al Annals of Oncology 26: 798-803.2015

SGm pacientes con M+ SNC 12.7m+

54%

39% 28%

ESTUDIOS “real world ” Ac anti- chekpoint inmunológicos

Supervivencia y Actividad Clínica

EAP ITALIANO N=146

Queirolo et al . J. Neuroncol (2014) 118:109-116 Patt D J Cancer Ther 2014 Konstantinou et al Acta derm Venereol 2014

EAP FRANCES N=38

Real world US IPI1ª Linea TTº

- Median OS 3.3 m - 1 year OS 10.5%

Median OS 4.3 m

1 year OS 20%

PTES M+ SNC 54 Median OS 7.6 m

SG media 3.3-9.3 m ORR 8-17% DCR 18-27%

FASE I-II Ac Inhibidores BRAF

Supervivencia y actividad clínica

SG media : Cohorte 1: 6.47 m (rango 0.59-15.24; 95% CI 5.91-8.31) Cohorte 2: 6.41 m ( rang0 0.66-15.11; 95% CI 5.22-14.39)

Fase II: Vemurafenib

10th International Meeting of the Society for Melanoma Research; November 17-20, 2013; Philadelphia, Pennsylvania, USA

Fase II BREAK-MB: Dabrafenib

Lancet Oncol 2012.: 13: 1087-95

ESTUDIOS “real world ” Inhibidores BRAF

Supervivencia y Actividad Clínica

Larkin J Lancet Oncol 2014 Gibney et al Cancer Medicine 2015

Sin TTº local previo

TTº local previo

SG media 7.7 meses

PERFIL DE SEGURIDAD EN PACIENTES CON METASTASIS

CEREBRALES

Ac antiCTLA4// BRAFi y Radioterapia

El 25-50% de los pacientes con Melanoma Metastásico desarrollaran metástasis múltiples cerebrales

Ensayos clínicos randomizados de combinación de Radiocirugía estereotactica (SRS) y RT holocraneal (WBRT) en pacientes con metástasis cerebrales no ha mostrado mejoría entre SRS solo, WBRT solo o SRS+WBRT

El papel de la quimioterapia es limitada y comparable al tratamiento de soporte

Evidencia clinica de actividad de los nuevos agentes inmunoterápicos y tratamientos diana en la enfermedad metastásica cerebral , aunque su papel todavía está por definir

- SG media en los EC 7.9 m y real-world 7.7 m IT 7m ( RW 4,3 m ), BRAFi 7.9 m ( RW 7.7m) - Supervivencia a 1 año 12-54% (EC) y 11-20% (RW) - Menor supervivencia en pacientes sintomáticos tratados con Ipilimumab - Buena tolerancia al tratamiento, discontinuación por AEs <10% Son necesarios estudios prospectivos para poder definir el papel y secuencia de los

nuevos agentes disponibles

CONCLUSIONES

Son necesarios estudios para un mejor conocimiento y entendimiento de las características moleculares, como de su interacción con el sistema inmune de los melanomas uveales y de mucosas, asi como de las metástasis cerebrales para desarrollar tratamientos mas efectivos.

Estudios biomarcadores

Gracias por su

atención