Manifestations tumorales VIH et « Cancer » Pr. Christian MICHELET Maladies Infectieuses, Médecine...
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Manifestations tumorales
VIH et « Cancer »Pr. Christian MICHELET
Maladies Infectieuses, Médecine tropicaleUniversité de Rennes 1
Tumeurs et infections
• Virus– EBV (carcinome du nasopharynx, lymphomes,
autres ?)– HIV et néoplasies liées à l’immunosuppression– HIV et néoplasies liées à l’IRIS – HHV8 (sarcome de Kaposi, autres néoplasies)– HBV, HBC (hépatocarcinomes)– Papillomavirus (carcinomes génitaux et ORL)
Tumeurs et infections (2)
• Bactéries– Helicobacter pylori (carcinome et lymphome
gastrique)– Campylobacter jejuni (lymphome digestif)– Flore intestinale et carcinome colique ?
• Parasites– Carcinome de la vessie– Cholangiocarcinome
Les différentes malignités et VIH
• induits par des virus: il existe une augmentation nette du risque avec le VIH– Virus d’Epstein Barr et lymphomes– Virus « HHV8 » et sarcome de Kaposi– Papillomavirus et cancer du col/canal anal– HBV et HCV ?
• Sous HAART, augmentation du risque de cancer non viro-induit– Cancer du poumon (chez les fumeurs)– Cancers de la peau (blanche)
VIH et cancers
• Augmentation importante de l’incidence des cancers viro-induits– Adulte :
• Kaposi• LNH• Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive• Cancer du col utérin et du canal anal
– Enfant• Kaposi ( x 95)• Burkitt ( x 7,5)• Autres cancers ( x 3)
Risque de cancer et déficit immunitaire
• 309 365 patients VIH/Sida
• 257 605 hommes• 51 760 femmes • Cas de cancers liés à HPV
observés 5 ans avant et après le diagnostic de Sida
• Risque relatif fonction des cas attendus dans la population générale
Frisch et al, JNCI 2000
Cause de mortalité infectés par le VIH 2005
Cancers non SIDA et niveau de CD4 : cohorte EuroSIDA
Reekie J, CROI 2009, Abs. 860a
Incidence des cancers non sida
• 12 865 patients suivis jusqu’à décès ou dernière visite• Cancers non sida, à l’exclusion des cancers de la peau
Incidence des cancers non sida, IC 95 % (pour 1 000 années-patient)
Ratio d’incidence0,1 101
CD4 (par valeur doublée)p
0,01
Transmission
Race
ATCD sida
ATCD Cancer
Hépatite B
Âge
Durée ARV
Homo.UDIVHétéro.Autre
Blanc
Non
Négatif
Par 10 ans
Par 6 mois
0,980,020,04
0,01
0,002
0,001
< 0,001< 0,001
< 0,001
Positif
Oui
NonOui
Autre
195
TUMEURS ET HAART
• Depuis l’utilisation des HAART :– ↓ LMNH– ↓ Kaposi
• Emergence de cancers non classant– ↑ Hémopathies (Hodgkin)– ↑ Tumeurs solides (cancer poumon et canal
anal…)
• Cause nouvelle de morbidité et de mortalité
Identification des raisons
• Immunodépression– Instauration tardive des ARV (CD4< 200/mm3) versus
précoce (CD4 >500/mm3) – Persistance sous traitement d’un nombre de CD4 bas (ou %)
• Activation chronique lymphocytaire (CD4/CD8 < 0,5/1)• Cofacteurs
– Viraux (HHV8, HBV, HCV, HPV)– Tabac– Régime alimentaire ?
• Facteurs génétiques
Infection par VIH-1, déficit immunitaire, infections virales et maladies malignes
VIH-1
Déficit immunitaire
Carcinome du colCancer analCancer ORL
+ Papillomavirus
- Kaposi- Lymph. des séreuses
- Castleman
+ HHV8
Lymphomes
+ EBV
Absence déficit immunitaire
Rôle de l’activation chronique
Enquête mortalité 2005 - France
Causes initiales de décès en succès virologique (enquête mortalité 2005)
ONCOVIH – France -HAART
0.000
0.050
0.100
0.150
0.200
0.250
0.300
LMNH
Kapos
i
Col d
e l'u
téru
s
Hép
atoc
arcino
me
Hod
gkin
Anus
Dig
estif
Poum
on
Cuta
néORL
Autre
s
ONCOVIH : Cancers classants
ONCOVIH : cancers non classants
Sarcome de Kaposi
• Prolifération cellulaire de l’épithélium vasculaire, angiomateuse et fibroblastique
• Anomalies profondes de l’angiogénèse– Les cellules se comportent comme des cellules
tumorales…– …mais elles n’en ont pas les caractéristiques
nucléaires• Les cellules pseudo tumorales expriment les
marqueurs du virus HHV-8
Physiopathologie Kaposi (1)
• Rôle de HHV8 :– Séroprévalence : 0 à 2% donneurs sang (USA, France), 51%
Ouganda– Transmission sexuelle (oroanale ou anale réceptive) et
salive (enfant)– Rôle oncogène
• expression de protéines virales ayant des homologies avec des cytokines (IL6), protéines régulatrices du cycle cellulaire, protéines inhibant
• l’apoptose (bcl2)• expression de protéines virales modulant la réponse immunitaire,
l’apoptose ou la croissance cellulaire
Physiopathologie Kaposi (2)
• Rôle direct du VIH– Protéine TAT– Stimule la prolifération de cellules fusiformes et
inhibe l’apoptose– Effet angiogénique (interaction avec récepteur
VGEF)– Immunodépression induite par le VIH– Activation chronique
• Facteurs hormonaux
Épidémiologie• Forme non associée au VIH
• Uniquement cutanée• Progression lente, sujets âgés
• Forme associée au VIH• Atteintes viscérales• Progression rapide, sujets jeunes• Lié à la transmission sexuelle d’HHV8
Les premiers signes sont le plus souvent cutanés•Macule qui évolue vers une papule, nodule puis plaque•Généralement indolore (sauf si infiltre les ganglions lymphatiques), non prurigineuse•Rarement unique, dissémination en fonction de l’ID
Sarcome de Kaposi
Sarcome de Kaposi
Evolution liée à l’immunodépression
• Extension des lésions– forme des placards érythémateux ou papuleux– Infiltrant, voir s’ulcèrent– Atteinte des muqueuses (Bouche)– Avec adénopathies et lymphoedème et éléphantiasis
• Les formes viscérales apparaissent secondairement• Pulmonaire et pleurale
• Diagnostic différentiel avec la tuberculose• Tube digestif
Sarcome de Kaposi
- Fréquence <
- Muqueuses oculaire, buccales et génitales
Localisations muqueuses
Digestive : - rares
- asymptomatiques +++
- rarement hémorragies, perforation,
occlusion
Pleuropulmonaire: - fréquents
- 95% cas + atteinte cutanée
- symptomatologie non spécifique
(toux, dyspnée, fièvre)
- signes radiologiques tardifs
Localisations viscérales
• Urgence du traitement antiviral dès les premières lésions cutanées.o Régression ± complète sous traitement antirétroviral
•si lésions limitées à la peau et/ou ganglion•Et si absence de lésion viscérales •peu immunodéprimé (CD4 > 200/mm 3)
oRôle des IP ou ritonavir ?• En association avec la polychimiothérapie dans les formes de
l’IDoBon résultats sur les lésionnel mais cap difficileoPas de récidive en général tant que dure TARV
Sarcome de Kaposi : Traitement
Kaposi : traitement (2)
Traitement local• Cryothérapie, chirurgie• Laser Co2• Rétinoïde (Aldara)• Injections intra lésionnel
d’interféron α, Vinblastine• Radiothérapie
Traitement injectable• Molécules
– Interféron α– Bléomycine– Vincristine– Doxorubicine– Paclitaxel et Docétaxel
• Recourir à la polychimiothérapie
• Pas de radiothérapie et polychimiothérapie associée
Indications de traitement
• Le traitement systémique de la maladie de Kaposi doit faire l’objet d’une évaluation de ses risques et bénéfices en raison des effets secondaires de la chimiothérapie sur un système immunitaire déjà altéré.
• Dans tous les cas, hormis une urgence vitale, l’indication du traitement doit être discutée 3 mois après mise en route d’une trithérapie antirétrovirale efficace.
Indications et modalités de traitement
• Lésions cutanéo-muqueuses multiples, ulcérées, entraînant une gêne fonctionnelle ou inesthétiques
=> Monochimiothérapie: bléomycine, vincristine, adriamycine
=> Radiothérapie si localisé (sauf membres inférieurs)
• Lésions localisées entraînant une stase lymphatique sévère avec risque de surinfection
=> chimiothérapie in situ, cryothérapie
Modalités de traitement (suite)
• Lésions à risque de complication vitale à type d’atteinte pulmonaire disséminée avec dyspnée, ou intestinale entraînant une obstruction
=> Polychimiothérapie + corticoïdes si dyspnée
Maladie de Kaposi sévère avant & après traitement
Sarcome de Kaposi sous ARV
Avant TTT
6 mois de Traitement
Risque relatif des principales maladies malignes associées à l’infection par VIH-1
Goedert JJ. Sem Oncol. 2000, 27 : 390-401.
MALADIE MALIGNE RISQUE RELATIF
Fortement lié à l’ ‘immunodépression- Maladie de Kaposi
* Hommes homosexuels- Leiomyosarcome (Enfants)- Lymphome non-Hodgkinien
* Enfants * Adultes
- Maladie de Hodgkin
73 000106 000
10 000
1 203165
8
Peu lié à l’ immunodépression- Cancer anal- Cancer invasif du col- Carcinome de la conjonctive- Myélome multiple
31,72,9
134,5
Lymphomes
Lymphome-généralités
• Définition : prolifération maligne monoclonale decellules lymphoïdes, se développant initialementau niveau des organes lymphoïdes ganglionnaires ou extra-ganglionnaire.
• Tout organe avec du tissu lymphoïde peut être lesiège d'un lymphome hodgkinien ou non-hodgkinien
Lymphome-généralités
• Origine du lymphocyte B (80 %) ou T (20 %)
• Présentation habituellement de type tumeur solide
• Le diagnostic est histologique • Le type histologique du lymphome
conditionne la présentation clinique, son pronostic et son traitement
Lymphomes• Lymphomes malins non-hodgkiniens (LMNH)
– 200-500 x plus que dans la population générale– Fièvre prolongée, AEG, adénopathies, augmentation des LDH
• Lymphome immunoblastique– Stade très évolué de l’infection CD4 < 100/mm3– Formes cliniques digestive et cérébrale
La forme cérébrale est le diagnostic différentiel de la toxoplasmose cérébrale
• Lymphome de Burkitt– Stade + précoce de l’infection CD4 > 200/mm3– Forme clinique ganglionnaire– Diagnostic histologique : biopsie ganglionnaire ou médullaire
• Lymphome hodgkinien– plus rare mais 10 x plus fréquent que dans la population générale
Lymphome non hodgkinien
• 3% des patients VIH+
• à un stade avancé d’immunodépression (SIDA), CD4 < 50/mm3
• 50-80% sont EBV+
• Habituellement tumeurs de haut grade
• Diagnostic pas toujours évident : histologique
• Problème lors des rechutes
• Altération de l’état général fréquent avec asthénie intense et sueurs nocturnes
• Mais parfois signe localisé (douleur « vertébrale projetée »..)
Signes cliniques
• Symptômes :
– Fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids importante
• Signes cliniques : variables en fonction de la localisation
viscérale prédominante
• Adénopathies, splénomégalie, pancytopénie
• Syndrome occlusif intestinal, ascites
• Atteinte disco-vertébrale : risque de compression médullaire : urgence
thérapeutique (radiothérapie focale, corticoïdes, traitement intrarachidien)
• Atteinte testiculaire
• Anomalies pulmonaire (médiastinale, atteinte pleurale)
Diagnostic
• Hémogramme, BH, LDH, calcémie• Radiographie du thorax• Ponction-biopsie (ganglionnaire, pléve, ascite)• Endoscopie (digestive, bronchique)• Imagerie
– Échographie– scanner
Maladie de Hodgkin
Atteinte ganglionnaire+++
Atteinte viscérale
– Par contiguïté +++
– Hématogène
Bilan d’une maladie a priori
localisée.
But du bilan :
- Éliminer une dissémination
Bilan d’extension des lymphomes
LNH
Atteinte ganglionnaire
Atteinte viscérale
Bilan d’une maladie a priori
disséminée.
But du bilan :
- Identifier les lésions cibles
- Rechercher des
complications
Lymphome haut grade, uniloculaire, EBV+
• Mêmes protocoles de chimiothérapie que patients
séronégatifs: exemple CHOP
(Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et
Prednisone) sur plusieurs mois
• Pronostic souvent pauvre, surtout si CD4<100,
< 1 an en moyenne
• 84% survie à 1 an si associé à des ARV
Traitement
Lymphome cérébral primitif
• Rare dans la population générale
• 2% des patients VIH+
• Rôle EBV 100%
• Complication classique d’une maladie VIH avancée, survenant habituellement lorsque CD4 < 100
Mode de présentation clinique et symptômes
• Progression lente sur plusieurs semaines
• Absence de fièvre
• Céphalées
• Déficits neurologiques focaux unique ou multiples, confusion, manifestations psychiatriques, troubles du comportement
• Crises convulsives (15%)
Diagnostic
• Diagnostic définitif réalisé par biopsie cérébrale stéréotaxique ou sur étude anatomopathologique du LCR en présence d’une lésion périventriculaire
• Les patients en échec d’un traitement anti-toxoplasmique d’épreuve sont considérés comme ayant un lymphome en raison de la difficulté d’obtenir un diagnostic de certitude.
Prise en charge et traitement
• Chimiothérapie – variables en fonction du type de lymphome,
localisation et degré de malignité– Nombreux protocole :
• CHOP (cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et prednisone) sur plusieurs mois (6 mois ?)
– Mauvais pronostic surtout lorsque les CD4 sont < 100/mm3, survie < 1 an
– Sous ARV et chimiothérapie, survie à 1 an = 84 %
Pronostic
• Chimiothérapies inefficaces
• Radiothérapie ou corticothérapie palliatives
• Survie quelques mois après le diagnostic
Carcinomes épidermoïdes
Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive
Incidence du cancer du col de l’utérus
Cancer du col utérin• Le cancer du col est une pathologie classante SIDA
dans la classification CDC • Papillomavirus (HPV) hautement cancérigène = 16/18
présent dans 70 % des cas• Cancer du col 4 X plus fréquent si séropositivité VIH
– 1.1 cases per 1000 person-years of observation (95% confidence interval: 0.0-2.2) Vs 0,14 pop. générale
• Fréquence augment avec l’immunodépression• Rôle du VIH ?
Prévalence des dysplasies du col
HIV + HIV - P
Schuman et al 2003 19 % 5 % < 0.001
Duerr et al 2001 40 %* 19,3 % < 0.001
Massad et al 2000 38 %* 16 % < 0.001
Six 26,5 % 7,5 < 0.001
Wright et al. 1994 20 % 4,2 % < 0.001
* Dont ASCUS
Le Papillomavirus
Détection de l’ADN :PCR sd : 20 à 250 molécules d’ADN viral Diamètre 55 nmPlus de 120 génotypes définis et identifiés
Classés en fonction de leur potentiel oncogène :HPV à haut risque : HPV 16, 18HPV à bas risque : HPV 6, 11
Carcinogenèse
Intégration du génome de l’HPV dans l’ADN cellulaireHPV : 16 et 18
1) Stimulation de la production de protéines de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et pRb
2) Dérégulation du cycle cellulaire
3) Transformation cellulaire
Epidémiologie des papillomavirus
• Taux cumulatif d’infection dans une population sexuellement active : 80 %
• Pic d’infection autour de 20 ans• Le plus souvent régression spontanée (> 90 % à
24 mois)• Parfois
– Persistance de HPV oncogène– Selon la susceptibilité de l’hôte (infection par le VIH)
• Peut induire une lésion qui peut évoluer vers un cancer
Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001;Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983;Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005
Pathologies associées à HPV• HPV 16, 18
– Cancer Cervical 70%• Anomalies cervicales de bas grade 50%• Anomalies cervicales de haut grade 30%
– Cancer Anal ~70%– Vulvaire/Vaginal/Penien ~40%– Tête et cou ~10%
• HPV 6, 11– Anomalies cervicales de bas grade 10%– Condylomes génitaux 90%– Papillomatose respiratoire (RRP) 90%
Prévalence de l’infection à HPV chez les femmes séropositives pour le VIH
• Prévalence élevée : 60 à 70 % (Palefsky et al. 1997)• Infection persistante : 83-95 % (Sun et al., 1995)• HPV à haut risque oncogène : 20 à 34 % (Jamieson
et al. 2002)• Infection multiple : 36-51 % (Palefsky et al. 1997)• Avec charge virale élevée : 46-57 % (Heard et al
2000)
Facteurs de risque d’infection HPV chez les femmes séropositives : rôle de
l’immusuppression (CD4 < 200/mm3)
• Si CD4 < 200/mm3• Infection HPV : OR 2,4 – 5,2• HPV à haut-risque : OR 3,1• Charge virale HPV élevée : OR 5,9• Persistance de l’infection : OR 1,9
Néoplasies intraépithéliales cervicales, cancer du col
• Prévalence : 3 à 5 %• Lésions de bas grade
– Régressent spontanément le plus souvent (60 %)• Lésions de haut grade
– Rares 1 %– Lésions précancéreuses– Guérison après chirurgie
• Progression lente des lésions de haut grade vers le cancer (10 à 20 ans)
• En France en 2000 : 3400 cas de cancers du col
CIN I CIN II CIN III
Cancer col : quand y penser ?
• 35-40 ans• métrorragies, incontinence urinaire…• CD4 < 200/mm3, mais bilan immunitaire peut
être normal• Antécédents MST, tabac • Stade avancé, pronostic péjoratif
Cancer du col de l’utérus
• Evolution lente insidieuse• Diagnostic précoce, frottis systématiques tous
les ans• Traitement :
– biopsie/conisation– Radiothérapie– chirurgie
• Prévention : vaccination +++
Persistance/récurrence après traitement chirurgical
• Fort taux de récurrence : 39 % à 56 %• Indépendant des
– Marges positives versus négatives– Sévérité des lésions– Traitement excision versus ablation
• Fortement corrélé avec une immunodéficience sévère
• Deux fois plus faible sous HAART (Heard 2005)
Cancers non classant SIDA
• Cancers du canal anal • Cancers du foie• Cancers du poumon• Cancers cutanés• Cancers ORL• Autres cancers
Cancer du canal anal en augmentation
• Rare, mais en RR x 84 chez MSM• Age moyen = 45 ans• Papillomavirus (88%), pour HPV 16 et 18• FR :
– rapports anaux, ATCD de MST, de cancer du col– Co-morbidités associées (tabac, alcool)
• Pas d’amélioration de l’incidence sous HAART• SUN study (CROI2008) : 12% SIL
Augmentation importante du K anal en France
0
20
40
60
80
100
120
< April 1996 April 1996- Dec 1998 > Dec 1998
inci
denc
es/1
00 0
00 P
Y
MSM
Non MSM
Women
Piketty et al.
Facteurs de risque K anal en France
HR [95% CI] P value
Gender/transmission group
Female
Non MSM
MSM
1
2.28 [0.98-5.31]
6.28 [2.88-13.71]
<0.0001
Nadir of CD4 (log2) 0.94 [0.86-1.03] 0.1813
AIDS *
No
Yes
1
2.59 [1.63-4.09]
<0.0001
cART treatment *
No
Yes
1
1.66 [0.98 – 2.80]
0.0597
Cancer anal
• Clinique :– Condylome → Dysplasie épithéliale : ASCUS →
LSIL → HSIL → K in situ → K invasif (carcinome épidermoïde)
Cancer anal
• Pronostic– Lié à la taille de la tumeur– Dépend du taux de CD4 : > 500 = idem pop générale– Survie :
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 12 24 36 48 60
Time ( months)
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
37 deaths :24 from anal cancer 11 from others causes2 from unknown causes
96* 74 54 33 19 11
nb at risk
Cancer anal : prévention
• Dépistage systématique si facteur de risque homosexuel ou ATCD lésion à HPV:– anuscopie, biopsie– Pas toujours de liens évident entre macro et
histologie
• Dépistage des IST• Traitement et surveillance des condylomes• Vaccin anti HPV chez l’adolescent ?
Cancer anal : diagnostic
• Diagnostic : lésion indurée, inhabituelle mais souvent retardé
• Évolution naturelle locorégionale : muqueux, sous muqueux, sphincter, organes de voisinage, métastases
• Intérêt de l’écho endo-anale
Cancer anal : traitement
• Traitement• – Radiothérapie exclusive si < 4 cm (survie
=95%)• – Radio+chimio si > 4 cm (survie = 70%)• – Si méta : chimio ± radio ± chimio• – Chirurgie = amputation abdomino-périnéale
Cancer anal : augmentation nettede l’incidence, malgré les HAART, en France
Cancer anal : augmentation nettede l’incidence, malgré les HAART, en France
• Traitement–Chirurgie combinée avec
radiothérapie et/ou chimiothérapie : 48,5 %
–Radiothérapie et/ou chimiothérapie sans chirurgie : 33 %
–Chirurgie seule : 12,4 %–Inconnu : 5,2 %:
Piketty C., IAC 2006, Abs. WEAB0305
75
Cancer du poumon
• A partir de 1996 : tendance à une ↑du risque • Variable selon les études de 1 à 6,5• ↑ risque avant / après HAART
Lavolé, Lung Cancer 2005
Cancers du poumon
Cadranel J. et al. Thorax. 2006;61:1000-8.
Cancer du poumon
• Sur-risque– Tabac+++ : 57%VIH+ / 33%VIH- (Savès CID 2003)– Immunodépression et durée ID– Virus oncogène : (Sigel CROI 2010) ?– Effet des ARV ?
• Plus jeune / population générale• 90 % fumeurs• CD4 : 250/mm3 (110 à 500)• Pas de différences de présentation clinique
• Evolution plus grave avec % de survie à 1 et 2 ans inférieures à ceux de la population générale.
Cancer du poumon
• Diagnostic précoce – Radiographie pulmonaire systématique annuel
• Chez tout fumeur • > 49 ans• CD4 < 200/mm3, voire < 350/mm3
• Ne pas attendre hémoptysie
Conclusion
• Le LNH est actuellement en France la première cause de mortalité chez les patients séropositifs pour le VIH
• Rôle du déficit qualitatif des lymphocytes T CD4
• Prévention et amélioration du pronostic par dépistage précoce et ARV
ARV et cancer
• Diminution importante de l’incidence de certains cancers– Sarcome de Burkitt (RR = 0,58)– Sarcome de Kaposi (RR = 0,52)– Hodjkin (RR = 077)– Pas d’incidence sur le cancer du col utérin
ARV et cancer
• Mais la part liée aux cancers augmente– Vieillissement de la population– Mais majoration du risque de survenue d’un
cancer à âge égale• 35 % des décès au cours des enquêtes de
mortalité en France• Cancers non liés au VIH ou hépatite
– 17 % des décès– K. du poumon ou ORL
Incidence de l’infection par HCV
Sarcome de Kaposi