LES INHIBITEURS DE FLT3 DANS LA...

LES INHIBITEURS DE FLT3 DANS LA LEUCÉMIE AIGUE MYÉLOIDE DE L’ADULTE

D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in specific situations

EBMT 2016 – 3-6 avril 2016

Rédigé par le Docteur Maël Heiblig (Hôpital de Lyon Sud, Lyon)

Mutations de FLT3 dans la LAM

2

D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016

15-35 % des LAM

5-10 % des LAM

^ • Mutations ITD: Exon 14 et 15 • Mutations missense: Exon 20, principalement D835Y Les mutations ITD et missense inhibent la répression de la dimérisation, permettant l’activation de la voie de signalisation sans le ligand de FLT3. Ces mutations sont associées à une activation constitutive permanente du signal/domaine kinase sous jacent.

Sirewalt et al. Nature Rev Cancer 2003

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) est un récepteur tyrosine kinase impliqué dans la prolifération, la différentiation et l’apoptose des cellules souches hématopoïétiques

P P P P

K1 K2 PM

ITD JM

TM

Internal duplication

Point mutations insertions deletions

Survie des LAM stratifiée par leur statut FLT3-ITD vs WT

3

MRC AML 10 et 12 (1135 patients


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

25

50

75

100 No mutation

Mutation p < 001

p < 001

No mutation

Mutation

Tau

x re

chu

te (

%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

25

50

75

100

Surv

ie g

lob

ale

(%)

Taux de rechute plus élevé Diminution de la survie

70 %

51 % 39 %

27 %

Années depuis l’entrée Années depuis l’entrée

No mutation Mutation

728 242

306 146

361,2 90,8 2 p < 0,001

n Evènements

Exp Obs

No mutation Mutation

728 242

306 146

361,2 90,8 2 p < 0,001

n Evènements

Exp Obs

Etude EBMT ALWP

CIR et NRM post-ASCT par sous-groupe moléculaire

4

Schmid C et al. Blood 2015


Incidence cumulée de rechute NRM

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0 1 2 3 4 5

NPM1mut/FLT3wt (n = 68)

NPM1wt/FLT3wt (n = 290)

NPM1mut/FLT3-ITD (n = 269)

NPM1wt/FLT3-ITD (n = 75)

Inci

den

ce c

um

ulé

e d

e re

chu

te

Années

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0 1 2 3 4 5

NPM1mut/FLT3wt (n = 68)

NPM1wt/FLT3wt (n = 290)

NPM1mut/FLT3-ITD (n = 269)

NPM1wt/FLT3-ITD (n = 75)

Années In

cid

ence

cu

mu

lée

de

NR

M p = 0,0009 p = 0,75

Impact du ratio allélique (AR) de FLT3

5

Schlenck et al. Blood 2014 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016

0

25

50

75

100

0 2 4 6 8 10

Temps (années)

Surv

ie g

lob

ale

(%) P=0.03 P=0.64

P=0.38 P=0.02

AlloSCT n=45 AlloSCT n=48

AlloSCT n=45 AlloSCT n=48

0

25

50

75

100

0 2 4 6 8 10

Temps (années)

Surv

ie g

lob

ale

(%)

0

25

50

75

100

0 2 4 6 8 10

Temps (années)

Surv

ie s

ans

rech

ute

(%

)

0

25

50

75

100

0 2 4 6 8 10

Temps (années)

Surv

ie s

ans

rech

ute

(%

) FLT3 ITD AR > 0,51 FLT3 ITD AR < 0,51

Profile Kinome des inhibiteurs de FLT3

6 Zarrinkar et al. Blood 2008 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016

AC220 Quizartinib

CEP-701 Lestaurtinib

MLN-518 Tadutinib

PKC-412 Midostaurin

CGP-54421 Midostaurin metabolite

Sorafenib Sunitinib

Mécanismes de résistances aux ITK anti-FLT3

7

Résistance primaire

Mutation insensible À des ITK spécifique

Activation de Voie de signalisation

alternes

Résistance secondaire

Mutations de résistance dans le domaine de fixation

de l’ATP

Production autocrine De FLT3 ligand

Surexpression de FLT3

Activation de Voie de signalisation

Alternes (NRAS)

Kindler et al. Blood 2010 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016

Essai SORAML: Sorafenib + Chimio vs Placebo

Tous les patients diagnostiqués d’une LAM étaient inclus, quelque soit le statut FLT3

ASCT : pour les risques intermédiaires avec un donneur apparenté; pour les patients

à haut-risque avec un donneur matché en RC1.

8

LAM Non traitée 18-60 ans

PS 0-2


R

DNR ARA-C

DNR ARA-C

SOR

PBO

DNR ARA-C

DNR ARA-C

SOR

PBO

HidAC

HidAC

HidAC

HidAC

HidAC

HidAC

SOR

PBO

SOR

PBO

SOR

PBO

SOR

PBO

EFS

Induction d10-19 x 2 cycles

Consolidation d8-28 x 3 cycles

Maintenance d1-28 x 12 cycles

Essai SORAML: Sorafenib + Chimio vs Placebo

9

Röllig et al. Lancet Oncol 2015


0 12 24 36

0

20

40

60

80

100 Sorafenib

Placebo

Surv

ie s

ans

évén

emen

t (

%)

Temps depuis randomisation (mois)

0 12 24 36

0

20

40

60

80

100

Surv

ie s

ans

rech

ute

(%

)


0 12 24 36

0

20

40

60

80

100

Surv

ie g

lob

ale

(%)


Censurée HR=0.64 (IC 95% 0.45-0.91); p=0.012 Non censurée: HR=0.66 (IC 95% 0.48-0.90);p=0.01



EFS RFS OS

134 133

72 61

60 46

38 25

81 78

58 53

48 36

14 26

134 133

91 100

77 80

51 51

Nb de patients

Essai STRATIFY: CALGB 10603

Midostaurin dans la LAM

10

LAM Non traitée 18-60 ans

PS 0-2

DNR 60mg/m2 IV D1-3 AraC 200mg/m2/j IV 1&-7

DNR 60mg/m2 IV D1-3 AraC 200mg/m2/j IV 1&-7

HDAC 3g/m2 sur 3h/12h J1,3,5

HDAC 3g/m2 sur 3h/12h J1,3,5

Midostaurin 50mg PO 2x/j J8-21



Placebo PO 2x/j J8-21 Placebo PO 2x/j J8-21 Placebo PO 2x/j J8-21

Phase III, double aveugle, randomisée, contre placebo Patients stratifiés selon leur statut FLT3: TKD, AR > 0.07, AR 0.5-0.7


R OS

Induction 1-2 cycles

Consolidation 4cycles

Maintenance 12 cycles

CR



11


0

0 20 40 60 80

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Midostaurin

Placebo

360 357

221 172

178 143

77 71

0 0

Survie globale EFS

Pro

bab

ilité

de

surv

ie

Temps (mois)

0

0 20 40 60 80

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Midostaurin

Placebo

360 357

116 82

88 64

28 18

0 0

Pro

bab

ilité

de

surv

ie

Temps (mois)

HR = 0,77 (p = 0,007) HR = 0,80 (p = 0,004)



12

Survie globale, selon statut FLT3 et bras de traitement


0

0 20 40 60 80

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

bab

ilité

de

surv

ie

Temps (mois)

FLT3-ITD < 0,7, midostaurin

FLT3-ITD > 0,7, midostaurin

FLT3-TKD, midostaurin

FLT3-ITD < 0,7, placebo

FLT3-ITD > 0,7, placebo

FLT3-TKD, placebo

Sorafenib péri-transplantation

Essai prospectif

28 patients atteints de LAM FLT3-

ITD en rémission pré-ASCT (âge

médian = 54 ans)

Durée médiane de suivie post-ASCT

est des 450 jours (107-1192 jours)

Dosage: 400mg/kj

13

Pratz et al. Blood 2015 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016

0

0 500 1 000 1 500

50

100

Surv

ie g

lob

ale

(%)

0

0 500 1 000 1 500

50

100

RFS

(%

)

Survie sans rechute (RFS)

Survie globale

Temps post ASCT (jours)

Temps post ASCT (jours)

Sorafenib post-ASCT en maintenance pour les

LAM FLT3-ITD en RC1

N=80 atteints de LAM FLT3-ITD ayant bénéficiée d’une ASCT

en RC entre 2008 et 2014

Etude bi-centrique, randomisée

26 patients dans le groupe Sorafenib et 54 dans le bras

contrôle.

Follow-up médian: 22.1 mois (6.3-49.8) pour les survivant du

groupe Sorafenib et 37.5 mois (12.4-88.9) dans le bras

contrôle (p=0.02)

14


Sorafenib post-ASCT en maintenance pour les

LAM FLT3-ITD en RC1

15


0

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

bab

ilité

de

surv

ie (

%)

Temps (années)

1 2 3

Survie sans maladie (Landmark) Survie globale (Landmark)

Sorafenib = No

Sorafenib = Yes 0

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

bab

ilité

de

surv

ie (

%)

Temps (années)

1 2 3

Sorafenib = No

Sorafenib = Yes

p = 0,019

Conclusion

16

• De multiples phase I/II en cours, peu de randomisées

• La plus grande expérience reste avec le Sorafenib

• Induction (ITK+chimio) : intéressant, effet « off- target » (microenvironnement, angiogenèse?)

• Rechute: réponses de courte durée, développement rapide de résistance

• Maintenance post-transplantation: - Très prometteur - Bien tolérée, ajustement de dose souvent nécessaire - Manifestations de GVHD grade I/II cortico-sensible -> effet

immunomodulateur ? - Essais en cours de l’EBMT/ALWP


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