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COVID-19

Manual de Referencia Vol. I

HMS COVID-19 Student Response Team

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https://covidstudentresponse.org/about/https://covidstudentresponse.org/about/https://covidstudentresponse.org/about/https://covidstudentresponse.org/about/

MÓDULO I. 1. Virología e inmunología básica ………………………………………….. pág. 7

· Virología básica

· Patología de la infección por COVID-19

· Respuesta inmune en el COVID-19

2. Presentación clínica COVID-19 …………………………………………. pág. 19

· Presentación clínica

· Estratificación del riesgo

· Diagnóstico

· Estudios complementarios

3. Manejo COVID-19 ……………….…………………………………………. pág. 28

· Curso clínico

· Guías de triaje

· Tratamiento de soporte

4. Investigaciones terapéuticas y Desarrollo de vacuna .…………….. pág. 36

· Investigaciones terapéuticas

· Transferencia pasiva del anticuerpo

· Desarrollo de la vacuna

5. Resumen Módulo I ……………………………………….……………….. pág. 42

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CONTENIDO




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CON DEDICATORIA ESPECIAL A TODOS NUESTROS

COMPAÑEROS DE LA SALUD

Kochis M., Torá L., Dykstra M.

Marzo 2020

Profundamente agradecidos por el ejemplo de unión global y solidaridad de los involucrados y esperando que éste material sea de utilidad para todo

aquel que se encuentre en las diferentes líneas de respuesta ante COVID19.

Nuestro sincero reconocimiento a todos ustedes

El contenido de este manual fue elaborado por un equipo de alumnos y médicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard y posteriormente fue traducido y

sintetizado para su distribución, por el equipo de editores de Mitosis Health, una iniciativa científica y académica originada en México.

Foto: Patricio Ochoa

VISIÓN GENERAL DEL CONTENIDO DE ESTUDIANTES DE MEDICINA SOBRE COVID-19

El 15 de marzo un grupo de estudiantes de la escuela de medicina de Harvard creó un grupo de respuesta para organizar sus esfuerzos en contra de la pandemia del COVID-19. Identificaron 2 principales oportunidades de impacto: educación y activismo. La educación ha fortalecido este curriculum para la comunidad médica y al público en general (ver @FutureMDvsCOVID). El trabajo activista ha involucrado diferentes formas de coordinación en la que los estudiantes pueden proveer ayuda tanto a la población en general como a la comunidad médica. Para más preguntas acerca del grupo de respuesta estudiantil HMS COVID- 19: hmscovid19studentresponse@gmail.com.

Este contenido escrito y compilado en su totalidad por estudiantes de la escuela de medicina de Harvard. El documento no es una publicación oficial de la institución. Su distribución es únicamente con fines educativos y no constituye un consejo médico. La audiencia objetivo son los estudiantes de medicina y los profesionales de la salud en todo el Mundo.

El contenido en cada módulo fue revisado por miembros expertos de la facultad previo a su publicación. Agradecemos a todos ellos por su apoyo en estos tiempos tan demandantes.

Es importante tener en cuenta que nuestro contenido se mantiene en proceso de actualización constante con respecto a la evidencia disponible y a las fechas de publicación.

Michael Kochis, EdM michael_kochis@hms.harvard.edu

Jefe del Comité Educativo, HMS COVID-19 Student Response Team

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DEL LABORATORIO AL PACIENTE

MÓDULO 1.

¿CÓMO USAR ESTE CONTENIDO?

Queremos que los módulos y manuales sean lo más útiles posibles. Para aquellos con tiempo, les sugerimos empezar con los módulos de inicio a fin, idealmente espaciar cada 2 o más sesiones. Sin embargo, para aquellos con necesidades más específicas, los módulos se encuentran independientes y se puede acceder de acuerdo a las necesidades a través de nuestro sitio web.

Los objetivos generales, objetivos de aprendizaje y tabla de contenidos pueden ayudar a encontrar información con mayor precisión. Muchos módulos hacen referencia a recursos complementario que serán de gran importancia acceder en el futuro, ya sea en la anticipación de interacciones específicas de pacientes o simplemente encontrar las estadísticas más actualizadas de la evolución de la pandemia.

El material complementario y las actualizaciones más recientes del mismo, están disponibles para su libre acceso en: https://curriculum.covidstudentresponse.org

OBJETIVOS GENERALES DE APRENDIZAJE

Al finalizar el módulo, los lectores podrán:

• Relacionar las bases biológicas del SARS-CoV-2 con los enfoques diagnósticos y preventivos del COVID-19.

• Relacionar el conocimiento sobre la respuesta inmune del huésped ante el SARS-CoV-2 para generar estrategias de estratificación de riesgo, tratamiento y vacunación contra el COVID-19.

• Crear diagnósticos diferenciales del COVID-19, tomando en cuenta sus manifestaciones clínicas, resultados de laboratorio y de imagen.

• Realizar recomendaciones de priorización y tratamiento de soporte durante la infección y las complicaciones por COVID-19, así como estratificación por severidad

• Apreciar como la fisiopatología del COVID-19 conlleva a investigaciones en curso sobre terapias y vacunas.

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Autores: Adi Achanta; Kendall Carpenter; Pamela Chen; Nicole M. Gilette; Pinky Langat, PhD; Blake Oberfeld; Jordan Said; Simone Sasse; Abigail Schiff, PhD; and Allen Zhou

Editor: Â Kendall Carpenter

Revisión: Gaurav Gaiha, MD, PhD; Daniel Solomon, MD; Shiv Pillai, MD, PhD

Traducción: Salgado L.; Fragoso M.; Cortés A.

Módulo 1. Del laboratorio al paciente

https://curriculum.covidstudentresponse.org

Virología e inmunología básica

En diciembre del 2019, una serie de casos de neumonía de origen desconocido fueron reportados en Wuhan, capital de la provincia de Hubei, China. El virus causante fue aislado y caracterizado en Enero del 2020 (Zhou et al., Nature 2020, Zhu et al., NEJM 2020).

El 12 de enero del 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo nombró temporalmente como el nuevo coronavirus del 2019 (2019-nCoV). El 30 de enero del 2020 la OMS publicó una emergencia sanitaria internacional (PHRIC) y el 11 de febrero del 2020, la OMS formalmente nombró la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Basado en su relación genética, los coronavirus son reconocidos bajo un sistema de clasificación establecido. El Comité Internacional en Taxonomía de Virus clasificó y re nombró al 2019-nCoV como un Síndrome de distress respiratorio severo del coronavirus (SARS-CoV-2), y el 11 de marzo del 2020 la OMS formalmente nombró a esta expansión del COVID-19 como pandemia, la primera causada por coronavirus.

Esquema de la taxonomía de la familia del coronavirus como clasificación del ICTV, destacando los coronavirus que infectan humanos. Tomado de Pillaiyar et al., Drug Discovery Today, 2020.

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Clasificación

Los coronavirus son virus de ARN con envoltura monocatenaria, de carga positiva y cápsula helicoidal, con un amplio rango de huéspedes incluyendo humanos, murciélagos, otros mamíferos y pájaros.

Como se muestra en el esquema taxonómico, los coronavirus se clasifican con el orden Nidoviridae, posteriormente son sub clasificados en 4 generaciones: alpha, beta, delta y gamma, de los cuales alpha y beta son los que infectan a humanos.

Como familia de coronavirus (HcoV), gran parte de ellos están asociados a poca patogenicidad (HcoV-229E, -NL63, -OC43, -HKU-1), contribuyendo a los casos de resfriado común estacional, y en algunas ocasiones relacionados a enfermedades respiratorias más graves (Bradburne et al., BMJ 1967; Lieberman et al., Chest 2010). Dos beta coronavirus han sido previamente identificados como causantes de enfermedades y desenlaces más graves: Síndrome de Distress Respiratorio Severo (SARS-CoV), responsable del brote de SARS mundialmente en el 2002-3 con 8,096 casos y 774 muertes reportadas, y el síndrome de distress respiratorio por coronavirus en el medio oriente (MERS-CoV), responsable de 2,102 casos y 780 muertes reportadas durante el brote de MERS en el 2012. SARS-CoV-2 cae sobre los beta coronavirus y es el séptimo coronavirus identificado en humanos (Zhou et al., Nature 2020, Zhu et al., NEJM 2020).

Esquema de la clasificación de Baltimore, basado en los tipos de genoma y la replicación de los virus según su familia (texto en azul), destacando SARS-CoV-2 y seleccionando familia de virus (influenza,

rhinovirus) conocidos por causar infecciones respiratorias en humanos.

Adaptado de Collier, Oxford, Kellam, Human Virology 5e 2016.

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Genoma

Los coronavirus tienen el genoma más largo de los virus ARN que infectan a humanos, consisten en una cadena simple de ARN con carga positiva de 30 kb de tamaño que se encuentra en 5’ encapsulado y 3’ poliadenilado. Como se muestra en la figura, el genoma del virus no está segmentado, teniendo hasta 14 marcos de lectura abiertos (Zhu et al., NEJM 2020). El genoma está organizado con poliproteínas no estructurales, las cuales después son activadas por enzimas como las proteasas y una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada en 5’ y las proteínas estructurales al final de 3’.

Organización del genoma y codificación de proteínas del SARS-CoV-2 (Lu et al., Lancet 2020; genome assembly data). Figura adaptada de Collier, Oxford, Kellam, Human Virology 5e 2016.

Análisis genético: asociación con otros virus, sospecha de orígenes y vigilancia continua.

La mayoría de los nuevos coronavirus han sido aislados de murciélagos, los cuales actúan como reservorio natural, aunque otros animales también han sido relacionados como huéspedes intermediarios en la transmisión a humanos, tal es el caso del gato siberiano de SARS-CoV (Guan et al., Science 2003) y el dromedario de MERS-CoV (Chu et al., Emerg Infect Dis 2014).

Actualmente el virus más cercano y aislado de SARS-CoV-2 ha sido en murciélagos, con una compatibilidad del 96% (Zhou et al., Nature 2020). Se sospecha que un huésped intermediario haya facilitado este evento zoonótico, dando a ambos interacciones limitadas entre los murciélagos y los humanos, además del grupo de casos a los que fueron epidemiológicamente relacionados con vida animal, en el mercado de pescados y mariscos en Wuhan.

Entre una gran variedad de animales, el pangolín, un osos hormiguero y mamífero comúnmente traficado, ha sido implicado como un potencial huésped intermediario, basados en altos niveles de similitud en niveles proteicos del coronavirus del pangolin al del SARS-CoV-2 (Lam et al., bioRxiv preprint 2020). Sin embargo análisis completo del genoma del pangolin ha parecido distinto (Liu et al., bioRXiv preprint 2020), sugiriendo que otros animales como el gato siberiano y el cerdo podrían ser los intermediarios entre los murciélagos y los humanos (Lu et al., Lancet 2020; Zhang et al. Clin Infect Dis 2020).

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La secuencia continúa y el análisis en tiempo real de los genomas del SARS-CoV-2 a partir de muestras en todo el mundo han ayudado a rastrear la propagación global, monitorear brotes locales y cadenas de transmisión, así como proporcionar información sobre la epidemiología del COVID-19 (nextstrain.org)

Muestra de filogenia genética relacionada del beta coronavirus, incluyendo el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 aislado en Wuhan (rojo) al SARS-CoV y MERS-CoV (azul). La relación más cercana al SARS-CoV-2

fue aislada en murciélagos (Lu et al., Lancet 2020).

Filogenia que muestra la relación de los beta coronavirus "similares al SARS" (subgénero“Sarbecovirus” de la figura anterior) para seleccionar ejemplos de SARS-CoV-2 aislados China, EE.UU.AA y Japón. Cada

círculo “punteado” del cuadro filogenético representa una muestra de virus codificada por tipo de huésped. Obtenido de next strain.

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Estructura del Virus

Microscópicamente, el coronavirus tiene una superficie trimérica claviforme, con glicoproteínas en espiga que le dan a los viriones el aspecto de una corona, característica que le da origen a su nombre. Los coronavirus contienen 4 principales proteínas estructurales: la espiga (S), membrana (M), hemaglutinina-esterasa (HE) en algunos coronavirus, una capa (E) ubicada en la capa de la membrana y la nucleocápside (N) encontrada en el núcleo. Las proteínas N se asocian con el genoma de RNA, para formar una cadena larga helicoidal de ribonucleoproteínas empacadas dentro de una partícula de virus encapsulado, La proteína M, la más abundante, es una proteína transmembranal que da la forma de la cápsula. La proteína E es importante en la virulencia del virus.

Proteínas estructurales del coronavirus y sus funciones. Resumido de Fields, Knipe, Howley,

Fields Virology 6e 2013.

Estructura del coronavirus. Esquema muestra principales proteínas del virión del coronavirus.

Tomado de AMBOSS

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Estructura de la proteínaFunciones y características de las proteínas

Nucleocápside (N)· Se une al genoma de RNA para

hacer la ribonucleoproteína helicoidal

Proteína de Membrana (M) · Proteína transmembranal· Determina la forma de la cápside

Capa (E)

· Interacciona con la proteína M para formar la cápside

· Importante para virulencia del virus

Espiga (S)

· Se une a receptores de células del huésped para poder infectar

· Dirigida por anticuerpos neutralizantes del huésped

La proteína S de superficie es responsable de la unión al receptor en las células del huésped, de la fusión de las membranas, la actividad de la hemaglutinina y así como también es responsable de provocar la respuesta de los anticuerpos neutralizantes (Millet & Whittaker, Virus Res 2015). SARS-CoV-2 presenta polimorfismos en la proteína S, lo que le atribuye su distinción entre SARS y MERS-CoV. Se ha sugerido que esta estructura diferente, en la proteína espiga, puede ser activada por furina, una enzima en las células huésped encontradas en varios tejidos humanos incluyendo los pulmones, hígado e intestino delgado (Andersen et al., Nature 2020). Es así como el SARS-CoV y otros coronavirus relacionados con actividad de furina, se puede explicar la expansión del tropismo celular (Walls et al., Cell 2020), contribuyendo a la manifestación de lesión hepática por COVID-19 (Zhang et al., The Lancet 2020).

Alineación de la secuencia de los aminoácidos, destacando las diferencias entre SARS-CoV-2, coronavirus tipo SARS y SARS-CoV en residuos importantes de proteína S (a) para unión a receptor (b) sitio de anclaje

polifásico en la activación furina. Figura modificada de Andersen et al., Nature 2020.

Patogénesis de la infección por COVID-19

La investigación está encaminada a conocer la patogénesis de como el SARS-CoV-2 resulta en la enfermedad de COVID-19 en humanos, a continuación se muestra nuestra comprensión sobre el tema.

Entrada del virus

Dos tipos de células epiteliales hacen el revestimiento de las vías respiratorias a nivel alveolar: neumocitos tipo 1, son células de epitelio escamoso simple que colectivamente conforman el 97% del epitelio alveolar; son delgadas y forman la barrera de gases en sangre, adyacente al epitelio capilar pulmonar. Por otro lado, los neumocitos tipo 2, forman un epitelio cuboide y conforman solo el 3% del epitelio alveolar, secretan factor surfactante (dipalmitoilfosfatidilcolina) para disminuir la tensión superficial en los pulmones, además actúan como célula del tejido alveolar y proliferan en estados de inflamación o daño pulmonar para regenerar el tejido alveolar.

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SARS-CoV-2 entra a la célula del huésped al interactuar con ECA2, una proteína transmembranal en los neumocitos tipo 2 en los pulmones. La ECA2 está implicada en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y la patogénesis de la hipertensión. ECA2 es una enzima diferente de la ECA que convierte la angiotensina I a angiotensina II en los pulmones. Mientras la ECA actúa para generar la angiotensina II, un potente vasoconstrictor, que incrementa las resistencias vasculares sistémicas y lleva a la síntesis de aldosterona. La ECA2, actúa en sentido opuesto para convertir angiotensina II a angiotensina 1-7, un agente vasodilatador primario. Esto funciona con regulación negativa del SRAA, la ECA2 es un gen inducido por interferón y en adición a los neumocitos tipo 2 se expresa en células del epitelio intestinal y células secretoras de la nariz (Ziegler et al., Cell preprint 2020) células de soporte del epitelio olfatorio y del epitelio nasal (Brann et al. Biorxiv Preprint 2020). SARS-CoV-2 infecta principalmente a los neumocitos tipo 2 en los pulmones (Zhu et al., NEJM 2020), pero también se ha encontrado dentro de células del epitelio intestinal (Xiao et al., Gastroenterology 2020).

La unión de la proteína S del SARS-CoV-2 a la ECA2, confiere un cambio conformacional, permitiendo la digestión proteolítica por proteasas del huésped por medio de los dominios S1 y S2 (Zhou et al., Nature 2020). TMPRSS2 es una proteasa (serina), ubicada en la membrana de las células huésped que prepara la proteína S viral, dividiéndola para permitir la fusión de la membrana viral y de la célula huésped. Ambos SARS-CoV y SARS-CoV-2, utilizan el receptor de la a ECA2 para entrar y son preparadas por TMPRSS2. Por este motivo, TMPRSS2 ha sido investigada como objetivo terapéutico. El uso experimental de un inhibidor de TMPRSS2, mesilato de camostato, ha disminuido la virulencia de las partículas del virus con proteínas de superficie del coronavirus en cultivo (Hoffmann et al., Cell 2020).

SARS-CoV-2 puede entrar por 2 vías: por endocitosis y por medio de la superficie celular sin necesidad de endocitosis (Zumla et al., Nat Rev Drug Discovery 2016). La vía endocítica es un objetivo para medicamentos como la cloroquina y la hidroxicloroquina (Liu et al., Cell Discovery 2020). Al entrar en una vesícula de membrana, los viriones se fusionan con la vesícula y liberan su genoma ARN segmentado al citosol. Dado que el virus tiene carga positiva esencialmente, puede funcionar como ARNm y ser traducido inmediatamente en proteínas virales por la máquina celular endógena; algunas de estas proteínas forman un complejo de replicación que produce más ARN, con una polimerasa de ARN a base de ARN viral.

La nucleocápside (N) se une al ARN viral y se asocia con la glucoproteína de la matriz en el compartimento intermedio RE-Golgi para formar un virión. La proteína M se asocia con S y los viriones del virión en el lumen de Golgi, obteniendo así una envoltura y vesículas exocíticas que contienen el virus envuelto, listo para fusionarse con la membrana de la célula e infectar a más células (Masters and Perlman, “Chapter 28: Coronaviridae”, Fields Virology).

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Demostración de como el SARS-CoV-2 infecta a neumocitos tipo 2, propaga su propio ARNm y proteínas

virales con maquinaria del huésped y posteriormente crea nuevos viriones de SARS-CoV-2: The Economist

Estudios de posibles interacciones entre SARS-CoV-2 y proteínas humanas han sido reportadas, con el objetivo de investigar los factores del huésped que median la infección por el virus y así identificar nuevos objetivos terapéuticos (Zhou et al., Cell Discovery 2020; Gordon et al., bioRxiv 2020 preprint).

Transmisión Dinámica

La transmisión del SARS.CoV-2 es dada principalmente por gotas de flush (Aylward et al., Report of the WHO-China Joint Mission 2020). Otras vías de transmisión como la contaminación de objetos, aerosolización en un espacio confinado o esparcido por personas infectadas y asintomáticas, aunque la importancia de su papel para contribuir en la propagación no ha sido esclarecido completamente (Cai et al., Emerg Inf Dis 2020; Rothe et al., NEJM 2020). Gotitas respiratorias pueden ser generadas por estornudar (40,000 gotas), toser (3,000 gotas) o hablar (acerca de 600 gotas por minuto). Estas también pueden ser producidas por procesos médicos como la intubación y la broncoscopía, o por el uso de de mascarillas de oxígeno y nebulizadores (Tang et al., Journal of Hospital Science 2006). Gotas grandes (>60 micras) tienden a esparcirse hasta 1 metro (3 pies), mientras que las pequeñas gotas se esparcen más lejos y por ello se requieren medidas de precaución más estrictas. Hasta el momento parece que tanto el SARS-CoV-2, como el SARS-CoV, son principalmente propagados por grandes gotas más que por pequeñas, esto lo catalogaría como un patógeno en aire, aunque los procesos médicos mencionados previamente corren el riesgo de una propagación mayor (Tang et al., Journal of Hospital Science 2006; Aylward et al., Report of the WHO-China Joint Mission 2020). Sin embargo esto aún continua bajo investigación.

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Foto de estornudo humano. Fuente: Tang et al., Journal of Hospital Science 2006

Reportes informan que el SARS-CoV2 tiene potencial de transmitirse por fomites u objetos. SARS-CoV2 parece tener la misma viabilidad en aerosoles y en superficies, comparado con el SARS-CoV. En forma de aerosol el SARS-CoV-2 puede mantenerse viable hasta 3 hrs, una consideración crítica para el control de infecciones en los hospitales, particularmente en proceso de aerosolización. Se ha medido la vida viable de SARS-CoV-2 en superficies, siendo hasta 4 hrs en cobre, 24 hrs en cartón, 72 hrs en plástico y acero inoxidable (van Doremalen et al., NEJM 2020). Estos resultados no evalúan completamente la virulencia del virus en diferentes superficies, en general los datos ayudan a mantener la noción de la importancia de una buena higiene (lavado de manos frecuente, especialmente después de tocar espacios públicos, y el evitar tocarse la cara y boca) para mitigar la transmisión de SARS-CoV-2. Además, los datos sugieren otras propiedades del virus que podrían explicar la diferencia en la virulencia del SARS-CoV-2 y el SARS-CoV. Estudio previos sobre otros coronavirus, han sugerido que la desinfección con etanol 62-71% o peróxido de hidrógeno 0.5%, comúnmente encontrados en el área de productos de limpieza de la casa, podrían inactivar el virus en las superficies (Kampf et al., J Hosp Infect 2020).

La literatura sobre la eficacia de la máscaras aún está bajo desarrollo, es importante disminuir la transmisión de individuos asintomáticos, pre sintomáticos y sintomáticos por igual. Las máscaras quirúrgicas han demostrado eficacia en pacientes hospitalizados con coronavirus estacionales (Leung et al., Nat Med 2020), y las máscaras de tela caseras pueden bloquear las gotas grandes producidas durante el habla (Anfinrud et al., MedRXiv 2020). Las recomendaciones actuales de la CDC indican uso de máscaras de tela en público y la reserva de máscaras N95 para personas con altos niveles de exposición (cdc.gov)

Como sugiere la evidencia, hay posibilidad de que el virus infecte el intestino, se ha detectado ARN viral en el 29–55% de las muestras de heces de pacientes con COVID-19 (Xiao et al., Gastroenterology 2020; Wang et al., JAMA 2020; Ong et al.,

JAMA 2020).

Si bien se ha mencionado la transmisión oro-fecal del SARS, aún no se tiene documentado la transmisión oro-fecal del COVID-19 (Aylward et al., Report of the WHO-China Joint Mission 2020). SARS-CoV-2 ha sido aislado en sangre, pero

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solo en algunos casos y el ARN ha sido aislado en conjuntiva; actualmente no se ha aislado ARN en la orina (Wang et al., JAMA 2020; Liang & Wu, Acta Opthalm 2020; Richterman and Meyerowitz, Partners ID Grand Rounds 3/25/20).

Aún no hay claridad en la transmisión vía vertical, de la madre al feto o neonato, durante el embarazo o el trabajo de parto. En un número limitado de casos de mujeres embarazadas con laboratorios confirmados de COVID-19, ninguno de los niños fue encontrado con COVID-19, tampoco SARS-CoV-2 fue encontrado en líquido amniótico, sangre del cordón, exudado de faringe del neonato o leche materna (Chen et al., Lancet 2020, Li et al., Emerg Infect Dis 2020, Schwartz, Arch Path Lab Med 2020).

Algunos estudios han encontrado niños nacidos de madres con SARS con pruebas negativas para SARS-CoV (Wong et al., Am J Ob Gyn 2004; Shek et al., Pediatrics 2003) y transmisión vertical con SARS o infecciones por MERS no han sido documentadas en el pasado (Schwartz & Graham, Viruses 2020). Algunos casos de neonatos con COVID-19 ha sido reportados, sin embargo se han mostrado dificultades de asociación de la evidencia, debido al historial de contacto con personas infectadas confirmadas después del nacimiento (Qiao, Lancet 2020). Actualmente hay poca evidencia del riesgo de transmisión transplacentaria del COVID-19.

Una característica importante de COVID-19, es su capacidad de transmisión en pacientes asintomáticos, ya sea después del inicio de los síntomas o en pacientes asintomáticos. La eliminación del virus puede ocurrir entre 24-48 hrs antes de que comiencen los síntomas (Aylward et al., Report of the WHO-China Joint Mission 2020; He et al. medRxiv 2020 preprint) y ha sido demostrado en pacientes asintomáticos (Zhou et al., NEJM 2020). La carga viral puede ser positiva (1 a 7) días antes de la aparición de los síntomas (Wang et al., JID 2020), y presenta el pico con la aparición de los síntomas, sugiriendo carga viral significativa antes de que alguien se sepa contagioso (To et al., Lancet ID 2020).

El modelo de eventos de transmisión en China, anterior a las restricciones de viaje del 23 de enero, estimó que los casos de indocumentados que presentaron síntomas leves y no requirieron hospitalización, fueron responsables del 79% de nuevos casos (Li et al., Science 2020); otro estudio encontró que el 12% de la transmisión se dió en la etapa pre-sintomática (Du et al., Emerging Inf Dis, 2020).

Estimaciones actuales del periodo de incubación del COVID-19, el cual se refiere al periodo de tiempo entre la exposición y la aparición de los síntomas, es de 1-14 días con una media de 5 días y una percentiles del 95 de 12 días, parecido al del SARS (Lauer et al., Ann Intern Med 2020; Li et al., NEJM 2020).

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La detección del RNA del SARS-CoV-2 en pacientes a los 20 y hasta los 37 días en un solo paciente, también sugiere el potencial de prolongación de diseminación del virus (Zhou et al., Lancet 2020; He et al. medRxiv 2020 preprint).

El grave incremento de casos se ha asociado con la alta carga viral y la mayor duración en la eliminación del virus (Liu et al., Lancet Inf Dis 2020). Debido a que el virus puede ser eliminado después de un largo tiempo posterior a que los síntomas se resolvieron, todavía es incierto el tiempo en el que un paciente en remisión por COVID-19 puede ser aún un foco de infección.El retraso entre la exposición y la aparición de síntomas, combinado con la transmisión de pacientes asintomáticos ha hecho al SARS-CoV-2 difícil de contener.

Respuesta inmune en COVID-19

(Prompetchara et al., APJAI 2020)

Respuesta inmune innata

En casos más leves de SARS, una respuesta robusta de interferón tipo I puede conducir a respuestas inmunes adaptativas apropiadas y aclaramiento viral (Channappanavar et al., JCI Insight, 2019). En casos severos de COVID-19, como en SARS y MERS, la disminución del control viral de SARS-CoV y MERS-CoV se asocia con una respuesta de interferón tipo I retrasada o ausente; en cambio, la respuesta inicial recluta neutrófilos, monocitos y macrófagos al pulmón, lo que se asocia con una mayor inmunopatología (Blanco-Melo et al., Cell 2020). La

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afluencia de células mieloides a los pulmones se acompaña de una tormenta de citoquinas, con aumentos en los niveles de citocinas proinflamatorias séricas, como IL-1, IL-6, IL-12 y TNFɑ, que aumentan la permeabilidad vascular y disminuyen la función pulmonar.

En COVID-19, tanto el aumento de monocitos y neutrófilos en los pulmones (Prompetchara et al., Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 2020) y las respuestas proinflamatorias séricas más altas (tormenta de citoquinas) están asociadas con enfermedades graves (Huang et al. , Lancet 2020). Los anticuerpos contra el receptor de IL-6, como tocilizumab, se encuentran en ensayos clínicos.

Respuesta Inmune Adaptativa

La respuesta inmune adaptativa consiste en la inmunidad humoral, principalmente por anticuerpos producidos por linfocitos B, linfocitos T CD4+ y CD8*, y NK. Estas células son preparadas por la presentación de células presentadoras de antígenos como las células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, entre otros. Debido a que es un nuevo virus, la población mundial no tiene anticuerpos ni inmunidad contra el COVID-19, razón por la cual se ha transmitido rápidamente.

Un estudio que utilizó métodos serológicos, encontró una detección baja o nula de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 en muestras almacenadas antes de la exposición al SARS-CoV-2, con una reactividad cruzada insignificante de otros coronavirus humanos, sugiriendo que los humanos serían inmunológicamente débiles ante el SARS-CoV-2 (Amanat et al. medRxiv preprint 2020).

Una vez expuesto, se puede encontrar respuesta inmune humoral contra el SARS-CoV-2, pero la presencia de una anticuerpo protector aun no se ha establecida en modelos animales o humanos. Cuando se habla de linfocitos T, una respuesta mediada por Th1- CD4 es importante para el control exitoso del SARS-CoV-2 y MERS-CoV (Li et al., J Imm 2008; Shin et al., Clin Inf Dis 2019). La respuesta de linfocitos T CD8+ también es importante en el control de la infección, pero puede ser asociada a un incremento en la patología pulmonar en el SARS y MERS, lo que hace difícil discernir (Shin et al., Clin Inf Dis 2019; Prompetchara et al., As Pac J of All and Imm 2020). MERS-CoV ha demostrado disminuir la presentación de antígenos en células dendríticas y macrófagos, retrasando la activación y la respuesta inmune adaptativa (Shokri et al., J Cell Physiol, 2019), hasta ahora esto no ha sido estudiado en el SARS-CoV-2. La presencia de linfopenia se ha visto también en COVID 19, debido a la supresión de la médula ósea, secundaria a la respuesta antiviral.

Una pregunta importante para el entendimiento sobre la dinámica de la epidemia y sobre la efectividad de una vacuna recae en el conocimiento sobre la protección ante una re infección. Una pre impresión sugiere que los macacos esta protegidos contra el SARS-CoV-2 (Bao et al., bioRxiv 2020). Para más detalles de las respuesta inmune ante el SARS-CoV-2, leer la versión extendida en los materiales complementarios.

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Muchos de los marcadores de inflamación, comentados han sido investigados como posibles predictores de mortalidad en la enfermedad. Ver diagnósticos de laboratorio en “Presentaciones clínicas del COVID-19” para mayor información.

Lecturas adicionales:

Prompetchara et al., Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology, 2020

de Wit et al., Nat Rev Microbiol 2016

Presentación clínica del COVID-19:

Diagnóstico

La información respecto a la presentación clínica del COVID-19, ha evolucionado continuamente, gran parte del entendimiento hasta este punto proviene de estudios de cohortes de pacientes con infección por COVID-19 en China. El estudio de cohorte más largo ha sido de 55,924 pacientes con pruebas positivas confirmadas para COVID-19 (WHO-China Joint Commission Report, 2020). Los signos y síntomas más comunes son detallados en la siguiente gráfica:

Es de destacar que, aunque la mayoría de los pacientes tienen fiebre en algún momento de la enfermedad, un estudio de 1,099 pacientes (ambos hospitalizados y ambulatorios), con laboratorios confirmados de COVID-19, realizado en 522 hospitales en 30 provincias de China, han demostrado que solo el 44% de los pacientes presentaban fiebre al momento del diagnóstico, los cuales recalcan algunos de los desafíos en el diagnóstico asociados a la variabilidad de las manifestaciones clínicas (Guan et al., NEJM 2020).

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Por este motivo, un solo síntoma o conjunto de síntomas no pueden confiablemente diagnosticar o excluir infección por COVID-19, pero se tiene claro que la tos, fiebre y fatiga son los más comúnmente observados.

Mientras que el dolor de garganta y congestión nasal, síntomas típicos de infecciones de vías respiratorias altas, también son sugestivos dentro del cuadro de COVID-19. Teniendo en cuenta que podrían ser el resultado de infecciones por etiologías distintas, como virus comunes que infectan las vías respiratorias altas.

Sin embargo, pequeños estudios de cohorte han demostrado que el COVID-19 puede llegar a tener mayor co-infección que otros patógenos respiratorios, esto significa que pruebas positivas para infecciones por patógenos respiratorios no podrían excluir infección por COVID-19 Lin et al, Sci China Life Sci 2020; Shah, Medium 2020. Como se discutió en la sección de virología básica, es importante recordar que una persona comienza a eliminar el virus (es decir puede transmitir el virus a otras personas) antes del inicio de síntomas y muchas de ellas no desarrollan síntomas y se mantendrán asintomáticas (Li et al., Science 2020; Pan et al., Lancet 2020; Roth et al., NEJM 2020).

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Los niños infectados por COVID-19 tienen menor probabilidad de requerir hospitalización y admisión a UCIN, en contraparte a los adultos, además de que tienen menores tasas de mortalidad (CDC MMWR, 3.18.20). Esta diferencia en la gravedad de la evolución de la infección, entre los niños y los adultos, aún no se comprende del todo pero se encuentra bajo intensa investigación.

Estratificación de riesgo

Los datos más largos obtenidos en el Hospital Pulmonar de Wuhan, muestran las condiciones crónicas con mayores implicaciones en el pronóstico de pacientes con infección por COVID-19, incluyendo: hipertensión, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, y cerebrovasculares (China CDC Weekly, 2.10.20). Informes de EE. UU. e Italia, confirman las implicaciones pronosticas de estas condiciones (Equipo de respuesta de CDC COVID-19, MMWR 4.3.20, Grasselli et al, JAMA 2020). La obesidad también se ha relacionado con mal pronóstico, aunque deben considerarse las comorbilidades discutidas anteriormente (Richardson et al, JAMA 2020). La edad avanzada es un factor de riesgo independiente, tanto para la infección por COVID-19, como para un curso de enfermedad más grave. Si bien la edad precisa es objeto de debate, está claro que cuanto mayor es un paciente (particularmente más de 65 años), mayor es su mortalidad y el riesgo de SDRA (Wu et al, JAMA 2020). Además de mayor tasa de mortalidad, también se ha asociado con una mayores ingresos hospitalarios en los EE. UU. (COVID-NET CDC, 4.18.20). El siguiente gráfico muestra las tasas de hospitalización relacionadas con COVID-19 por cada 100,000 personas delineadas por grupo de edad hasta el 18 de abril de 2020.

(CDC MMWR, 3.16.2020)

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Pacientes inmunocomprometidos e inmunosuprimidos, son considerados de mayor riesgo para la infección, así como para la tasa de fatalidad. Es importante recordar que muchas enfermedades son tratadas con inmunosupresores (corticoides como la prednisona, así como agentes modificadores de la enfermedad como el metotrexate y anti-TNF), por lo que el espectro de pacientes significativamente inmunosuprimidos aumenta. Pacientes con inmunodeficiencias primarias son considerados inmunocomprometidos y por lo tanto con mayor riesgo de infección y fatalidad.

Ensayos moleculares

Ante la emergencia de COVID-19, laboratorios de todo el mundo comenzaron rápidamente a desarrollar las pruebas de detección para el SARS-CoV-2, estas utilizan PCR en tiempo real contra las transcripciones de ARN polimerasa, La envoltura E, nucleocápside N, proteína S en espiga y/o transcripciones de ORF1b.

La OMS inicialmente envío 250,000 kits basados en el trabajo inicial de Christian Drosten (Instituto de Virología, Hospital universitario Charité, Berlín) y sus colaboradores en Europa y Hong Kong. La CDC posteriormente desarrolló su propia PCR tiempo real, aunque los errores críticos en el desarrollo del cebador limitaron su escalamiento e inicialmente causaron escasez de pruebas en los Estados Unidos (revisión: Sheridan, Nature 2020). Muchos laboratorios comerciales han desarrollado y distribuido sus propias pruebas de PCR debido a la creciente necesidad.

La RT-PCR es altamente específica y, por lo tanto, se considera el estándar de oro para confirmar la infección por COVID-19. Sin embargo, las sensibilidades entre los kits varía drásticamente y pueden ser tan bajas como 70%, en comparación con la sospecha clínica y con hallazgos positivos de TC, especialmente al inicio del curso de la enfermedad (Fang et al., Rad 2020; Ai et al., Rad 2020). Dada esta mayor probabilidad de falsos negativos, si persiste la sospecha clínica de COVID-19 a pesar de una prueba inicial negativa, la OMS recomienda volver a muestrear y volver a analizar desde múltiples sitios. También se ha sugerido que los hisopos de saliva pueden ser más sensibles que los hisopos nasofaríngeos, al menos en pacientes hospitalizados, esto aún no se ha incorporado a la práctica clínica (Wyllie et al., MedRxiv 2020). Se pueden realizar pruebas de PCR adicionales en muestras de heces, aunque se debate si esto representa una infección activa o una eliminación viral continua (ver Patogenia).

Varias compañías también han desarrollado pruebas de amplificación de ácido nucleico isotérmico (NAAT), la misma tecnología utilizada para pruebas rápidas de influenza y estreptococos, contra el SARS-CoV-2 (Cepheid, Abbott). Al evitar el ciclo térmico para la desnaturalización, la NAAT isotérmica puede amplificar secuencias de ácido nucleico especificadas por el usuario a una velocidad mucho más rápida que la PCR convencional. Sin embargo, a diferencia de otras modalidades, la mayoría de las estrategias isotérmicas solo podrían ejecutar una

prueba a la vez.

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Pueden ser más adecuados para entornos de clínicas ambulatorias o sitios de pruebas de punto de atención, en lugar de laboratorios clínicos de alto rendimiento. Los datos de sensibilidad y especificidad clínica para estas pruebas aún no se han publicado.

Dado el riesgo de inducir tos y, en consecuencia, gotas de aerosol, la CDC recomienda que los trabajadores de la salud usen respiradores N95, protección para los ojos, guantes y una bata para toda la recolección de muestras del tracto respiratorio inferior (p. Ej: inducción de esputo, lavado broncoalveolar) y si los recursos lo permiten , también para frotis nasofaríngeos.

CRISPR

Tecnologías basadas en CRISPR han emergido como nuevas estrategias diagnósticas para el COVID-19. El Instituto Broad se encuentra en el proceso de validación de CRISPR-based SHERLOCK (Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing), en contra del SARS-CoV-2 S y genes ORF1ab (Zhang, Abudayyah, and Gootenberg, 2020, not peer-reviewed), Por otro lado, el Mammoth Biosciences de la Universidad de California San Francisco, ha validado simultáneamente un protocolo DETECTR, en contra de paneles de N, E, y genes de RdRP (Broughton et al., 2020, not peer-reviewed). Estas pruebas tienen un diseño similar: después de la extracción de ácido nucleico de muestras respiratorias, tanto SHERLOCK como DETECTR, utilizan transcripción inversa simultánea y amplificación isotérmica. Los ARN guías, emparejados con las enzimas Cas, primero escinden secuencias específicas y luego cortan sustratos informadores para generar una lectura visual. Usando el flujo lateral (una técnica utilizada en las pruebas de embarazo comerciales), para una revisión: Koczula & Gallota, Essays Biochem 2016), los resultados se pueden leer en una tira reactiva de papel. Ambas serían pruebas de diagnóstico rápido que podrían tener los resultados en menos de una hora.

Las muestras de sangre de pacientes con COVID-19, muestran el patrón dinámico esperado de IgM, seguido de niveles sostenidos de anticuerpos IgG contra SARS-CoV-2 dentro de dos semanas (Zhao et al., Clin Inf Dis 2020) (revisión video ELISA, el principal método de detección de anticuerpos / antígenos). Las pruebas de IgM / IgG podrían revelar no solo aquellos casos con infección activa, sino también, aquellos con una infección previa omitida.

Recientemente se ha diseñado y validado una prueba de anticuerpos de diagnóstico rápido contra la proteína del SARS-CoV-2 (tanto la proteína de longitud completa como su dominio de unión al receptor más pequeño) en muestras de pacientes con COVID-19 + (Amanat et al., MedRxiv preprint 2020). La prueba rápida de inmunoensayo de flujo lateral en el punto de atención para un panel IgM / IgG también se validó en 397 pacientes positivos confirmados por PCR y 128 pacientes negativos, con 89% de sensibilidad y 91% de especificidad en 15 minutos (Li et al., J Med Virol 2020).

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Las pruebas de sangre venosa y punción digital fueron consistentes en todas las muestras. La obtención de sangre en lugar de muestras respiratorias, (especialmente si la sangre se recolecta con la punta de un dedo en una tira de papel), podría también disminuir el riesgo de transmisión a los trabajadores de la salud que manejan las muestras.

Capacidad de prueba en Estados Unidos

La capacidad de prueba en los Estados Unidos, inicialmente fue inferior a la de otros países debido a los requisitos reglamentarios de la FDA. Las pruebas defectuosas proporcionadas por la CDC y las limitaciones en la infraestructura de atención médica, como falta de personal de laboratorio, suministros y las instalaciones de pruebas como carpas y centros de paso.

Estas políticas dieron como resultado el "racionamiento" de las pruebas, con una elegibilidad basada no solo en la fisiopatología viral y el juicio clínico, sino también en la epidemiología y la seguridad pública. Las limitaciones de las pruebas en los EE. UU. impidieron el rastreo de contacto temprano y el aislamiento individual, a diferencia de como se ha hecho en Corea del Sur (discutido en el Módulo 2).

Las pruebas de laboratorio comerciales y los protocolos específicos de hospitales, se desarrollaron rápidamente en base al protocolo de la CDC. Sometiéndose a la autorización de uso de emergencia de la FDA y se comenzó a abordar la necesidad de diagnósticos con estándar de oro de PCR (Roche EUA 3/16/20, Thermo Fisher EUA 16/03/20, Broad Institute for Massachusetts). Las pruebas de punto de atención con NAAT isotérmico también aumentaron drásticamente la capacidad de prueba ambulatoria (Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2 EUA 3/21/20, Abbott ID NOW COVID-19 EUA 3/27/20). La prueba rápida de anticuerpos también ha sido aprobada (Cellex EUA 4/1/20).

Se están implementando muchas estrategias para limitar la transmisión del SARS-CoV-2 de los pacientes que esperan resultados de pruebas en salas de espera o a los propios trabajadores de la salud. A menudo, los pacientes son examinados de forma remota a través de una visita virtual o por teléfono. Para aquellos que están decididos a requerir pruebas por protocolos específicos de la institución, muchas instituciones han desarrollado capacidades de prueba "drive-through" para limitar la exposición.

El 21 de abril, la FDA aprobó el primer kit de prueba de hisopo nasal RT-PCR en el hogar para COVID-19, a través de LabCorp. Si bien las empresas de nueva creación, incluidas, entre otras, Everlywell, Nurx y Carbon Health, habían anunciado kits de prueba en el hogar antes de esto, la FDA consideró que estas pruebas eran "fraudulentas" y se retiraron del mercado. Esta es un área activa de innovación, y las pruebas se desarrollan a un ritmo rápido.

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Estudios complementarios:

Estudios de laboratorio

El hallazgo característico de laboratorio reportado es la linfopenia. En una cohorte de Guan que incluyó1099 pacientes, discutidos más adelante, se encontró: linfopenia (83%) PCR elevada (61%), trombocitopenia (36%) y leucopenia (33%). En menor proporción, se observaron elevaciones de ALT, AST, CK y Dímero-D (Guan et al., NEJM 2020).

Estas tendencias de laboratorio se presentan a continuación en el formato típico de espina de pescado. RECORDATORIO: un paciente no necesita tener todos o ninguno de estos valores de laboratorio para estar infectado:

(Nick Mark, A Seattle intensivist’s one-pager on COVID-19)

Se ha puesto un gran esfuerzo en la identificación de marcadores de laboratorio, los cuales pueden ser utilizados como predictores clínicos sobre la gravedad de la enfermedad. Como es de esperarse, los pacientes con condiciones más graves presentan más anormalidades en los valores, en comparación con pacientes en condiciones no tan graves (Guan et al., NEJM 2020).

Además, algunos marcadores de inflamación muestran diferencias significativas en aquellos pacientes recuperados en comparación con aquellos que fallecieron. En pacientes que fallecieron se presentaron cifras elevadas de troponinas, mioglobinas, PCR, Il-6, ferritina, procalcitonina, LDH, CK, Dímero-D, así como niveles bajos en la cuenta de linfocitos, plaquetas y albúmina (Ruan et al., Intensive Care Med 2020; Zhou et al., Lancet 2020).

Estudios a gran escala serán requeridos para determinar si estos marcadores puede usarse con precisión como predictores clínicos de mortalidad y como guías apropiadas para la asignación de recursos.

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Cambios temporales en marcadores de laboratorio desde la aparición de la enfermedad en pacientes hospitalizados con (Zhou et al., Lancet 2020).

La elevación de la procalcitonina se ha asociado a un mayor riesgo de infección grave por SARS-CoV-2. Aunque esto represente una sobre infección bacteriana o una característica inherente de la respuesta del sistema inmune al SARS-CoV-2 que sigue sin estar clara (Lippi et al., Clin Chim Acta 2020).

Las pautas del manejo de COVID-19 en el MGH (4.20.20) recomiendan la medición de BH,QS, CPK y ferritina / PCR diariamente, así como TP / TTP / fibrinógeno y dímero d cada dos días para todos los pacientes ingresados con COVID-19 confirmado o sospechado. Además, recomiendan LDH, troponina y ECG basal para la estratificación del riesgo.

Estudios han encontrado que anormalidades pulmonares pueden ser vistas en una TAC de tórax en pacientes con COVID-19, aun en pacientes asintomáticos (Shi et al., Lancet Inf Dis 2020). A pesar de esto, las preocupaciones sobre la asignación de recursos, control de infecciones y la limitada especificidad diagnóstica de las imágenes de tórax para COVID-19 han dado lugar a recomendaciones contra el uso de radiografías de tórax o TAC como diagnóstico de primera línea (American College of Radiology Position Statement, 3/11/20).

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La TAC de tórax podría ser indicada para pacientes hospitalizados con síntomas respiratorios graves. La mayoría de las imágenes encontradas en el COVID-19 con consistentes con una neumonía viral, con afectación difusa y bilateral de los pulmones. Los patrones más comunes son las opacidades en vidrio despulido, consolidaciones, empedrado (patrones de vidrio despulido con engrosamiento septal inter/intra-lobular), aumento de trama vascular, bronquiectasias.

Es importante recalcar que el aumento de trama vascular y su distribución periférica han sido los hallazgos radiológicos más útiles para distinguir neumonía por COVID-19 de otras neumonías virales, aunque la especificidad es muy variable, entre los radiólogos (24-100%) (Bai et al., Rad 2020).

Estos hallazgos en imagenología evolucionan con el tiempo, alcanzando su punto máximo a los 10 días después del inicio de síntomas (Pan et al., Rad 2020) y líneas de fibrosis que aparecen con la resolución (Pan et al., Eur Rad 2020). Las anomalías en las imágenes, corresponden a la gravedad de la enfermedad, con un aumento dramático en la afectación pulmonar que se correlaciona con una disminución rápida en el pronóstico del paciente (Shi et al., Lancet Inf Dis 2020).

Corte transversal de una TAC en pacientes con neumonía por COVID-19 (A) hombre de 56 años, día 3 después de los síntomas: imágenes focales en vidrio despulido asociado con leve engrosamiento septal inter e intralobar en lóbulos inferiores. (B) Mujer de 74 años, día 10 después de la aparición de los síntomas: opacidades en vidrio despulido bilaterales asociados con leve engrosamiento septal inter e intralobar (patrón en empedrado). (C) Mujer de 61 años, día 20 después de la aparición de los síntomas: consolidaciones periféricas y bilaterales con un cambio interno de quiste redondo (flecha). (D) Mujer de 63 años, día 17 después de la aparición de los síntomas: patrón mixto periférico y bilateral con broncogramas aéreos en ambos lóbulos medio e inferior, con un pequeño derrame pleural (flecha). (Shi et al., Lancet Inf Dis 2020)

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El ultrasonido pulmonar ha sido utilizado para evaluar a pacientes con COVID-19; consolidaciones pulmonares, líneas B, engrosamiento septal y líneas A podrían verse en la recuperación ( Peng et al., Intensive Care Med 2020).

Manejo COVID-19:

Curso clínico

El curso clínico del COVID-19 es muy variable. En pacientes que progresan a escenarios más graves, los desenlaces clínicos incluyen: sepsis, dificultad respiratoria, síndrome de distress respiratorio, insuficiencia cardiaca, coagulopatía, choque séptico, lesión cardiaca aguda, lesión renal aguda, infecciones secundarias, hipoproteinemia y acidosis (Zhou et al., Lancet 2020).

Esta progresión está representada visualmente por la diapositiva a continuación de la presentación de Partners ID Grand Rounds que resume la literatura disponible sobre el curso de la enfermedad (Richterman y Meyerowitz, Partners ID Grand Rounds 3/25/20). Demuestra el empeoramiento tardío o el curso posiblemente bifásico visto en numerosos casos hasta ahora (MGH Grand Rounds 3/12/20; Holshue et al., NEJM 2020; Huang et al., Lancet 2020). El papel de la lesión cardiaca en la progresión de la enfermedad sigue inconcluso hasta este momento; aunque la lesión cardiaca aguda y el inicio rápido de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección disminuida (FEVI), juegan un papel importante en la mortalidad de los pacientes (Shi et al., JAMA 2020).

En casos graves la línea de tiempo sobre la progresión de la enfermedad es muy variable, desde el inicio de síntomas hasta las manifestaciones graves (incluyendo neumonía y SDRA) que van desde 8 días hasta 2 semanas.

(Richterman y Meyerowitz, Partners ID Grand Rounds 25/03/20)

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La Tasa global de letalidad (TGL) ha sido difícil de establecer, debido a que la mayor parte de los pacientes con pruebas fueron en aquellos con una condición grave. El 2% frecuentemente citado procede del reporte más largo epidemiológico en China que muestran una TGL de 2.3% (1023/44672) (Zhang et al, CCDC 2020).

El numerador aquí sería el número de muertes en esta cohorte, lo cual puede ser una subestimación porque las muertes van al apartado de los nuevos casos. El denominador son los números de casos CONFIRMADOS por COVID-19, los cuales también podrían ser subestimados debido a la falta pruebas en la población general y la presencia de casos asintomáticos. Actualmente no existe una manera, particularmente con la poca detección de vigilancia que se tiene, para determinar el VERDADERO número de casos de COVID-19 en esta cohorte u otras similares, dado que muchos pacientes son asintomáticos o levemente sintomáticos y nunca se presentan para pruebas o cuidados.

Es importante resaltar que los informes iniciales de Italia sugieren una TGL mayor al observado en China con un 8% (Lazzerini et al., Lancet 2020). Es posible que esto se deba a la falta de pruebas, pero también al estrés en el sistema sanitario debido a la rápida expansión de la epidemia en la región. La alta disparidad entre los números vistos en China y los de Italia merecen mayor atención.

Otro dato relevante en China, es la disparidad entre la TGL en la provincia de Hubei (2.9%), que incluye Wuhan, en comparación a los que se encontraban fuera de esta comunidad (0.4%), sugiriendo que el acceso a los recursos y capacidad sanitaria juega un importante rol en la letalidad del COVID-19 y es un importante impulsor en el movimiento “aplanar la curva” (Wu et al., JAMA 2020).

Un informe de clínicas ambulatorias en Cambridge, MA, sugiere que en los pacientes con enfermedad leve que se manejan en casa, la disnea generalmente se desarrolla días después del inicio de otros síntomas y empeora con el esfuerzo.

Destacan las 72 horas después del inicio de la disnea, como un período de frecuentes llamadas telefónicas de revisión, ya que muchos pacientes permanecerán levemente disneicos durante 2 semanas y luego se recuperarán, pero algunos tendrán un empeoramiento repentino y requerirán hospitalización (Cohen et al, Mayo Clin Proc 2020).

Si bien la mayoría de los pacientes eventualmente se recuperarán, una minoría de pacientes fallecerá por complicaciones de la enfermedad. Para una discusión en profundidad de la tasa de letalidad, consulte el Módulo 2.

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Guías de Triaje Clínico

A continuación, un ejemplo de clasificación para las medidas de respuesta en una Clínica de la Fiebre en Wuhan, China (tenga en cuenta que arbidol es un medicamento contra la influenza que no se usa en los Estados Unidos; en los EE. UU, se utiliza oseltamivir). Este diagrama no se debe utilizar para la toma de decisiones terapéuticas, es únicamente para dar un ejemplo de un método usado en varias clínicas de fiebre y clasificación en instituciones de la salud en Wuhan.

(Zhang et al., Lancet Respir Med 2020)

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Las instituciones deben tener su propia clasificación de pacientes y guías de tratamiento en salas de urgencias. El centro de prevención y control de enfermedades (CDC) y el Colegio Americano de Radiología (ACR) actualmente no admiten el uso de radiografías de tórax o TC para el diagnóstico, debido a la escasa especificidad de estas modalidades (ACR, 2020). Si un paciente con riesgo de infección por COVID-19 o confirmado de COVID-19 llama al número de triaje, y se presenta a la sala de urgencias, primero se deben identificaran si no tiene síntomas, síntomas leves o síntomas leves-moderados.

• Los pacientes levemente enfermos presentan fiebre subjetiva o de bajo grado, tos seca, dolores y molestias, congestión nasal, dolor de cabeza, dolor de garganta (Kirtz NPR 2020; WHO Department of Communication March 2020).

• Los paciente moderadamente enfermos presentan fiebre alta, dificultad para respirar, respiraciones cortas, escalofríos, fatiga profunda (Kirtz NPR 2020), y podrían tener signos de neumonía en estudios de imagen (China National Health Commission).

• Los pacientes graves presentan disnea severa, hipoxia, deshidratación (Kirtz NPR 2020). Signos incluyen RR>30, PaO2/FiO2

• Las precauciones para buscar atención médica, son llamar al número de emergencias establecido si presentan sintomatología grave: fiebre alta o de difícil control, dificultad para respirar, respiraciones cortas, escalofríos, fatiga profunda. El paciente debe comunicar al operador sus nuevos síntomas y su exposición previa a COVID-19 por teléfono.

• Auto-cuarentena, incluye evitar salir a lugares públicos, quedarse en casa (preferiblemente en un cuarto solo y con baño propio, si es posible), usar cubre bocas, limpieza de puertas y lugares de alto contacto por lo menos por 2 semanas, después del pico de exposición; la decisión de no continuar con la cuarentena, será tomada con la ayuda de personal de la salud (CDC). Según las guías de la CDC, si los pacientes no tiene síntomas pero salen positivos en las pruebas para COVID-19, pueden dejar la cuarentena una semana después de que haya salido la prueba positiva, si es que aún continúan asintomáticos (CDC).

• Para pacientes con síntomas leves, existen 2 estrategias para no continuar con la cuarentena, una estrategia basada en pruebas (solo realista cuando hay suficientes recursos de prueba disponibles) y estrategia no basada en pruebas (que aún previene la mayoría de la propagación secundaria):

I. Estrategia basada en pruebas: Todos los síntomas se resolvieron y se tienen 2 pruebas negativas de ensayos moleculares para COVID-19 de la nasofaringe, tomadas con diferencia de 24 hrs o más entre ellas (CDC).

II. Estrategia no basada en pruebas: Pacientes con síntomas leves y que se cuidaron ellos mismos quedándose en casa, pueden terminar su cuarentena en 3 días después de la resolución de todos los síntomas, y si ha pasado mas de una semana desde el inicio de sus síntomas (CDC).

• Los cuidados de soporte incluyen asegurarse de que el paciente se alimente y beba agua constantemente, indicar acetaminofén para el control y reducción de la fiebre (WHO Department of Communication March 2020).

• Los efectos de los AINES en la enfermedad por COVID-19 resultan controversiales (BMJ News). La OMS (WHO Twitter 3/18/2020) y la Agencia europea de medicamentos (EMA Press 3/18/2020) no han emitido una recomendación de evitar el consumo de Ibuprofeno/AINES, ya que aún falta evidencia sobre su uso. Sin embargo debido a la extrema precaución, la fácil disposición de alternativas (como el acetaminofén) y el riesgo teórico que los AINES podrían presentar (Fang et al. Lancet March 2020), muchos hospitales, incluyendo el MGH, evitan la prescripción de AINES.

Los pacientes con un riesgo mayor de exposición a COVID-19 o COVID-19 confirmados, con sintomatología leve, deben ser admitidos si existe un riesgo de descompensación o en caso de no lograr un control adecuado.

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Otra consideraciones para el ingreso pueden ser la interacción social del paciente de alto riesgo, la dificultad para el acceso de recursos necesarios y equipo de protección en casa, además de la incapacidad para mantenerse solo durante la cuarentena (CDC).

Hasta el momento, existe información limitada sobre el cuidado de mujeres embarazadas y el puerperio. La atención prenatal de rutina continúa siendo alentada. Los casos con sospecha elevada de COVID-19, casos confirmados con lactancia activa o que tengan contacto piel a piel con sus hijos deberán usar mascarillas y lavarse las manos antes y después de tocar al bebé. Revisar las guías de tratamiento de la OMS para mayor detalle: WHO Dept of Communication March 2020.

Guías Equipo de Protección Personal (EPP)

Cuando se atiende a un paciente en la sala de urgencias con infección de vías respiratorias altas de etiología desconocida o con sospecha de infección por COVID-19, se recomienda al todo el personal el uso de precauciones contra las gotitas de flush (uso de cubrebocas o respirador), cuidados de higiene del contacto y protección ocular. Si estos materiales son desechables, idealmente tendrían que ser tirados después de salir de la sala. Se tendrá que dar también a los pacientes cubrebocas durante su estancia si es posible.(CDC COVID-19 PPE guidelines).

Precauciones contra partículas en aerosol (por ejemplo las mascarillas N95) deberán ser utilizadas por el personal que realiza procesos de intubación, administración de HFNO o CPAP/BiPAP, o si realizarán otros procedimientos que pueda estar expuesto (CDC COVID-19 PPE guidelines). En entornos con escasez de EPP, revisar las guías de su institución, esto podría requerir el uso de EPP en un turno completo o ser reutilizado, al menos que el EPP se humedezca o se ensucie visiblemente.

Pacientes con enfermedad moderada, grave o críticamente enfermos

Es importante admitir pacientes moderadamente, severamente o críticamente enfermos. La decisión de ingreso en UCI es idealmente dependiente en la estabilidad clínica del paciente. La UCI es necesaria para pacientes con riesgo de descompensación, en necesidad de apoyo ventilatorio avanzado y que requieren de apoyo en más de un sistema (neurológico, renal, respiratorio o circulatorio). En COVID-19 los pacientes con mayor riesgo a ingreso en UCI, son los mayores de edad y pacientes con comorbilidades como EPOC, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus (Smith, Nielsen BMJ 1999).

La variable con mayor peso para ingreso a la UCI son pacientes con necesidad de apoyo ventilatorio avanzado (Murthy et al. JAMA Insights 2020).

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Los pacientes que deberán admitirse son quienes han tenido o están en riesgo de presentar hipercapnia, falla hepática respiratoria, evento cerebrovasculares recientes, en riesgo de perder función de la vía aérea o si están en choque. Es importante tomar en cuenta la manifestación previa del paciente entorno a su deseo de no recibir ayuda médica avanzada ó reanimación de ser necesaria (Smith, Nielsen BMJ 1999).

Tratamiento de soporte

Las siguientes medidas son utilizadas para pacientes en tratamiento de soporte, admitidos y que presentan enfermedad moderada, severa o que se encuentran críticamente enfermos:

• Monitorización continua de signos vitales

• Usar Puntaje Nacional de Amenaza Temprana (Smith et al. Resuscitation

2013;MDCALC), puntajes de amenaza, para predecir descompensación del paciente

• Si el paciente está bajo procedimientos que generan secreciones (esputo, intubación, HFNO, BiPAP/CPAP, etc.), aislar al paciente en una sala con presión negativa con filtro de HEPA para minimizar riesgo de transmisión por vía aérea

• Si no es posible aislar en un cuarto, ser extremadamente cuidadosos con dispositivos de vía aérea que entregan 6L/min o mas de oxígeno, debido al riesgo de generar aerosoles (Cheung Lancet Respir Med 2020, Brewster et al. Preprint March 2020).

• El oxígeno nasal de alto flujo puede dar una fracción del oxígeno inspirado (FiO2) hasta de un 100% y reduce la necesidad de intubar, pero deberá ser utilizado con precauciones aéreas, ya que produce aerosoles (WHO Department of Communication March 2020).

• El uso de BiPAP y CPAP también puede generar aerosoles y deberán evitarse a la medida de lo posible o usarse con extremada precaución (WFSA Coronavirus Guidance).

• Si un cuarto aislado no es posible, mantenga 2 pies de distancia entre cada paciente (Murthy et al. JAMA Insights 2020).

• En caso de que el paciente presente asma o EPOC concomitante, se recomienda el uso de broncodilatadores con inhaladores y espaciadores en lugar de nebulizadores debido a al riesgo de aerosolización (Wax, Christian Can J Anesth 2020).

• Si el paciente tiene asma grave o EPOC, considere epinefrina y secuencia rápida de la intubación.

• Consulte a neumología e infectología, si no han sido previamente inter consultados

• Manejo conservador de líquidos, definido como un equilibrio neto de líquidos de 0 ml en los primeros 7 días, si el paciente ha sido diagnosticado con SDRA y no se encuentra hipotenso o en estado de shock (ensayo FACT NEJM 2006)

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• Si sospecha sepsis, administre antibióticos empíricos (para neumonía adquirida en la comunidad frente a la neumonía asociada a la atención médica) dentro de 1 hora del reconocimiento de la sepsis, y luego busque una fuente de infección

• Considere el oseltamivir en temporada de gripe o si tiene una alta sospecha de que su paciente tiene gripe comórbida

• Considere seriamente el soporte ventilatorio avanzado/ intubación si un paciente tiene insuficiencia respiratoria (hipercapnia o hipóxica); para detalles de intubación consulte el material complementario

• Para obtener un resumen rápido de la configuración de ventilación para el tratamiento del SDRA, consulte el material complementario; para obtener información más detallada sobre la fisiopatología del SDRA e instrucciones sobre las operaciones básicas de los ventiladores, puede acceder al módulo 6 en el sitio web.

• La Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos (SCCM), la Asociación Estadounidense de Cuidados Respiratorios (AARC), la Sociedad Estadounidense de Anestesiólogos (ASA), la Fundación de Seguridad del Paciente con Anestesia (ASPF), la Asociación Estadounidense de Enfermeras de Cuidados Críticos (AACN) y el Colegio Estadounidense de Chest Physicians (CHEST) ha publicado una declaración conjunta para aconsejar que no se comparta un ventilador entre varios pacientes debido a las limitaciones tecnológicas actuales para poder hacerlo de manera segura (APSF, marzo de 2020).

• En caso de hipoxemia refractaria, incluso con soporte ventilatorio avanzado, considere la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) si está disponible (Departamento de Comunicación de la OMS, marzo de 2020; Ramanathan et al., Lancet Resp Med 2020; Combes et al., NEJM 2018)

• Trate el shock con soporte de volumen y vasopresores: norepinefrina como agente de primera línea, se recomienda la vasopresina como agente de segunda línea; No se recomienda la dopamina (Poston, Patel, Davis JAMA 2020).

• El tratamiento con corticoesteroides no se recomienda para tratar la neumonía viral, a menos que se indique por otra razón médica (OMS 2020; Russell et al., The Lancet 2020).

• Los efectos a corto y largo plazo de la terapia ACEi / ARB sobre el riesgo y los resultados de COVID-19 aún no están claros (Sommerstein et al. JAHA, abril de 2020). Las recomendaciones actuales de una serie de sociedades profesionales es continuar con la terapia ACEi / ARB durante el tratamiento de COVID-19, a menos que haya una contraindicación.

• No se recomienda comenzar la terapia ACEi / ARB explícitamente para el tratamiento de secuelas clínicas de COVID-19.

• Los ensayos clínicos para el uso de la terapia con losartán para COVID-19 están actualmente en curso (Bavishi et al. JAMA Cardiol. Abril 2020).

Revisar las recomendaciones actualizadas acerca del manejo de recursos y espacios en la sala de urgencias y UCI: University of Washington.

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Investigaciones terapéuticas

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Fármaco Uso prescrito actual Mecanismo de acción

Evidencia previa para el uso relacionados contra coronavirus y trabajos in

vitro de SARS-CoV-2

Remdesivir

Nuevo medicamento antiviral desarrollado para la enfermedad por el virus del Ébola y las infecciones por el virus de Marburg

(Actualmente no se usa para el Ébola o Marburg debido a la inferioridad clínica en comparación con otros fármacos)

Análogo de nucleótido; provoca la terminación prematura de la cadena viral producida por el RNA de polimerasa dependiente del RNA viral.

Tanto MERS-CoV como SARS-CoV-1 son inhibidos por remdesivir en múltiples sistemas in vitro. En modelos de ratones y primates, el tratamiento condujo a una reducción significativa de carga viral pulmonar y a una función respiratoria mejorada para ambos coronavirus.

Actividad contra la infectividad del SARS-CoV-2 in vitro a niveles micromolares

Lopinavir/

Ritonavir

Prevención del VIH

El lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1, impide la escisión de los precursores de la poliproteína GAG-POL en sus productos funcionales.

El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de lopinavir al inhibir su metabolismo por CYP3A. Es de destacar que son la clase incorrecta de inhibidores de proteasa para las proteasas de coronavirus (cisteína proteasa).

El tratamiento con lopinavir / ritonavir se asoció con una menor tasa de muerte y SDRA en estudios retrospectivos de SARS-CoV-1. Sin embargo, en un ECA abierto reciente con 199 pacientes en Wuhan, China (inscripción del 18 de enero al 3 de febrero), no se observó que lopinavir / ritonavir tuviera ningún beneficio sobre la atención estándar, aunque hubo una tendencia hacia una mejora más rápida en aquellos que recibieron el medicamento en etapas tempranas de la enfermedad (Cao et al., NEJM 2020).

Favipiravir

Catarral (inflamación de las membranas de la mucosas del tracto respiratorio)

No se conoce completamente su mecanismo; potencialmente es un inhibidor selectivo de RNA polimerasa dependiente de RNA viral.

Actividad demostrada contra una amplia gama de virus de RNA in vitro.

En un pequeño ensayo abierto no aleatorio vs. controles históricos con lopinavir / ritonavir, el favipiravir eliminó el virus en un menor tiempo. (Cai et al., Engineering 2020)

Investigaciones terapéuticas y desarrollo de vacuna

Actualmente no hay tratamientos o vacunas aprobadas para ningún coronavirus en Estados Unidos; esto incluye SARS y MERS. También es importante tener en cuenta que el tratamiento con corticoesteroides no se recomienda para tratar la neumonía viral, a menos que se indique por otra razón médica (OMS 2020; Russell et al., The Lancet 2020).

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Cloroquina / Hidroxicloroquina

Antipalúdicos

La hidroxicloroquina también se usa en el tratamiento LES y la AR debido a sus efectos inmunomoduladores.

No se conoce completamente. Las principales hipótesis incluyen la inhibición de la fusión viral a la membrana celular a través de la modulación del pH y la limitación de la glucosilación de los receptores celulares en la membrana viral.

Inhibe la entrada viral del SARS-CoV-2 y la replicación viral in vitro a niveles micromolares.

Un pequeño estudio francés no aleatorizado sugirió una eliminación viral más rápida con hidroxicloroquina (HCQ) (Gautret et al., IJAA 2020); que dio resultados prometedores con HCQ + azitromicina, fue limitada por un tamaño de muestra muy pequeño y censura en la cohorte de control.

Un pequeño estudio aleatorizado en China encontró que 13/15 pacientes con HCQ y 14/15 pacientes con tratamiento convencional tenían hisopos de garganta negativos para el día 7, con un paciente con HCQ que progresaba a enfermedad grave (Jun et al., J Zhejiang U 2020).

Inhibidores de la interleucina-6 (Tocilizumab,

sarilumab, siltuximab)

Medicamentos inmunosupresores utilizados para tratar la AR moderada / severa

Anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de interleucina-6 (IL-6) (Tocilizumab y Sarilumab) o IL-6 (Siltuximab), mitigando la hipótesis de la tormenta de citocinas correlacionada con la gravedad de la enfermedad COVID-19 (Liu et al., J Autoimmun.2020 )

En marzo de 2020, (Xu et al.)

describió que en 15 de 20 pacientes, el tratamiento con tocilizumab mostró una disminución en el requerimiento de oxígeno y la temperatura, lo que llevó a la Comisión Nacional de Salud de China a aprobar el uso de tocilizumab para tratar pacientes con enfermedades graves o críticas (Xu et al., ChinXiv 2020).

Otros informes de casos también han descrito buenos resultados con tocilizumab (Luo et al., J Med Virol. 2020, Michot et al., Ann Oncol. 2020).

Transferencia pasiva del anticuerpo

El papel de nuestro sistema inmune es desarrollar "memoria" contra patógenos extraños, de modo que una vez expuestos a dichos patógenos por segunda vez, se usan anticuerpos neutralizantes para erradicar rápidamente una infección inminente. Con este entendimiento, los médicos y científicos han argumentado durante mucho tiempo que la transfusión de sueros convalecientes humanos (que contienen anticuerpos neutralizantes de un paciente recuperado) podría tratar la infección o administrarse profilácticamente para inhibir la infección sistémica (Casadevall y Scharff, Clin Infect Dis. 1995) .

El suero recolectado de pacientes recuperados de COVID-19 que tienen mayor número de anticuerpos neutralizantes se administraría profilácticamente a individuos de alto riesgo (ancianos, pacientes con

comorbilidades, trabajadores de la salud o individuos con exposición conocida) o a pacientes con enfermedad grave para disminuir la gravedad de los síntomas y mortalidad.

En general, la transferencia pasiva de anticuerpos tiende a ser más efectiva para la profilaxis que para tratar la infección sistémica y, por lo tanto, debe administrarse poco después del inicio de los síntomas. Si bien no entendemos completamente la temporalidad de la administración y su eficacia, se cree que los inóculos más pequeños pueden ser más manejables para la neutralización que para la infección sistémica o que los anticuerpos transferidos modulan la respuesta inflamatoria del receptor, más fácilmente en las primeras etapas de la infección.

Existe una base histórica para el uso de la transferencia pasiva de anticuerpos en el tratamiento de infecciones relacionada a coronavirus. Durante las epidemias de SARS-1 y MERS, la alta mortalidad y la escasez de opciones de tratamiento efectivas llevaron a la investigación del mismo (Cheng et al., Eur J Clin Micro Infect Dis. 2005). El uso de este tipo de terapia para tratar COVID-19, todavía se encuentra bajo investigación, se ha mostrado un gran interés en el área.

Un estudio reciente informó que los sueros recolectados de pacientes con SARS-CoV-2 positivos confirmados, tienen la capacidad de neutralizar el SARS-CoV-2 en un ensayo in vitro (Zhou et al., Nature 2020), sugiriendo que el suero contiene factores producidos por una respuesta humoral montada con éxito a los antígenos SARS-CoV-2.

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Si está interesado en obtener más información sobre los usos anteriores de sueros convalecientes para el tratamiento de infecciones virales, puede consultar:

Poliomielitis: Parque 1932

Sarampión: Gallagher 1935; Park y Freeman 1926

Ébola: Sahr et al. 2017

Influenza: Luke et al. 2006; Hung y col. 2011

Desarrollo de vacunas

La vacunación es la clave para la prevención efectiva y la posible erradicación de diversas enfermedades infecciosas, el SARS-CoV-2 no es una excepción. Las vacunas se usan en individuos sanos para prevenir el desarrollo de enfermedades futuras, así como para atenuar la duración y la gravedad de los síntomas en aquellos que desarrollen enfermedades en el futuro.

• FASE 1: ensayos con un pequeño número de pacientes sanos. Se enfocan en demostrar que la vacuna es segura, sin efectos secundarios adversos, así como establecer una dosis aceptable.

• FASE 2: se realiza con un grupo más grande de individuos y tienen como objetivo demostrar que la vacuna es efectiva para prevenir los síntomas o la enfermedad bajo investigación.

• FASE 3: al completar con éxito la etapa anterior, los ensayos de fase inscriben a más pacientes con la finalidad de mostrar seguridad y eficacia continuas.

• FASE 4: después de un ensayo de fase 3, la vacuna generalmente se aprueba y está disponible para el público en general, aunque se alientan los ensayos formales de fase 4 para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo.

Si bien, algunos ensayos clínicos para las vacunas COVID-19 ya están en marcha en EE. UU. y en el extranjero, la comunidad médica y científica debe considerar qué componente viral se utilizará como base para desarrollar la inmunidad.

Existen diversos tipos de vacunas, entre algunas de ellas se encuentran:

• Vacunas de patógenos completos: Requieren que el patógeno se cultive en el laboratorio, para posteriormente eliminar productos químicos, calor o radiación, (para fabricar una vacuna muerta / inactivada) o debilitarse (para fabricar una vacuna viva atenuada), y luego incorporarse a la vacuna . Otro enfoque es incorporar parte del material genético del patógeno de interés en el de un patógeno inofensivo para crear un "patógeno quimérico" que pueda usarse para estimular el sistema inmune.

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• Vacunas de subunidades: utilizan técnicas de laboratorio para crear antígenos del patógeno que estimulen mejor el sistema inmunitario y los incorporan a una vacuna.

• Vacunas de RNAm: se desarrollan identificando la secuencia genética del patógeno y posteriormente determinando las secuencias que codifican antígenos únicos e importantes del patógeno. El RNA para estas secuencias genéticas se desarrolla y luego se incluye en la vacuna. Una vez que este se introduce en un paciente, las células del paciente lo usarán para producir la proteína del patógeno correspondiente, y que posteriormente estimulará el sistema inmunitario.

• Vacunas de DNA: funcionan de manera similar a las vacunas de RNA. Se introduce el DNA en la vacuna para poder ser administrado al paciente. Las células del paciente usan el DNA para producir RNA, que luego se usará para producir la proteína correspondiente y, por lo tanto, estimular el sistema inmune.

• Vacunas a base de nanopartículas: utilizar la biología sintética para crear nanopartículas a partir de proteínas que se anclan a componentes patógenos (antígenos) para un patógeno. La idea general es que, si bien la nanopartícula subyacente podría mantenerse constante de vacuna a vacuna, los antígenos podrían cambiarse de manera fácil e intercambiable, permitiendo un rápido desarrollo de la vacuna. Esto podría ser especialmente importante si el virus SARS-CoV-2, como se teme, se convierte en una enfermedad anual como la influenza.

Las vacunas también suelen tener adyuvantes, aumentando la respuesta del sistema inmunológico y, por lo tanto, desarrollar una inmunidad más efectiva contra un patógeno en el futuro.

En general, las estrategias de vacunación previas para el SARS y el MERS apuntaban a la proteína S, ya que se ha demostrado que desempeña un papel en la inducción de inmunidad protectora al provocar la producción de anticuerpos neutralizantes y respuestas de células T (Keng et al., J Virol. 2005; Zhou et al, J Virol.2020; Bukreyev et al., Lancet 2004).

Dada la función de esta proteína, es un objetivo atractivo porque la inmunidad contra ésta, podría bloquear la unión viral, dañar la fusión de la membrana o neutralizar la infección. Sin embargo, el uso práctico de las vacunas basadas en la proteína S, se ve potencialmente obstaculizado por la observación de que pueden inducir daño hepático mediado por el sistema inmunitario o provocar un infección después de una segunda exposición al SARS-CoV, a pesar de provocar con éxito respuestas de anticuerpos neutralizantes.

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Desarrollador Plataforma de vacunas

Fase Información adicional

Moderna mRNA Fase I

Esta vacuna entró en un estudio de Fase 1 el 16 de marzo de 2020 con el Kaiser Permanente Washington Health Research Institute en Seattle. Los objetivos de este estudio son determinar la seguridad e inmunogenicidad de la supuesta vacuna, no su capacidad para prevenir la infección por COVID-19. El estudio involucra a 45 adultos sanos de entre 18 y 55 años que reciben cada uno dos inyecciones de ARNm-1273 con 28 días de diferencia. El grupo también se separa en tres series diferentes de dosis que se están probando. Moderna Therapeutics es la primera compañía que intenta utilizar ARNm como base para el desarrollo de vacunas. Si bien tienen varias otras vacunas en desarrollo utilizando esta tecnología (H10N8, H7N9, RSV, virus chikungunya, hMPV / PIV3 y CMV), actualmente no hay vacunas de ARNm en el mercado que utilicen esta estrategia para el tratamiento profiláctico de vacunas.

CanSino Biological Inc.

Vector de adenovirus tipo 5

no replicativo (quimérico)

Fase I/IILa fase 1 del ensayo clínico está a punto de

completarse. La fase 2 del ensayo clínico comenzará pronto.

Inovio Pharmaceuticals DNA Fase I

La fase 1 del ensayo clínico comenzó el 6 de abril de 2020 con 40 voluntarios sanos.

Varios paísesBacillus Calmette-

Guerin (BCG) FaseI

Conbaseenevidencialimitada,sepresumequelavacunaBCG,desarrolladaporprimeravezaprincipiosdelsigloXXparaprevenirlatuberculosis,puedeestimularel

sistemainmunedeunamaneraquereduceelriesgodecualquierinfección.Estoshallazgoshansido

principalmenteobservacionalesoenensayosclıńicosmuylimitados.SecreequelavacunaBCGpuede

aumentarlaactivacióndelosmacrófagos,neutrófilosycélulasasesinasnaturales(NK)delsistemainmune

innato,loqueinduceunarespuestainmuneaumentadacontratodoslospatógenos.Esteconceptoesdistintodelprincipiogeneraldevacunación,enelqueselograunainmunidadespecıf́icayduraderaaunpatógenoatravésdelaactivaciónespecıf́icadeantıǵenodelascélulasTyBdelsistemainmunitarioadaptativo.Actualmente,losensayosclıńicosestáncomenzandocontrabajadoresde

lasaludyancianosenlosPaıśesBajos,Australia,InglaterrayAlemania.

Universidad de Oxford

Vacuna quimérica Preclínico/Fase 1Elensayoclıńicodefase1hasidoaprobadoycomenzará

envariassemanasenelReinoUnido

Universidad de Pitssburgh

Proteína espiga recombinante,

administrada por parche cutáneo

Preclínico Enesperadecomenzarlosensayosenhumanosenlospróximosmeses

Johnson and Johnson

Vector viral Ad26 no replicante Preclínico

RESUMEN MÓDULO 1: DEL LABORATORIO AL PACIENTE

META DE APRENDIZAJE

• Evalúa cómo la comprensión emergente sobre la fisiopatología del COVID-19 se traduce en el diagnóstico, tratamiento y prevención .

VIROLOGÍA BÁSICA, INMUNOLOGÍA Y PATOGÉNESIS:

• SARS-CoV-2 es un virus perteneciente a la familia de coronavirus, que incluyen cepas menos patógenas responsables del resfriado común, así como los virus responsables de SARS y MERS. Está relacionado genéticamente al coronavirus de aparición en el 2003, como responsable del SARS; el primer agente aislado fue procedente de un murciélago.

• SARS-CoV-2 se esparce por gotitas de flush, de esta manera puede persistir en materiales de plástico y material inoxidable por 72 hrs. Desinfectantes comerciales con concentraciones de EtOH o H2O2 son efectivos.

• Microscópicamente, el virus de ssRNA+ y está envuelto por una cápsula helicoidal, protegido con proteína S “tachuelas”, las cuales facilitan la unión al receptor y la fusión con la membrana. La proteína S se une al receptor ACE2 de los neumocitos tipo 2.

• Algunas personas con infección severa por COVID-19 presentan una tormenta de citocinas e incremento de migración de neutrófilos hacia los pulmones. La protección contra la re infección aun no es clara; las células CD4+ Th1 y CD8 son responsables de la respuesta inmune ante este virus.

• Se ha observado linfopenia durante la infección por COVID-19, probablemente por supresión de la médula ósea por la respuesta ante el virus.

PRESENTACIÓN CLÍNICA COVID-19

• Síntomas comunes: tos, fiebre y fatiga; sin embargo puede haber esputo, bradipnea, mialgias, odinofagia, cefalea, congestión nasal y náusea/vómito/diarrea también se han reportado.

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• Las personas mayores y aquellos con comorbilidades (principalmente cardiovasculares, problemas respiratorios y cáncer) tiene mayor riesgo a padecer episodios más severos, incluso muerte.

• Pruebas de RT-PCR resultan ser el estándar de oro. Pruebas de anticuerpos serológicos están bajo aprobación de la FDA.

• Hallazgos en laboratorio: linfocitos y plaquetas bajas, PCR elevada y marcadores de inflamación elevados en los casos más severos.

• Hallazgos en TAC de tórax: opacidades en vidrio despulido bilaterales, consolidaciones y patrón de empedrado.

TRATAMIENTO DE SOPORTE PARA COVID-19

• Resultados clínicos incluyen enfermedad moderada, neumonía, neumonía severa, choque séptico y SIRS.

• La fatalidad de los casos representa ~2%, pero muchos casos no son diagnosticados.

• Triage: síntomas moderados~14- días de cuarentena. Solo admitir si se presenta riesgo significativo de descompensación. Moderado-Grave- ingresar en hospitales, en un cuarto separado. UCI requerimiento de soporte avanzado con ventilación mecánica o soporte para más de 2 órganos o sistemas.

• Medidas de soporte estándar: separación, manejo conservador de fluidos, posible medidas de soporte en situaciones de comorbilidad, antibioticos empíricos, broncodilatadores; Medidas avanzadas: soporte ventilatorio.

TRATAMIENTOS EN INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE LA VACUNA

• Actualmente no hay tratamientos dirigidos contra el COVID-19 aprobados por el FDA (18/3/20). Varias terapéuticas se encuentran bajo investigación, sin embargo esto incluye hacer uso de los antivirales (remdesivir, lopinavir/ritonavir), antimaláricos (chloroquine/hydroxychloroquine), inmunosupresores (tocilizumab), o la transfusión de anticuerpos en contra del SARS-CoV-2 analogs/SARS-CoV.

• Se estima que el desarrollo de la vacuna contra el COVID-19 llevara al menos un año.

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Esperamos que éste módulo destaque la frontera de la ciencia básica y la investigación transnacional en COVID-19. Proporcionando una base conceptual sobre la fisiopatología de COVID-19 y cómo se relaciona con la evolución de los esfuerzos diagnósticos, terapéuticos y preventivos. En nuestro siguiente volumen, presentaremos:

Contacto:

Contenido: hmscovid19studentresponse@gmail.com

Síntesis y traducción: info@mitosishealth.org 44

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