Leucémies Aigües Lymphoblastiques de l'enfant, de l'adolescent et du jeune adulte - Nicolas...
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De la Biologie des Cancers aux Innovations Thérapeutiques :
Exemple des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques de l’Enfant, de l’Adolescent et du Jeune Adulte (AJA)
Nicolas Boissel
Hôpital Saint-Louis, Paris
Unité Adolescents et Jeunes Adultes
PAIR, Avril 2016
LAL-B Cytogénétique et âge
Moorman, 2007
Cytogénétique et âge Point de vue pédiatrique
• Moins de cytogénétique favorable • Hyperdiploïdie • t(12;21)(p13;q22), TEL-AML1
• Plus de cytogénétiques défavorables • t(9;22)(q34;q11), BCR-ABL1 • iAMP21
Harewood, Leukemia 2003 Soulier, Leukemia 2003
• Translocation IGH@
Russell, J Clin Oncol 2014
• LAL BCR-ABL1-like
AML1
TEL
AML1
TEL
Den Boer, Lancet Oncology 2009
BCR-ABL1-like et résistance in vitro
Den Boer, Lancet Oncology 2009
p=.001 p=.017
BCR-ABL1-like et résistance in vivo
Den Boer, Lancet Oncology 2009
DCOG-ALL7,8,9 COALL-92/97
Délétions géniques associées au profil BCR-ABL1-like
Chromosomal location
BCR–ABL1-like (n=44)
BCR–ABL1-positive (n=15)
B-other (n=25)
IKZF1 (IKAROS)
7p12.2 17 (39%) 11 (73%) 4 (16%)
TCF3 (E2A) 19p13.3 3 (7%) 0 0
EBF1 5q33.3 6 (14%) 0 0
PAX5 9p13.2 16 (36%) 6 (40%) 3 (12%)
VPREB1 22q11.22 15 (34%) 6 (40%) 6 (24%)
Total .. 36 (82%) 12 (80%) 9 (36%)
No aberrations were found in other transcription factors, including SPI1, BCL11A, E2-2, FOXP1, and LEF1. Abnormalities in the B-other group differed from both the BCR–ABL1-like (p=0·0002) and the BCR–ABL1-positive (p=0·0098) groups.
Den Boer, Lancet Oncology 2009
COG Trial CCG 1961 99 HR-ALL patients
Harvey, Blood 2010
COG P9906 HR-ALL - high expression of BMPR1B, CRLF2, GPR110, and MUC4 - frequent deletion of EBF1, IKZF1, RAG1-2, and IL3RA-CSF2RA - JAK mutations and CRLF2 rearrangements (P < .0001) - Hispanic ethnicity (P < .001)
LAL BCR-ABL1-like : une pathologie de l’AJA ?
Herold, N Engl J Med 2014
Anomalies géniques associée avec les profil BCR-ABL1-like
BCR-ABL1, High CRLF2, and IKZF1del
33.7% of Ph1- MLL- ALL
Van der Veer, Blood 2013
Voie CRLF2-IL7R-JAK2
Graubert, N Engl J Med 2014
Translocation involving IGH@ locus : t(X;14)(p22;q32) or t(Y;14)(p11;q32)
Interstitial PAR1 deletion: P2RY8-CRLF2 fusion
Russel , Blood 2009 Mullighan, Nat Genet 2009 Yoda, PNAS 2010
Point mutation in the CRLF2 gene
≈7% (50% in Down syndrome)
Dérégulation de CRLF2
Mullighan, PNAS 2009
IL7RA mutations JAK mutations mostly JAK2 R683
Shochat, JEM 2011
Activation de la voie IL-7RA/JAK/STAT
Roberts, Cancer Cell 2012
Transcrits de fusion impliquant des kinases
• JAK2-translocations: 3/15 (20%) • ABL1-translocations: 5/15 (33%) • IGH@-translocations: 4/15 (27%)
Kinase-activating alterations were identified in 91% of patients with Ph-like ALL
Roberts, N Engl J Med 2014
Impact pronostique du profil BCR-ABL1-like
N=250 patients aged 21-39 years 25% have BCR-ABL1-like profile
Roberts, ASH Dec 2013
N=423 patients aged 16-21 years 21% have BCR-ABL1-like profile
BCR-ABL1-like ALL dans la population AJA
BCR-ABL1-like ALL dans la population adulte
HOVON 18/37/70/71 trials
Boer, Haematologica 2015
BCR-ABL1-like et MRD
40 patients (Total Therapy XV) - 11 (27.5%) with CRLF2 rearrangement (9 P2RY8-CRLF2, 1 IGH-CRLF2), 6 with JAK mutations - 1 SSBP2-PDGFRB, 1 SSBP2-CSF1R, 1 EBF1-PDGFRB, and 1 NUP214-ABL1 - 2 IL-7Rm and 1 JAK1m - 7 RAS signaling activating mutations
Roberts, JCO 2014
BCR-ABL1-like Stratification basée sur la MRD
Roberts, JCO 2014
Thérapeutique ciblée dans les LAL BCR-ABL1-like
Cibler les kinases
Roberts, Cancer Cell 2012 Roberts, N Engl J Med 2014
rapamycin
ruxolitinib
Maude, Blood 2012
Cibler la voie CRLF2-IL7R-JAK2-mTOR
EBF1 exon 15 PDGFRB exon 11
EBF1-PDGFRB
fusion transcript
174 bp
100 bp
300 bp
Figure 1
8.6 Mbdeletion
A
B
C
5q33 short deletion Lengline, Haematologica 2013 Roberts, Cancer Cell 2012
Cas n°1 : LAL-B et EBF1-PDGFRB
imatinib
BMT
Min
ima
l re
sid
ua
l dis
ea
se
10-1
10-2
10-3
10-4
10-5
Time from diagnosis
(days)50 100 150
induction consolidation
Figure 2
10-0
200 250
Lengline, Haematologica 2013
Cas n°1 : LAL-B et EBF1-PDGFRB
BCR-ABL1-like : détection et traitement Qui, quand, comment ?
• Comment et quand détecter ? • Phospho-flow • Low-density array • Dans les « B-other » +/- répondeurs lents:
FISH + CGH + PCR multiplex…
• Quand et chez qui introduire une thérapeutique ciblée ? • Dès le diagnostic de la cible ? • Après échec d’induction, en cas de MRD élevée ? • Avant/après greffe ?
• Comment combiner la chimiothérapie et la thérapeutique ciblée? • Attitude pédiatrique (#ONLR) ou adulte (#OLLC) ? • Quel impact de l’immunothérapie ?