Tolérance et efficacité des inhibiteurs de BRAF et ...

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Tolérance et efficacité des inhibiteurs de BRAF etinhibiteurs de MEK dans une cohorte de patients très

âgés atteints de mélanome métastatique : étuderétrospective monocentrique

Anouck Lamoureux

To cite this version:Anouck Lamoureux. Tolérance et efficacité des inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK dans unecohorte de patients très âgés atteints de mélanome métastatique : étude rétrospective monocentrique.Médecine humaine et pathologie. 2017. �dumas-01628639�

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1

Université de Bordeaux

UFR des SCIENCES MEDICALES

Année 2017 Thèse n°3176

Thèse pour l’obtention du

DIPLÔME D’ETAT de DOCTEUR EN MEDECINE

Présentée et soutenue publiquement le 25 Octobre 2017 par

Anouck LAMOUREUX

Née le 10 Février 1989 à Poitiers (86)

Discipline : Dermatologie-Vénéréologie

TOLÉRANCE ET EFFICACITÉ DES INHIBITEURS DE BRAF ET INHIBITEURS

DE MEK DANS UNE COHORTE DE PATIENTS TRÈS AGÉS ATTEINTS DE

MÉLANOME MÉTASTATIQUE : ETUDE RÉTROSPECTIVE MONOCENTRIQUE.

Directeur de thèse

Docteur Anne PHAM-LEDARD

Rapporteur externe

Professeur Mahtab SAMIMI

Jury

Professeur Marie BEYLOT-BARRY Président

Professeur Mathieu MOLIMARD Membre

Professeur Muriel RAINFRAY Membre

Professeur Pierre SOUBEYRAN Membre

Docteur Caroline DUTRIAUX Membre

Docteur Cécile MERTENS Membre

Docteur Anne PHAM-LEDARD Membre

2

REMERCIEMENTS

A la Présidente du Jury,

Madame le Professeur Marie Beylot-Barry

Professeur des universités, Praticien Hospitalier

Service de Dermatologie

Hôpital Saint André, CHU de Bordeaux

Je suis honorée que vous ayez accepté de présider ce jury, et je souhaite vous exprimer mon

profond respect pour votre dévouement et votre implication auprès des patients, et toute ma

reconnaissance pour votre enseignement et votre grande disponibilité tout au long de mon

internat. Par ces mots, je vous témoigne de ma sincère gratitude.

3

A ma directrice de thèse,

Madame Le Docteur Anne Pham-Ledard

Praticien Hospitalier Universitaire



Chère Liên,

Je te remercie de m’avoir proposé ce sujet de thèse et de m’avoir soutenue tout au long de sa

réalisation. Ce fut un plaisir de réaliser ce travail avec toi. Je tiens particulièrement à te

remercier pour ton implication dans la formation des internes, pour ton exigence au travail,

mais aussi ton accompagnement, ton soutien et ta bienveillance. Trouve ici toute ma

reconnaissance et ma gratitude.

4

Aux membres du jury,

Monsieur le Professeur Mathieu Molimard


Service de Pharmacologie médicale

CHU de Bordeaux

Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie du jury et d’y apporter votre expertise en

Pharmacologie. Veuillez croire en l’expression de ma plus haute considération.

Madame Le Professeur Muriel Rainfray


Pôle de Gérontologie Clinique

Hôpital Xavier Arnozan, CHU de Bordeaux

Vous me faites l’honneur de juger ce travail et je vous en remercie. Trouvez ici l’assurance de

ma reconnaissance et de mon profond respect.

Monsieur le Professeur Soubeyran,


Service d’Oncologie Médicale

Institut Bergonié, Bordeaux

Je vous remercie de me faire l’honneur d’être membre du Jury. Vos travaux sur la prise en

charge des patients âgés atteints de cancers ont été d’une grande aide pour la réalisation de

cette thèse. Veuillez croire en l’expression de ma plus haute considération.

5

Madame le Dr Caroline Dutriaux

Praticien Hospitalier



Caroline, ta patience auprès des patients comme des internes, ta bienveillance et ta

détermination m’ont beaucoup appris lors de ce premier semestre qui a su me donner goût à

l’oncodermatologie. Trouve ici le témoignage de mon profond respect.

Madame Le Dr Cécile Mertens

Praticien Hospitalier

Unité mobile d’Oncogériatrie


Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail de thèse et pour vos conseils dans sa

réalisation. Votre implication et votre grande disponibilité sont une aide précieuse et

indispensable au service de Dermatologie, et j’espère que ce travail permettra de renforcer ce

lien.

6

A mon rapporteur de Thèse,

Madame le Pr Mahtab Samimi,

Professeur des Universités, Praticien Hospitalier


Hôpital Trousseau, CHU de Tours

Vous m’avez fait l’honneur d’être le rapporteur de cette thèse et je vous en remercie. Veuillez

croire en l’expression de ma plus haute considération.

7

Sans oublier,

Madame le Professeur Marie-Sylvie Doutre

Je vous remercie pour votre disponibilité et votre attachement à la transmission du savoir dont

j’ai pu grandement bénéficier pendant mes années d’internat. Par ces mots, je vous témoigne

l’assurance de mon profond respect et ma sincère gratitude.

Monsieur le Professeur Alain Taieb

Je vous remercie pour votre enseignement tout au long de ces quatre années. Trouvez ici

l’assurance de ma reconnaissance et de mon profond respect.

Monsieur le Professeur Julien Séneschal

Julien, ce fut un réel plaisir de travailler avec toi. Merci pour ta disponibilité, ta gentillesse et

ton soutien. Par ces mots, trouve ici le témoignage de ma sincère gratitude et de mon profond

respect.

Monsieur le Professeur Franck Boralevi

Je vous remercie pour votre enseignement et votre travail en tant que coordonnateur du DES.

Trouvez ici l’expression de mon sincère respect.

Madame le Docteur Brigitte Milpied

Brigitte, un grand merci pour ton enseignement, ton soutien, ta sympathie et ton humour

détonnant ! J’admire ton sens clinique impressionnant. Travailler avec toi a été un très grand

plaisir.

Par ces mots, trouve le témoignage de ma profonde gratitude.

Monsieur le Docteur Jérôme Marie

Jérôme, je te remercie pour ton enseignement (pensée pour le classeur énorme rempli des

articles que tu déposais quasiment chaque soir sur mon bureau), ta gentillesse et ton humour

pendant ces 6 mois passés à Périgueux !

Monsieur le Docteur Thomas Jouary

Merci pour ton enseignement et ta gentillesse, que ce soit lors de mon premier semestre à

Bordeaux, ou de mon 6eme semestre à Pau !

8

Madame le Docteur Sorilla Prey

Merci pour ton aide pour cette thèse concernant l’extraction de base de données des patients,

et au quotidien pour ta disponibilité et ta gentillesse !

Monsieur le Dr Olivier Cogrel

Merci Olivier pour ton implication dans la formation des internes, ton expertise et ta

disponibilité !

L’équipe de Médecine Interne du CHU Haut Lévêque

Les Pr Pellegrin, Pr Viallard, Pr Lazaro, et Dr Greib. Merci pour votre accueil dans le

service, votre bienveillance et le temps que vous accordez à l’enseignement des internes et

étudiants. Merci aussi aux supers CCA Dr Lucile Sorin et Dr Camille Vallette pour leur

encadrement et leur gentillesse !

L’équipe d’Oncologie Médicale du CH de Pau

Les Dr Dagada, Loury-Larivière, Anitei et Nguyen, ainsi que le Dr Thomas Jouary. Merci

à tous pour votre enseignement et votre grande gentillesse. J’ai beaucoup appris pendant ces 6

mois en oncologie et je vous remercie de votre confiance.

L’équipe de Radiothérapie de l’Hôpital Haut Lévêque

Les Dr Trouette, Vendrely, Dupin, Huchet, Dr Haaser et Dr Ouhahrache, et l’ensemble

des physiciens et manip radios.

Merci pour votre accueil pour ce dernier semestre. J’ai pu grâce à vous découvrir la

radiothérapie et vous en remercie. Mention spéciale à Thibaud pour sa grande bienveillance,

auprès des patients comme de ses internes, et à Nora, pour sa douceur et son accueil

chaleureux.

A tous les infirmier(e)s, aides-soignant(e)s, ASH, secrétaires, attachés de recherche

clinique du service de dermatologie) et d’oncodermatologie , et à Mme Capella

Merci pour votre travail, votre gentillesse, votre aide et votre soutien. J’ai beaucoup apprécié

travailler avec vous !

Merci notamment à Gaelle, pour l’aide apportée pour les levées d’aveugle, à Manuela, pour

m’avoir aidé avec les dossiers papiers des patients, et à Cathy, qui veille sur la dermato

chirurgie !

9

Merci au Dr Marine Rousset, pour son aide concernant la partie pharmacologie de cette

thèse et ses suggestions pertinentes.

10

A ma famille,

A mon grand-père, Roland qui me fait le grand plaisir d’être présent à cette soutenance. Tu

étais déjà là dans « l’amphi de garnison » à Poitiers quand j’ai dit, il y a 9 ans :« Je choisis

médecine », et je suis heureuse de ta présence aujourd’hui à mes côtés, pour clôturer ce cycle

universitaire. J’espère, maintenant que ce travail est terminé, pouvoir te rendre visite plus

souvent. Merci à Michèle, d’être pour toi un soutien précieux.

A mes grand-mères, Roberte et Marcelle, qui ne sont plus là mais qui me laissent de

merveilleux souvenirs d’enfance.

A mes parents, Cécile et Jean, merci pour votre soutien, matériel, logistique mais surtout

moral et affectif tout au long de ces années d’étude. Merci de supporter ma mauvaise humeur

et de veiller sur moi quoi qu’il arrive. Vous avez toujours répondu présents aux moments où

j’en avais le plus besoin, et je vous en serai toujours reconnaissante.

A mon frère, Antoine, merci de ne rien comprendre à la médecine mais d’être là quand

même, merci d’être si différent de moi mais toujours présent, merci pour l’enseignement

indirect de culture générale, d’histoire et d’économie lors des débats familiaux autour du diner

et merci d’être le talent artistique de la famille !

11

A mes amis,

Aux amies d’enfance et d’adolescence : Zouzou, Florence, Marie-jorie ,Marion et Tofie.

Malgré les années, malgré les kilomètres pour certaines, on a su garder contact, et je suis

heureuse de pouvoir vous retrouver pour fêter les grands comme les petits événements de la

vie. J’espère vous revoir toutes très vite !

A mes amies de la fac de Poitiers, parce qu’on a grandi ensemble sur les bancs de la fac

pendant 6 ans, parce qu’on s’est toujours soutenues, encouragées, entraidées pendant toutes

ces années :

-Aurélie, par un hasard de l’ordre alphabétique, on a traversé l’externat quasiment collées

l’une à l’autre. Je ne vais pas refaire le discours du mariage, mais merci encore pour ton

soutien indéfectible malgré la distance qui nous sépare désormais. Tu feras une super Dr

Glomérule, et une merveilleuse Maman. Une pensée pour ton désormais mari, Flavien !

-Elise, ma « coloc à mi-temps », c’est toi qui a été aux avant-postes de la rédaction de cette

thèse, et qui m’a aidé à relativiser et décompresser. Merci pour le soutien quasi quotidien,

pour les bon petits plats et la séance de Reiki !

-Eliane, ma rétaise préférée, merci de ta présence même à distance, merci pour tous les

souvenirs qu’on se crée lors de nos voyages, merci pour toutes ces discussions sur l’avenir

dans des moments critiques de nos vies.

-Emeline, les hasards de la vie t’ont vu obliquer vers l’Est, mais malgré la distance, nous

avons su garder une relation profonde et simple. Tu es de ces personnes que je retrouve avec

plaisir et comme si je t’avais quitté hier, malgré de très longs mois sans te voir ! Nous avons

toujours su nous encourager mutuellement, et ton soutien m’est précieux.

-Marine, avec toi je partage un CV très semblable, du lycée à l’internat, mis à part la

spécialité (ok, et le master 2 !). Tu m’as accompagnée tout au long de ces étapes qui jalonnent

ce long parcours (pensée émue pour l’épisode de l’appendicite en P1 !).

-Mathilde B., parce qu’on arrive à se suivre depuis le lycée, merci pour ton accueil lors de

mes séjours à Nice, qui je pense seront peut-être plus fréquents maintenant que j’arrive aussi

au bord de la Méditerranée.

A mes co internes et amis :

A la famille Loup, la « meute », pour avoir rendu cet internat parfois si dur, un peu plus doux :

Nina, notre maman loup, pour ta folie-douce et tes conseils ; Romain, Pr Blaizot, Papa Loup,

pour ces voyages à l’autre bout du monde, par 38°C comme par -20°C…, et pour l’élevage de

mycobactéries à 6A ; Anne, bébé loup, petit oiseau bien plus fort qu’il n’y paraît, pour ta

grande sensibilité, et pour ces séances « psychanalyse » en bas de chez moi à 2h du mat….

A la promo de dermato 2013, « un très bon cru » : Aurélie, merci pour ta douceur et ta

franchise, et pour notre soutien mutuel durant ce très difficile premier semestre ! Vaianu,

merci pour ton immense gentillesse, ta grande bonté, d’avoir toujours les mots pour

réconforter dans les moments difficiles, et merci pour ces dimanches à Saint André qui m’ont

paru presque supportables avec toi à mes côtés ! Diane, merci pour ta douceur, ton calme et

ton sourire à toute épreuve!

12

A mes co-internes :

-De Périgueux : Pierre « Goss » et Clément « Sprengi », pour avoir partagé ce placard à

Périgueux pendant 6 mois, et avoir géré le diabète de mes patients de dermato comme des

chefs !

-De Haut-Lévêque : Vicvic B, pour ton soutien, et tes quarts d’heure de folie ; Mumu, pour ta

douceur et ton organisation (et avoir supporté mon bavardage intempestif) et Pacalou, figure

paternelle ayant dû supporter l’hystérie des 3 jeunes dermato (et pour m’avoir guidé dans ma

première, et unique, chimio intrathécale), et tous ensembles, pour avoir su être unis pendant

ce semestre à Haut Lévêque.

-De Médecine interne : Atea, Alice, Emma, Baptiste, Cyril, et Ludo pour cet été passé en

Médecine interne, avec sa piscine de balcon « réserve à plasmodium » et notre mascotte Jef le

mouton !

-De consultations : De nouveau à mon Vainou et Nina, et Anne Louise, pour cette gestion

du sous-sol de la dermatologie pendant 6 mois et aux photos mémorables dans les cages ! ET

de nouveau Aurélie, et Maïana, pour ce semestre en trio avec ses hauts et ses bas pendant

lequel on s’est bien serré les coudes !

-D’oncologie et radiothérapie : Mention spéciale à Guigui, radiothérapeute des iles, et

surfeur professionnel (dans ses rêves), pour avoir passé ¼ de mon internat à mes côtés. A

Mario « la diva des rayons » qui va me faire un drame parce qu’il n’occupe pas la première

place de mes remerciements… A Fred, bon courage pour ta thèse (et ne me remercie pas pour

l’incitation à la bosser) ; à Nico, merci pour les conseils statistiques avisés, ainsi que les

chants étranges dans le bureau, et Morgane, pour ta grande douceur et sensibilité au milieu de

ces mâles…Merci aussi à Clément et Vincent, des CCA bien cools !

Aux internes de dermato: Laure, pour ta gestion en tant que référente, ton soutien et ton

optimisme et dynamisme à toute épreuve (et toutes les soirées et les verres au Couleur café !) ;

Héloïse, Alexandra, Adeline, Marine, Séverine, Océane, Julie pour tous ces bons moments

passés dans le service, et en dehors !

Aux anciennes internes et CCA : Stéphanie, merci pour ta grande douceur, tes connaissances

et ta disponibilité, Anne-So Dada, Léa, Emilie, pour votre écoute et vos conseils, sans

oublier Aurélia, ma première CCA, et Anne-So Dudu, Anne-Laure, Alexia, Marie.

A mes colocs Palois : Inès, Marie, Thomas, Quentin et Ronan, pour ces 6 mois géniaux à

Pau, Porte des Pyrénées, fait de restos, de randos, de soirées, et journées plages-animaux chez

Marie !

Et à tous ceux que j’ai pu oublier….

13

Table des matières

INTRODUCTION ..................................................................................................................... 17

I. Le mélanome...................................................................................................................... 17

A. Epidémiologie, facteurs de risques ............................................................................................ 17

1. Epidémiologie ....................................................................................................................... 17

2. Facteurs de risque, formes familiales et prévention .............................................................. 17

B. Clinique et histologie ................................................................................................................. 19

1. Diagnostic clinique ................................................................................................................ 19

2. Diagnostic histologique ......................................................................................................... 19

3. Classification anatomo-clinique ............................................................................................ 20

4. Classification pronostique ..................................................................................................... 22

II. Thérapeutiques dans le mélanome métastatique ou localement avancé non résécable. ....... 24

A. Chimiothérapies ......................................................................................................................... 24

B. Immunothérapie ......................................................................................................................... 24

1. Mécanismes de l’immunothérapie ......................................................................................... 24

2. Anti CTLA-4 : Ipilimumab ................................................................................................... 25

3. Anti PD-1 : Nivolumab et Pembrolizumab ........................................................................... 25

C. Thérapies ciblées ....................................................................................................................... 27

1. B-RAF et la voie des MAP Kinases ...................................................................................... 27

2. Les inhibiteurs sélectifs de BRAF ......................................................................................... 29

3. Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF............................................................. 33

4. Associations avec inhibiteurs de MEK .................................................................................. 36

5. Pharmacocinétique…………………………………………………………………..……..36

5. Autres cibles potentielles ....................................................................................................... 40

III. Cancers, thérapies ciblées et sujet âgés. ............................................................................. 41

A. Evaluation onco-gériatrique ...................................................................................................... 41

B. Observance des thérapies orales anticancéreuses chez le sujet âgé ........................................... 43

C. Exemples d’études de thérapies ciblées dans la population âgée. ............................................. 44

1. Cancer du poumon ................................................................................................................. 44

2. Cancer du rein ....................................................................................................................... 46

3. Leucémie myéloïde chronique et GIST ................................................................................. 47

4. Importance des données de vie réelle .................................................................................... 48

IV. Mélanome et sujet âgé ........................................................................................................ 49

A. Epidémiologie et caractéristiques cliniques et histologiques .................................................... 49

14

B. Thérapeutiques dans le mélanome métastatique et population âgée ......................................... 50

1. Immunothérapie ..................................................................................................................... 50

2. Thérapies ciblées ................................................................................................................... 51

V. Problématique ...................................................................................................................... 52

ARTICLE……………………………………………………………………………………………..53

DISCUSSION……………………………………………………………………………………………………………………………75

I. Limites et difficultés ........................................................................................................... 75

A. Choix de l’âge ........................................................................................................................... 75

B. Hétérogénéité des traitements .................................................................................................... 75

II. Tolérance et observance des thérapies ciblées .................................................................... 76

A. Age, tolérance et observance ..................................................................................................... 76

B. Facteurs prédictifs de mauvaise tolérance ?................................................................................. 78

C. Polymédication, observance et iatrogénie .................................................................................... 78

D. Insuffisances d’organe .................................................................................................................. 79

E. L’évaluation oncogériatrique ........................................................................................................ 80

F. Interventions pour améliorer l’observance .................................................................................... 81

III. Suivi thérapeutique pharmacologique................................................................................ 81

IV. Avenir des thérapies ciblées ............................................................................................... 83

A. Combinaison immunothérapies et inhibiteurs de BRAF ........................................................... 83

B. Traitements séquentiels ............................................................................................................. 84

V. Conclusion ......................................................................................................................... 85

BIBLIOGRAPHIE ………………………………………………………………………………...…86

ANNEXES…………………………………………………………………………………………...102

15

ABREVIATIONS

ADN Acide désoxyribonucléique

AJCC American Joint Committee on Cancer

AKT Protein kinase B

BAP1 BRCA1 Associated Protein 1

BRCA2 Breast cancer 2

CD-28 Cluster of differenciation 28

CDK4 Cyclin-dependent kinase 4

CDKN2A Cyclin-dependent kinase Inhibitor 2A

CTC-AE Common Terminology Criteria for Adverse Events

CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

CYP3A4 Cytochrome P450 3A4

CMH Complexe majeur d’histocompatibilité

FDA Food and Drug administration

ERK Extracellular signal–regulated kinases

HGF Hepatocyte growth factor

HMB45 Human Melanoma Black 45

HR Hazard ratio

IC 95% Intervalle de confiance 95%

IGF1R Insulin-like growth factor 1 receptor

IL-2 Interleukin-2

INCa Institut national du Cancer

KIT KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase

LT Lymphocytes T

MAP Mitogen-activated protein

MC1R Melanocortin 1 receptor

MEK Mitogen-activated protein kinase kinase

OR Odds ratio

PD-1 Programmed cell death protein 1

PDGFR Platelet-derived growth factor receptors

PI3-K Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase

PTEN Phosphatase and tensin homolog

RAF Rapidly Accelerated Fibrosarcoma

RAS Rat sarcoma

RTK Receptor tyrosine kinase

TKI Tyrosine kinase inhibitor

UV Ultra violets

16

FIGURES

Figure 1 : Caractéristiques cliniques de différents types de mélanome. Service de

Dermatologie, CHU de Bordeaux………………………………………………………….…21

Figure 2 : Septième classification de l’AJCC (2009)………………………….……….……22

Figure 3 : Courbes de survie de la base de données de l’AJCC pour les mélanomes de stades

I et II ……………………………………………….……………………………....................23

Figure 4 : Courbes de survie issue de la base de données de l’AJCC pour les mélanomes de

stade IV…...…………………………….…………………………………………………….23

Figure 5 : Mécanismes de l’immunothérapie. Schéma simplifié. D’après Buchbinder et al.

…………………………………………………………………………………………….…..26

Figure 6 : Schéma simplifié de la voie des MAP kinases. D’après Longvert. BRAF Biology

and function. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 1 - janvier-février-mars

2012…………………...………………………………………………………………………29

Figure 7 : Effets cutanés des inhibiteurs de BRAF. Service de Dermatologie, CHU de

Bordeaux……..……………………………………………………………………………….32

Figure 8 : Mécanismes de résistance acquis aux inhibiteurs de

BRAF…………………………………………………………………………………………35

Figure 9 : Mécanisme de résistance intrinsèque aux inhibiteurs de BRAF………………… 36

Figure 10 : Questionnaire G8. D’après Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, et al. Screening for

Vulnerability in Older Cancer Patients: The ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort

Study………………………………………………………………………………………….43

17

INTRODUCTION

I. Le mélanome

A. Epidémiologie, facteurs de risques

1. Epidémiologie

Le mélanome est une tumeur maligne développée à partir des mélanocytes. Il existe 351

880 nouveaux cas diagnostiqués par an dans le monde. En France le mélanome représente 11

176 nouveaux cas par an en 2012, et 1672 décès selon les registres de l’InCa1. En terme

d’incidence, le mélanome malin est en 2013 le 6ème cancer chez la femme et le 8ème cancer

chez l’homme en France1. Le taux de survie à 5 ans est de 91%, mais ce chiffre élevé est

surtout lié aux formes localisées de bon pronostic, traitées chirurgicalement avec un excellent

taux de guérison, les formes métastatiques ayant elles un pronostic redoutable.

Le mélanome est l’un des cancers qui a la plus forte augmentation d’incidence depuis la

deuxième moitié du XXème siècle : le nombre de cas a quasiment triplé en 30 ans en France.

Ainsi, entre 1980 et 2012, l'incidence standardisée du mélanome est passée, chez l'homme, de

2,5 à 10,8 pour 100 000 personnes et, chez la femme, de 4,0 à 11,1 pour 100 000 personnes2.

Le taux de mortalité est passé de 0,9 à 1,6 pour 100 000 personnes chez l'homme entre 1980

et 2005 et de 0,8 à 1,1 pour la même période chez la femme 3.

En France, on observe un ralentissement de l’augmentation du taux d’incidence et du taux

de mortalité sur la période 2005-20124. En particulier chez la femme, une diminution de 0,8%

de la mortalité annuelle est constatée (INCa 2010)4, potentiellement en lien avec

l’amélioration du dépistage et la prise de conscience du risque solaire vis-à-vis des cancers de

la peau de la part de la population générale5.

2. Facteurs de risque, formes familiales et prévention

a. Le rayonnement UV

Le mélanome est une pathologie multifactorielle, liée à l’interaction entre

susceptibilité génétique et exposition environnementale.

L’exposition aux rayons UV est le principal facteur de risque environnemental lié à la

survenue d’un mélanome. Cette exposition dépend de multiples facteurs: des facteurs

18

géographiques et environnementaux (taux d’ensoleillement, proximité avec l’équateur,

pollution atmosphérique...), des facteurs génétiques (phototype cutané, sensibilité aux

dommages induits par l’exposition solaire), des facteurs immunitaires (immunosuppression),

des facteurs sociodémographiques et comportementaux (profession exposée aux UV,

exposition solaire de loisirs, port de vêtements protecteurs).

Dans les années 1970, une étude a démontré que l’exposition solaire intermittente est

le facteur de risque déterminant pour la survenue de mélanome6,7. Les antécédents de coups

de soleil pouvant être des marqueurs d’exposition solaire intermittente intense, et notamment

dans l’enfance, ils sont associés à un risque très élevé de survenue de mélanome8. Un autre

mécanisme semble être lié à l’exposition chronique continue avec la survenue de cancer chez

une population plus âgée, en zone exposée de façon chronique (tête et cou), chez des patients

ayant des antécédents de cancers non mélanome9.

L’exposition artificielle aux UV semble aussi jouer un rôle dans le développement des

mélanomes. La dose d’UVA distribuée par les cabines de bronzage est significativement plus

élevée en comparaison à l’exposition solaire durant des activités extérieures ou lors d’une

séance de bronzage naturel10,11.

Ainsi, la tendance sociétale au bronzage observée à partir des années 1930 joue un rôle

important dans l’augmentation de l’incidence du mélanome sur les 30 dernières années, et le

ralentissement de cette croissance observé depuis une décennie, est probablement en partie

liée à une modification des comportements suite aux campagnes de prévention depuis les

années 1980.

b. Facteurs liés à l’hôte

Des facteurs génétiques sont aussi impliqués dans la survenue du mélanome. Ainsi,

10% des mélanomes sont associés à une mutation germinale12. Parmi les mélanomes

familiaux, plusieurs gènes ont été identifiés. Les délétions du gène cyclin-dependent kinase

Inhibitor 2A (CDKN2A), localisé sur le chromosome 9 (9p21) et encodant les protéines

suppresseurs de tumeur p14 et p16, sont retrouvées dans 15 à 20 % des cas de mélanomes

familiaux. Ce gène est associé à une fréquence plus élevée de mélanome, de mélanomes

multiples et de cancer pancréatique13,14. D’autres mutations génétiques ont été identifiés

comme facteurs de prédisposition, telles que les délétions de l’oncogène cyclin-dependent

kinase 4 (CDK4), les mutations du gène du récepteur 1 à la mélanocortine, MC1R, ou plus

récemment le gène de prédisposition au mélanome nommé BRCA1 associated protein 1

(BAP1). Des mutations de ce gène avaient tout d’abord été identifiées dans des mélanomes

19

oculaires15. Des mutations germinales de BAP1 ont ensuite été rapportées, principalement

dans des familles de mélanomes comprenant des mélanomes oculaires16.

Les autres facteurs liés à l’hôte associés à une augmentation du risque de mélanome

sont l’âge élevé, l’antécédent personnel et familial de mélanome, le phototype clair, le

syndrome du nævus dysplasique, un nombre de naevi supérieur à 5017.

B. Clinique et histologie

1. Diagnostic clinique

Le diagnostic clinique du mélanome est parfois difficile, notamment aux stades les

plus précoces ou en présence de formes cliniques trompeuses achromiques. La distinction

avec d’autres lésions pigmentées comme les naevus atypiques requiert une grande expertise.

Certaines règles diagnostiques ont été développées afin de faciliter le dépistage, les plus

couramment utilisées étant l’algorithme «ABCDE» proposé par l’American Cancer Society18.

La dermoscopie complète l’examen clinique des lésions pigmentaires et augmente

significativement la performance du diagnostic de mélanome19–21. Mais si l’aspect clinique et

la dermoscopie peuvent faire suspecter le mélanome, seule l’histologie permet d’affirmer le

diagnostic.

2. Diagnostic histologique

L’examen histologique permet d’affirmer la nature mélanocytaire du mélanome.

L’histogénèse du mélanome suit une théorie biphasique avec une évolution en 2 phases :

- horizontale, en nappe, au-dessus de la membrane basale (phase intra-épidermique)

où les mélanocytes constituent une nappe ou des thèques (amas plus ou moins globulaires de

mélanocytes) le long de la membrane basale, puis dans le derme superficiel (phase de

croissance radiale micro-invasive)

- verticale, pénétrant profondément le derme (phase de croissance verticale invasive à

haut risque métastatique).

Selon leur extension au sein du derme et épiderme, on distingue ainsi 4 types principaux de

mélanome22 :

• Extension en 1 temps (phases verticale et horizontale synchrones)

-mélanome nodulaire

• Extension en 2 temps (phase horizontale puis verticale) :

20

- mélanome superficiel extensif

-mélanome acro-lentigineux

-mélanome de Dubreuilh

La mise en évidence du pigment mélanique grâce à l’utilisation de marqueurs

phénotypiques (protéine S100, anticorps monoclonal HMB45) peuvent être utiles dans les

mélanomes peu différenciés 23.

L’examen histologique permet aussi d’évaluer le degré d’invasion de la tumeur en

profondeur et de mesurer son épaisseur (indice de Breslow) qui est le principal facteur

pronostique. Le risque métastatique est nul en phase intra épidermique, très faible en phase

micro invasive, très élevé en phase invasive et ce d’autant plus que l’invasion est profonde.

3. Classification anatomo-clinique

Il existe différentes formes de mélanomes, regroupés en 4 types sur des critères

cliniques et histologiques selon la classification de Clark22.

Le mélanome à extension superficielle (SSM) est le plus commun. Il est le plus

souvent localisé sur les zones photo exposées de façon intermittente et peut survenir de novo

ou sur un naevus pré existant.

Le mélanome nodulaire représente 5% des mélanomes24, et survient souvent sur le

torse et les membres. Il est plus fréquent chez l’homme. Il est donc caractérisé par une

extension verticale sans composante horizontale. Il a souvent une croissance rapide, et un plus

fort taux de métastases.

Le mélanome de Dubreuilh représente 4 à 15% des mélanomes cutanés25, sa

survenue est corrélée à l’exposition solaire à long terme et il est plus fréquent chez les

personnes âgées. Ce cancer peut évoluer durant plusieurs années avant l’invasion du derme

papillaire.

Le mélanome acro-lentigineux est peu fréquent (5%)26, et survient essentiellement

dans la population à peau noire. Il se localise essentiellement sur peau glabre, au niveau des

régions palmo-plantaires.

Le mélanome des muqueuses est rare (1.3%)27. Il peut toucher la muqueuse orale,

nasale, et anogénitale. Du fait du diagnostic souvent retardé, de nombreux patients présentent

des micrométastases dès le diagnostic, et les récidives locales sont fréquentes.

21

Le mélanome desmoplastique est rare28. Il se développe surtout sur la tête et le cou et

est souvent achromique.

Figure 1 : Caractéristiques cliniques de différents types de mélanome. Service de Dermatologie, CHU

de Bordeaux. A) et B) Mélanomes type SSM, C) Mélanome de Dubreuilh, D) Mélanome

acrolentigineux E) Mélanome nodulaire

22

4. Classification pronostique

La classification des cancers a plusieurs buts : prévoir le pronostic, adapter la

thérapeutique à la situation clinique, comparer les résultats thérapeutiques entre groupes de

malades relativement homogènes, et permettre des études thérapeutiques. Sur la base des

données de suivi de 17 600 patients dans 13 centres américains de traitement du cancer,

l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) a établi une classification des mélanomes en

stades pronostiques (I à IV) qui prend en compte l’épaisseur et l’ulcération de la tumeur

(classification T), le nombre et la taille des adénopathies (classification N), l’existence de

métastases à distances et leur localisation (classification M). La 7ème édition de l' AJCC29

prend aussi en considération le statut du ganglion sentinelle. Une attention particulière est,

également, donnée à l’invasion métastatique des ganglions régionaux. Ainsi, le nombre de

ganglions lymphatiques atteints et la présence de micrométastases dans le ganglion sentinelle

sont considérés dans la classification. Pour les stades IV, la classification se base sur deux

paramètres reflétant l’agressivité de la maladie : le type de métastases à distance et élévation

des « LDH » dans le sang.

Figure2 : Septième classification de l’AJCC (2009)29.

23

Figure 3 : Courbes de survie de la base de données de l’AJCC29 selon (A) la catégorie T , (B) les

différents stades pour les mélanomes de stades I et II ; (C) et (D) Courbes de survie pour les

catégories N et les stades III respectivement.

Figure 4 : Courbes de survie issue de la base de données de l’AJCC pour les mélanomes de stade IV

selon (A) la catégorie M, et (B) selon le taux de LDH.

24

II. Thérapeutiques dans le mélanome métastatique ou

localement avancé non résécable.

La chimiothérapie cytotoxique a longtemps été la seule thérapeutique systémique

disponible dans le traitement du mélanome métastatique.

Depuis une dizaine d’années, des avancées majeures ont été réalisées avec l’arrivée des

thérapies ciblées et de l’immunothérapie, venant bouleverser la prise en charge thérapeutique.

A. Chimiothérapies

La dacarbazine (Déticène©), agent alkylant, est la chimiothérapie de référence, utilisée

depuis plus de 30 ans. Ce traitement est utilisé en monothérapie, avec un taux de réponse

objective de 20%, une survie sans progression de 2 mois, et un taux de réponse complète de

5%30. Les alternatives sont la fotémustine et le témozolomide (hors AMM), qui ont

l’avantage de franchir la barrière hémato-méningée, permettant le traitement des métastases

cérébrales 31,32. La chimiothérapie est cependant désormais supplantée par les thérapies

ciblées et l’immunothérapie, et son utilisation est réservée après échec de ces thérapeutiques

innovantes.

B. Immunothérapie

1. Mécanismes de l’immunothérapie

L’implication du système immunitaire dans la survenue d’un mélanome est connue

depuis de nombreuses années, auparavant des traitements utilisant l'interféron haute dose ou

les interleukines pouvaient permettre d'obtenir un bénéfice clinique.

D'autres molécules ont été développées depuis une dizaine d’années afin de stimuler le

système immunitaire et permettre le contrôle de la maladie. Deux types d’anticorps

monoclonaux ont prouvé leur efficacité dans la prise en charge du mélanome métastatique :

les anti CTLA-4 et les anti PD-1. Trois molécules ont désormais l’AMM en France :

l’ipilimumab (anti CTLA- 4), le pembrolizumab et le nivolumab (anti PD-1).

25

Les antigènes CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4) et PD-1

(programmed death 1) sont des points de contrôle du système immunitaire (« immune

checkpoints ») qui régulent négativement la fonction des lymphocytes T via une interaction

récepteur-ligand. Pour que la réponse immunitaire cellulaire se réalise, il est nécessaire

d’avoir deux signaux d’activation entre la cellule T (récepteur TCR et CD28) et la cellule

présentatrice d’antigène (CMH et complexe B7, respectivement). Pour réguler la réponse

immunitaire, il existe un mécanisme d’inhibition dans lequel le récepteur CTLA-4 se lie au

complexe B7 à la place du récepteur CD2833. Contrairement au CD28, qui active les

lymphocytes T lorsqu’il se lie aux ligands des cellules présentatrices d’antigènes, le CTLA-4

interfère avec la production d’IL-2, interrompt la progression du cycle cellulaire des

lymphocytes T (LT) activés et antagonise leur activation 34–36. Le PD-1 est un récepteur

exprimé à la surface des LT et fonctionne comme régulateur négatif de l’activité des LT37.

L’expression de PD-1 est induite en réponse à l’activation des LT et limite la réponse

inflammatoire des LT38. Quand le LT « mémoire » retrouve son antigène dans une métastase

ganglionnaire, son activation est inhibée par l’engagement de PD-1 (exprimé par le

lymphocyte) avec PD-L1 (exprimé par la cellule tumorale ou une cellule présentatrice

d'antigène). L’expression de PD-1 et de PD-L1 varient selon les types de tumeurs et sont sous

le contrôle de cytokines inflammatoires39–42.

2. Anti CTLA-4 : Ipilimumab

L’ipilimumab est un anticorps monoclonal de type IgG1 dirigé contre l’antigène 4 du

lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4) qui est un régulateur négatif de l'activation des cellules

T. L'ipilimumab active les cellules T en bloquant le signal inhibiteur du CTLA-4. Les anti-

CTLA-4 aboutissent à la levée d'inhibition immunitaire et à l'activation des cellules T

cytotoxiques qui vont infiltrer et détruire les tumeurs43.

Cette molécule a permis d’obtenir une augmentation de la survie globale médiane (>13mois),

mais avec cependant des taux de réponse objectives de l’ordre de 15% 44–46.

3. Anti PD-1 : Nivolumab et Pembrolizumab

Le pembrolizumab et le nivolumab sont des anticorps monoclonaux humanisés anti-PD-1

(programmed cell death-1) de classe IgG4. La liaison de PD-1 avec son ligand PD-L1 sur les

cellules présentatrices d’antigènes (ou la tumeur) régule négativement les lymphocytes T,

26

permettant aux cellules tumorales d’échapper au système immunitaire. Les anticorps anti-PD-

1 potentialisent ainsi les réponses immunitaires T anti-tumorales en bloquant l’interaction

entre PD-1 et ses ligands.

Le pembrolizumab et le nivolumab ont des résultats comparables en termes d’efficacité,

avec un taux de réponse globale de 21% à 40% selon les études, une survie globale médiane

variant entre 16 et 23 mois et une survie sans progression entre 3,7mois et 5,3mois 47–53.

Figure 5 : Mécanismes de l’immunothérapie. Schéma simplifié. D’après Buchbinder et al. Am J Clin

Oncol. 2016 Feb; 39(1): 98–10654.

27

C. Thérapies ciblées

Le terme "thérapie ciblée" regroupe différentes classes de molécules qui viennent

bloquer en un point précis certaines voies de signalisation intracellulaires permettant le

développement de cellules tumorales. Plusieurs mutations somatiques ont été mises en

évidence dans les cellules malignes, à l’origine d’une augmentation de l’expression de

certaines molécules impliquées dans la transduction du signal. Ces connaissances ont permis

de développer des petites molécules ciblant spécifiquement ces molécules.

Dans le mélanome, les inhibiteurs de BRAF (Dabrafenib et Vémurafenib) en

association avec des inhibiteurs de MEK (Trametinib ou Cobimetinib) sont utilisés depuis

2011 en France.

Un génotypage à la recherche de l’une des mutations V600 du gène BRAF doit donc être

systématiquement réalisée sur le matériel tumoral avant de débuter un traitement systémique.

1. B-RAF et la voie des MAP Kinases

Le mélanome se développe aux dépens des mélanocytes, cellules productrices de la

mélanine, dérivées des crètes neurales, situées dans l’épiderme. Leur fonction principale est

de protéger les kératinocytes de dommages ADN induits par les UV55. En réponse aux UV,

l’activité des mélanocytes est modulée par les kératinocytes, via un mécanisme paracrine56.

Les facteurs sécrétés via ce mécanisme stimulent de nombreuses voies de signalisation

intracellulaires, dont la voie des MAP kinases (Mitogen-activated proteins kinases), qui joue

un rôle majeur dans la coordination de la balance entre différenciation mélanocytaire et

prolifération.

L’interaction entre le récepteur transmembranaire tyrosine kinase (RTK) et son ligand

est nécessaire à l’activation de la voie des MAP kinases, qui permet la croissance cellulaire et

l’inhibition de l’apoptose57.

Les sérine/thréonine kinases RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma), interviennent

dans la voie des MAP Kinases par mécanisme de phosphorylation et formations de dimères.

Trois différentes isoformes de RAF, provenant de 3 gènes indépendants ont été mises en

évidence chez l’humain : Raf-1/C-RAF, B-RAF, et A-RAF58.

28

Sans interaction RTK-ligand, les kinases RAF sont inactives (non phosphorylées), il

n’y a donc pas transduction du signal. Après interaction RTK-ligand, BRAF est phosphorylée

via RAS, ce qui permet son activation par formation d’homo ou d’hétérodimères et

l’activation en cascade des kinases MEK (mitogen-activated extracellular signal regulated

kinase) puis ERK 59. L’activation de ERK a un rôle important dans l’oncogenèse, la

promotion de la différenciation cellulaire et la survie cellulaire. Elle phosphoryle ainsi dans le

noyau plusieurs facteurs de transcription, régulant l’expression de différents gènes57.

L’activation de ERK est aussi responsable de la boucle de régulation négative de la

voie des MAP kinases.

En 2002, des mutations oncogéniques de la kinase BRAF, ont été mises en évidence

dans 50% des mélanomes60. La majorité des mutations affecte le domaine de liaison

phosphate ou la boucle d’activation du domaine kinase. 90% des mutations ont lieu dans

l’exon 15, et la majorité sont de type V600E, tandis que 15% des mutations sont liées à une

mutation V600K. Un plus fort taux de dommages induits par les UV est associé à la mutation

V600K61. Il s’agit de mutations substitutives, qui miment la phosphorylation de la boucle

d’activation, permettant une activation constitutionnelle de la protéine.

Dans les cellules mutées, l’activation de BRAF n’est donc plus dépendante de

l’activation par RAS via l’interaction avec le récepteur de tyrosine kinase transmembranaire.

BRAF muté est constitutionnellement activé et active donc MEK puis ERK continuellement,

entraînant la prolifération et la croissance cellulaire, participant donc au développement des

cellules cancéreuses 62.

29

Figure 6 : Schéma simplifié de la voie des MAP kinases. D’après Longvert. BRAF Biology and

function. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 1 - janvier-février-mars 2012.

2. Les inhibiteurs sélectifs de BRAF

Deux thérapies ciblées inhibitrices de BRAF, le Vémurafenib et le Dabrafenib ont

obtenu l’AMM pour le traitement des patients présentant un mélanome métastatique avec

mutation de BRAF. Les 2 molécules se lient au site activateur du domaine kinase, bloquant

l’accès à l’ATP et donc venant inhiber l’activation constitutionnelle de la voie des MAP

kinases dans les cellules mutées63.

Les essais cliniques mettent en évidence des taux de réponses globales de 80%, des

médianes de survie sans progression variant entre 6 et 9 mois, et des médianes de survie

globale de 13 à 19 mois, similaires pour les 2 molécules64–66.

a. Vémurafenib

Le Vémurafenib est le premier inhibiteur de BRAF à avoir obtenu l’AMM en 2012

pour le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique

porteur d’une mutation BRAF V600.

L’étude de phase III BRIM 3 (Vémurafenib versus Dacarbazine), incluant 675 patients, a

montré une survie globale médiane de 13,6 mois (IC95% : 12-15,2) pour le groupe

Vémurafenib versus 9,7 mois dans le groupe Dacarbazine (IC95 % : 7,9-12,8). La survie sans

30

progression était de 6,9 mois (IC95 % : 6,1-7) avec le Vémurafenib versus 1,6 mois (IC95 % :

1,6-2,1) avec la Dacarbazine67.

b. Dabrafenib

Le Dabrafenib a obtenu une AMM en 2013 en monothérapie dans le traitement des

patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation

BRAF V600.

L’étude de phase III multicentrique comparant en ouvert le Dabrafenib à la

Dacarbazine en première ligne (BREAK 3), sur 250 patients, a montré une survie globale

médiane de 18,2 mois pour les patients sous Dabrafenib contre 15,6 mois pour la Dacarbazine

(HR 0,76; IC95% : 0,48-1,21).et une survie sans progression médiane de 5,1 mois versus 2,7

mois dans le bras Dacarbazine (IC95% :0,18-0,51) ; HR= 0,3 ; p<0,0001)65,68.

c. Toxicité spécifique

Les inhibiteurs de BRAF ont des profils de tolérance particuliers, différents des

toxicités classiques des chimiothérapies. Les effets indésirables (EI) sont fréquents (85%-93%

selon les essais), mais la plupart sont des effets de grade 1 ou 2. Les effets de grade 3 et 4 sont

plus rares ( 27% de grade 3 pour Dabrafenib83, 8 % de grade 4 pour Vemurafenib67).

Les EI les plus fréquents décrits avec le Vémurafenib dans l’essai de phase III BRIM-

3 étaient les arthralgies (50%), l'asthénie (42%) et les EI cutanés de type éruption cutanée

(40%) et photosensibilité ( 40%) 67.

Dans l’essai de phase II comparant Dabrafenib et Dacarbazine, les EI les plus

fréquemment rapportés avec Dabrafenib étaient : arthralgies (33%), hyperkératoses (27%),

hyperthermie (24%), asthénie (22%), céphalées (21%), et nausées (20%)83. Dans l’essai de

phase III, les EI retrouvés étaient similaires65.

d. Effets indésirables cutanés

Les EI cutanés sont les EI parmi les plus fréquents avec les inhibiteurs de BRAF67,83–

85. Dans les essais concernant le Vémurafenib, ils concernent 92% à 95% des patients66,67,86,87.

Le pourcentage est plus variable pour les patients sous Dabrafenib65,83. Ils surviennent souvent

précocement, dès les premières semaines de traitement. Ils sont directement liés à l’inhibition

31

spécifique de BRAF et aux modifications de la prolifération et de la différentiation

kératinocytaires engendrées par ces molécules.

Les principaux effets indésirables cutanés sont :

-exanthèmes maculopapuleux : selon les essais, ils concernent jusqu’à 75% de

patients sous Vémurafenib67 et 27-30% sous Dabrafenib83. Les éruptions de grade 3-4 sont

peu fréquentes (5% dans une étude concernant 3200 patients sous Vémurafenib)88 mais des

cas de toxidermie sévère ont été rapportés (DRESS, Syndrome de Stevens Johnson, syndrome

de Lyell)89,90 .

-photosensiblité : elle est plus fréquente avec le Vémurafenib que le Dabrafenib et

peut être très invalidante. Elle est induite par les UVA91,92. L’incidence de la photosensibilité

était de 52% dans l’étude BRIM 2, 37% dans BRIM 3, avec 4% de grade 367.

-lésions dyskératosiques bénignes : les papillomes verruqueux sont fréquents,

rapportés dans 79% des patients d’une série française de 42 patients sous Vémurafenib,

survenant en moyenne à 35 jours du début du traitement93. Ils étaient aussi rapportés chez

18% des patients traités par Vémurafenib pendant plus de 52 semaines dans l’étude d’Anforth

et al 84 , et 15% dans une série de 3200 patients sous Vémurafenib88.

-hyperkératose palmo-plantaire : elle se présente sous la forme de plaques

d’hyperkératose de coloration jaune caractéristique, douloureuses localisées sur les plantes et

les paumes au niveau des points d'appui. Elle survient chez 19 à 60% des patients selon les

études sous Vémurafenib ou Dabrafenib 67,83,88,93.

-carcinomes épidermoïdes et kérato-acanthomes : Des carcinomes épidermoïdes et

kératoacanthomes, se développent chez 12 à 24 % des patients sous Vémurafenib66,67, et 6% à

20% des patients sous Dabrafenib.65,83,84 Ils peuvent survenir de façon « éruptive », avec

plusieurs lésions présentes en quelques jours. Ils surviennent souvent après huit semaines de

traitement 84mais peuvent survenir avant ou même quelques semaines après l’arrêt de la

molécule. Ces tumeurs épithéliales induites semblent liées à l’induction de la prolifération de

kératinocytes de type BRAF « sauvage ».

-autres : alopécie, kératose pilaire, cheveux « laineux », maladie de Grover94,

survenue de seconds mélanomes ont aussi été rapportés sous inhibiteurs de BRAF.

La prolifération kératinocytaire est caractéristique des inhibiteurs de BRAF et se

présente sous un large spectre allant du papillome verruqueux au carcinome épidermoïde

32

infiltrant. Le mécanisme à l’origine de ces effets secondaires est lié à l’activation

« paradoxale » de la voie des MAP kinases des cellules BRAF sauvage (non muté). En effet,

les cellules avec un phénotype BRAF sauvage peuvent former des homodimères CRAF-CRAF

ou hétérodimères CRAF-BRAF toujours capables d’activer les MAPK en aval, malgré la

présence d’inhibiteurs. Ceci est d’autant plus fréquent qu’il existe des mutations

oncogéniques de RAS associées. Ainsi, des études ont montré une forte prévalence de

mutations RAS dans des carcinomes épidermoïdes de patients traités par inhibiteurs de BRAF

(41%), et plus fréquemment sur des peaux ayant subi des dommages induits par les UV95–97.

Figure 7 : Effets cutanés des inhibiteurs de BRAF : (A) Photosensibilité ; (B) Kératose pilaire ; (C)

carcinome épidermoide ; (D) kératodermie plantaire. Service de Dermatologie, CHU de Bordeaux.

33

3. Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF

Les inhibiteurs de BRAF ont un excellent taux de réponse chez les patients présentant

une mutation BRAF, mais une progression survient souvent après 6 à 9 mois par acquisition

de résistance au traitement.

Deux types de résistances ont été décrits :

• les résistances acquises ou secondaires concernent les patients traités par inhibiteurs de

BRAF qui vont présenter une réponse objective initiale au traitement, puis rechuter

après développement d’un mécanisme de résistance.

• les résistances intrinsèques ou primaires concernent les patients d’emblée non-

répondeurs aux inhibiteurs de BRAF

a) Résistances acquises :

1.Mutations activatrices de MEK1 et MEK2 :Des mutations du gène MAP2K1 entrainent

pour les mélanomes BRAF V600E une résistance au Vémurafenib98. Ce gène code pour la

kinase MEK1 située immédiatement en aval de BRAF dans la voie des MAPK, permettant

ainsi de contourner le mécanisme d’action des inhibiteurs de BRAF.

2.Héterogénéité tumorale avec un contingent BRAF sauvage : Les inhibiteurs de BRAF

bloquent la signalisation des mélanomes mutés BRAF V600. En revanche, ces traitements

semblent augmenter la prolifération des cellules tumorales qui ont un génotype BRAF sauvage

(non muté) et/ou NRAS muté99. En effet, ces dernières forment des homodimères CRAF-

CRAF ou hétérodimères CRAF-BRAF toujours capables d’activer les MAPK en aval, malgré

la présence d’inhibiteurs, ce qui rend ces cellules insensibles à l’inhibition de BRAF. Dans un

contexte où la majorité des mélanomes sont hétérogènes, ce mécanisme permet de favoriser la

croissance et la prolifération des sous-clones tumoraux BRAF sauvage (et/ou NRAS muté) par

pression de sélection. Cela conduit à l’acquisition paradoxale d’une résistance au traitement,

puisque les contingents sélectionnés seront non-répondeurs au traitement 99.

3.Mutation activatrice de NRAS : Les mutations du gène NRAS (Q61K et Q61R) sont

capables de conférer une résistance au Vémurafenib100. L’activation constitutive de la voie

MAPK qui en résulte favorise une signalisation faisant appel à CRAF et non BRAF, ce qui

explique le phénomène de résistance.

34

4.Surexpression de récepteurs PDGFR-β et IGF1-R : Les récepteurs IGF1-R et PDGFR-β

peuvent être surexprimés à la surface des cellules rendues résistantes au Vémurafenib. Ces

récepteurs à activité tyrosine kinase vont activer une voie de signalisation alternative PI3

K/AKT 101.

5.Surexpression de l’oncoprotéine BRAF mutée V600E : Des modèles animaux ont montré

que certains mélanomes rendus résistants au Vémurafenib nécessitaient la molécule pour

pouvoir continuer à proliférer. Cette dépendance est due au fort niveau d’expression de BRAF

muté V600E. Une régression tumorale est observée à l’arrêt du traitement102. Une autre étude

montre que 20 % des patients dont les mélanomes sont devenus résistants présentent une

amplification du nombre de copies du gène BRAF V600E103. Un traitement séquentiel par

Vémurafenib pourrait permettre de prévenir l’apparition de résistance 102.

6.Autres mécanismes de résistance acquises :

- Surexpression de COT : La protéine COT est un agoniste des MAPK capable d’activer les

protéines ERK indépendamment de BRAF. Il peut exister une forte expression de COT dans

les cellules de mélanome en rechute après traitement par anti BRAF, suggérant que COT

participe à l’acquisition de la résistance aux traitements ciblant BRAF104.

- Variant d’épissage de BRAF V600E : les cellules peuvent développer une forme

anormalement courte de BRAF, de 61 kDa, correspondant à la perte des transcrits des exons 4

à 8, codant pour le site de liaison à RAS. Cette forme tronquée ne répond donc plus aux

signaux classiques d’activation et est résistante aux inhibiteurs de BRAF105.

-Mutation secondaire de BRAF : Deux études ont rapporté la présence d’une mutation de

substitution de BRAF qui remplace la leucine en position 505 par une histidine (BRAF-

L505H), rendant BRAF insensible aux molécules inhibitrices106,107

35

Figure 8 : Mécanismes de résistance acquis aux inhibiteurs de BRAF. D’après Charles et al., Annales

de Dermatologie et de Vénéréologie, 2014108.

b) Résistances intrinsèques :

1.Suppression de PTEN : PTEN est un gène suppresseur de tumeur régulant négativement la

voie PI3 K/AKT 109. Les mutations de BRAF associées à une perte de PTEN sont trouvées

dans environ 10 à 30 % des mélanomes110. La perte de PTEN dans des lignées cellulaires de

mélanome BRAF V600E semble associée à une résistance à l’apoptose des cellules traitées par

inhibiteurs de BRAF 111.

2.Surexpression d’HGF et de MET : Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF)

atténue la sensibilité des cellules de mélanome aux inhibiteurs de BRAF via une stimulation

du microenvironnement tumoral. HGF est ainsi secrété par les cellules du stroma tumoral, ce

qui active, par mécanisme paracrine, son récepteur MET à la surface des cellules du

mélanome et les voies PI3 K/AKT en aval, induisant la résistance au traitement112 .

3.Amplification du gène CCND1 : L’amplification du gène CCND1 et donc la surexpression

de la cycline D1 facilite la prolifération tumorale de certains mélanomes, par activation de la

progression du cycle cellulaire, entrainant une résistance primaire aux inhibiteurs de BRAF et

fait partie des mécanismes de résistance primaire113.

36

4.Perte/inactivation de NF1 : La mutation perte de fonction du gène NF1 , gène suppresseur

de tumeur codant pour la neurofibromine, protéine impliquée dans la régulation négative de

RAS entraîne une résistance au Vemurafenib114.

Figure 9 : exemple de mécanisme de résistance intrinsèque aux inhibiteurs de BRAF. D’après Charles

et al., Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 2014108.

4. Associations avec inhibiteurs de MEK

Les inhibiteurs de MEK, qui agissent en aval de BRAF sur la voie des MAP kinases,

ont été développés afin de lutter contre la survenue de résistances et ainsi prolonger la réponse

au traitement, et permettent aussi d’éviter certains effets secondaires notamment cutanés.

Actuellement, sont disponibles en France le Trametinib, en association avec le Dabrafenib, et

le Cobimetinib, associé au Vémurafenib.

37

Dans l’étude de phase III pour l’association Vémurafenib +Cobimetinib, la survie sans

progression médiane était de 9,9 mois dans le groupe Vémurafenib+ Cobimetinib versus 6,2

mois dans le groupe Vémurafenib plus placebo soit un gain de 3,7 mois (HR= 0,51 ; IC95% :

0,39 - 0,68). Les taux de réponse objective étaient de 67,6 % dans le groupe Vémurafenib +

Cobimetinib et de 44,8 % dans le groupe Vemurafenib50.

Dans l’étude de phase III concernant le Dabrafenib en association avec le Trametinib, la

médiane de survie sans progression était de 11 mois (IC95 % : 8 – 13,9) dans le groupe

Dabrafenib + Trametinib versus 8,8 mois (IC95 % : 5,9–9,3) dans le groupe Dabrafenib +

placebo HR = 0,67 (IC95 % : 0,53–0,84).116 Avec l’association Dabrafenib et Trametinib, les

effets les plus fréquemment décrits étaient : hyperthermie (53%), nausées (35%), diarrhées

(32%), frissons (31%), asthénie (29%), céphalées (31%) et vomissements (29%). La toxicité

est similaire pour l’association Vémurafenib et Cobimétinib.

A noter aussi une toxicité cardiaque et ophtalmologique avec les inhibiteurs de MEK,

pouvant être limitante. Ainsi, des diminutions de FEVG ont été mises en évidence dans 4%

des cas sous Dabrafenib et Trametinib et des cas de choriorétinite ont aussi été décrit dans

l’essai de phase 3117.

L’association inhibiteurs de BRAF+ inhibiteurs de MEK permet de réduire la toxicité

cutanée. Ainsi, en comparaison avec le Dabrafenib en monothérapie, la combinaison avec le

Trametinib a montré une diminution du taux de carcinomes épidermoïdes cutanés (0 vs 31

[26,1%]; P < 0,001) et des papillomes verruqueux (0 vs 79 [66,4%]; P <0 ,001), avec

cependant une plus forte proportion de folliculite (12 patients [40%] vs 8 [6,7%]; P <

0,001)118.

Cependant, plus de 80% des patients ayant initialement progressé sous inhibiteurs de

BRAF seuls, progressent aussi sous inhibiteurs de MEK119. Les mécanismes de résistance font

appel à la réactivation de la voie des MAPK kinases et l’activation de voies de signalisation

parallèles comme la voie PI3K/AKT/ mTOR120. Plusieurs mécanismes de résistances peuvent

coexister au sein de la même tumeur121.

5. Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du Vémurafenib, du Dabrafenib du Cobimétinib et

du Trametinib ont été déterminés au moyen de différentes études de phase I et II ainsi que

d'une analyse de pharmacocinétique de population portant sur les données regroupées

38

provenant de 458 patients pour le Vémurafenib 64,69–73. Ces données sont disponibles dans les

EPAR (European public assesment report) pour chaque molécule.

• Absorption

Le Dabrafenib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la

concentration plasmatique maximale de 2 heures après l’administration. La biodisponibilité

absolue moyenne du Dabrafenib oral est de 95 % 72. L’administration du Dabrafenib avec de

la nourriture réduit sa biodisponibilité et retarde l’absorption des gélules de Dabrafenib.

Le Vémurafenib est absorbé avec un temps médian d'environ 4 heures. Le

Vémurafenib présente une variabilité interindividuelle élevée 74. L'alimentation augmente la

biodisponibilité du Vémurafenib.

Le Trametinib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la

concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l’administration. L’administration

d’une dose unique de Trametinib avec un repas riche en graisses et en calories a réduit sa

biodisponibilité75.

Le Cobimetinib a un temps médian d’absorption de 2,4 heures et sa biodisponibilité

n’apparait pas diminuée par la prise alimentaire.

• Distribution

Le Dabrafenib comme le Vémurafenib se lient à 99,7 % aux protéines plasmatiques

humaines76–78. Le Trametinib se lie à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines79, et le

Cobimétinib, à 98,4 %73.

• Biotransformation

Le Dabrafenib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et

CYP3A4 en hydroxy-dabrafenib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le

carboxy-dabrafenib puis le déméthyl-dabrafenib. Le carboxy-dabrafenib est excrété dans la

bile et les urines. Le déméthyl-dabrafenib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites

oxydatifs77,80.

Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du Vémurafenib in

vitro. Des métabolites issus de la conjugaison (glucuronidation et glycosylation) ont

également été identifiés chez l'homme74.

Les études in vitro ont montré que le Trametinib était principalement métabolisé par

désacétylation seule ou avec mono-oxygénation ou en association avec une glucurono-

conjugaison. L’oxydation par CYP3A4 est considérée comme une voie mineure de

métabolisation. Les enzymes impliquées dans le métabolisme du Trametinib ne sont pas

39

connues75. L’oxydation par le CYP3A et la glucuronidation par l’UGT2B7 semblent être les

principales voies du métabolisme du cobimétinib73.

• Élimination

La demi-vie terminale du Dabrafenib après administration orale est de 6 à 8 heures. Le

Dabrafenib est principalement excrété dans les selles (71 %) et 23 % dans les urines,

sous forme de métabolites uniquement72.

Le Vémurafenib est lui principalement excrété via les selles (94%) et <1% via les

urines. La valeur médiane de la demi-vie d’élimination est estimée à 56,9 heures74.

La demi-vie terminale du Trametinib après administration d’une dose unique est de

127 heures. L’excrétion fécale est la voie majoritaire d’élimination alors que l’excrétion

urinaire représentait moins de 19 % 75,81.

La demi-vie d’élimination du Cobimetinib est de 43.6 heures, et son excrétion est

surtout fécale (76,5 %) puis urinaire (17,8 %).

• Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que des taux de bilirubine

et/ou d’ASAT légèrement élevés n’ont pas d’effet significatif sur la clairance orale du

Dabrafenib, du Vémurafenib et du Trametinib. En outre, l’insuffisance hépatique légère, n’a

pas d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques des métabolites du

Dabrafenib71,72,74,75,81. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une

insuffisance hépatique modérée à sévère.

Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire étant les principales voies

d’élimination du Dabrafenib, du Vémurafenib et du Trametinib, leur administration doit être

envisagée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

Pour le Cobimétinib, des analyses ont été conduites chez des patients atteints d’insuffisance

hépatique légère (n=6), modérée (n=6) et sévère (n=6). L’exposition générale au Cobimétinib

total chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée a été à peu près la

même que chez les sujets sains; chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique grave,

l’exposition au Cobimétinib a été réduite de 31 %, ce qui n’est pas jugé important sur le plan

clinique. Une demi-vie plus longue a aussi été notée chez les sujets atteints d’insuffisance

hépatique légère, modérée et grave.

• Insuffisance rénale

Les analyses pharmacocinétiques suggèrent qu’une insuffisance rénale légère n’a pas

d’effet sur la clairance orale du Dabrafenib, du Vémurafenib ou du Trametinib72,74,75,80,81.

Bien que les données dans l’insuffisance rénale modérée soient limitées, elles ne semblent

40

indiquer aucun effet cliniquement significatif. Aucune donnée n’est disponible chez des sujets

présentant une insuffisance rénale sévère. Un cas de patient hémodialysé traité par Dabrafenib

et Trametinib a été récemment publié82.

La pharmacocinétique du Trametinib a été caractérisée par une analyse

pharmacocinétique de population, chez 223 patients qui présentaient une insuffisance rénale

légère et 35 patients qui présentaient une insuffisance rénale modérée inclus dans les essais

cliniques avec le Trametinib. L’insuffisance rénale légère à modérée n’a pas d’effet sur

l’exposition au Trametinib (<6%). Aucune donnée n’est disponible chez des sujets présentant

une insuffisance rénale sévère.

L’élimination rénale du Cobimétinib est minime. Une analyse sur 150 patients atteints

d’insuffisance rénale légère, 48 d’insuffisance rénale modérée n’a pas montré d’effet de

l’insuffisance rénale légère à modérée sur l’exposition au Cobimétinib. Les données sur

l’insuffisance rénale grave ou terminale sont insuffisantes73.

6. Autres cibles potentielles

Des mutations de KIT ont été mises en évidence dans moins de 1% des mélanomes.

Leur survenue est plus fréquente dans les mélanomes acraux ou muqueux122. Les inhibiteurs

de KIT peuvent avoir une efficacité sur les mélanomes mutés KIT123. Des études de phase 2

concernant des inhibiteurs de KIT ( imatinib ou nilotinib) ont démontré que la mutation et/ou

l’amplification du gène KIT constituait une cible thérapeutique potentielle 124–126.

Des mutations du gène NRAS, situé en amont de BRAF sur la voie des MAP kinases,

existent dans 15 à 30% des mélanomes 127. Ces mutations sont souvent associées à des

mélanomes plus agressifs et un pronostic plus sombre128. Actuellement, aucune thérapie

ciblant NRAS de façon spécifique n’a été approuvée. Les inhibiteurs de MEK semblent

cependant potentiellement utiles : le binimetinib, inhibiteur de MEK a été évalué dans un

essai de phase III (NEMO)129, avec une médiane de survie sans progression de 2,8 mois dans

le groupe binimetinib contre 1,5 mois dans le groupe dacarbazine (HR 0,62 [IC95% 0,47-

0,80]).

41

III. Cancers, thérapies ciblées et sujet âgés.

A. Evaluation onco-gériatrique

L’incidence du cancer augmente régulièrement au cours de la vie. Le cancer est donc

surtout une pathologie du sujet âgé. En 2011 en France, 211 743 nouveaux cas de cancers sont

estimés chez les personnes âgées de 65 ans et plus, soit près de 58 % des cancers estimés tous

âges confondus. Pour les personnes les plus âgées (85 ans et plus), 33 721 nouveaux cas de

cancers sont estimés, soit 9 % de l’ensemble des cas de cancers diagnostiqués (7,4 % chez

l’homme et 11,6 % chez la femme). Pour les personnes âgées de 85 ans et plus, le nombre de

décès dus au cancer est estimé à 30 320, soit 20,6 % de l’ensemble de la mortalité par cancer

en 20113.

La population âgée est une population hétérogène. Dans la plupart des études

oncogériatriques, l’âge minimal pour faire partie de la population âgée est de 70 ans. L’âge

chronologique n’est pas un critère suffisant pour caractériser cette hétérogénéité, et

l’évaluation oncogériatrique doit permettre d’identifier les fragilités liées à l’âge et/ou au

contexte néoplasique.

La classification de Balducci individualise 3 groupes parmi la population âgée après

évaluation gériatrique : « fit » ou « en forme », vulnérables, et fragiles130. Les patients « en

forme » ou « fit » n’ont pas de comorbidités significatives, sont autonomes, et peuvent

bénéficier des mêmes thérapeutiques que les patients plus jeunes, sans que leur âge ne les

expose à un surcroît inacceptable de toxicité. Les patients fragiles sont des patients âgés qui

présentent, en plus du cancer, plusieurs fragilités :de multiples comorbidités, des syndromes

gériatriques (troubles de la marche, atteinte cognitive majeure, troubles thymiques,

dénutrition, fragilité sociale) qui limitent la prise en charge de la maladie cancéreuse. Les

patients vulnérables présentent généralement des comorbidités significatives (hypertension,

diabète, neuropathie, dépression ou troubles cognitifs) qui peuvent compliquer la réalisation

du traitement, ou bien encore décompenser sous l’effet des thérapeutiques anticancéreuses. Le

but de l’évaluation oncogériatrique est de reconnaître ces patients, d’identifier les

comorbidités, ou les limitations sociales et environnementales des patients, afin de mettre en

place des mesures durant le traitement qui permettront d’améliorer la tolérance au traitement.

42

L’évaluation gériatrique de patients atteint de cancer repose sur l’utilisation d’une échelle

de dépistage des fragilités validée par l’INCa en cancérologie (questionnaire G8 – Etude

ONCODAGE 131) qui peut être complétée, en cas de score ≤14, par une évaluation gériatrique

approfondie (comprehensive geriatric assessment = CGA), recommandée par la SIOG

(International Society of Geriatric Oncology) qui vise à évaluer la personne âgée dans son

ensemble, s’attachant de manière systématique à couvrir tous les aspects du vieillissement et

de ses conséquences.

Corre et al. ont démontré que les patients ayant reçu une évaluation gériatrique avaient

le même pronostic que les patients n’ayant pas reçu cette évaluation alors qu’ils recevaient

moins de chimiothérapie mais de meilleurs soins de support132.

Une évaluation oncogériatrique complète est relativement longue (environ 1 heure),

avec de multiples éléments à considérer :

-état fonctionnel

-comorbidités

-médicaments

-état nutritionnel

-état cognitif

-état psychologique

-syndromes gériatriques

-statut socio-économique.

Elle doit être réalisée spécifiquement par un gériatre formé à l’oncologie, qui utilise

différents outils afin de la réaliser133.

43

Figure 10 : Questionnaire G8. D’après Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, et al. Screening for

Vulnerability in Older Cancer Patients: The ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study.

B. Observance des thérapies orales anticancéreuses chez le sujet âgé

Les thérapies ciblées disponibles dans le mélanome métastatique sont des spécialités

orales. Depuis quelques années, les thérapies orales pour les patients atteints de cancer se

multiplient. Elles sont souvent mieux admises par le patient qu’un traitement par voie

intraveineuse, et permettent de limiter certaines dépenses liées à l’administration des produits

intraveineux comme le coût des hôpitaux de jour. Cependant, elles requièrent une observance

rigoureuse de la part du patient et donc son implication, difficilement contrôlable par le

médecin.

44

L’observance est difficile à évaluer, et l’a peu été dans les essais cliniques de thérapies

orales, mais on estime entre 46 et 100% l’observance selon les études. L’observance améliore

l’efficacité du traitement tandis que la non observance réduit le bénéfice thérapeutique

clinique optimal et fait augmenter les coûts liés à la santé134.

C. Exemples d’études de thérapies ciblées dans la population âgée.

Les voies de signalisation impliquées dans la cancérogénèse font désormais l’objet de

traitements ciblés par de petites molécules disponibles par voie orale dans de multiples

cancers.

La tolérance et l’efficacité de ces molécules ont parfois été étudiées dans des

populations « âgées », le plus souvent avec des données issues d’analyses en sous-groupe

d’essais cliniques de phase II et III, et parfois quelques données de « vraie vie ». Les essais

cliniques spécifiques pour les populations âgées sont cependant rares. Dans ces études, l’âge

de la population dite « âgée » est hétérogène et varie de >65 ans, >70 ans et >75 ans.

De façon globale, les patients âgés ou très âgés sont souvent sous représentés dans les

essais cliniques impliquant des thérapies ciblées, avec uniquement 32% de patients âgés de

plus de 65 ans dans des essais cliniques135.

Cette problématique des thérapies ciblées dans la population âgée a récemment fait l’objet

d’une revue de la littérature136.

1. Cancer du poumon

Plus de 30% des cancers pulmonaires non à petites cellules sont diagnostiqués chez des

patients de plus de 70 ans, mais peu d’informations sont disponibles concernant l’efficacité

des thérapies ciblées dans cette population.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) ont montré leur efficacité dans le traitement des

adénocarcinomes pulmonaires non à petite cellules chez des patients présentant une mutation

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) et sont désormais utilisés en première ligne de

traitement.

a. Erlotinib

Dans une étude de phase IV137, chez des patients non sélectionné, récusés pour la

chimiothérapie, une analyse des patients âgés (≥70 ans, 7% n = 485), traités par erlotinib en

45

première ligne, a montré une augmentation du taux de contrôle de la maladie dans la

population âgée par rapport à la population générale (79% versus 69%). La survie globale et

la survie sans progression médianes étaient similaires dans les 2 groupes. La toxicité était plus

fréquente (18% chez les plus de 70 ans versus 12%) et plus importante (7% et 4%) chez les

patients âgés. Les arrêts de traitement en lien avec des effets secondaires étaient plus

fréquents dans la population âgée (10% versus 5%).

Une étude observationnelle japonaise de 307 patients138 (dont 74 patients d’âge

supérieur à 75 ans), a rapporté une efficacité et une toxicité similaire de l’erlotinib chez les

patients âgés de plus de 75 ans. Il y était aussi fait mention d’un sous-groupe de patients très

âgés (≥80 ans, n=20), avec une toxicité et un contrôle de la maladie similaires (60% vs 45%)

au reste de la population.

Une autre étude japonaise139 de patients non sélectionnés prenant de l’erlotinib, avec

une analyse stratifiée en groupes d’âge ( ≤75 ans, >75 ans, et ≥85 ans (n=148)) a montré une

efficacité et une tolérance comparables aux données de la population générale, y compris pour

les patients d’âge supérieur à 85 ans (survie sans progression médiane de 72 jours versus 65

jours chez les patients d’âge inférieur à 75 ans). La toxicité à type de pneumopathie

interstitielle était identique entre les groupes d’âge.

Un essai clinique spécifique évaluant l’erlotinib dans une population âgée de plus de

75 ans, ayant déjà été traité antérieurement par chimiothérapie, a été réalisé 140. La survie sans

progression médiane était de 5 mois (IC95% = 2,3-7,6 mois), et la survie globale médiane

était de 12,2 mois (IC95% = 6,1-24,7 mois). Les effets secondaires les plus fréquents étaient

les troubles cutanés, l’asthénie et l’anorexie. 32.5% des patients ont eu une réduction de dose.

Les toxicités aigues étaient plus fréquentes que dans la population générale et les auteurs

émettent l’hypothèse d’une modification des propriétés pharmacocinétiques avec l’âge, étant

donné les résultats d’une étude pharmacocinétique monocentrique qui mettait en évidence une

concentration moyenne d’erlotinib 1,5 fois plus importante chez les patients de plus de 75 ans

et doublée chez les plus de 80 ans.

b. Gefitinib

Dans une étude observationnelle de 55 patients de plus de 75 ans traités par gefitinib

en première ligne et présentant une mutation EGFR, Tateishi et al. 141, ont montré un taux de

réponse de 72% et une PFS et une OS médiane de 13,8 et 29,1 mois, respectivement, avec une

toxicité similaire à la population plus jeune.

46

L’étude INVITE 142 , cohorte de patients âgés non sélectionnés ( âge ≥70 ans, n=196)

comparant le gefitinib avec une chimiothérapie par vinorelbine, a montré une survie globale,

une survie sans progression et un taux de réponse comparable, avec une meilleur tolérance du

gefitinib. Une autre étude rétrospective143 chez 62 patients de plus de 75 ans, a montré une

survie sans progression de 13mois et une survie globale médiane de 19 mois.

c. Afatinib

Les données concernant l’afatinib, TKI de seconde génération, sont issues d’analyses en

sous-groupe (chez les plus de 65 ans) des essais randomisés contre chimiothérapie, avec des

résultats comparables à la population plus jeune en termes d’efficacité144. Aucune étude

spécifique pour la population âgée n’a été publiée, un essai clinique de phase IV chez les plus

de 70 ans est actuellement en cours.

2. Cancer du rein

a. Inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles (TKI)

Des analyses en sous-groupes chez des patients >70 ans sont disponibles dans des

essais cliniques pour le sunitinib et le sorafenib, 2 traitements angiogéniques approuvés dans

le cancer du rein. D’après une méta-analyse portant sur 6 essais cliniques comparant

l’efficacité et la tolérance du sunitinib de patients âgés de >70 ans (n=202) et de <70 ans

(n=857), l’efficacité était identique dans les 2 populations. Concernant les effets secondaires,

certaines toxicités étaient plus fréquentes dans la population âgée, tels que la fatigue (69% vs

60%), la toux (29% vs 20%), les œdèmes périphériques (27% vs 17%), l'anémie (25% vs

18%) ou la perte d’appétit (29% vs 13%). Les patients présentaient plus d’effets secondaires

de grade 3145.

Les résultats sont identiques avec des données de vraie vie. Brunello et al.146, ont

analysé 68 patients d’âge médian 74 ans (70-88), traités par sunitinib dans six centres italiens.

La moitié des patients avaient eu une évaluation oncogériatrique (CGA) : 13 patients étaient

considérés comme « en forme », 14 comme « vulnérables » et 7 comme « fragiles. Aucune

corrélation n’était démontrée entre la fragilité évaluée par les test oncogériatriques et la

survenue d’effets secondaires graves. Une réduction de dose ou un schéma adapté ( 2

47

semaines de traitements pour une semaine de pause) semblaient intéressants en terme de

réduction de toxicité avec une efficacité conservée dans la population agée147.

Les données concernant le sorafenib sont aussi issues d’analyse en sous-groupe. Dans

un essai rétrospectif148, les patients âgés de >70 ans présentaient plus d’effets secondaires de

grade 3. (45,7% versus 36,7%). En dépit d’une réduction de dose plus importante dans le

groupe des patients âgés (21,4% versus 11,3%), l’efficacité était similaire avec une survie

sans progression médiane de 26,3 versus 23,9 semaines, respectivement.

Concernant le pazopanib, autre ITK, les essais cliniques publiés impliquaient 33% de

patients de plus de 65ans, et 6% de sujets de plus de 75 ans. Aucune différence significative

n’était observée chez ces patients en terme d’efficacité ou tolérance149.

b. Inhibiteurs de m TOR

L’évérolimus est un inhibiteur de m-TOR (mammalian target of rapamycine) utilisé en

seconde ligne dans le cancer du rein métastatique. Dans une analyse de sous-groupe de

patients âgés (>70ans), Porta et al.150, ont rapporté une augmentation similaire de l’efficacité à

la population plus jeune comparé à un placebo (5,1 versus 1,9 mois, HR : 0,19; IC95%, 0,09-

0,37; p < 0,001). Les toxicités étaient similaires à celle de la population plus jeune,

notamment en termes de dyslipidémie et d’intolérance au glucose.

3. Leucémie myéloïde chronique et GIST

Deux études ont rapporté l’efficacité de l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique

dans une population âgée ( >60 ans et >65 ans), avec des taux de réponse au traitement et de

survie similaires à ceux des patients plus jeunes151,152. De plus, les patients âgés (>65ans)

traités par imatinib ont montré des taux de réponse cytogénétiques et moléculaires similaires

aux patients plus jeunes, mais aux dépens d’une plus grande toxicité , entrainant des

réductions de dose et des arrêts plus fréquents153,154.

L’imatinib est aussi utilisé dans le traitement des GIST (tumeurs stromales gastro

intestinales). Une étude, publiée en 2013, s’est intéressé à son utilisation chez 44 patients de

plus de 75 ans. L’âge médian était de 78 ans (75-86). 82% des patients ont eu un effet

secondaire, la plupart de grade 1 et 2. Une réduction de dose a eu lieu dans 45% des cas, et

était significativement plus fréquente chez les patients ayant un score OMS >2 (33,5 versus

48

8,5 %, p = 0,04.). 18% des patients ont eu une interruption de traitement pour intolérance. Un

score OMS <2 était le seul facteur pré thérapeutique associé à une meilleur survie globale.

Aucune corrélation n’a été démontrée entre comorbidités, tolérance ou devenir. La

concentration plasmatique résiduelle était augmentée avec l’âge155.

4. Importance des données de vie réelle

La plupart des données disponibles concernant les thérapies ciblées dans la population

âgée sont donc issus des essais cliniques, ou les patients sont souvent très sélectionnés et ne

reflètent pas la population âgée générale. Ainsi, les données de « vraie vie » où les études sur

des patients non sélectionnés ont parfois mis en évidence des effets secondaires plus

importants du fait de certaines comorbidités plus fréquentes dans la population âgée. Ainsi,

Kozloff et al156ont montré que les antécédents artériels, la prise d’antihypertenseur ou d’un

traitement anticoagulant et le statut OMS étaient des facteurs de risque d’évènements

thromboemboliques artériels sous bevacizumab. De la même façon, l’âge et les comorbidités

cardiovasculaires étaient associés avec la cardiotoxicité du sunitinib ou du sorafenib chez les

patients âgés traités pour cancer du rein157.

De plus, les mêmes effets secondaires n’ont pas forcément les mêmes conséquences

chez les patients les plus âgés. Ainsi, une diarrhée de grade 2, avec 5 selles par jour peut

diminuer la mobilité et l’état général d’une personne âgée, alors qu’elle a moins de

conséquence chez un sujet jeune.

Il est donc important dans ces populations âgées, de considérer, plus que la sévérité

(donc le grade selon la classification actuelle CTC-AE), le retentissement général sur la

qualité de vie du patient.

49

IV. Mélanome et sujet âgé

A. Epidémiologie et caractéristiques cliniques et histologiques

L’incidence du mélanome en France chez les plus de 75 ans est de 2500 nouveaux cas

par an (soit 25,6 % des mélanomes diagnostiqués) en 20133.

Les patients plus âgés ont un pronostic plus péjoratif. Ainsi le taux de survie nette

(survie qui serait observée si la seule cause de décès possible était le cancer étudié) à 10 ans

chez les plus de 75 ans est seulement de 67% contre 87% dans la population plus jeune.3

Dans une cohorte française de 1621 patients atteints de mélanome158, dont 487 de plus de 70

ans, il a été mis en évidence que les sujets âgés étaient atteints de mélanomes présentant des

indices de Breslow plus élevés (2,34 vs 1,35 mm ; P < 0,001), des ulcérations plus fréquentes,

(20,9% vs 12,4% p<0,001), des index mitotiques plus élevés se traduisant par une plus forte

proportion de stade T3 et T4 (36.7%des cas vs 20.1), et des stades plus avancés au diagnostic.

Il existe aussi une plus forte proportion de sous types histologiques nodulaires, acro

lentigineux et de type Dubreuilh chez les patients âgés, qui sont atteints plus fréquemment de

mélanomes de la tête et du cou (29,4%vs 8,7% ; p<0,001). Chez les sujets de plus de 65 ans,

selon plusieurs études épidémiologiques australiennes, américaines et néo zélandaises, le

mélanome survient 2 fois plus en zones photo-exposées de façon chronique qu’en zone de

photo exposition intermittente, et 12 fois plus qu’en zone peu photo-exposée.

Ces différences dans les caractéristiques du mélanome notamment l'épaisseur jouent

certainement un rôle important dans la différence en termes de survie pour cette population

âgée. Ces facteurs peuvent résulter de délais de consultations plus longs chez ces patients du

fait d’un dépistage non réalisé, du fait de vivre seul159 ou d’une sensibilisation moindre aux

signes devant amener à consulter.

Il pourrait aussi s’agir de tumeurs plus agressives, du fait d’une immunité anti

tumorale diminuée à cet âge. Ainsi, la mesure du taux de lymphocytes intra tumoraux, reflet

de l’immunité antitumorale, semble influencer la survie spécifique chez les patients de plus de

65 ans issus de 3 cohortes épidémiologiques160.

50

Le traitement du mélanome est aussi influencé par l’âge. Dans la cohorte de 1621

patients français, le délai de réalisation du traitement chirurgical curatif était plus long après

70 ans, les marges d’exérèse recommandées étaient moins souvent respectées (16,8% vs

5,0% ; P <0 ,001), et un traitement adjuvant était moins fréquemment proposé ou plus

précocement interrompu dans cette classe d’âge158.

Il existe peu de données concernant les thérapeutiques proposées chez les sujets âgés

atteints de mélanome métastatique.

B. Thérapeutiques dans le mélanome métastatique et population âgée

Le sujet a fait l’objet de revues de la littérature par Du-Thanh et al161 ou Friedman et

al.162, en ce qui concerne l’immunothérapie et les thérapies ciblées.

En dehors d’analyse en sous-groupes dans des essais cliniques de phase II et III, il

existe peu de données sur l’efficacité et la tolérance des thérapies ciblées et de

l’immunothérapie dans la population âgée.

1. Immunothérapie

Selon les registres américains de la FDA (Food and Drugs Administration), les adultes

de plus de 65 ans composaient 28% des patients des essais cliniques traités par ipilimumab,

39% des patients traités par nivolumab ou pembrolizumab. De même, 9% des patients traités

par nivolumab étaient âgés de 75 ans ou plus.

Une méta analyse incluant 4725 patients traités par immunothérapie pour des cancers

pulmonaires, rénaux ou des mélanomes dans des essais de phase II/III a montré une survie

globale prolongée chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une analyse en sous-groupe a

aussi montré une efficacité sur la survie globale pour les anti CTLA-4 chez les patients de

plus de 75 ans, mais pas pour les anti PD-1163.

Sileni et al. ont étudié l’efficacité et la tolérance de l’ipilimumab chez des patients de

plus de 70 ans : il n’y avait pas de différence en terme de survie globale (8 mois (95% CI 7,2–

10,6) pour ≥70 ans et 7 mois (95% CI 6,1–7,9) pour < 70 ans; p = 0,17); les taux d’effets

indésirables étaient similaires dans les 2 groupes164.

Dans l’essai CheckMate 066, le traitement par Nivolumab, comparé à la Dacarbazine,

avait un HR de 0,44 (0,24–0,81) chez les patients de 65–75 ans et un HR de 0,25 (0,10–

51

0,61) chez les patients de ≥75 ans53 : il existe donc un bénéfice au traitement par Nivolumab

par comparaison avec la Dacarbazine, y compris pour les populations âgées.

L’incidence des effets indésirables chez les patients plus âgés ne semble pas très

différente de la population générale. Dans l’essai Checkmate 069165, le même taux d’EI était

rapporté chez les patients âgés de moins de 65 ans (54%) et de plus de 65 ans (52%) dans le

bras associant Nivolumab et Ipilimumab. Une série de patients de plus de 80 ans traités par

immunothérapie (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab ou nivolumab+ipilimumab) a fait

l’objet d’un résumé à l’ASCO 2016. Parmi les 106 patients, 28% ont nécessité un traitement

par corticothérapie systémique pour un effet indésirable166. L’arrêt précoce du traitement pour

toxicité était fréquent (31% sous ipilimumab, 20% sous anti PD1, et 50% sous combinaison

anti PD1 et antiCTLA 4).

2. Thérapies ciblées

Dans l’étude de phase III comparant Vémurafenib et Dacarbazine, 50 patients étaient

âgés de plus de 75ans, et 160 de plus de 65 ans (sur 337). Dans le groupe 65-74 ans, le

hazard-ratio (HR) dans le groupe Vémurafenib, est de 0,12 (IC 95 %:0,03—0,47), comparable

à la population générale, en faveur d’une supériorité de l’inhibiteur de BRAF. Ce résultat

n’était pas retrouvé pour les patients de plus de 75 ans, chez lesquels le HR est à 0,60 (IC 95

% : 0,23—1,55), non significativement supérieur au Déticène66.

Pour l’étude pivot concernant le Dabrafenib65, l’âge des patients allait jusqu’à 93 ans (

âge médian 53 ans), mais il n’existait pas de données ni d’analyse par classe d’âge.

Dans l’étude comparant le Vémurafenib seul à l’association Vémurafenib—

Cobimetinib 115, 27 % des malades (133/495) avaient plus de 65 ans, soit 26 % (64/247) des

malades recevant l’association des deux molécules et 28 % (69/248) de ceux recevant le

Vémurafenib seul. Chez ces patients, l’association était bénéfique en termes de survie sans

progression et de survie globale, de la même façon que dans la population générale.

Dans l’étude comparant l’association Dabrafenib-Trametinib au Dabrafenib seul116,

l’analyse en sous-groupes montre que si le bénéfice en survie sans progression est en faveur

de l’association des deux molécules chez l’ensemble des patients (HR = 0,75 ; IC95 % :

0,57—0,99), celui-ci n’est plus significatif chez les malades de plus de 65 ans (HR = 1,09 ; IC

95 % : 0,63—1,70).

52

Aucun profil de tolérance particulier des sous-groupes de patients âgés n’a été décrit

dans les essais. La seule étude concernant la tolérance ayant une comparaison par classe d’âge

incluait 3226 patients dans une étude multicentrique ouverte avec le Vémurafenib88. 257

(8%) patients ≥75 ans étaient traités par Vémurafenib. Ces patients avaient plus d’effets

indésirables de grade 3 et 4 (59% versus 43%), tels que carcinomes épidermoïdes cutanés

(18% versus 6%), kerato-acanthomes (10% versus 6%) et allongement de l’intervalle QT (3%

versus <1%).

V. Problématique

Il n’existe donc pas à l’heure actuelle, à notre connaissance, de données de « vraie

vie » sur les bénéfices et les effets secondaires des thérapies ciblées dans le mélanome chez

les sujets très âgés. En dépit de leur efficacité, ces traitements oraux, avec leurs effets

secondaires spécifiques, peuvent être particulièrement bouleversants pour la population âgée

et avoir un réel impact sur la qualité de vie. Il est parfois difficile, dans la pratique

quotidienne, de déterminer si ces patients bénéficient réellement d’un tel traitement, c’est

pourquoi, nous avons, à travers une étude rétrospective et monocentrique au CHU de

Bordeaux, étudié le profil de tolérance et d’efficacité des inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK

dans une cohorte de 36 patients de 80 ans et plus, atteints de mélanome métastatique.

53

ARTICLE

Safety and efficacy of BRAF/MEK targeted therapy in very

elderly patients with metastatic melanoma.

Anouck Lamoureux1, Léa Dousset1, Caroline Dutriaux1, Cécile Mertens2, Emilie Gérard1,

Sorilla Prey1, Marie Beylot-Barry1,3, Anne Pham Ledard1,3.

1. Dermatology Department, CHU de Bordeaux, F-33000 Bordeaux, France.

2. Geriatry Department, CHU de Bordeaux, F-33000 Bordeaux, France

3. INSERM U1053, Team 3 oncogenesis of cutaneous lymphoma, Univ. Bordeaux, F-33000

Bordeaux , France

Introduction:

The incidence of melanoma has been multiplied by 4 in the past 30 years. In France, it is the

6th most frequently diagnosed cancer for women, and the 8th for men1. In the United States,

more than 40% of melanomas are diagnosed in patients older than 65 years2. In France,

incidence rates exceed 25 per 100 000 in men and women older than 65 years compared to 7.6

per 100 000 and 9.5 per 100 000 in men and women of any age, respectively2. Disease

specific survival rate is lower in older patients than in younger ones3,4. The management of

those patients can be tricky, due to age-related problems including comorbidities and social

issues, treatment toxicity and observance of the patient. In the last 10 years, the treatment of

metastatic melanoma has changed drastically with the approval of targeted therapy and

checkpoint inhibitors, which have modified the prognosis of the disease and the management

of patients. Combined BRAF and MEK inhibition, targeting the mitogen-activated protein

kinase (MAPK) pathway, is actually a standard therapy in melanoma harboring BRAFV600

mutation since Vemurafenib plus Cobimetinib or Dabrafenib plus Trametinib have been

approved. The combination therapy as compared to BRAF inhibition alone increase the

treatment efficacy and decrease the cutaneous adverse effects of BRAF inhibitors when they

are used alone. In real life setting, we have to treat patients with metastatic melanoma

including very elderly patients. One can wonder if potential side effects could be so

54

deleterious that the benefit ratio would not favor treating these patients. There is few data on

the safety and efficacy of targeted therapies in the elderly population, outside of subgroup

analysis in the pivotal trials5,6. Furthermore, most elderly patients included in these trials were

considered to be fit, however they do not represent the entire elderly population.

This prompted us to analyze retrospectively in our center all patients over 80 years with

metastatic melanoma treated with targeted therapy (BRAF inhibitor, with or without MEK

inhibitor). The primary endpoint was to assess safety of the therapy in this population.

Secondary endpoint was to assess efficacy in the cohort.

Material and Methods:

Inclusion criteria

All patients over 80 years treated in the Dermatology Department (University hospital of

Bordeaux, France) with Vemurafenib or Dabrafenib combined or not with Cobimetinib or

Trametinib, respectively, during at least one month were identified retrospectively via

hospital databases. Patients were included if they were 80 years or over at the time of

treatment, including patients who started the treatment before their 80th birthday. Our

monocentric retrospective study included all patients meeting the age inclusion criteria treated

from January 1, 2011, to July 30, 2017.

Data collected

Data collected at the time of treatment introduction were: age, gender, general condition

(comorbidities, Charlson's comorbidities score), biologic data (albumin, lymphocyte count,

creatinine), disease characteristics (TNM stage7, LDH, cerebral involvement) and prior

therapies. Molecule detail and dosage at the introduction, and during follow up were recorded.

Specific AE (AEs) were assessed according to the medical records and graded with the

Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) version 4.0 from the US

National Cancer Institute. Occurrence of AEs was recorded focusing on the grade, type, time

to onset, number and duration of hospitalizations, temporary of definitive discontinuation of

treatment, invasive medical procedures, and outcome.

Full dosage for Vemurafenib, Dabrafenib and Trametinib was 960mgx2 per day, 150mgx2

per day and 2mg per day respectively.

55

When realized, pharmacologic plasma concentration of the molecules were retrospectively

recorded8. Values usually described in literature for trough plasma concentration of

dabrafenib are 25-50ng/ml, and 10-13.6ng/ml for trametinib but no therapeutic range for

efficacy has been properly assessed. Up to now there is no recommended plasma

concentration for BRAF inhibitors and MEK inhibitors.

We considered overdose for dabrafenib plasma concentration above 50 ng/ml, which goes in

the same direction as a recent work indicating that a dabrafenib trough plasma threshold of 48

ng/ml can predict the occurrence of adverse events9. For Trametinib we considered values

above 13.6ng/ml, as they were usually the maximal threshold value observed in literature.

Underdosage cannot be defined as there is no data for the minimal effective concentration for

dabrafenib or trametinib. We considered values below 25ng/ml for dabrafenib, and 10ng/ml

for trametinib, as it is the mean minimum threshold value usually found in literature.

Response rate, statistical analysis

Disease response was evaluated with clinical assessment and complete CT scan after 8 weeks

and every 8 weeks during therapy until progression, death or until the last follow up (30 July

2017). Overall survival (OS) was defined as the time interval from the date of the first

treatment assumption until death or last date of follow-up, in case of censored observations.

Progression free survival (PFS) was defined as the time interval from the first treatment

assumption to the detection of progression or to death from any cause, whichever occurred

first. Last visit date was used in case of censored observations. Survival curves were

estimated using the Kaplan-Meier method. Differences between groups were evaluated by

Fisher’s exact test for categorical variables and Mann-Whitney=Wilcoxon’s test for

continuous variables.

Results :

Patients and treatment regimen

Thirty-six patients met the inclusion criteria. Patients and disease characteristics are detailed

in Table 1. Median age was 83.6 years (range: 78-93). Female / male ratio was 1.4/1. M

stages were M1C (n=20, 55.5%) including 5 patients with cerebral involvement, M1b (n=4,

11.1%) and M1a (n=8, 22%). Sixteen patients had an asymptomatic disease at the start of the

treatment. Most patients were ECOG status 0 and 1 (8 and 16, respectively). Mean Charlson

score was 4.5. Four patients had cognitive impairment, 10 had a chronic heart disease and 28

high blood pressure. Mean follow up duration was 17months.

56

One patient had a grade 4 chronic kidney disease (creatinine clearance using MDRD:

18ml/min/1.73m2), 3 had a grade 3 chronic kidney disease (creatinine clearance using

MDRD: 43-51ml/min/1.73m2), and 17 had a grade 2 chronic kidney disease (creatinine

clearance using MDRD: 62-89ml/min/1.73m2). No patient had hepatic insufficiency.

Among 36 patients, 11 and 19 received Dabrafenib and Vemurafenib as a monotherapy,

respectively, and 6 patients received a combination of Dabrafenib and Trametinib. Two

patients received Vemurafenib as part of the clinical trial COBRIM10. For 33 patients

(91.6%), it was a first line therapy. For the others, targeted therapy was preceded by

Dacarbazine (n=2) or by 3 prior treatments including Ipilimumab (n=1).

During treatment, 4 patients switched: from Vemurafenib to Dabrafenib as monotherapy

(n=2), from Dabrafenib to Vemurafenib (n=1), from Vemurafenib to Dabrafenib+Trametinib

(n=1).

29 patients did not receive a combination therapy including MEK inhibitor: in 19 cases

because of the absence of approval in France at the time of treatment, and in 4 cases because

of cardiac comorbidity. Other reasons were: refusal from patient (3 cases), acceptable

response with monotherapy started before the MEK inhibitor approval in France (3 cases).

Drug combinations

Our patients were taking an average of 5.9 treatments, including 7 patients with anti-epileptic

drugs (5 taking levetiracetam, 1 taking gabapentine, 1 taking depakine), and 15 with proton

pump inhibitors. Anti-epileptic drugs are CYP2C8 et 3A4 inducers, known to reduce

exposure to the treatment in vitro, whereas proton pump inhibitors can reduce absorption of

Dabrafenib, although their role does not seem clinically significative in pharmacology studies.

Baseline characteristics No. (%)

Age (years) : Median, range 83.6 (78-93)

Gender: Male / Female 21/15

Histologic subtype

-SSM

-lentigo maligna melanoma

-nodular

-Regressive

-desmoplastic

-Unknown

-NA

-not classified

Breslow thickness

22 (61)

2 (5.5)

4 (11.1)

1 (2.7)

1 (2.7)

3 (8.3)

2 (5.5)

1 (2.7)

57

-mean

-median, range

BRAF mutation :

-V600E

-V600K

-V600R

-D594N

4.28

3.75 (0.9-10.8)

24 (66,6)

10 (27,7)

1 (2.7)

1 (2.7)

M Stage

M0

M1a

M1b

M1c

Cerebral metastasis

symptomatic

asymptomatic

4 (11)

8 (22.2)

4 (11.1)

20 (55.5)

5 (13.8)

1

4

Lactate Dehydrogenase level

< upper limit of normal range

> upper limit of normal range

NA

9 (25)

18 (50)

9 (25)

Previous systemic therapy

Target therapy as first line therapy

Target therapy as second line therapy or more

- after PD1 inhibitor

- after chemotherapy

33 (91.6)

3 (8.3)

1

2

Type of targeted therapy

-Vemurafenib alone

-Dabrafenib alone

-Dabrafenib+ trametinib

Including switch of BRAF inhibitor:

-Vemurafenib to Dabrafenib

-Vemurafenib to Dabrafenib+Trametinib

-Dabrafenib to Vemurafenib

20 (52.7)

13 (30.5)

7 (16.6)

4

2

1

1

Geriatric assessment

ECOG Status :

0

1

2

≥3

8 (22)

16 (44)

6 (16)

6 (16)

Comorbidities :

Charlson score: mean, range

Myocardial infarction

Congestive heart failure

Peripheral vascular disease

Cerebrovascular disease

Dementia

Connective tissue disease

Chronic pulmonary disease

Peptic ulcer disease

Liver disease

Diabetes

Renal disease

Other tumor (non-metastatic)

4.5 [3-13]

14

10

7

6

4

2

1

3

0

5

1

8

58

BMI

median, range

BMI <22

26.7, [17.6-32]

4

Personal situation

With family at home

Alone at home

Institution

16 (44)

13 (36)

5 (14)

Serum albumin (g/L):

median, range

>35

≤35

NA

Lymphocyte count (G/L)

median, range

<1G/L

<0.5G/l

Hemoglobin (g/l)

Median,range

Clearance using MDRD ( ml/min/1.73m2)

60-90

30-59

15-29

39, [31.4-58]

26 (72)

3(8.3)

7(19.4)

1.04, [0.3-2.4]

14

1

12.3 (8.2-14.6)

17

3

1

Table 1. Baseline Characteristics of the study group (n=36). BMI: body mass index, NA: not

available.

Safety

Specific adverse events (AEs) and outcome

Detailed description of AEs is provided in Table 2. 123 AEs were recorded in thirty-five

patients (97%). Fifteen patients (41%) experienced grade 3 events, including 12 infiltrative

squamous cell carcinomas, 2 cases of fever (>40°C for less than 24h) and one case of fatigue.

Most common AEs were fatigue (72%) and cutaneous disorders (69%) followed by anorexia

(36%), weight loss (33%) and arthralgia (33%). Cutaneous AEs were commonly seen with

vemurafenib (14 out of 20, 70%), including 9 verrucous papillomas and 7 cutaneous SCC)

while fever was experimented with Dabrafenib (4 out of 13, 31%). Fatigue and weight loss

were recorded in 69% and 39% of cases of BRAF inhibitor monotherapy, respectively. 85%

of patients exposed to the combination therapy Dabrafenib + Trametinib (n=7) experienced

AEs including fatigue (n=3), cutaneous disorders (n=3) and fever (n=2).

59

Weight loss after 2 months of treatment was superior to 5% of initial weight for 12 patients

(33%), and for 11 patients of those 12 patients after 4 months. Managements of the AEs

(other than targeted therapy dose modifications) consisted in pain medication for arthralgias,

antipyretic drugs for fever, topical keratolytic for keratodermia, symptomatic treatment with

metoclopramide for nausea, racecadotril or diosmectite for diarrhea.

Five patients (14%) were hospitalized due to an AE: 3 for investigations of a persistent fever

(consisting in complete CT scan, blood tests and often IV antibiotics) 1 for asthenia and 1 for

depressed level of consciousness. Invasive procedures induced by AEs were surgical resection

with local anesthesia for infiltrative squamous cell carcinomas or keratoacanthomas in 13

cases.

Patients who experienced grade 2 or over AEs (except cutaneous AE) had not a statistically

significative poorer ECOG status (p=0.72, Fisher exact test) or higher Charlson score (6.75 vs

5.31; p=0.12, Mann Withney-Wilcoxon test).

Personal situation (living at home or in institution) of the patients was not modified during

treatment course in 34 cases ( 94%). One patient was living alone at home and was transferred

to a retirement home following her femoral head fracture during treatment. The other patient

was transferred to a retirement home following the initiation of the treatment, because of a

general state degradation due to the melanoma.

60

Treatment discontinuation

Thirteen patients interrupted the treatment for at least 15 days. Interruptions for radiotherapy

were not taken into account. Reasons for interrupting the treatment were AEs for 7 patients,

complete response for 4 patients, concomitant medical disease not related to the treatment in 2

cases (femoral neck fracture, perforative sigmoiditis). Three patients had more than one

interruption of treatment because of AEs. AEs that resulted in the interruption were grade 1

and 2 for 5 patients, and 2 had a grade 3 fever. Treatment was stopped at the patient request in

4 cases, due to an alteration of his quality of life, and never because of a potential life-

Adverse

events

All

grades Grade 1 Grade 2 Grade 3 Hospitalisation

Fatigue 26(72%) 17 (47%) 8(22%) 1(2.7%) 1

Fever 6

(17%)

3

(8.3%)

1

(2.7%)

2

(5.5%) 3

Malaise 2

(5.5%) 1 (2.7%) 1 (2.7%) 0 0

Confusion 1 0 1 0 0

Depressed

level of

consciousness

1 0 1 0 1

Nausea 4 (11%) 3 (8.3%) 1 (2.7%) 0 0

Diarrhea 6 (17%) 5 (14%) 1 (2.7%) 0 0

Cardiac

dysfonction

3

(8.3%) 2 (5.5%) 1 (2.7%) 0 0

QT

elongation 1 (2.7%) 1 (2.7%) 0 0 0

Ophtalmic

disorder 1 (2.7%) 0 2 (5.5%) 0 0

Anorexia 13

(36%) 8 (22%) 5 (14%) 0 0

Weight loss 12(33%) 8 (22%) 4 (11%) 0 0

Dysgueusia 6 (17%) 6 (17%) 0 0 0

Arthralgia 12(33%) 11

(30.5%) 1 (2.7%) 0 0

Renal

dysfonction 2 (5.5%) 2 (5.5%) 0 0 0

Cutaneous

disorders

25

(69%) 5(14%) 8(22%) 12 (33%) 0

Total 35

(97%) 35 (97%) 16(44%) 15 (41%)

5 (13.8%)

Table 2: Adverse events associated with targeted therapy (including

Vemurafenib, Dabrafenib and Dabrafenib+ Trametinib)

61

threatening AE. Interruptions of treatment induced by AEs lasted for a median of 8.7 weeks

(2-69 weeks). Five of the 7 patients had a asymptomatic disease.

Table 3: Characteristics of patient having treatment interruption because of an AEs.

Four patients (11%) stopped definitively the treatment due to AEs. The cause of definitive

interruption was: congestive heart failure (grade 1) in 1 case, fever (grade 3) in 1 case, fatigue

(grade 2) in 1 case, and diarrhea and arthralgia (grade 1) in the last case. Of them, 3 stopped

at their demand, with the physician agreement, and one stopped because of a poor general

status and congestive heart failure.

Dose modifications

Initial adaptations

An initial dose reduction (BRAF inhibitors and/or MEK inhibitors) was performed for 13 out

of 36 patients (36%). In this patient's subgroup, the Charlson comorbidities score was higher

than in the other subgroup (mean Charlson 7 vs 5; p=0.0012, Mann Whitney-Wilcoxon test).

Twenty-five patients (69%) started the BRAF inhibitor monotherapy at full dosage, 8 at a half

dosage, 1 at 75% dosage and 1 at 66% dosage and 1 at 25%. Of the 6 patients receiving

trametinib in association with dabrafenib, 3 started at full dose and 3 at half-dosage. Reasons

for initial dose reduction was « age » in all cases for the BRAF inhibitors, and « cardiac

disease » in all cases for Trametinib. Among them, 3 patients had later increased their

treatment dose due to good safety profile.

Patient Age ECOG

status

Charlson

score

Reason for

interruption Grade Duration of

interruption(weeks)

1 84 1 5 fatigue 2 2

2 87 0 7 fever 3 18

3 80 1 4 Plantar

keratodermia 1 69/2.57

4 90 0 6 arthralgia 1 8.7/6.8

5 86 1 5 uveitis 1 18

6 83 3 13 arthralgia 1 4.8

7 86 2 10 Fever/arthralgia 3/1 19/10

62

Patients who started with an initial dose reduction did not significantly experience less AEs of

grade 2 or over than patients who started with full dosage (53% vs 86%, OR 5.39 95% CI

[0.8754; 42.8862, p=0.04, Fisher exact test) (table 4).

All treatments AEs with grade ≥2

All fatigue Weight

loss arthralgia fever

Full dose (n=23) 20 5 4 1 1

Dose reduction

(n=11) 7 4 0 0 2

OR(IC95%) 5.39(0.87-42.8) 0.63(0.10-4.02) x x 0.26(0-5.51)

P value 0.04 0.69 0.27 1 0.53

Table 4: Occurrence of Adverse events grade ≥2 based on initial full dose or initial

dose reduction. X=exact confidence levels not possible.

Dose reductions during therapy.

For 25 patients (69%), dose was reduced during the treatment with a median delay before

dose reduction of 30 days, due to AEs for 24 patients (66%) or to elevated dosage in 1 patient.

With Dabrafenib, a dose reduction occurred for 10 patients (76%), for 12 patients with

Vemurafenib (60%), and for 4 patients (57%) with trametinib. In 19 cases (76%), diminution

of posology was accompanied by an improvement of AEs.

Four patients who had started with an initial dose reduction had a second dose reduction

because of a AEs (4/24, 16%), versus 19 of those with the full initial dose (79%).

Only 5 patients kept a full dose posology at all time.

63

Initial dose (%) Dose reduction during treatment (%)****

100% 75% 66% 50% 33% 25% No

reduction

75% 66% 50% 33% 25%

All BRAF

inhibitors*

(n=36)

25 1 1 8 0 1 11 1 2 16 3 3

Vemurafenib

monotherapy

(n=19)

15 1 0 2 0 1 5 1 0 10 0 3

Dabrafenib

monotherapy

(n=11)

6

0 1 4

0 0 3 0 2 4

2 0

Dabrafenib

when in

combination

with

Trametinib

(n=6)**

4 0 0 2 0 0 3 0 0 2 1 0

Trametinib

when in

combination

with

Dabrafenib)**

3 0 0 2 0 1 3 0 0 2 0 1

Table 5: Dose modifications during treatment. 100%=960mgx2 per day for Vemurafenib, 300mg per

day for Dabrafenib and 2mg per day for Trametinib. *Independently of a combination or a

monotherapy. ** Independently of the dose of Trametinib associated. ***Independently of the dose of

Dabrafenib associated.****If multiples reductions during treatment, only the lowest dose was

considered here.

Therapeutic drug monitoring

Twenty-three blood samples for BRAF and MEK inhibitors quantification were performed8,

regarding 7 patients treated with Dabrafenib (n=2), Dabrafenib then Vemurafenib (n=1) or

Dabrafenib and Trametinib (n=4). Only 2 patients were treated with initial full dose and all of

the patients had a dose reduction.

Dabrafenib (with or without combination) was dosed 22 times, with a mean trough plasma

concentration of 65.14ng/ml, with 7 dosages above 50ng/ml (in 4 patients without renal of

liver injury) (53-214ng/ml, mean 94.5ng/ml). Concentrations over 50ng/ml occurred at 33%,

50% and 66% of the full dose. All of them experienced an AE at the time of this dosage

64

(fatigue grade 1-2 or 3, n=3; pyrexia grade 2, arthralgia grade 1), and some required dose

reduction (n=4) or definitive treatment interruption (n=2).

Five times, the trough dabrafenib concentration was under 25ng/ml (7-20.5ng/ml), for 3

patients, among them one patient experienced tumor progression while others had stable

disease or PR. “Under dosage” occurred at 33% and 50% of the full dose. Trametinib was

dosed 15 times, with a mean trough plasma concentration of 5.72ng/ml (2.3-8.8) with no case

over 13.6ng/ml. Thirteen cases were measured below 10ng/ml (2.3-10 ng/ml). Those cases

occurred at 50% or 25% of the full dosage. Among these 13 patients, one experienced disease

progression while dabrafenib dosage was considered as normal.

EFFICACY

At 8 weeks, complete response (CR) was observed in 3 patients (8.3%) while 23 patients

experienced partial response (PR) (63%), 8 stable disease (22%) and progression was

observed in 2 cases (5.5%). At last follow up, 26 patients were dead from disease (72%), 4

were dead of another cause, and 6 were alive including 3 patients with targeted therapy, 1

without any treatment since 2013, and 2 with Pembrolizumab PD-1 inhibitor therapy. Three

patients discontinued the treatment because of a complete response, one of them is currently

in prolonged CR with a PFS of 61 months (5years). One patient died of another cause 5

months after the treatment discontinuation, and another one had a cerebral relapse 1 month

after treatment discontinuation.

Median OS of the whole cohort was 16.04 months and median PFS was 10.12 months (figure

1).

Median OS appeared to be decreased in patients with initial dose reduction (13/36, 36%) as

compared to others (23/36): 8.64 versus 19.5 months, respectively (p=0.016, log rank test)

(figure 2). There was no significative difference for PFS for the patients with initial dose

reduction versus the full dosage subgroup (6 months vs 13months, p=0.19, log rank test).

65

Figure 1: Overall Survival and Progression free survival with targeted therapy (monotherapy

or combination): Kaplan Meier analysis.

Figure 2 : Overall survival depending on initial dose of targeted therapy : Kaplan Meier

analysis.

66

Outcome after discontinuation of targeted therapy.

For the 33 patients who progressed with targeted therapy or had a definitive discontinuation

because of AE, 12 (36%) had a secondary line of treatment. Four patients were treated with a

PD-1 inhibitor, 5 with dacarbazine, 2 with fotemustine, 1 with temozolomide. Seventeen

(42%) patients did not have a secondary line of treatment and received best supportive care

(including 2 patients who refused a secondary line of treatment) and 4 died while taking

targeted therapy (including 1 who died of another cause).

Discussion:

In our cohort of 36 very elderly patients, aged 80 years or over, we report high rate of AEs,

but without grade 4 or 5 AEs, traducing an acceptable safety profile in this population. In this

series, 15 out of 36 patients (41%) experienced a grade 3 AEs. AEs were almost always

reported (97%), with a majority of grade 1-2, and most of grade 3 AEs were cutaneous

squamous cell carcinomas (12 out of 15 grade 3 AEs) that had been treated with surgery.

Even grade 1-2, AEs could be a problem as they had a high impact on quality of life, nutrition

and on general health condition in these elderly patients after a few months of therapy.

Fatigue was the most frequent AE reported, with higher incidence than reported in

randomized control trials (RCT) (75%, 61% and 42% respectively for Vemurafenib,

Dabrafenib and the combination vs 33%, 22% and 27% in the clinical trials)6,11,12. As well,

loss of appetite could represent a big issue in this population, and has been reported here in

45%, 23% with Vemurafenib and Dabrafenib, respectively, versus 16% with Vemurafenib

phase 3 study, and not reported with Dabrafenib. As a consequence, weight loss was also

frequent for each treatment: 40% for Vemurafenib, 31% for Dabrafenib versus 6% in the

BRIM 3 study11 and not reported in the BREAK 2 study12.

Others well known AEs of targeted therapies, described in clinical trials or in “real life”

registries were presents at comparable rates in our patients such as cutaneous AEs, arthralgia,

nausea, fever. Occurrence of AEs in our patients did not seems to depend on comorbidities, as

patient's subgroup with higher Charlson (>6) score did not statistically exhibit more AEs

(p=0.09), and Charlson score was not statistically associated with occurrence of AEs ≥2.

Fatigue, loss of appetite and weight loss, even grade 1-2, could have rapidly a negative impact

on general condition in elderly patients, and therefore, adherence to the treatment could be

67

bad, often leading to dose adjustments or treatment interruptions. Impact on quality of life and

social life of elderly patients due to AEs can be more important than for younger patients,

even for grade 1 or 2 AEs. For exemple, grade 1-2 arthralgia can lead to impaired mobility

during few weeks, and be responsible of decline in autonomy and alter the social life.

As previously reported, pyrexia was often described in the Dabrafenib and combination

groups. In younger patients, this AEs can seem harmless and often well managed with

antipyretics13. In our patients, it sometimes resulted in hospitalizations with extensive check-

ups and sometimes unnecessary antibiotics treatments. The impact of hospitalization in

elderly patients in terms of stress, discomfort, loss of autonomy and the economic burden it

represents is well documented.

To our knowledge, data concerning safety and toxicity of targeted therapy in elderly is

limited and most of it is from subgroup analysis of pivotal trials. Older patients included in

clinical trials are not representative of real-like elderly population and thus the results cannot

be generalized. The only safety study with an age group comparison included 3226 patients in

a multicentric open label study with Vemurafenib14. There were 257 (8%) patients ≥75 years

treated with Vemurafenib. Elderly patients had an increased incidence of serious AEs (grade 3

or more) with 59% versus 43% in younger people. For patients over 75 years old, the

increased AEs were cutaneous squamous cell carcinoma (18% versus 6%), keratoacanthoma

(10% versus 6%) and QT prolongation (3% versus <1%). To our knowledge, elderly-specific

safety has not been reported with Dabrafenib or for combination therapies. In the general

population, a specific cardiac toxicity of the combination treatment had been reported,

attributed to trametinib with 4% of decrease in ejection fraction.15 As decreased ejection

fraction is more frequent in elderly population, this can prove a limiting factor for the use of

the combination in this patient subgroup. Benign and malignant squamous proliferative

disorders related to vemurafenib and dabrafenib have been recognized and reported in the

literature16–18. Vemurafenib and Dabrafenib are associated with the development of cutaneous

SCC and other squamo-proliferative disorders as a result of paradoxical activation of the

MAPK pathway in wild-type BRAF keratinocytes, especially in NRAS mutated

keratinocytes19,20. UV skin exposure is a known mechanism for inducing NRAS mutations.

Higher exposition duration during life to UV may explain why elderly patients had most

frequently cutaneous SCC than in the trials (33% vs 12 and 9% with Vemurafenib and

Dabrafenib respectively, and only 3% with the combination).

68

Overall dose reduction (whether at initiation or during treatment) was performed for 32

patients in our study (88%). In patients enrolled in RCT, dose reductions occurred only in:

22% in the BREAK-2 study with Dabrafenib 12, 45% with Vemurafenib for the phase II

study5 and 38% for the BRIM 3 study11. For the association Dabrafenib and Trametinib, dose

reduction occurred in 33% of the patients6. Even if not significative, initial dose reduction

seems to result into lower frequency of grade 2 and over AEs, such as fatigue and weight loss

than a full dose start. However, initial dose reduction seems to affect the outcome of the

treatment with a reduced OS and PFS. This result must be taken with caution due to the small

number of patients. It might be explained by a poorer general state for those patients since

those patients had a higher Charlson score and a tendency to higher ECOG status. This

strategy of a lower initial dose could be interesting in reducing AEs and increasing adherence

to treatment, but it might decrease PFS and OS, even if the quality of life is better.

In our study, dose modifications were mostly performed without the help of pharmacologic

data, given that no pharmacologic monitoring was performed in routine before 2016.

Interindividual variability was not put in consideration when deciding to reduce a posology.

Recently, an observational study demonstrated that the mean trough Dabrafenib plasma

concentration was higher in patients with AE requiring dose reduction (30%) than in other

patients: 118.6 ng/ml and 33.5 ng/ml respectively (P < 0.0001)9. A dabrafenib trough plasma

threshold of 48 ng/ml could predict the occurrence of adverse events requiring dose reduction.

Generalizing pharmacologic dosage and especially in patients experiencing AEs could

provide help in dose adjustment to reduce those AEs. Vemurafenib and Dabrafenib are highly

bound (>99%) to human albumin. Here all patients had normal albumin levels, but low

albumin dosage could incite to caution in this population. Moreover, elderly population is

often polymedicated, sometimes with treatment that can interfere with the BRAF or MEK

inhibitor. It can be hypothesized that the higher incidence of serious AEs, as demonstrated by

Larkin and al, is related to drug interactions with targeted therapy14.

AEs often led to treatment discontinuation, temporary (19%), or definitive in 4 patients

(11%). For 3 out of 4 patients, definitive discontinuation was performed at the patient request,

despite the physician’s advice to continue targeted therapy.

In this specific population, AEs that can be seen as benign by the physicians or even by

younger patients, have a real impact on the patient quality of life, welfare and finally to the

69

treatment’s observance. Larkin14 showed also a higher number of events leading to

discontinuation in patients taking Vemurafenib aged 75 years and older.

We did not assessed adherence in our cohort, due to a retrospective analysis. It is likely that a

higher number of our patients probably stopped their treatment without reporting it. With the

development of oral systemic therapy for cancer, adherence to the treatment have become an

essential point to ensure its efficacy. The patient is a direct actor of his treatment because he

controls its administration. Older patients have more risk factors of non-adherence21 such as

cognitive impairment, senses (visual, hearing, functional) impairment, comorbidites22,

polymedication 23. A systematic literature review 24showed that adherence rates varied from

46 to 100% in patients taking oral cancer therapy, regardless of their age. This adherence

issue was particularly described with imatinib for chronic myeloid leukemia: adherence was

evaluated at 2/3 in a 2009 study25. Adherence to treatment over time was also studied with the

experience of oral hormonotherapy for breast cancer: a study demonstrated that adherence

after 2 years of treatment was 75%, and 60% for patients over 75 years old. Developing

oncogeriatic assessment for targeted therapy in the future could help identifying potential

barriers to adherence and potentially modifiable risk factors for non-adherence and may

enhance patient adherence and the outcome of the disease26.

Secondary objective was to evaluate efficacy of targeted therapy in older patients. PFS and

OS of our patients were comparable with the results of the clinical trials for the general

population, despite the higher rate of dose reduction and treatment discontinuation.

No real-life data for efficacy of BRAF and MEK inhibitors in elderly population are available,

and the only data on the subject come from subgroup analysis of clinical trials. The pivotal

clinical trial comparing Vemurafenib with Dacarbazine showed an increase of median PFS

(6.9 versus 1.6 months; HR 0.38; 95% CI, 0.32–0.46; p < 0.0001) and median OS (13.6

versus 9.7 months; HR 0.70; 95% CI, 0.57–0.87; p = 0.0008)11 in favor of Vemurafenib,

except for patients ≥75-years old (OR was 0.60 (0.23–1.55)), showing no superiority of

Vemurafenib compared to Dacarbazine. Dabrafenib compared with Dacarbazine also showed

an increase of median PFS in the general population, but no specific data concerning the

elderly population was available12.

In the clinical trial COMBI-D studying combination of Dabrafenib and Trametinib15, PFS was

11 months and OS 25months. About 25% of patients were ≥65 years (n = 166, 23.6%) and

presented similar efficacy for median OS (HR: 0.61 versus 0.74) and median PFS than

70

younger groups. This result was confirmed in another phase III study comparing Dabrafenib

and Trametinib versus Dabrafenib and included a subgroup analysis for patient ≥65 years

(n = 118, 27.9%)6.

For the other combination Vemurafenib and Cobimetinib, results from the phase 2 study were

similar for the elderly subgroups ≥65 years10. Long et al.6 noted better efficacy for patients

<65 years versus elderly patients with better OS at 2 and 3 years (55% and 41% versus 36%

and 27%, respectively) but only 11 patients were present in the « elderly » group. It has been

demonstrated that the high tumor response rates of targeted therapy transform in a rapid

functional and symptomatic benefit for the patient. AEs being very frequent and with

consequence over quality of life and adherence in elderly patients, the risk benefice ratio

could be in favor of watching and waiting until patient is symptomatic or treat with

checkpoint inhibitor first. This problematic needs to be discussed with the patient and its

family.

Targeted therapy in very elderly patients with melanoma is a new challenge. This « real life »

retrospective study, focusing on very elderly patients, suggest that targeted therapies in

melanoma displays a slightly different safety profile than younger patients. Even not qualified

as grade 3 or more, AE as fatigue, loss of appetite and weight loss impaired the patient's

quality of life leading to frequent treatment interruptions and dose reductions. This

monocentric retrospective study is limited by the small number of patients, the heterogenicity

of targeted therapies studied, and the small proportion of combination therapies, who are now

the standard of targeted therapy and contributes to reduce some of the AEs. Improvement of

overall survival in this population needs to be put in balance with the AE that seems to occur

more often, with more consequences in terms of quality of life and adherence. Targeted

therapy is likely to be beneficial for patients with a symptomatic disease, due to its quick

action in reducing tumor volumes, providing a rapid relief and thus, increasing their quality of

life. Risk benefice ratio is different for asymptomatic patients, whose good quality of life

could be alterated by AEs. For very elderly people, strategy of "watch and wait» until the

patient has a symptomatic disease may be discussed with the patient, depending on his

priorities and motivation. Another strategy could be to start at a reduced dosage, despite a

decreased efficacy, but with better tolerance and adherence. Identifying by oncogeriatric

assessment predictive factors for toxicity or difficulties in adherence to the treatment is also

required in order to better select patients eligible for targeted therapy.

71

To confirm this preliminary work, specific clinical trials for the elderly population needs to be

developed, with an emphasis on quality of life and adherence to the treatment, who are the

major stakes for targeted therapy in this population.

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74

ABSTRACT

Introduction :

In the last 10 years, metastatic melanoma treatment has changed drastically with the approval

of targeted therapy and checkpoint inhibitors, which have modified the prognosis of the

disease and the management of patients. There is few data on the safety and efficacy of

targeted therapies in the elderly population, outside of subgroup analysis in the randomized

controlled trials (RCT). This prompted us to analyze all patients over 80 years with metastatic

melanoma treated in our center with targeted therapy (BRAF inhibitor, with or without MEK

inhibitor).

Material and methods :

All patients ≥ 80 years treated with BRAF +/- MEK inhibitors from January 1st 2011 to July

7th 2017 at Bordeaux University Hospital were included retrospectively. Primary endpoint

was to assess safety, secondary objective was efficacy. Data collected were: general status and

disease staging at the time of therapy, adverse events (AE) and their management, and

efficacy.

Results :

Thirty six patients were included, with a median age of 83.6 years, and a median Charlson

score of 6. Median follow up duration was 16 months. Eleven and 19 patients received

Dabrafenib and Vemurafenib as a monotherapy, respectively, and 6 patients received a

combination of Dabrafenib and Trametinib. Thirty-five patients (97%) experienced AE,

including 41% of grade 3: cutaneous squamous cell carcinoma (n=12), fever (n=2), fatigue

(n=1), and 5 patients were hospitalized because of an AE. Most frequent AE were fatigue

(72%), cutaneous AE (69%), anorexia (36%), weight loss (33%), arthralgia (33%). AEs often

led to treatment discontinuation, temporary for 7 (19%), or definitive in 4 patients (11%).

Dose reduction was necessary for 25 patients. Objective response rate at 2 months was 94%.

(n=34: 3complete response, 23 partial response, 9 stable disease). Median OS was 16 months,

median PFS was 10 months.

Discussion:

In this study regarding very elderly patients, we report in an AE rate of 97%. Comparing with

trials studies, the safety profile is different with a higher fatigue and anorexia rates. Most AE

were grade 1-2, but for this frail population, they often led to dose reduction, treatment

discontinuation, or hospitalizations. OS and PFS were comparable to RCT data, for BRAF

inhibitors in monotherapy.

Conclusion:

In this study targeting very elderly patients in a real life setting, AE rates were comparables to

those of a younger population, but minors AE might have a high impact on quality of life and

lead to bad adherence. A global care including oncogeriatricians, oncodermatologists and

pharmacists, might be able to enhance the targeted therapy benefit in this population by a

better knowledge of patients and their environment.

75

DISCUSSION

I. Limites et difficultés

A. Choix de l’âge

La plupart des études ou des sous-groupes de population âgée ont des limites d’âge

hétérogènes, allant en général de 65 à 80 ans. L’iNCa recommande l’utilisation du

questionnaire G8 à partir de 75ans. Mais cette population âgée est très hétérogène, c’est

pourquoi l’évaluation oncogériatrique a développé des catégories afin d’identifier les patients

fragiles ou vulnérables. La question posée dans cette étude, était de savoir si les thérapies

ciblées pouvaient être proposés aux patients âgés les plus fragiles.

La majorité de nos patients n’ayant pas eu d’évaluation oncogériatrique, l’âge de 80 ans nous

a paru le plus adapté, la proportion de patients fragiles et vulnérables augmentant avec l’âge.

Cependant, cette limite d’âge « chronologique » est arbitraire, et ne peut remplacer une

classification selon évaluation oncogériatrique pour sélectionner les patients les plus fragiles.

A noter que la moyenne d’âge des patients d’onco-dermatologie ayant reçu une évaluation

oncogériatrique est actuellement de 85 ans.

B. Hétérogénéité des traitements

Dans cette étude, qui inclue des patients depuis 2011, 19 patients étaient sous

Vemurafenib en monothérapie, 11 sous Dabrafenib en monothérapie, et 6 prenaient la

combinaison Dabrafenib +Trametinib, qui est désormais le traitement de référence. De plus, 4

patients ont eu des modifications d’inhibiteurs de BRAF en cours de suivi, rendant les

analyses en sous-groupe de traitement difficiles.

Par exemple, la médiane de survie globale était de 16 mois pour l’ensemble des patients, mais

seulement de 13mois pour le Dabrafenib, de 13.7 mois pour le Vemurafenib et de 14.5 mois

pour la combinaison. De la même façon, la survie sans progression était plus faible dans

chaque sous-groupe de traitement. Cela peut être expliqué par le fait que ces calculs étaient

réalisés en excluant les patients ayant reçu plus d’un inhibiteur de BRAF, et ces 4 patients

76

avaient des survies globales et des survies sans progression plus élevées (respectivement 34.5

mois et 30.5mois). Or, ces 4 patients étaient tous répondeurs au premier inhibiteur de BRAF,

mais ont tous eu une interruption de traitement prolongée, et un second inhibiteur de BRAF

n’a été proposé qu’après progression lors de l’arrêt du traitement, devant les effets

indésirables avec la première molécule.

II. Tolérance et observance des thérapies ciblées

L’utilisation des thérapies ciblées orales anti-cancéreuses chez la personne âgée représente

un challenge qui va, avec le développement de nouvelles molécules et le vieillissement de la

population, être de plus en plus fréquent.

Plusieurs éléments apparaissent essentiels afin d’optimiser ces traitements, notamment dans le

mélanome métastatique. La tolérance et l’impact des traitements sur la qualité de vie

apparaissent tout aussi importants que l’efficacité dans la population très âgée. Tenter de

définir des facteurs de risque de mauvaise tolérance et de mauvaise observance, afin de mieux

cibler la population qui pourrait bénéficier de ces traitements, et mettre en place des mesures

visant à atténuer ces risques est un des nouveaux enjeux ouverts par l’apparition des thérapies

ciblées orales.

A. Age, tolérance et observance

Dans notre étude, des effets secondaires peu graves, ont parfois eu des conséquences

sur la poursuite du traitement et sur son utilisation optimale (arrêts temporaires, diminution de

dose). L’observance n’a pas fait l’objet de cette étude, mais on peut suspecter, notamment

pour les patients ayant demandé des interruptions de traitement pour effet secondaire, que

celle-ci n’a pas été optimale avant l’interruption de traitement. Ainsi, 4 patients ont indiqué

avoir d’eux même diminué ou arrêté le traitement avant la consultation d’évaluation.

La voie orale déplace en partie la responsabilité du suivi vers le patient le rendant plus que

jamais acteur de sa thérapie et pose principalement la question de l’adhésion et de

l’observance thérapeutique. Celle-ci est entendue comme la prise de la bonne dose au bon

moment, à la bonne fréquence et sans discontinuité (définition de l’ISPOR). Lorsque

l’adhésion aux traitements anticancéreux oraux n’est pas optimale, elle fait courir le risque

d’échec thérapeutique aux patients.

77

Il y a peu de données concernant l’estimation de l’observance des thérapies ciblées orales anti

cancéreuses, la plupart des essais cliniques et études n’incluant pas d’évaluation de

l’observance182.

Une revue systématique de la littérature évaluant 63 articles publiés de 2003 à 2015, a montré

une observance variant de 46 à 100%, selon le type d’étude, la population étudiée, le type de

traitement, et la méthode d’évaluation179. Dans la majorité de ces études, l’arrêt du traitement

était largement attribué à la toxicité, en particulier dans la population âgée. Ainsi, le lien entre

tolérance et observance est très fort.

La mauvaise observance est le plus souvent influencée par des facteurs multiples, complexes

et souvent liés entre eux183. Les patients les plus âgés ont plus de risque de mauvaise

observance176 car ils sont influencés par des facteurs spécifiques à l’âge. Ces facteurs sont

recherchés par l’évaluation gériatrique globale, afin de déterminer certains facteurs de risque

de non observance potentiellement modifiables, et d’intervenir sur ces facteurs, ce qui

pourrait permettre une adhésion à plus long terme au traitement.

Dans la population âgée, les déficits sensoriels, cognitifs et fonctionnels, nombreux et

complexes, sont particulièrement à prendre en compte177. Parfois, des déficits modérés

peuvent être à l’origine de difficultés importantes. Ainsi, l’étude Co-STAR a montré qu’un

déficit cognitif modéré (sans critère de démence) chez des femmes traitées pour des cancers

du sein favorisait la mauvaise observance des traitements anti cancéreux oraux184.

La problématique des thérapies orales anticancéreuses chez la personne âgée a ainsi fait

l’objet récemment de recommandations de la Société internationale d’oncogériatrie185. Elles

indiquent que les médecins devraient contre indiquer un traitement anticancéreux oral si

l’observance ne peut être surveillée, si le risque de toxicité est plus important que le bénéfice,

ou si les interactions pharmacodynamiques sont imprévisibles. Les thérapies orales ne

doivent pas être recommandés aux patients non motivés, peu observants de leurs autres

traitements chroniques, ou ayant une mauvaise compréhension du traitement et de son but.

78

B. Facteurs prédictifs de mauvaise tolérance ?

Dans notre étude, nous avons tenté de déterminer des facteurs prédictifs de survenue

d’effet secondaires et d’interruption de traitement. Les facteurs étudiés étaient liés à l’état

général et aux comorbidités (statut OMS, score de Charlson), aux conditions de vie du patient,

et à des facteurs biologiques, reflets de l’état physiologique du patient.

En ce qui concerne la survenue d’une interruption de traitement (temporaire ou définitive)

(n=9), il n’a pas été mis en évidence une association statistiquement significative pour le

statut OMS, le score de Charlson, l’entourage familial (selon que le patient vit seul à domicile

ou en famille (conjoint, enfants) ou en institution), ou des valeurs quantitatives comme le taux

de LDH, de lymphocytes, d’hémoglobine, d’albumine ou la clairance de la créatininémie (

voir tableau 5 Annexes). Ces mêmes valeurs ont été étudiées avec la survenue d’effets

secondaires de grade >2 (hors cutanés) (n=16), sans mise en évidence là encore d’une

association statistiquement significative ( voir tableau 6 annexes)

Les observations que nous avons pu faire, en dépit de notre faible effectif, montre qu’une

étude sur une plus grosse cohorte serait intéressante, afin de tenter de mieux sélectionner les

patients âgés susceptibles de tirer un bénéfice des thérapies ciblées.

C. Polymédication, observance et iatrogénie

La polymédication est un facteur diminuant l’observance, particulièrement dans la

population âgée178. Celle-ci est définie par l’utilisation concomitante de 5 médicaments ou

plus. Nos patients prenaient en moyenne 5.7 médicaments, et 21 patients prenaient plus de 5

médicaments.

Les pathologies cardiovasculaires, métaboliques ou musculo squelettiques sont fréquentes

chez les patients âgés et fréquemment pris en charge par des médicaments pris au long cours.

Plusieurs travaux rapportent que les patients sous traitement au long cours prennent seulement

la moitié de leurs traitements chroniques de façon adaptée186. Ajouter un traitement oral, qui

nécessite une prise à heure fixe, en dehors des repas187, chez des patients ayant une

polymédicamentation peut être facteur de mauvaise observance.

79

Le Dabrafenib est métabolisé par les CYP3A4 et CYP2C872,77,188. De la même façon, le

Vémurafenib est métabolisé par le CYP3A4 et par mécanisme de glucuronidation 78; Le

Cobimetinib est lui aussi métabolisé par le CYP3A473.

Les anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoine…), rifampicine et millepertuis sont de

puissants inducteurs de ces cytochromes. Les antifongiques et anti rétroviraux sont à l’inverse

de puissants inhibiteurs. Il n’existe pas de données cliniques disponibles démontrant les effets

d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4, de la glucuronidation sur l’exposition au

Vemurafenib, Dabrafenib et Cobimetinib. Cependant, l’administration concomitante de telles

molécules pourrait respectivement diminuer ou renforcer l’exposition optimale à ces

traitements et doit donc être évitée.

Cinq de nos patients étaient sous traitement par Levetiracetam, un inducteur du CYP3A4. Il

est cependant considéré comme inducteur modéré du CYP3A4 et n’a pas fait l’objet d’étude

avec les inhibiteurs de BRAF/MEK. Quinze de nos patients prenaient des inhibiteurs de la

pompe à proton. Les antiacides (IPP et anti H2) jouent aussi un rôle en diminuant l’absorption

du Dabrafenib par altération du ph de l’estomac189, mais les études de pharmacocinétique

montrent que ce rôle ne semble pas cliniquement significatif77.

Les données in vivo et in vitro suggèrent qu'il est peu probable que la pharmacocinétique du

tramétinib soit affectée par d'autres médicaments79.

Ainsi, ces possibles interactions doivent être prises en compte avant prescription des thérapies

ciblées, les inducteurs et inhibiteurs forts doivent être évités, et il parait important

« d’alléger » autant que possible l’ordonnance de ces patients âgés afin de favoriser

l’observance et limiter la iatrogénie.

D. Insuffisances d’organe

Les changements physiologiques et structurels liés au vieillissement, et notamment les

insuffisance d’organe, peuvent altérer le métabolisme du médicament, entraînant une demi

vie d’élimination prolongée, et ce faisant accroissant les effets du médicament190.

Dans notre cohorte, 3 patients présentaient une insuffisance rénale modérée, et 1 seul une

insuffisance rénale sévère. Aucun patient ne présentait d’insuffisance hépatique chronique.

80

Dans la littérature, il existe peu de données concernant l’insuffisance rénale et hépatique et la

prise des inhibiteurs de BRAF et MEK.

Les données de pharmacocinétiques ne montrent pas d’impact des insuffisances hépatiques et

rénales légères et modérées69,72,75,80,191. Aucune donnée n’est disponible chez des patients

présentant des insuffisances sévères en dehors de rares cas cliniques isolés82.

Par ailleurs, ces molécules sont très fortement liées à l’albumine et on peut se demander quel

impact l’hypoalbuminémie, fréquente dans la population âgée, peut avoir sur la distribution, le

métabolisme et l’efficacité des thérapies ciblées. Ainsi, une étude sur 642 patients atteints de

cancers bronchiques non à petites cellules avec mutation EGFR a montré l’impact du ratio

albumine/globuline sur le risque d’échec des inhibiteurs de tyrosine kinase192.

E. L’évaluation oncogériatrique

Quatre de nos patients seulement ont eu une évaluation oncogériatrique avant l'initiation du

traitement. Cela peut s’expliquer d’une part par un état général souvent conservé des patients

(score OMS moyen de 1.3, score de Charlson moyen de 5.9, médian de 4.5), une bonne

autonomie ( 29 patients vivaient à domicile, 4 patients présentant des troubles cognitifs) mais

aussi par le fait que ces traitements sont décrits dans les essais comme « mieux tolérés » que

la chimiothérapie, avec des effets secondaires de moindre grade ou moins menaçants pour le

pronostic vital, par comparaison notamment avec le risque infectieux et hématologique des

chimiothérapies.

Cependant, il a été démontré que l’évaluation gériatrique permet de mieux sélectionner les

patients pouvant tirer un bénéfice du traitement mais aussi d’intervenir sur les facteurs de

risque modifiables afin d’améliorer l’observance.

A noter par ailleurs que sur l’ensemble des patients âgés de 80 ans et plus de notre centre,

présentant une indication de traitement systémique pour un mélanome avec mutation BRAF et

éligibles à une thérapie ciblée, nous n’en avons identifié que 2 qui n’ont pas reçu ce

traitement, l’une en raison d’un allongement de l’intervalle QT contre indiquant le

Vemurafenib, l’autre en raison d’un refus de traitement. Ceci montre que la grande majorité

des patients âgés de 80 ans et plus a été déclarée capable d’entreprendre un traitement par

thérapie ciblée.

81

F. Interventions pour améliorer l’observance

Dans la revue de la littérature sur l’observance des thérapies ciblées par Greer et al.179,

12 études étaient des études interventionnelles cherchant à améliorer l’observance : seules 3

études ont montré une amélioration, mais elles sont limitées par un fort risque de biais. Les

interventions consistaient en un programme de surveillance de l’observance impliquant des

rappels écrits ou téléphoniques aux patients193,194. La communication et l’information sont

essentielles, afin de mieux prendre en compte l’avis des patients, et mieux leur expliquer les

bénéfices attendus et les effets secondaires potentiels. Il existe peu d’études sur l’amélioration

de l’observance par l’éducation thérapeutique. Cependant, l’éducation du patient sur la

thérapeutique et les conséquences de la non observance semble bénéfique195,196. De plus en

plus, le rôle des pharmaciens se développe avec la mise en place de consultations

pharmaceutiques dédiées197, mais aussi celui des infirmiers198,199, avec l’émergence d’un

nouveau métier, infirmier clinicien en cancérologie, encouragé par le Plan Cancer 2014-2019.

III. Suivi thérapeutique pharmacologique

Depuis 2015, il est possible de doser en routine les concentrations résiduelles des

inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK. La méthode utilisée au CHU de Bordeaux a fait

l’objet d’une publication170.

Les études de pharmacocinétique ont montré que les valeurs habituellement retrouvées dans

la littérature de concentration résiduelle de Dabrafenib pour une posologie de pleine dose se

situent entre 26 et 50 ng/ml189. Pour le Trametinib, ces valeurs vont de 10 à 13.6ng/ml75.

Pour le Vemurafenib, les valeurs moyennes mises en évidence dans l’étude de Rousset et al170

sont de 44.5 μg/ml et pour le Cobimetinib de 131ng/ml.

Cependant, actuellement, la fourchette thérapeutique d’efficacité n’est pas bien définie, tout

comme la variation de la concentration résiduelle en fonction de la modification de posologie.

Récemment, l’association entre concentration résiduelle de Dabrafenib et de Trametinib et

survenue d’effet secondaire nécessitant une réduction a été étudiée chez 27 patients171. Dans

cette étude, la concentration plasmatique moyenne de Dabrafenib était significativement

supérieure chez les patients ayant nécessité une réduction de dose, avec un seuil de 48ng/ml.

Aucune association n’a été mise en évidence avec le Tramétinib. Par ailleurs, il existait une

82

variabilité interindividuelle importante pour le Dabrafenib, et la concentration résiduelle

moyenne était plus élevée chez les patients âgés de plus de 60 ans. Aucune différence de

concentration n’était observée entre les patients qui prenaient le traitement à pleine dose ou à

demi-dose.

Sept patients de notre cohorte ont pu avoir ce suivi pharmacologique. Parmi ces patients, 6 ont

eu des dosages réguliers. On observe que chez ces patients, il existe une variabilité intra

individuelle. Ainsi les valeurs des dosages pouvaient varier entre 2 dates de dosage, alors que

la posologie était inchangée. Ceci peut peut-être s’expliquer en partie par le délai entre le

dosage et la dernière prise : un délai de 12h est nécessaire pour atteindre la résiduelle de

Dabrafenib. Nos patients avaient un délai rapporté au moment du dosage variant de 10h à 24h

depuis la dernière prise pour le Dabrafenib et entre 10 et 27h pour le Trametinib.

Par ailleurs, l’ensemble des patients (n=7) avait une concentration de Dabrafenib considéré

comme dans la fourchette habituelle d’après les données de la littérature, alors même que la

posologie correspondait à une dose diminuée (entre 100mg/j et 200mg/j).

Etant donné la forte variabilité inter individuelle des concentrations des thérapies ciblées189,200

et la relation entre concentration plasmatique et survenue d’effets secondaires avec le

Dabrafenib, il semble intéressant de proposer aux patients traités par thérapies ciblées

inhibitrices de BRAF et MEK, et tout particulièrement aux populations âgées, plus sensibles

aux conséquences des effets secondaires, un suivi thérapeutique pharmacologique afin

d’essayer de déterminer la posologie optimale pour chaque patient, « à la carte », comme cela

est actuellement étudié avec d’autres thérapies ciblées comme l’imatinib201,202.

83

IV. Avenir des thérapies ciblées

Le traitement du mélanome métastatique est en constante évolution, et des essais sont

actuellement en cours, associant les 2 principales thérapies innovantes que sont les

immunothérapies et les thérapies ciblées.

A. Combinaison immunothérapies et inhibiteurs de BRAF

Il a été démontré que les inhibiteurs de BRAF et de MEK modulent le

microenvironnement tumoral, entrainant une augmentation de l’infiltration tumorale par les

lymphocytes CD8+, une plus forte expression des antigènes du mélanome et des complexes

CMH, et une augmentation des concentrations d’IFN- γ203,204.

Pour augmenter l’efficacité des thérapies ciblées, plusieurs essais ont ainsi combiné

inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK avec une immunothérapie. Un essai de phase I,

analysant l’administration de Vemurafenib et Ipilimumab chez 12 patients, a été interrompu

précocément en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux205. En revanche, l’association

avec les anti PD-1 ou anti PD-L1, semble être acceptable en termes de toxicité. Dans un essai

de phase 1, le Durvalumab, un anticorps anti PD-L1 type Ig-G1 a été étudié en combinaison

avec Dabrafenib et Trametinib pour les patients avec mutation BRAF, et trametinib seul chez

les patients non mutés206. La cohorte de 26 patients recevant la triple combinaison avait un

taux de contrôle de la maladie de 100%. Les cinétiques de réponse étaient typiques de la bi

thérapie ciblée anti BRAF et anti MEK. Un essai est actuellement en cours, étudiant le

Pembrolizumab en association avec Dabrafenib et Trametinib chez des patients présentant une

mutation BRAF. Dans des résultats préliminaires chez 15 patients, 10 (67%) ont eu des effets

secondaires de grade 3 ou 4 et 5 (33%) et ont arrêté le traitement. Le taux de réponse objectif

était de 60%207. Récemment, l’analyse préliminaire d’une étude de phase 1b de la triple

combinaison de Vémurafenib, Cobimetinib et Atezolizumab (anticorps monoclonal PD-L1)

pour des patients avec mélanome métastatique mutés BRAF, a montré un taux de réponse

objective de 83% (95% CI 64.2–94). Cette association fait l’objet d’un essai de phase III :

TRILOGY. Dans une étude de phase Ib en escalade de dose, l’association Cobimétinib et

Atezolizumab, indépendamment du statut BRAF, montrait pour 20 patients, un taux de

84

réponse objective de 45%, et une durée médiane de réponse de 14.9mois, et l’association fait

donc l’objet d’une étude de phase III, IM SPIRE 170.

B. Traitements séquentiels

Etant donné la toxicité importante mise en évidence dans l’essai associant ipilimumab et

vemurafenib, la stratégie d’un traitement séquentiel et non plus concomitant a aussi été

développée. Cependant, la séquence optimale entre immunothérapie et thérapie ciblée reste

actuellement inconnue. Quelques études rétrospectives ont montré que l’immunothérapie

apparaitrait moins efficace après l’utilisation d’inhibiteurs de BRAF. Ainsi, Ackerman et

al208. a montré que sur 40 patients ayant reçu des inhibiteurs de BRAF et/ou inhibiteurs de

MEK , puis traité en seconde ligne par Ipilimumab, aucun n’a montré une réponse sous

ipilimumab.

Ascierto et coll. ont publié en 2014 les résultats de l’efficacité de traitement séquentiel

Ipilimumab puis Vemurafenib ou Dabrafenib (n=45) et vice et versa (n=48), pour des patients

ayant été traité par Ipilimumab209. Ainsi, sur 93 patients, la survie globale médiane était

significativement plus longue pour les patients ayant été traités par Ipilimumab puis

inhibiteurs de BRAF (BRAFi) par rapport aux patients qui avaient reçu de l’Ipilimumab après

progression sous BRAFi. Cependant, cette étude comporte des biais, et notamment le fait que

les patients avec une atteinte symptomatique ou une forte masse tumorale ont souvent été

traités en premier par thérapie ciblée. L’analyse rétrospective d’Ackerman208 a aussi montré

que les inhibiteurs de BRAF administrés après immunothérapie avaient un taux de réponse

comparable aux inhibiteurs de BRAF utilisés en première ligne208.

Ces données disponibles actuellement proviennent d’analyses rétrospectives, et d’études

précliniques et aucune conclusion ne peut en être tiré. Il est actuellement admis qu’en cas de

mutation BRAF du mélanome, un traitement par inhibiteurs de BRAF et MEK doit être

proposé en première intention surtout en cas de maladie symptomatique, compte tenu du taux

de réponse important et rapide des thérapies ciblées.

Des études sont actuellement en cours, sur la séquence de traitement, avec notamment une

étude de phase III étudiant le Dabrafenib et Trametinib suivi par Ipilimumab et Nivolumab

ou Ipilimumab et Nivolumab suivi par Dabrafenib etTrametinib.

85

V. Conclusion

Les thérapies ciblées chez les patients très âgés atteints de mélanome représentent donc un

challenge nouveau. Cette étude monocentrique et rétrospective ne nous permet pas de tirer des

conclusions certaines mais témoigne d’une pratique en “vie réelle” et reflète ainsi les

interrogations du quotidien. Elle laisse entrevoir une bonne tolérance globale avec cependant

un profil de tolérance un peu différent de la population générale, ainsi qu’un impact plus

important des effets indésirables sur la qualité de vie et l’observance du traitement. Une

adaptation de la posologie initiale selon la concentration résiduelle des traitements, et non

uniquement lors de la survenue d’effets indésirables, semble être une piste intéressante pour

améliorer ces deux derniers points.

Une prise en charge globale doit être proposée à cette population très âgée, impliquant

oncodermatologues, oncogériatres, pharmaciens et infirmières afin de mieux identifier et de

mieux accompagner les patients très pouvant tirer un bénéfice de ces thérapies ciblées.

86

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102

ANNEXES

Table 1 : Adverse events associated with Vemurafenib ( n=20).

Adverse events All grades Grade 1 Grade 2 Grade 3 Hospitalisation

Fatigue 15 (75%) 10 (50%) 6 (30%) 0 1 (5%)

Fever 0 0 0 0 0

Malaise 1 (5%) 0 1 (5%) 0 0

Confusion 1 (5%) 0 1 (5%) 0 0

Depressed level of consciousness 1(5%) 0 1(5%) 0 1(5%)

Nausea 2 (10%) 2(10%) 0 0 0

Diarrhea 5 (25%) 4 (20%) 1 (5%) 0 0

Cardiac dysfonction 2(10%) 1(5%) 1 (5%) 0 0

QT elongation 1 (5%) 1 (5%) 0 0 0

Ophtalmic disorder 1 (5%) 0 1 (5%) 0 0

Anorexia 9 (45%) 6 (30%) 3 (15%) 0 0

Weight loss 9 (40%) 6

(25%)

3(15%) 0 0

Dysgueusia 6(30%) 6 (30%) 0 0 0

Arthralgia 8 (40%) 8 (40%) 0 0 0

Renal dysfonction 2 (10%) 2 (10%) 0 0 0

Cutaneous disorders 14(70%) 3(15%) 4 (20%) 7 (35%) 0

Total 20 (100%)

18(90%) 14 (70%) 5 (25%) 2(10%)

103

Table 2: Adverse events associated with Dabrafenib (n=13)

AEs All grades Grade 1 Grade 2 Grade 3 Hospitalisation

Fatigue 3 (42%) 2(29%) 1(14%) 0 0

Fever 2(29%) 0 1(14%) 1(14%) 2(29%)

Malaise 1(14%) 1(14%) 0 0 0

Nausea 0 0 0 0 0

Diarrhea 0 0 0 0 0

Cardiac dysfonction 0 0 0 0 0

QT elongation 0 0 0 0 0

Ophtalmic disorder 0 0 0 0 0

Anorexia 0 0 0 0

Weight loss 1(14%) 1(14%) 0 0 0

Dysgueusia 0 0 0 0 0

Arthralgia 1 (14%) 1(14%) 0 0 0

Renal dysfonction 0 0 0 0 0

Cutaneous disorders 3(42%) 1(14%) 1(14%) 1(14%) 0

Total 6 (85%) 6(85%) 3 (43%) 2 (28%) 2(5.5%)

Table 3: Adverse events associated with Dabrafenib+Trametinib (n=7)

Adverse events All grades Grade 1 Grade 2 Grade 3 Hospitalisation

Fatigue 8 (61%) 6 (46%) 1(7.7%) 1(7.7%) 0

Fever 4 (31%) 3(23%) 0 1(7.7%) 1(7.7%)

Malaise 0 0 0 0 0

confusion 0 0 0 0 0

Depressed level of consciousness 0 0 0 0 0

nausea 1(7.7%) 1(7.7%) 2(15%) 0 0

Diarrhea 1(7.7%) 1(7.7%) 0 0 0

Cardiac dysfonction 0 0 0 0 0

QT elongation 0 0 0 0 0

Ophtalmic disorder 0 0 0 0 0

Anorexia 4 (31%) 2(15%) 2 (15%) 0 0

Weight loss 4 (31%) 3 (23%) 1(7.7%) 0 0

dysgueusia 0 0 0 0 0

Arthralgia 3 (23%) 3 (23%) 0 0 0

Renal dysfonction 0 0 0 0 0

Cutaneous disorders 8 (61%) 1 (7.7%) 3 (23%) 4 (31%) 0

Total 12(92%) 12 (92%) 6(46%) 4(31%) 1(7.7%)

104

Table 4: Cutaneous adverse events associated with targeted therapy.

Table 5: Potentially influencing factors for treatment interruption in relation to adverse events.

Total Vemurafenib Dabrafenib Dabrafenib+Trametinib

Grade

1

Grade

2

Grade

3

Total

(%)

Grade

1

Grade

2

Grade

3

Grade

1

Grade

2

Grade

3

Grade

1

Grade

2

Grade

3

Photosensitivity 8 0 0 8(33%) 5 0 0 3 0 0 0 0 0

Rash 2 0 0 2

(5.5%)

2 0 0 0 0 0 0 0 0

Palmoplantar

hyperkeratosis

9 1 0 10

(28%)

4 1 0 3 0 0 2 0 0

Verrucous

Papillomas

/ 16 / 16

(44%)

/ 9 / 0 5 / 0 2 0

Keratoacanthomas / 4 / 4

(11%)

/ 3 / / 1 / / 0 /

Cutaneous

Squamous cell

carcinoma

/ 0 12 12

(33%)

/ 7 / 0 4 / 0 1

Dryness of skin 6 0 0 6

(17%)

3 0 0 1 0 0 2 0 0

Table 1

Patients with

treatment

interruption for AEs

(temporary or

definitive) (n=8)

Patients without

treatment

interruption for AEs

(n=28)

P value

Age mean 83.6 85.7 0.207

ECOG status 0-1 5 18 0.837

ECOG status 2-3 3 9 1

Charlson score 6 5.9 0.902

Personal

situation:alone at

home

2 11 0.68

BMI mean 26.1 25.7 0.707

Hb level (g/dl) mean 12.7 12.5 0.330

Albumine (g/l) mean 42.0 40.1 0.5416

Lymphocytes count

G/l mean

962 1213 0.274

LDH (UI/l) mean 216 306 0.281

Creatinine clearance

(using MDRD

ml/min/.73m2)

68.1 90.3 0.113

Number of other

medication

5 16 1

105

Patients with AEs≥2

(except cutaneous)

n=16

Patients without

AEs≥2 (except

cutaneous) n=20

P value

Age mean 85.14 83.26 0.128

ECOG status 0-1 10 14 0.72

ECOG status 2-3 6 6 0.72

Charlson score 6.75 5.31 0.12

Personal situation :

alone at home

6 7 1

BMI mean 26.1 25.2 0.503

Hb level (g/dl) mean 11.8 12.47 0.259

Albumine (g/l) mean 40 41.13 0.417

Lymphocytes count

G/l mean

1.090 1.199 0.603

LDH (UI/l) mean 257 300 0.168

Creatinine clearance

(using MDRD

ml/min/.73m2)

77.05 90.8 0.347

Table 6: Factors influencing occurrence of adverse events ( grade 2 or over).

Adverse

events

Initial full

dose (n=23)

Initial dose

reduction

(n=13)

P value

BR

AF

an

d

ME

K

inh

ibti

nh

ib

itors

All AE 23 11 0.12

Fatigue 20 9 0.22

Weight loss 10 4 0.5

Arthralgia 7 5 0.71

Fever 3 3 0.645

Adverse

events

Initial full

dose (n=25)

Initial dose

reduction

(n=11)

P value

BR

AF

inh

ibit

ors

on

ly

All AE 23 11 0.12

Fatigue 19 7 0.11

Weight loss 10 4 0.5

arthralgia 7 5 0.7

fever 4 2 1

Table 7: Occurrence of adverse events based on initial full dose or

initial dose reduction.

106

Figure 1 : Progression free survival depending on treatment discontinuation (temporary of definitive) :

Kaplan Meier analysis

Figure 2 : Overall survival depending on treatment discontinuation (temporary of definitive) : Kaplan

Meier analysis

107

Figure 3: Progression free survival depending on initial dose of targeted therapy : Kaplan Meier

analysis

108

Serment d’Hippocrate

Au moment d’être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois

de l’honneur et de la probité.

Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses

éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination

selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies,

vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne

ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité.

J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.

Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances

pour forcer les consciences.

Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas

influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.

Admis(e) dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à

l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à

corrompre les mœurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je

ne provoquerai jamais la mort délibérément.

Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je

n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai

pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.

J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.

Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ;

que je sois déshonorée et méprisée si j’y manque.

109

Introduction:

En dehors de quelques analyses en sous-groupes provenant des essais cliniques, il existe peu

de données de « vraie vie » concernant la tolérance et l’efficacité des thérapies ciblées en

traitement du mélanome métastatique chez les patients très âgés.

Matériel et Méthodes:

Etude rétrospective monocentrique incluant tous les patients ≥ 80 ans traités par inhibiteurs de

BRAF +/- inhibiteurs de MEK au CHU de Bordeaux, du 01/01/2011 au 30/07/2017. L'objectif

principal était d’évaluer la tolérance, l'objectif secondaire l'efficacité. Les données suivantes

étaient recueillies : état général (OMS, score de Charlson), stade de la maladie, données

biologiques, tolérance (effets indésirables EI, et gestion), efficacité (réponse à 2mois,

progression, décès).

Résultats:

Trente-six patients étaient inclus de janvier 2011 à avril 2017, d'âge médian 83,6 ans. 30

étaient traités par un inhibiteur de BRAF seul: vemurafenib (n=20), ou dabrafenib (n=13), 7

par la combinaison avec trametinib. Parmi eux, 4 patients ont reçu les 2 types d’inhibiteurs de

BRAF : 2 patients sont passés du Vemurafenib au Dabrafenib, 1 du Dabrafenib au

Vemurafenib, et 1 du Vemurafenib au Dabrafenib+Trametinib. L'absence d'anti-MEK était

expliquée par le non accès avant 2015 (n=19), une contre-indication (n=4), un refus (n=3),

une réponse correcte sous monothérapie (n=3). Le traitement était débuté à dose pleine dans

23 cas, avec une durée moyenne de 47 semaines. 97 % des patients (n=35) ont eu un EI dont

41% de grade 3: carcinomes épidermoides(CE) (n=12),hyperthermie (n=2), asthénie (n=1) et

5 patients ont été hospitalisés en raison d’un EI. Les EI les plus fréquents étaient l'asthénie

(72%), lésions cutanées (69%) anorexie (36%) et perte de poids (33%), arthralgies (33%). Des

EI ont motivé l'arrêt du traitement plus de 15 jours chez 9 patients, dont 4 définitivement. Une

adaptation posologique était nécessaire chez 25 patients. Le taux de réponse objectif à 2 mois

était de 94% (n=34: 3 Rémission complète, 23 Rémission partielle, 8 stabilité). La médiane de

survie sans progression était de 10 mois, et de survie globale de 16 mois.

Discussion:

Nous rapportons chez ces patients très âgés un taux d’EI de 97%, comparable aux données de

la littérature pour la population générale, avec cependant un profil de tolérance particulier

avec un taux d’asthénie et d’anorexie plus important que ceux des essais cliniques. La plupart

des EI étaient de grade 1-2, mais, dans cette population fragile, ils ont entrainé l’arrêt des

traitements ou des hospitalisations, notamment pour l'exploration d’hyperthermie. La survie

globale et sans progression était comparable aux données de la littérature, notamment pour les

inhibiteurs de BRAF en monothérapie.

Conclusion:

Dans cette étude ciblée sur les malades très âgés, les taux d'EI sont semblables à une

population plus jeune mais des EI mineurs peuvent avoir un retentissement sur la qualité de

vie et conduire à une mauvaise observance. Une adaptation s'appuyant sur des dosages

pharmacologiques pourrait améliorer la prise en charge de ces patients.

TOLÉRANCE ET EFFICACITÉ DES INHIBITEURS DE BRAF ET INHIBITEURS DE MEK

DANS UNE COHORTE DE PATIENTS TRÈS AGÉS ATTEINTS DE MÉLANOME

MÉTASTATIQUE : ETUDE RÉTROSPECTIVE MONOCENTRIQUE.

Tolérance et efficacité des inhibiteurs de BRAF et ...

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