LES ASPECTS HEMATOLOGIQUES DU SYNDROME …

Anneacutee 2020 Thegravese Ndeg 317

LES ASPECTS HEMATOLOGIQUES DU SYNDROME DrsquoHYPERSCOSITE SANGUINE

THESE

Preacutesenteacutee et soutenue publiquement le 2020

PAR

Madame Hafsa ACHAROUI Neacutee le 28 Feacutevrier 1995 agrave Teacutetouan

Pour lObtention du Diplocircme de

Docteur en Meacutedecine

Mots Cleacutes Hyperviscositeacute Waldenstroumlm Polyglobulie de vaquez Dreacutepanocytose Apheacuteregravese

Membres du Jury

Madame Souad BENKIRANE Preacutesidente Professeur drsquoHeacutematologie Biologique Monsieur Azlarab MASRAR Rapporteur Professeur drsquoHeacutematologie Biologique Madame Mouna NAZIH Juge Professeur drsquoHeacutematologie Biologique Monsieur Anass JEAIDI Juge Professeur drsquoHeacutematologie Biologique

ROYAUME DU MAROC UNIVERSITE MOHAMMED V DE

RABAT FACULTE DE MEDECINE

ET DE PHARMACIE RABAT

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

DOYENS HONORAIRES 1962 ndash 1969 Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 ndash 1974 Professeur Abdellatif BERBICH 1974 ndash 1981 Professeur Bachir LAZRAK 1981 ndash 1989 Professeur Taieb CHKILI 1989 ndash 1997 Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 ndash 2003 Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 Professeur Najia HAJJAJ ndash HASSOUNI ADMINISTRATION Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI Vice-Doyen chargeacute des Affaires Acadeacutemiques et Estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL Vice-Doyen chargeacute de la Recherche et de la Coopeacuteration Professeur Toufiq DAKKA Vice-Doyen chargeacute des Affaires Speacutecifiques agrave la Pharmacie Professeur Younes RAHALI Secreacutetaire Geacuteneacuteral Mr Mohamed KARRA Enseignants Militaires

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS DE LrsquoENSEIGNEMENT SUPERIEUR Deacutecembre 1984 Pr MAAOUNI Abdelaziz Meacutedecine Interne ndash Clinique Royale Pr MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anestheacutesie -Reacuteanimation Pr SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Deacutecembre 1989 Pr ADNAOUI Mohamed Meacutedecine Interne ndashDoyen de la FMPR Pr OUAZZANI Taiumlbi Mohamed Reacuteda Neurologie Janvier et Novembre 1990 Pr KHARBACH Aicirccha Gyneacutecologie -Obsteacutetrique Pr TAZI Saoud Anas Anestheacutesie Reacuteanimation Feacutevrier Avril Juillet et Deacutecembre 1991 Pr AZZOUZI Abderrahim Anestheacutesie Reacuteanimation- Doyen de FMPO Pr BAYAHIA Rabeacutea Neacutephrologie Pr BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Geacuteneacuterale Pr BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Geacuteneacuterale Pr BENSOUDA Yahia Pharmacie galeacutenique Pr BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr BEZAD Rachid Gyneacutecologie Obsteacutetrique Meacuted Chef Materniteacute des Orangers Pr CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr KHATTAB Mohamed Peacutediatrie Pr SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir du Centre National PV Rabat Pr TAOUFIK Jamal Chimie theacuterapeutique Deacutecembre 1992 Pr AHALLAT Mohamed Chirurgie Geacuteneacuterale Doyen de FMPT Pr BENSOUDA Adil Anestheacutesie Reacuteanimation Pr CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Enteacuterologie Pr CHRAIBI Chafiq Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr FELLAT Rokaya Cardiologie Pr JIDDANE Mohamed Anatomie Pr TAGHY Ahmed Chirurgie Geacuteneacuterale Pr ZOUHDI Mimoun Microbiologie Enseignants Militaires

Mars 1994 Pr BENJAAFAR Noureddine Radiotheacuterapie Pr BEN RAIS Nozha Biophysique Pr CAOUI Malika Biophysique Pr CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Meacutetaboliques Doyen de la FMPA Pr EL AMRANI Sabah Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Geacuteneacuterale ndash Directeur du CHIS Pr ESSAKALI Malika Immunologie Pr ETTAYEBI Fouad Chirurgie Peacutediatrique Pr IFRINE Lahssan Chirurgie Geacuteneacuterale Pr RHRAB Brahim Gyneacutecologie ndashObsteacutetrique Pr SENOUCI Karima Dermatologie Mars 1994 Pr ABBAR Mohamed Urologie Inspecteur du SSM Pr BENTAHILA Abdelali Peacutediatrie Pr BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie ndash Orthopeacutedie Pr CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr LAKHDAR Amina Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr MOUANE Nezha Peacutediatrie Mars 1995 Pr ABOUQUAL Redouane Reacuteanimation Meacutedicale Pr AMRAOUI Mohamed Chirurgie Geacuteneacuterale Pr BAIDADA Abdelaziz Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr BARGACH Samir Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Geacuteneacuterale Pr ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr SEFIANI Abdelaziz Geacuteneacutetique Pr ZEGGWAGH Amine Ali Reacuteanimation Meacutedicale Deacutecembre 1996 Pr BELKACEM Rachid Chirurgie Peacutediatrie Pr BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Geacuteneacuterale Pr GAOUZI Ahmed Peacutediatrie Pr OUZEDDOUN Naima Neacutephrologie Pr ZBIR EL Mehdi Cardiologie Directeur HMI Mohammed V Enseignants Militaires

Novembre 1997 Pr ALAMI Mohamed Hassan Gyneacutecologie-Obsteacutetrique Pr BIROUK Nazha Neurologie Pr FELLAT Nadia Cardiologie Pr KADDOURI Noureddine Chirurgie Peacutediatrique Pr KOUTANI Abdellatif Urologie Pr LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Geacuteneacuterale Pr MAHRAOUI CHAFIQ Peacutediatrie Pr TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur HocircpAr-razi Saleacute Pr YOUSFI MALKI Mounia Gyneacutecologie Obsteacutetrique Novembre 1998 Pr BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Geacuteneacuterale Pr ER RIHANI Hassan Oncologie Meacutedicale Pr BENKIRANE Majid Heacutematologie Janvier 2000 Pr ABID Ahmed Pneumo-phtisiologie Pr AIT OUAMAR Hassan Peacutediatrie Pr BENJELLOUN Dakhama BadrSououd Peacutediatrie Pr BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hocircp My Youssef Pr CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Geacuteneacuterale Pr ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Geacuteneacuterale Pr EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr EL MOSTARCHID Brahim Neurochirurgie Pr TACHINANTE Rajae Anestheacutesie-Reacuteanimation Pr TAZI MEZALEK Zoubida Meacutedecine Interne Novembre 2000 Pr AIDI Saadia Neurologie Pr AJANA Fatima Zohra Gastro-Enteacuterologie Pr BENAMR Said Chirurgie Geacuteneacuterale Pr CHERTI Mohammed Cardiologie Pr ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anestheacutesie-Reacuteanimation Pr EL HASSANI Amine Peacutediatrie - Directeur HocircpCheikh Zaid Pr EL KHADER Khalid Urologie Pr GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Meacutetaboliques Pr MDAGHRI ALAOUI Asmae Peacutediatrie Enseignants Militaires

Deacutecembre 2001 Pr BALKHI Hicham Anestheacutesie-Reacuteanimation Pr BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr BENAMAR Loubna Neacutephrologie Pr BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr BENELBARHDADI Imane Gastro-Enteacuterologie Pr BENNANI Rajae Cardiologie Pr BENOUACHANE Thami Peacutediatrie Pr BEZZA Ahmed Rhumatologie Pr BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr BOUMDIN El Hassane Radiologie Pr CHAT Latifa Radiologie Pr DAALI Mustapha Chirurgie Geacuteneacuterale Pr EL HIJRI Ahmed Anestheacutesie-Reacuteanimation Pr EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr EL MADHI Tarik Chirurgie-Peacutediatrique Pr EL OUNANI Mohamed Chirurgie Geacuteneacuterale Pr ETTAIR Said Peacutediatrie - Directeur Hocircp Univ Cheikh Khalifa Pr GAZZAZ Miloudi Neuro-Chirurgie Pr HRORA Abdelmalek Chirurgie Geacuteneacuterale Directeur Hocircpital Ibn Sina Pr KABIRI EL Hassane Chirurgie Thoracique Pr LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopeacutedie Pr LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Peacuteripheacuterique V-D chargeacute Aff Acad Est Pr MEDARHRI Jalil Chirurgie Geacuteneacuterale Pr MIKDAME Mohammed Heacutematologie Clinique Pr MOHSINE Raouf Chirurgie Geacuteneacuterale Pr NOUINI Yassine Urologie Pr SABBAH Farid Chirurgie Geacuteneacuterale Pr SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Peacuteripheacuterique Pr TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Peacutediatrie Deacutecembre 2002 Pr AL BOUZIDI Abderrahmane Anatomie Pathologique Pr AMEUR Ahmed Urologie Pr AMRI Rachida Cardiologie Pr AOURARH Aziz Gastro-Enteacuterologie Dir-Adj HMI Mohammed V Pr BAMOU Youssef Biochimie-Chimie Pr BELMEJDOUB Ghizlene Endocrinologie et Maladies Meacutetaboliques Pr BENZEKRI Laila Dermatologie Pr BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Enteacuterologie Pr BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Enseignants Militaires

Pr CHOHO Abdelkrim Chirurgie Geacuteneacuterale Pr CHKIRATE Bouchra Peacutediatrie Pr EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Peacutediatrique Pr EL HAOURI Mohamed Dermatologie Pr FILALI ADIB Abdelhai Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr JAAFAR Abdeloihab Traumatologie Orthopeacutedie Pr KRIOUILE Yamina Peacutediatrie Pr MOUSSAOUI RAHALI Driss Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr RAISS Mohamed Chirurgie Geacuteneacuterale Pr SIAH Samir Anestheacutesie Reacuteanimation Pr THIMOU Amal Peacutediatrie Pr ZENTAR Aziz Chirurgie Geacuteneacuterale Janvier 2004 Pr ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr BENKIRANE Ahmed Gastro-Enteacuterologie Pr BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr BOURAZZA Ahmed Neurologie Pr CHAGAR Belkacem Traumatologie Orthopeacutedie Pr CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr EL FENNI Jamal Radiologie Pr EL HANCHI ZAKI Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr EL KHORASSANI Mohamed Peacutediatrie Pr HACHI Hafid Chirurgie Geacuteneacuterale Pr JABOUIRIK Fatima Peacutediatrie Pr KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopeacutedie Pr MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr OUBAAZ Abdelbarre Ophtalmologie Pr TARIB Abdelilah Pharmacie Clinique Pr TIJAMI Fouad Chirurgie Geacuteneacuterale Pr ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005 Pr ABBASSI Abdellah Chirurgie Reacuteparatrice et Plastique Pr ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hocircp Al Ayachi Saleacute Pr BARKAT Amina Peacutediatrie Enseignants Militaires

Pr BENYASS Aatif Cardiologie Pr DOUDOUH Abderrahim Biophysique Pr HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibiliteacute) Pr HESSISSEN Leila Peacutediatrie Pr JIDAL Mohamed Radiologie Pr LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogeacuteneacutetique Pr ZERAIDI Najia Gyneacutecologie Obsteacutetrique AVRIL 2006 Pr ACHEMLAL Lahsen Rhumatologie Pr BELMEKKI Abdelkader Heacutematologie Pr BENCHEIKH Razika ORL Pr BIYI Abdelhamid Biophysique Pr BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Peacutediatrique Pr BOULAHYA Abdellatif Chirurgie Cardio ndash Vasculaire Directeur Hocircpital Ibn Sina Marr Pr CHENGUETI ANSARI Anas Gyneacutecologie Obsteacutetrique Pr DOGHMI Nawal Cardiologie Pr FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr FAROUDY Mamoun Anestheacutesie Reacuteanimation Pr HARMOUCHE Hicham Meacutedecine Interne Pr IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie Pr JROUNDI Laila Radiologie Pr KARMOUNI Tariq Urologie Pr KILI Amina Peacutediatrie Pr KISRA Hassan Psychiatrie Pr KISRA Mounir Chirurgie ndash Peacutediatrique Pr LAATIRIS Abdelkader Pharmacie Galeacutenique Pr LMIMOUNI Badreddine Parasitologie Pr MANSOURI Hamid Radiotheacuterapie Pr OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr SAFI Soumaya Endocrinologie Pr SOUALHI Mouna Pneumo ndash Phtisiologie Pr TELLAL Saida Biochimie Pr ZAHRAOUI Rachida Pneumo ndash Phtisiologie Octobre 2007 Pr ABIDI Khalid Reacuteanimation meacutedicale Pr ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr ACHOUR Abdessamad Chirurgie geacuteneacuterale Enseignants Militaires

Pr AIT HOUSSA Mahdi Chirurgie cardio vasculaire Pr AMHAJJI Larbi Traumatologie orthopeacutedie Pr AOUFI Sarra Parasitologie Pr BAITE Abdelouahed Anestheacutesie reacuteanimation Pr BALOUCH Lhousaine Biochimie-chimie Pr BENZIANE Hamid Pharmacie clinique Pr BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr CHERKAOUI Naoual Pharmacie galeacutenique Pr EHIRCHIOU Abdelkader Chirurgie geacuteneacuterale Pr EL BEKKALI Youssef Chirurgie cardio-vasculaire Pr EL ABSI Mohamed Chirurgie geacuteneacuterale Pr EL MOUSSAOUI Rachid Anestheacutesie reacuteanimation Pr EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et reacuteparatrice Pr HADADI Khalid Radiotheacuterapie Pr ICHOU Mohamed Oncologie meacutedicale Pr ISMAILI Nadia Dermatologie Pr KEBDANI Tayeb Radiotheacuterapie Pr LOUZI Lhoussain Microbiologie Pr MADANI Naoufel Reacuteanimation meacutedicale Pr MAHI Mohamed Radiologie Pr MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr MASRAR Azlarab Heacutematologie biologique Pr MRANI Saad Virologie Pr OUZZIF Ez zohra Biochimie-chimie Pr RABHI Monsef Meacutedecine interne Pr RADOUANE Bouchaib Radiologie Pr SEFFAR Myriame Microbiologie Pr SEKHSOKH Yessine Microbiologie Pr SIFAT Hassan Radiotheacuterapie Pr TABERKANET Mustafa Chirurgie vasculaire peacuteripheacuterique Pr TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr TAJDINE Mohammed Tariq Chirurgie geacuteneacuterale Pr TANANE Mansour Traumatologie-orthopeacutedie Pr TLIGUI Houssain Parasitologie Pr TOUATI Zakia Cardiologie Mars 2009 Pr ABOUZAHIR Ali Meacutedecine interne Pr AGADR Aomar Peacutediatrie Pr AIT ALI Abdelmounaim Chirurgie Geacuteneacuterale Pr AKHADDAR Ali Neuro-chirurgie Enseignants Militaires

Pr ALLALI Nazik Radiologie Pr AMINE Bouchra Rhumatologie Pr ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hocircpdes Speacutecialiteacutes Pr BELYAMANI Lahcen Anestheacutesie Reacuteanimation Pr BJIJOU Younes Anatomie Pr BOUHSAIN Sanae Biochimie-chimie Pr BOUI Mohammed Dermatologie Pr BOUNAIM Ahmed Chirurgie Geacuteneacuterale Pr BOUSSOUGA Mostapha Traumatologie-orthopeacutedie Pr CHTATA Hassan Toufik Chirurgie Vasculaire Peacuteripheacuterique Pr DOGHMI Kamal Heacutematologie clinique Pr EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Geacuteneacuterale Pr EL OUENNASS Mostapha Microbiologie Pr ENNIBI Khalid Meacutedecine interne Pr FATHI Khalid Gyneacutecologie obsteacutetrique Pr HASSIKOU Hasna Rhumatologie Pr KABBAJ Nawal Gastro-enteacuterologie Pr KABIRI Meryem Peacutediatrie Pr KARBOUBI Lamya Peacutediatrie Pr LAMSAOURI Jamal Chimie Theacuterapeutique Pr MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr MESKINI Toufik Peacutediatrie Pr MESSAOUDI Nezha Heacutematologie biologique Pr MSSROURI Rahal Chirurgie Geacuteneacuterale Pr NASSAR Ittimade Radiologie Pr OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr RHORFI Ismail Abderrahmani Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010 Pr ALILOU Mustapha Anestheacutesie reacuteanimation Pr AMEZIANE Taoufiq Meacutedecine Interne Directeur ERSSM Pr BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr CHADLI Mariama Microbiologie Pr CHEMSI Mohamed Meacutedecine Aeacuteronautique Pr DAMI Abdellah Biochimie- Chimie Pr DARBI Abdellatif Radiologie Pr DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Peacutediatrique Pr EL HAFIDI Naima Peacutediatrie Pr EL KHARRAS Abdennasser Radiologie Pr EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Reacuteparatrice Enseignants Militaires

Pr EL SAYEGH Hachem Urologie Pr ERRABIH Ikram Gastro-Enteacuterologie Pr LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr MOSADIK Ahlam Anestheacutesie Reacuteanimation Pr MOUJAHID Mountassir Chirurgie Geacuteneacuterale Pr NAZIH Mouna Heacutematologie Pr ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique Decembre 2010 Pr ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012 Pr AMRANI Abdelouahed Chirurgie peacutediatrique Pr ABOUELALAA Khalil Anestheacutesie Reacuteanimation Pr BENCHEBBA Driss Traumatologie-orthopeacutedie Pr DRISSI Mohamed Anestheacutesie Reacuteanimation Pr EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Geacuteneacuterale Pr EL OUAZZANI Hanane Pneumophtisiologie Pr ER-RAJI Mounir Chirurgie Peacutediatrique Pr JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr RAISSOUNI Maha Cardiologie Feacutevrier 2013 Pr AHID Samir Pharmacologie Pr AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr AMRANI HANCHI Laila Gastro-Enteacuterologie Pr AMOR Mourad Anestheacutesie Reacuteanimation Pr AWAB Almahdi Anestheacutesie Reacuteanimation Pr BELAYACHI Jihane Reacuteanimation Meacutedicale Pr BELKHADIR Zakaria Houssain Anestheacutesie Reacuteanimation Pr BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr BENKIRANE Souad Heacutematologie Pr BENNANA Ahmed Informatique Pharmaceutique Pr BENSGHIR Mustapha Anestheacutesie Reacuteanimation Pr BENYAHIA Mohammed Neacutephrologie Pr BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr BOUABID Ahmed Salim Traumatologie orthopeacutedie Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr CHAIB Ali Cardiologie Pr DENDANE Tarek Reacuteanimation Meacutedicale Enseignants Militaires

Pr DINI Nouzha Peacutediatrie Pr ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anestheacutesie Reacuteanimation Pr ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr ELFATEMI Nizare Neuro-chirurgie Pr EL GUERROUJ Hasnae Meacutedecine Nucleacuteaire Pr EL HARTI Jaouad Chimie Theacuterapeutique Pr EL JAOUDI Rachid Toxicologie Pr EL KABABRI Maria Peacutediatrie Pr EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr EL KORAICHI Alae Anestheacutesie Reacuteanimation Pr EN-NOUALI Hassane Radiologie Pr ERRGUIG Laila Physiologie Pr FIKRI Meryem Radiologie Pr GHFIR Imade Meacutedecine Nucleacuteaire Pr IMANE Zineb Peacutediatrie Pr IRAQI Hind Endocrinologie et maladies meacutetaboliques Pr KABBAJ Hakima Microbiologie Pr KADIRI Mohamed Psychiatrie Pr LATIB Rachida Radiologie Pr MAAMAR Mouna Fatima Zahra Meacutedecine Interne Pr MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr MRABTI Hind Oncologie Meacutedicale Pr NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr OUBEJJA Houda Chirugie Peacutediatrique Pr OUKABLI Mohamed Anatomie Pathologique Pr RAHALI Younes Pharmacie Galeacutenique Vice-Doyen agrave la Pharmacie Pr RATBI Ilham Geacuteneacutetique Pr RAHMANI Mounia Neurologie Pr REDA Karim Ophtalmologie Pr REGRAGUI Wafa Neurologie Pr RKAIN Hanan Physiologie Pr ROSTOM Samira Rhumatologie Pr ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr ROUIBAA Fedoua Gastro-Enteacuterologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Enteacuterologie Pr SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr SEDDIK Hassan Gastro-Enteacuterologie Pr ZERHOUNI Hicham Chirurgie Peacutediatrique Pr ZINE Ali Traumatologie Orthopeacutedie Enseignants Militaires

AVRIL 2013 Pr EL KHATIB MOHAMED KARIM Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MARS 2014 Pr ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr BENCHAKROUN Mohammed Traumatologie- Orthopeacutedie Pr BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr EL KABBAJ Driss Neacutephrologie Pr EL MACHTANI IDRISSI Samira Biochimie-Chimie Pr HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogeacuteneacutetique Pr HASSANI Amale Peacutediatrie Pr HERRAK Laila Pneumologie Pr JANANE Abdellah Urologie Pr JEAIDI Anass Heacutematologie Biologique Pr KOUACH Jaouad Geacutenycologie-Obsteacutetrique Pr LEMNOUER Abdelhay Microbiologie Pr MAKRAM Sanaa Pharmacologie Pr OULAHYANE Rachid Chirurgie Peacutediatrique Pr RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV Pr SEKKACH Youssef Meacutedecine Interne Pr TAZI MOUKHA Zakia Geacuteneacutecologie-Obsteacutetrique DECEMBRE 2014 Pr ABILKACEM Rachid Peacutediatrie Pr AIT BOUGHIMA Fadila Meacutedecine Leacutegale Pr BEKKALI Hicham Anestheacutesie-Reacuteanimation Pr BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr BOUCHRIK Mourad Parasitologie Pr DERRAJI Soufiane Pharmacie Clinique Pr DOBLALI Taoufik Microbiologie Pr EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie Pr EL GHADBANE Abdedaim Hatim Anestheacutesie-Reacuteanimation Pr EL MARJANY Mohammed Radiotheacuterapie Pr FEJJAL Nawfal Chirurgie Reacuteparatrice et Plastique Pr JAHIDI Mohamed ORL Pr LAKHAL Zouhair Cardiologie Pr OUDGHIRI NEZHA Anestheacutesie-Reacuteanimation Pr RAMI Mohamed Chirurgie Peacutediatrique Pr SABIR Maria Psychiatrie Pr SBAI IDRISSI Karim Meacutedecine preacuteventive santeacute publique et Hyg Enseignants Militaires

AOUT 2015 Pr MEZIANE Meryem Dermatologie Pr TAHIRI Latifa Rhumatologie PROFESSEURS AGREGES JANVIER 2016 Pr BENKABBOU Amine Chirurgie Geacuteneacuterale Pr EL ASRI Fouad Ophtalmologie Pr ERRAMI Noureddine ORL Pr NITASSI Sophia ORL JUIN 2017 Pr ABBI Rachid Microbiologie Pr ASFALOU Ilyasse Cardiologie Pr BOUAYTI El Arbi Meacutedecine preacuteventive santeacute publique et Hyg Pr BOUTAYEB Saber Oncologie Meacutedicale Pr EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Meacutedicale Pr HAFIDI Jawad Anatomie Pr OURAINI Saloua ORL Pr RAZINE Rachid Meacutedecine preacuteventive santeacute publique et Hyg Pr ZRARA Abdelhamid Immunologie NOVEMBRE 2018 Pr AMELLAL Mina Anatomie Pr SOULY Karim Microbiologie Pr TAHRI Rajae Histologie-Embryologie-Cytogeacuteneacutetique NOVEMBRE 2019 Pr AATIF Taoufiq Neacutephrologie Pr ACHBOUK Abdelhafid Chirurgie Reacuteparatrice et Plastique Pr ANDALOUSSI SAGHIR Khalid Radiotheacuterapie Pr BABA HABIB Moulay Abdellah Gyneacutecologie-obsteacutetrique Pr BASSIR RIDA ALLAH Anatomie Pr BOUATTAR TARIK Neacutephrologie Pr BOUFETTAL MONSEF Anatomie Pr BOUCHENTOUF Sidi Mohammed Chirurgie Geacuteneacuterale Pr BOUZELMAT Hicham Cardiologie Pr BOUKHRIS Jalal Traumatologie-orthopeacutedie Enseignants Militaires

Pr CHAFRY Bouchaib Traumatologie-orthopeacutedie Pr CHAHDI Hafsa Anatolmie Pathologique Pr CHERIF EL ASRI Abad Neurochirugie Pr DAMIRI Amal Anatolmie Pathologique Pr DOGHMI Nawfal Anestheacutesie-reacuteanimation Pr ELALAOUI Sidi-Yassir Pharmacie Galeacutenique Pr EL ANNAZ Hicham Virologie Pr EL HASSANI Moulay EL Mehdi Gyneacutecologie-obsteacutetrique Pr EL HJOUJI Aabderrahman Chirurgie Geacuteneacuterale Pr EL KAOUI Hakim Chirurgie Geacuteneacuterale Pr EL WALI Abderrahman Anestheacutesie-reacuteanimation Pr EN-NAFAA Issam Radiologie Pr HAMAMA Jalal Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr HEMMAOUI Bouchaib ORL Pr HJIRA Naoufal Dermatologie Pr JIRA Mohamed Meacutedecine Interne Pr JNIENE Asmaa Physiologie Pr LARAQUI Hicham Chirurgie Geacuteneacuterale Pr MAHFOUD Tarik Oncologie Meacutedicale Pr MEZIANE Mohammed Anestheacutesie-reacuteanimation Pr MOUTAKI ALLAH Younes Chirurgie Cardio-vasculaire Pr MOUZARI Yassine Ophtalmologie Pr NAOUI Hafida Parasitologie-Mycologie Pr OBTEL Majdouline Meacutedecine preacuteventive santeacute publique et Hyg Pr OURRAI Abdelhakim Peacutediatrie Pr SAOUAB Rachida Radiologie Pr SBITTI Yassir Oncologie Meacutedicale Pr ZADDOUG Omar Traumatologie Orthopeacutedie Pr ZIDOUH Saad Anestheacutesie-reacuteanimation Enseignants Militaires

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURSPrs HABILITES Pr ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie Pr ALAOUI KATIM Pharmacologie Pr ALAOUI SLIMANI Lalla Naiumlma Histologie-Embryologie Pr ANSAR Mrsquohammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie Pr BOUHOUCHE Ahmed Geacuteneacutetique Humaine Pr BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie Pr DAKKA Taoufiq Physiologie Pr FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr IBRAHIMI Azeddine Biologie moleacuteculaireBiotechnologie Pr KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr REDHA Ahlam Chimie Pr TOUATI Driss Pharmacognosie Pr YAGOUBI Maamar EnvironnementEau et Hygiegravene Pr ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise agrave jour le 11062020 KHALED Abdellah

Chef du Service des Ressources Humaines FMPR

Enseignants Militaires

DEDICACES

laquo Soyons reconnaissants aux personnes qui nous donnent du bonheur elles

sont les charmants jardiniers par qui nos acircmes sont fleuries raquo

Marcel Proust

Je me dois drsquoavouer pleinement ma reconnaissance agrave toutes les personnes qui mrsquoont

soutenue durant mon parcours qui ont su me hisser vers le haut pour atteindre mon

objectif Crsquoest avec amour respect et gratitude que

Je deacutedie cette thegravesehellip

A MA TRES CHERE MERE HOUDA

Les mots me manquent pour deacutecrire la formidable megravere que

tu es et tous les mots du monde ne sauraient exprimer

limmense amour que je vous porte ni la profonde gratitude

que je vous teacutemoigne pour les efforts et les sacrifices que

vous navez jamais cesseacute de consentir pour mon bien-ecirctre

pour toutes les peines que tu as endureacutees en maccompagnant

durant ce long parcours jen suis reconnaissante

Une vie entiegravere ne suffirait agrave te rendre cet amour et deacutevotion

cest avec ta preacutesence et ton soutien que jai pu surmonter ces

longues anneacutees drsquoeacutetude

Dans ce travail modeste que je te deacutedie jespegravere que tu

trouveras le fruit de ton amour ta tendresse et de ta

patience

En ce jour je souhaite reacutealiser lun de tes recircves et que tu

seras fiegravere de moi Que DIEU te protegravege de tout mal et

trsquoaccorder santeacute bonheur et longue vie

je taime tregraves fort

A MON CHER PERE MOHAMMED

Aucune deacutedicace ne saurait ecirctre assez eacuteloquente pour

exprimer ce que tu meacuterites pour tous les sacrifices que tu nas

cesseacute de donner depuis ma naissance durant mon enfance et

mecircme agrave lacircge adulte

Tu mrsquoas appris le sens du travail de lrsquohonnecircteteacute et de la

responsabiliteacute Ta bonteacute et ta geacuteneacuterositeacute extrecircme sont sans

limites rien au monde ne valent tes efforts fournis jour et nuit

pour mon eacuteducation et ma formation je te dois ce que je suis

aujourdrsquohui et ce que je serai demain et je ferai toujours de

mon mieux pour rester ta fierteacute et ne jamais te deacutecevoir

Je souhaite que cette thegravese trsquoapporte la joie de voir aboutir

tes espoirs et jrsquoespegravere avoir eacuteteacute digne de ta confiance

Puisse Dieu ecirctre le teacutemoin de ma profonde reconnaissance te

garder et te procurer santeacute et longue vie afin que je puisse te

combler agrave mon tour

Je trsquoaime papa

A MES TRES CHERS FRERES JABIR ET YASSIR

Merci pour la joie que vous me procurez mes chers fregraveres

merci infiniment pour votre soutien votre aide et votre

geacuteneacuterositeacute qui ont eacuteteacute pour moi une source de courage et de

confiance Vous mrsquoavez toujours soutenue

Je vous deacutedie ce travail en teacutemoignage de lrsquoamour et des liens

de sang qui nous unissent Puissions-nous rester unis et

fidegraveles

Puisse DIEU le tout puissant vous preacuteserver du mal vous

comble de santeacute et de bonheur et vous reacutealisez tous vos

recircves

A MON TRES CHER MARI ANOUAR

Aucun mot ne saurait texprimer mon profond attachement et

ma reconnaissance pour la tendresse et la gentillesse dont tu

mas toujours entoureacute

Cher mari jaimerai bien que tu trouves dans ce travail

lexpression de mes sentiments de reconnaissance les plus

sincegraveres car gracircce agrave ton aide et agrave ta patience avec moi que ce

travail a pu voir le jour

Que Dieu le tout puissant nous accorde un avenir meilleur

A MON CHER PETIT POUSSIN OUWAIS

Cest agrave toi mon ange le plus preacutecieux ma joie mon petit

treacutesor que maman deacutedie ce travail pour te dire que tu

resteras pour toujours le rayon du soleil qui eacutegaye ma vie

Je trsquoaime mon beacutebeacute et je te souhaite tout le bonheur du

monde

A MA CHERE TANTE RAJAE

Depuis que je fais partie de ce monde Tu as toujours eacuteteacute agrave mes

cocircteacutes pour me soutenir et mrsquoencourager

Puisse le Bon Dieu te proteacuteger et te procurer longue vie et

bonne santeacute

A TOUTE LA FAMILLE

Je vous deacutedie tous ce travail pour votre soutien amour et

encouragements

Vous trouvez dans ce travail lrsquorsquoexpression de mon amour en

vous souhaitant beaucoup de bonheur

A MES CHERES AMIES SuRtout CHAIMAE FAWZIA SALMA

IMANE YOUSSRA NOURAhellip

En souvenir des moments merveilleux que nous avons passeacutes

et aux liens solides qui nous unissent

Un grand merci pour votre soutien vos encouragements

votre aide

Jrsquoai trouveacute en vous le refuge de mes chagrins et mes secrets

Avec toute mon affection et estime je vous souhaite beaucoup

de reacuteussite et de bonheur autant dans votre vie

professionnelle que priveacutee

Je prie Dieu pour que notre amitieacute et fraterniteacute soient

eacuteternelles

REMERCIEMENTS

A notre mAitre Preacutesident de thegravese

MadaMe le professeur s BeNKIraNe professeur de

LrsquoheacutematoLogie et responsabLe agrave hocircpitaL miLitaire rabat

Nous sommes tregraves honoreacutes par votre preacutesence dans la preacutesidence de notre jury de thegravese

Nous vous preacutesentons tout notre respect devant vos compeacutetences professionnelles vos qualiteacutes

humaines et votre disponibiliteacute pour vos eacutetudiants

Nous vous prions cher Maicirctre drsquoaccepter ce travail en teacutemoignage agrave notre grande estime et profonde

gratitude

A notre MAitre rApporteur de thegravese

Monsieur le Professeur A MASRAR

Professeur de lrsquoheacutematologie et chef de service du

laboratoire central drsquohematologie

chu Ibn sIna Rabat

Nous tenons agrave vous exprimer notre profonde reconnaissance pour lrsquohonneur que vous nous avez fait

en acceptant de diriger ce travail

Nous avons eu le plus grand plaisir agrave travailler sous votre direction

Votre compeacutetence votre seacuterieux votre disponibiliteacute et votre rigueur sont pour nous le meilleur

exemple agrave suivre

Nous voudrions ecirctre dignes de votre confiance en nous et vous prions de trouver dans ce travail

lrsquoexpression de notre gratitude infinie

A notre mAitre Juge de thegravese

MadaMe le professeur M NaZIH

Professeur drsquoheacutematologie biologique

RABAT

Crsquoest pour nous un grand plaisir que vous acceptiez drsquoecirctre parmi notre honorable jury

Votre modestie votre seacuterieux et votre compeacutetence professionnelle seront pour nous le meilleur

exemple agrave suivre dans lrsquoexercice de notre profession

Veuillez voir dans ce travail le teacutemoignage de notre profond respect


Monsieur le professeur JeAiDi AnAss


RABAT

Je vous remercie de la spontaneacuteiteacute et de la simpliciteacute avec lesquelles vous avez accepteacute de juger ce

travail Je garderai de vous lrsquoimage drsquoun maicirctre deacutevoueacute et serviable

Veuillez trouver ici le teacutemoignage de mon profond respect et mes remerciements les plus sincegraveres

LISTE

DES ABREVIATIONS

Liste des abreacuteviations

AVC Accidents vasculaires ceacuterebrales

BOM Biopsie osteacuteo-meacutedullaire

BPCO Broncho pneumopathie chronique obstructive

CAP Collegravege ameacutericain de pathologie

CGS Centimegravetre-gram-seconde

CIVD Coagulation intra vasculaire disseacutemineacutee

CM Cryoglobulines mixtes

cP Centipoise

CPK Creacuteatine phosphokinase

CRP Protein C reactive

CVO Crise vaso occlusive

EPO Erythropoitine

EPS Electrophoregravese des proteacuteines

ET Echanges plasmatiques

GB Globule blanc

GR Globule rouge

Hb Heacutemoglobine

Hte Heacutematocrite

HU Hydroxyurea

IEF Iso eacutelectrofocalisation

IFN Interfeacuteron

Ig Immunoglobuline

IPSSWM International Prognostic Scoring System for Waldenstroumlm macroglobulinemia

JAK 2 Janus kinase 2

LAL Leuceacutemie aigue lymphoide

LAM Leuceacutemie aigue myeacuteloide

LBA Lavage broncho alveacuteolaire

LDH Lactate deshydrogeacutenase

LLC Leuceacutemie lymphoide chronique

MF Myeacutelofibrose

MGUS Monoclonal gammapathy of undetermined significance

MKS Megravetre-kilogramme-seconde

MO Moelle osseuse

MV Maladie de Vaquez

MW Maladie de waldenstrom

NFS Numeacuteration formule sanguine

PCR Polymerase chaine reaction

PR Polyarthrites rhumatoides

PTAI Purpura thrombopeacutenique auto-immune

PV Polyglobulie de Vaquez

SAS Syndrome drsquoapneacutee de someil

SH Syndrome drsquohyperviscositeacute

SHC Syndrome drsquohyperviscositeacute cellulaire

SHP Syndrome drsquohyperviscositeacute plasmatique

SMP Syndrome myeacuteloprolifeacuteratif

VGM Volume globulaire moyen

VGT Volume globulaire total

MM Myeacutelome multiple

DXM Dexameacutethasone

PM Poids moleacuteculaire

PFC Plasma frais congeleacute

LISTE

DES ILLUSTARIONS

Liste des figures

Figure 1 Repreacutesentation illustrativee du flux laminaire et effet de la viscositeacute 6

Figure 2 Variation des viscositeacutes du sang total et du plasma en fonction du taux de

cisaillement 8

Figure 3 Viscosimegravetre de type Ostwald 15

Figure 4 Repreacutesentation scheacutematique du viscosimegravetre Harkness Lorsque le

plasma traverse la section capillaire (de droite agrave gauche) la pression est transmise

par la solution saline agrave la colonne de mercure les eacutelectrodes deacutetectent le mercure

lorsquil passe ce qui permet un chronomeacutetrage preacutecis E eacutelectrode WB

bouteille de woufle modifieacute par le comiteacute international de normalisation en

heacutematologie 16

Figure 5 heacutematies en rouleaux 23

Figure 6 FO avec angiographie agrave la fluoresceacuteine montrant des dilatations

veineuses avec nombreuses heacutemorragies reacutetiniennes 26

Figure 7 Aspect cytologique au myeacutelogramme preacutesentant diffeacuterents profils

cytologiques avec une infiltration par un amas lymphoplasmocytaire (A-E) B

Preacutesence drsquoheacutematies en rouleaux sur le frottis( flegraveche) la preacutesence du pic

monoclonal IgM reacuteduit la charge neacutegative des heacutematies favorisant leur

lsquoempilementsrsquo E Mastocyte( flegraveche) (objectif x50) 38

Figure 8 Aspect histologique de la biopsie osteacuteomeacutedullaire A Infiltration par des

cellules de morphologie lymphoplasmocytaire B Mise en eacutevidence drsquoune fibrose

reacuteticulinique C Infiltrat diffus CD20+ en immunohistochimie D Preacutesence drsquoun

contingent cellulaire agrave diffeacuterenciation plasmocytaire CD138+ en

immunohistochimie (objectif x20) 38

Figure 9 Principaux diagnostics diffeacuterentiels devant une polyglobulie 70

Figure 10A substitution drsquoun nucleacuteotide du codon et de lrsquoacide glutamique par la

valine B Polymeacuterisation de HbS en milieu deacutesoxygeacuteneacute C changement de forme

des heacutematies D obstruction micro circulatoire Adheacutesion drsquoun reacuteticulocyte (Ragrave

puis drsquoune cellule falciforme amas heacuteteacutero cellulaire de neutrophiles (N) et

drsquoheacutematies falciforme ( EC endotheacutelium) 81

Figure 11 Meacutecanisme physiopathologique de la vaso-oclusion Au cours drsquoune

hypoxie la polymeacuterisation de lrsquoheacutemoglobine S entraine une deacuteformation du globule

rouge qui devient rigide et provoque des bouchons au niveau des capillaires 88

Figure 12 CAT diagnostique et theacuterapeutique face agrave un syndrome

drsquohyperviscositeacute 108

Liste des tableaux

Tableau 1 Pathologies principales agrave lrsquoorigine de syndrome drsquohyperviscositeacute avec

estimation de la freacutequence de SH au cours de ces pathologies 28

Tableau 2 Manifestations cliniques observeacutes au cours de la maladie de

waldenstrom 30

Tableau 3 le profil immunopheacutenotypique de la maladie de Waldenstrom 41

Tableau 4 Anomalies cytogeacuteneacutetiques deacutecrites dans la maladie de Waldenstroumlm 43

Tableau 5 Strateacutegie diagnostique recommandeacutee pour la MW adapteacutee de 46

Tableau 6 Criteres diagnostiques pour classer les gammapathies monoclonales

igm benignes et la MW 47

Tableau 7 critegraveres dinitiation de traitement dansla maladie de waldenstrom 52

Tableau 8 critegraveres de reacuteponse mise agrave jour drsquoapregravesle 3 egraveme workshop

internationalde la MW 53

Tableau 9 Recommendations du 4 egraveme workshop international de la MW 56

Tableau 10 index pronostique international pour les patients porteurs de la MW

neacutecessitant la mise en route drsquoun traitement 59

Tableau 11 Classification OMS 2016 63

Tableau 12 Evilution des critegraveres diagnostiques OMS au cours des anneacutees

2001_2008_2016 68

Tableau 13 Principales eacutetiologies du syndrome drsquohyperviscositeacute 100

SOMMAIRE

I Introduction 2

II Physiopathologie 5

1 Deacutefinition de la viscositeacute5

2 Terminologie de la viscositeacute 5

3 Principes physiques 6

III Aspects heacutematologiques de la viscositeacute (Moyens de diagnostic) 8

1 Mesure de la viscositeacute 9

A Uniteacutes de mesure 10

B Effet de la tempeacuterature 11

C Valeurs usuelles 12

D Techniques de mesure 12

i Les Fluides newtoniens et non newtoniens 12

ii Viscomegravetres agrave tube (capillaire) 14

iii Mesure du sang total 17

iv Plage de mesure 17

IV Diagnostic clinico-biologique du syndrome drsquohyperviscositeacute 21

1) Syndrome drsquohyperviscositeacute une entiteacute clinique 21

2) Manifestations cliniques 21

3) Manifestations biologiques 23

4) Fond drsquooeil 25

V Etiologies 28

1 la maladie de waldenstrӧm 29

1-1 Diagnostic clinico-biologique 29

a- Circonstances de deacutecouverte 29

b- Signes attribuables agrave lrsquoinfiltration tumorale 31

c- Signes attribuables aux proprieacuteteacutes physiques de lrsquoIgM monoclonale 31

d-diagnostic biologique 34

1-2-Aspects heacutematologiques de la MW 48

1-3-Traitement de la MW 50

a-Indications de traitement 51

b-Les principaux critegraveres de reacuteponse 52

c-Options de traitement 53

1-3-Traitement DE LHYPERVISCOSITE 56

1-4- Pronostic 57

2 - La polyglobulie de vaquez 59

2-1- introduction 59

2-2-physiopathologie 60

2-3 -manifestations cliniques 61

2-4-Diagnostic clinico-biologique 63

a-critegraveres diagnostiques 63

b - Affirmer une polyglobulie vraie 64

c - Place de la biopsie meacutedullaire 66

d - Place du dosage de lrsquoEPO sanguine 66

e - Place de la culture des progeacuteniteurs eacuterythroiumldes 67

2-5 Diagnostic diffeacuterentiel 69

2-6- Traitement et eacutevolution 70

a-Traitement 71

3-La dreacutepanocytose 78

3-1 introduction 78


3-3- Diagnostic clinico-biologique 82

3-4-les complications 87

i Les complications aigues vaso-occlusives 87

a Crise vaso-occlusive (CVO) douloureuse osteacuteo-articulaire 87

b Le syndrome thoracique aigu 88

c Les autres complications vaso-occlusives 89

ii Les complications infectieuses 90

iii Les complications chroniques 90

3-5 Les situations particuliegraveres 91

a La grossesse 91

b Les interventions chirurgicales 91

3-6 -Deacutepistage et diagnostic de la dreacutepanocytose 92

a Test de falciformation ou test drsquoEmmel 92

b Test drsquoItano ou test de solubiliteacute 92

c Electrophoregravese de lrsquoHb (Principe technique) 93

dDeacutepistage neacuteonatal 93

3-7-Prise en charge et actualiteacutes theacuterapeutiques 94

4-Autres eacutetiologies du syndrome dhyperviscositeacute 100

4-1 Autres gammapathies monoclonales 100

42 Les cryoglobulineacutemies 102

43 Syndromes drsquohyperviscositeacute plasmatique au cours des connectives 103

44 Syndromes drsquohyperviscositeacute de causes rares 104

VI Prise en charge theacuterapeutique du syndrome dhyperviscositeacute 107

1 Mesures non speacutecifiques 109

2 Plasmapheacuteregravese 109

VII Conclusion 114

Reacutesumeacutes 115

Reacutefeacuterences 119

1

Introduction

2

I Introduction

Le syndrome drsquohyperviscositeacute (SH) est une urgence meacutedicale diagnostique et

theacuterapeutique [1] Il se deacutefinit comme lrsquoensemble des symptocircmes et manifestations

cliniques suite agrave lrsquoaugmentation de la viscositeacute sanguine ou plasmatique entraicircnant un

deacuteseacutequilibre drsquooxygeacutenation tissulaire [2] ces manifestations se regroupent dans la

triade associant des troubles neurologiques sensoriels et des manifestations

heacutemorragiques

Le syndrome drsquohyperviscositeacute (SH) est un concept clinique composeacute de signes

diffeacuterents et non speacutecifiques et dont le diagnostic repose sur un faisceau drsquoarguments

contextuels anamnestiques et clinico-biologiques

Le FO semble ecirctre lrsquoexamen le plus speacutecifique pour confirmer le diagnostic du

SH sans avoir neacutecessiteacute la mesure de la viscositeacute plasmatique

Lrsquoincidence de survenue du SH est inconnue mais il srsquoagit drsquoune complication

assez rare drsquoun grand nombre de pathologies La physiopathologie est en rapport avec

une eacuteleacutevation de la viscositeacute plasmatique ou avec une augmentation du nombre

drsquoeacuteleacutements figureacutes du sang etou une alteacuteration de lrsquohabiliteacute de ces cellules agrave circuler

dans les capillaires

Le SH deacutepend toujours drsquoun traitement de la pathologie en cause et drsquoun

traitement symptomatique visant agrave baisser la viscositeacute sanguine[3]

Wells (1970) a dabord classeacute les syndromes dhyperviscositeacute en 3 cateacutegories

1 Les syndromes dhyperviscositeacute polycytheacutemique ougrave la diminution de la

fluiditeacute du sang est attribueacutee agrave laugmentation du nombre de globules rouges comme

mesureacute par lrsquoHte

2 Les syndromes dhyperviscositeacute scleacuterocytaire ougrave la diminution de la fluiditeacute

est attribueacutee agrave des proprieacuteteacutes des globules rouges congeacutenitalement moins deacuteformables

comme cest le cas dans les aneacutemies heacutemolytiques

3

3 Les syndromes dhyperviscositeacute seacuterique dans lesquels la diminution de la

fluiditeacute est attribueacutee agrave une augmentation pathologique dune proteacuteine seacuterique comme

se produit dans les paraproteacuteineacutemies

Ces syndromes dhyperviscositeacute sont caracteacuteriseacutes par des manifestations cliniques

bien deacutefinies et bien connues (ceacutephaleacutees vertiges somnolence troubles de la vision

insuffisance cardiaque et reacutenale heacutemorragie ou thrombotiques dans la

microcirculation) dont les symptocircmes sont attribuables agrave la perte primaire de la

fluiditeacute du sang et de lalteacuteration qui en reacutesulte de la circulation sanguine

Cependant laugmentation de la viscositeacute du sang ont eacutegalement eacuteteacute trouveacutes dans

dautres conditions pathologiques Dans les maladies circulatoires les dommages

rheacuteologiques apparaissent le plus souvent en preacutesence de tissus ischeacutemieacutes [4]

Laugmentation de la viscositeacute entraicircne un ralentissement du flux sanguin une

stagnation de ses constituants et une ischeacutemie Des interventions theacuterapeutiques

peuvent ecirctre envisageacutees sur les diffeacuterentes composantes du syndrome dhyperviscositeacute

heacutemodilution plasmapheacuteregravese dispersion des agreacutegats agents agissant sur la

deacuteformabiliteacute des globules rouges

4

Physiopathologie

5

II Physiopathologie

1 Deacutefinition de la viscositeacute

On peut deacutefinir la viscositeacute drsquoun fluide comme la reacutesistance de ce dernier agrave

srsquoeacutecouler

Ce mot tire son origine de la traduction latine du gui (viscum album) en

reacutefeacuterence aux proprieacuteteacutes du jus extrait de ses fruits dont la consistance se rapproche de

celle de la glue Elle est une proprieacutete speacutecifique agrave un fluide donneacute dont la valeur est

deacutependante des conditions de la tempeacuterature selon une relation inverse

2 Terminologie de la viscositeacute

La rheacuteologie est leacutetude de la deacuteformation et de leacutecoulement des matiegraveres (cest-

agrave-dire les liquides)

Sous cette rubrique geacuteneacuterale se trouve la reacutesistance dun liquide agrave leacutecoulement

La mesure de cette reacutesistance ou le frottement moleacuteculaire interne est deacutefini comme sa

viscositeacute

La viscositeacute est une proprieacuteteacute caracteacuteristique dun fluide et est geacuteneacuteralement une

constante pour un liquide donneacute agrave une tempeacuterature donneacutee (lexception eacutetant pour les

fluides non newtoniens (voir les fluides expliqueacutes plus loin)

La proprieacuteteacute de la viscositeacute est exposeacutee seulement dans des conditions

dynamiques ce qui signifie que le fluide doit ecirctre en mouvement pour que la proprieacuteteacute

de la viscositeacute soit observeacutee

Les meacutethodes de mesure du plasma seacuterum et la viscositeacute du sang total

neacutecessitent tous que leacutechantillon flux Le deacutebit est fonction de la viscositeacute de

leacutechantillon

Les eacutechantillons agrave faible viscositeacute seacutecoulent plus facilement que ceux agrave haute

viscositeacute

6

3 Principes physiques

La viscositeacute est deacutefinie par la conceptualisation dun fluide stratifieacute en couches de moleacutecules et un effet de cisaillement causeacute par le mouvement dune couche sur une autre produisant un frottement interne

Figure 1 Repreacutesentation illustrative du flux laminaire et effet de la viscositeacute

Lorsqursquoune force F est appliqueacutee sur une plaque elle en reacutesulte un deacuteplacement du liquide (flux) agrave une vitesse V1 Les frictions internes du fluide engendre un mouvement de chaque lame par rapport agrave lrsquoautre agrave une vitesse V1 de sorte que V1rsquo

Les couches conceptualiseacutees se deacuteplacent parallegravelement agrave lun lautre dans ce qui est deacutefini comme un flux laminaire Dans leacutecoulement laminaire les particules de fluide se deacuteplacent en douceur et agrave une vitesse constante sans meacutelange appreacuteciable entre les couches de fluide

La viscositeacute est deacutefinie comme un rapport En conceptualisant le fluide seacutecoule comme les couches laminaires deacutecrites preacuteceacutedemment (Figure 1) La viscositeacute est deacutefinie comme le rapport entre la contrainte de cisaillement et le taux de cisaille La contrainte de cisaillement est la force (F) appliqueacutee agrave une couche de fluide pour quil glisse sur dautres couches (Figure 1)

Le taux de cisaillement est le gradient de vitesse entre 2 couches parallegraveles dans un fluide en eacutecoulement (v0 - v1) qui se produit agrave la suite dune force F en uniteacutes exprimeacutees en secondes agrave une puissance de moins 1 ou s-1

Les synonymes de viscositeacute comprennent la viscositeacute dynamique la viscositeacute absolue et le coefficient de viscositeacute La viscositeacute est identifieacutee dans les manuels modernes comme le grec minuscule lettre η (eta) [5]

7

Aspects heacutematologiques de la viscositeacute

(Moyens de diagnostic)

8

III Aspects heacutematologiques de la viscositeacute (Moyens de diagnostic)

Pour la majoriteacute des fluides dits newtoniens le coefficient de viscositeacute a une

valeur indeacutependante de la vitesse drsquoeacutecoulement (cas du plasma) mais sera preacuteciseacutee par

leurs compositions en eau et en macromoleacutecules (globulines albumine fibrinogegravene)

Cette regravegle ne srsquoapplique pas au sang total Comme les autres fluides non newtonien

sa viscositeacute nrsquoest pas une proprieacuteteacute stable mais variable selon les conditions

drsquoeacutecoulement elle diminue drsquoautant que le flux (shear rate) augmente (Figure 2)

Elle relegraveve de nombreux facteurs tels que la viscositeacute plasmatique la quantiteacute et

le type de cellules sanguines Les globules rouges eacutetant les principales cellules

circulantes lrsquoheacutematocrite leur proprieacuteteacute drsquoagreacutegabiliteacute et leur deacuteformabiliteacute y jouent

un rocircle important (Figure 2)

Figure 2 Variatition des viscositeacutes du sang total et du plasma en fonction du taux de cisaillement

9

Le plasma qui est consideacutereacute comme fluide newtonien conserve une viscositeacute

constante agrave la diffeacuterence du sang total dont la viscositeacute varie avec la vitesse

drsquoeacutecoulement

Ce caractegravere est principalement attribuable aux globules rouges

Le seacuterum ou le plasma sont constitueacutes drsquoeau et de proteacuteines de PM variables Les

interactions inter-proteacuteiques ont une eacutenorme importance en rheacuteologie sanguine Pourtant des alteacuterations mecircme minimes peuvent aboutir agrave des conseacutequences en

pathologie [6]

Lrsquoaugmentation de la concentration drsquoune ou plusieurs proteacuteines plasmatiques

pouvait provoquer une augmentation des reacutesistances internes agrave lrsquoeacutecoulement du flux sanguin normal dans les vaisseaux agrave lrsquoorigine des symptocircmes qui en reacutesultent

Les variations de la viscositeacute plasmatique engendreacutee par une proteacuteine relegravevent de plusieurs eacuteleacutements son PM sa structuresa capaciteacute agrave former des agreacutegats et sa

concentration

La viscositeacute plasmatique sera drsquoautant plus affecteacutee que la proteacuteine a une

structure asymeacutetrique un PM eacuteleveacute une capaciteacute importante agrave former des agreacutegats et une sensibiliteacute aux variations de pH et de tempeacuterature [7]

1 Mesure de la viscositeacute

Pour mesurer la viscositeacute dun eacutechantillon les viscosimegravetres modernes mesurent geacuteneacuteralement le deacutebit du fluide agrave une force ou inversement la quantiteacute de force

neacutecessaire pour atteindre un deacutebit preacutedeacutefini Il est peu importe de savoir quelle meacutethode est utiliseacutee pour la mesure de la viscositeacute du plasma et du seacuterum

Le reacutesultat devrait ecirctre le mecircme car le plasma et le seacuterum sont des fluides newtoniens En dautres termes leurs viscositeacutes sont les mecircmes quelle que soit la

vitesse agrave laquelle ils circulent

10

Toutefois cette derniegravere meacutethode est la plus convenable pour la mesure de la

viscositeacute du sang entier car le sang entier est un fluide non newtonien Cette derniegravere varie en fonction du deacutebit Par conseacutequent le taux de deacutebit (proportionnel au taux de

cisaillement) devrait ideacutealement ecirctre parfaitement controcircleacutee et speacutecifieacutee avec preacutecision lors de la mesure de la viscositeacute du sang total afin de favoriser luniformisation des

mesures

La majoriteacute des viscosimegravetres nont pas la capaciteacute de reacutegler le taux de

cisaillement Celles qui deacuterivent de la viscositeacute dun fluide par mesurer la force

neacutecessaire pour atteindre le taux de cisaillement speacutecifieacute

Par exemple une force plus importante sera neacutecessaire pour provoquer un sirop

deacuterable agrave couler que ce qui sera neacutecessaire pour leau Par en mesurant la force

linstrument peut calculer la viscositeacute

Le viscosimegravetre Wells-Brookfield (type agrave plaque conique) fonctionne de cette

faccedilon

A Uniteacutes de mesure

Luniteacute de viscositeacute dans le systegraveme meacutetrique est leacutequilibre nommeacute en lhonneur

du meacutedecin franccedilais Jean Poiseuille (1797-1869) qui a deacutetermineacute expeacuterimentalement

la relation matheacutematique qui est devenue connue sous le nom de Loi de Poiseuille

Leacutequilibre est geacuteneacuteralement exprimeacute en uniteacutes CGS (centimegravetre-gram seconde)

sous forme de dyne-seconde par cm2 ou de grammes par centimegravetre seconde Les

uniteacutes du Systegraveme International par contre sont baseacutees sur le systegraveme MKS (megravetre-

kilogramme-seconde)

Dans le systegraveme MKS leacutequilibre est remplaceacute par la seconde pascal (ou Pa-s)

Les valeurs de viscositeacute pour les fluides biologiques sont geacuteneacuteralement donneacutees en

centipoise (cP) qui est eacutegale agrave 1100 dun poise et est une uniteacute plus pratique et

courante De mecircme ceux qui utilisent le MKS systegraveme duniteacutes exprimant la viscositeacute

11

en milli-Pascal- seconde (mPa-s) Un cP est eacutegal agrave un mPa-s Nous utiliserons cP dans

ce mais ils sont utiliseacutes de faccedilon interchangeable dans la litteacuterature

La viscositeacute de leau pure agrave 20degC (68degF) est de 1002 cP ou pratiquement 1 cP

Ce fait est pertinent pour les laboratoires cliniques qui expriment la viscositeacute comme

une mesure relative agrave leau plutocirct quen centipoise ou en milli-pascal- seconde

Beaucoup des laboratoires cliniques expriment la viscositeacute comme eacutetant le temps

pour quun certain volume de seacuterum seacutecoule dune pipette diviseacute par le temps pour le

mecircme volume deau de seacutecouler En tant que ratio le nombre na pas duniteacutes

Cependant agrave 68degF leau a une viscositeacute de 1002 cP dans la salle la tempeacuterature

est geacuteneacuteralement un peu plus eacuteleveacutee que 68degF mais pour tous agrave des objectifs pratiques

le ratio se rapproche de la reacutealiteacute en centipoises ou en milli-pascal-seconde Donc la

viscositeacute relative par rapport agrave leau est tregraves proche de la viscositeacute absolue en cP

B Effet de la tempeacuterature

Sous la pression atmospheacuterique la viscositeacute des liquides diminue avec

laugmentation de la tempeacuterature geacuteneacuteralement denviron 2 par degreacute centigrade [5]

Cela reflegravete le fait que les moleacutecules sont moins eacutetroitement lieacutees entre elles agrave

une tempeacuterature plus eacuteleveacutee et par conseacutequent la friction entre eux est moins

Dans la pratique au quotidien cela signifie que les eacutechantillons de patients

preacuteleveacutes dans un reacutefrigeacuterateur auront une viscositeacute diffeacuterente de celles qui sont

autoriseacutees agrave seacutequilibrer agrave la tempeacuterature ambiante

De mecircme leau utiliseacutee comme fluide de reacutefeacuterence aura une viscositeacute diffeacuterente agrave

des tempeacuteratures diffeacuterentes

Pour cette raison il est important que les mesures soient effectueacutees agrave une

tempeacuterature constante soit dans un environnement raisonnablement controcircleacute (p ex

tempeacuterature ambiante) ou dans un bain-marie agrave tempeacuterature constante

12

Les liquides doivent ecirctre laisseacutes suffisamment longtemps pour seacutequilibrer agrave la

tempeacuterature choisie pour la mesure Le site devrait ideacutealement ecirctre deacutetermineacute agrave cette

mecircme tempeacuterature Pour des raisons de commoditeacute de nombreux laboratoires

cliniques travaillent agrave tempeacuterature ambiante

C _Valeurs usuelles

La viscositeacute plasmatique est habituellement exprimeacutee en tenant compte celle de

lrsquoeau Les valeurs de reacutefeacuterences de viscositeacute relative agrave 37 C varient entre 14 et 18 cP

[5] [6]

Les manifestations cliniques apparaissent en geacuteneacuterale pour des valeurs qui

deacutepassent 4 ou 5 cP [2] [8]

Drsquoailleurs il existe des variations interindividuelles importantes des valeurs

mesureacutees de viscositeacute en les deacutepassant les patients deviennent symptomatiques [9]

Ainsi quelque soit la meacutethode utiliseacutee celle-ci devra ecirctre reproductible reacutealiseacutee

au mieux dans le mecircme laboratoire afin de proposer une prise en charge theacuterapeutique

avant que les symptocircmes apparaissent

D _Techniques de mesure

i Les Fluides newtoniens et non newtoniens

Pour la plupart des fluides tels que le plasma ou le seacuterum la viscositeacute dun

liquide est une proprieacuteteacute inheacuterente du liquide lui-mecircme

La viscositeacute mesureacutee est la mecircme peu importe si le fluide seacutecoule lentement ou

rapidement Les fluides preacutesentant une viscositeacute constante quelque soit le deacutebit sont

appeleacutes fluides Newtoniens

Les fluides newtoniens sont geacuteneacuteralement homogegravenes Leau le plasma et le

seacuterum se comportent comme des fluides newtoniens

13

Les fluides qui changent de viscositeacute en reacuteponse aux variations de deacutebit sont

appeleacutes fluides non newtoniens

Le sang entier se comporte comme un fluide non newtonien Par conseacutequent la

mesure de la viscositeacute de sang total exige quun laboratoire eacutetablisse une plage de

reacutefeacuterence au taux de cisaillement qui est particuliegraverement testeacute

La principale raison pour laquelle le sang entier se comporte comme un fluide

non newtonien est lieacutee au comportement des GR pendant leacutecoulement (figure 2)

Le sang entier se comporte comme un fluide non newtonien Alors que le plasma

a une viscositeacute constante indeacutependamment du taux de cisaillement la viscositeacute du sang

total deacutepend du deacutebit Ce comportement est en grande partie ducirc aux eacuterythrocytes

(figure 2) [7]

Les faibles taux de cisaillement (faibles vitesses deacutecoulement) agreacutegation des

globules rouges ce qui augmente la reacutesistance agrave leacutecoulement (viscositeacute) du sang total

Au fur et agrave mesure que la vitesse de leacutecoulement augmente les agreacutegats de RBC se

dissocient et salignent de maniegravere plus rationnelle

Comme les vitesses deacutecoulement augmentent encore les GR commencent agrave se

deacuteformer et prennent une forme allongeacutee qui diminue encore la reacutesistance agrave

leacutecoulement Ce systegraveme non newtonien caracteacuteristique du sang total complique la

mesure de la viscositeacute du sang total et restreint les types dinstruments qui peuvent la

mesurer avec preacutecision et de faccedilon reproductible

Les mesures de la viscositeacute sont effectueacutees agrave laide dinstruments connus sous le

nom de viscosimegravetres et qui entrent dans les cateacutegories geacuteneacuterales de type de tube

(temps de deacutecharge) corps tombant (chute chronomeacutetreacutee) et viscosimegravetres rotatifs

(couple de traicircneacutee)

14

ii Viscomegravetres agrave tube (capillaire)

Il existe 3 formes cliniques relativement courantes de viscosimegravetres capillaires

Ils impliquent tous le passage de plasma ou de seacuterum agrave travers un tube de verre

ou de plastique reacutetreacuteci (le capillaire) La viscositeacute est calculeacutee en mesurant le temps

du fluide agrave seacutecouler sur une distance preacutedeacutefinie le long du tube Plus le liquide est

visqueux plus il met de temps agrave seacutecouler

La meacutethode la plus simple consiste agrave utiliser une pipette volumeacutetrique tenue

verticalement par le technicien meacutedical de laboratoire Le temps pour que leau

descende dune marque de pipette supeacuterieure agrave une marque de pipette infeacuterieure est

mesureacute en premier Apregraves avoir rinceacute et seacutecheacute la pipette pour eacuteviter toute

contamination croiseacutee leacutechantillon clinique est mesureacute

Le reacutesultat est exprimeacute sous forme dun rapport du temps deacutecoulement de

leacutechantillon diviseacute par le temps deacutecoulement de leau Parce que leau a une viscositeacute

denviron 10 cP agrave la tempeacuterature ambiante le rapport se rapproche de la mesure en

uniteacutes centipoises

Un inconveacutenient de cette meacutethode est quelle est susceptible agrave lerreur associeacutee agrave

un chronomegravetre manuel La nature manuelle de cette meacutethode consomme plus de

temps

Le viscosimegravetre Ostwald est un appareil plus sophistiqueacute exemple dun

viscosimegravetre agrave capillaire Loriginal Ostwald design (Figure 3) se compose dun tube

en U en verre dont le membre contient un petit bulbe (vaisseau deacutecoulement) se

deacuteversant dans un tube capillaire alors que lautre membre contient un tube de plus

grand diamegravetre avec une ampoule plus grosse (recevant) pregraves du fond

Leacutechantillon de plasma ou de seacuterum est aspireacute dans la petite partie capillaire qui

a 2 marques graveacutees sur sa longueur Laspiration est alors libeacutereacutee permettant agrave

leacutechantillon de seacutecouler vers le bas

15

Lopeacuterateur mesure le temps deacutecoulement du fluide de la partie supeacuterieure agrave la

partie infeacuterieure de la marque infeacuterieure Au cours des 80 derniegraveres anneacutees le design

Ostwald a eacuteteacute modifieacute pour minimiser les corrections matheacutematiques

Comme avec la meacutethode de la pipette manuelle la preacutecision des reacutesultats deacutepend

toujours de la compeacutetence de lopeacuterateur

Figure 3 Viscosimegravetre de type Ostwald

Le viscosimegravetre Harkness est essentiellement une version du viscosimegravetre

Ostwald Comme la configuration Ostwald le Harkness mesure le temps pour le

plasma ou le seacuterum pour seacutecouler sur une distance deacutefinie dans les tubes capillaires

16

La configuration de harkness est complexe mais plus preacutecise agrave cause de la

synchronisation eacutelectronique Le viscosimegravetre Harkness est diviseacute en 3 sections

(Figure 4) un conteneur deacutechantillon (montreacute sur le cocircteacute droit de la figure 4) une

section de reacuteservoir salin (montreacute sur le cocircteacute gauche de la figure 4) et une section

centrale contenant du mercure pour la fonction de chronomeacutetrage

Le capillaire est horizontal et toute la moitieacute infeacuterieure de luniteacute est immergeacutee

dans un bain-marie agrave tempeacuterature controcircleacutee Luniteacute Harkness exige que le mercure

effectue la fonction de chronomeacutetrage automatique un deacutesavantage pour lutilisation

en laboratoire

Figure 4 Repreacutesentation scheacutematique du viscosimegravetre Harkness Lorsque le plasma traverse la

section capillaire (de droite agrave gauche) la pression est transmise par la solution saline agrave la colonne de

mercure les eacutelectrodes deacutetectent le mercure lorsquil passe ce qui permet un chronomeacutetrage preacutecis

E eacutelectrode WB bouteille de woufle modifieacute par le comiteacute international de normalisation en

heacutematologie

17

Outre le coucirct il existe une varieacuteteacute de caracteacuteristiques pertinentes agrave consideacuterer

dans le choix dun viscosimegravetre

iii Mesure du sang total

Sil y a une raison de mesurer la viscositeacute du sang total un viscosimegravetre qui

controcircle le taux de cisaillement agrave un niveau preacutedeacutefini (par exemple viscosimegravetre agrave

cocircne) est preacutefeacuterable parce que le sang se comporte comme un fluide non newtonien

Relativement peu de laboratoires mesurent la viscositeacute du sang total parce que le

seuil de deacutecision clinique quant agrave lintervention geacuteneacuterale est baseacute sur la viscositeacute du

seacuterum ou du plasma

Les symptocircmes du syndrome dhyperviscositeacute napparaissent geacuteneacuteralement pas

sous une viscositeacute plasmatique ou du serum de 30 cP [10] [11]

Il existe des donneacutees correacutelatives limiteacutees et quelque peu dateacutees qui suggegraverent

que la viscositeacute du sang total mesureacutee agrave de faibles taux de cisaillement pourrait ecirctre

une meilleure preacutedicteur de lissue clinique du syndrome dhyperviscositeacute [12] [10]

La mesure du sang est cependant plus complexe car elle est affecteacutee par la valeur

de lheacutematocrite et le taux de cisaillement entre autres facteurs

Cest peut-ecirctre pour cette raison que la complexiteacute suppleacutementaire et labsence

dune nette ameacutelioration de la correacutelation des reacutesultats cliniques pour le syndrome

drsquohyperviscositeacute la mesure de la viscositeacute du sang total nest pas tregraves reacutepandue dans le

laboratoire clinique

iv Plage de mesure

Pour la mesure clinique un viscosimegravetre avec une reacuteponse denviron 1 agrave 10 cP

sera le plus deacutesirable Les viscosimegravetres sont disponibles dans un large assortiment

certains pouvant mesurer des mateacuteriaux tregraves visqueux tels que les peintures et les

huiles ayant des viscositeacutes de centaines ou de milliers de centipoise

18

Une gamme dynamique aussi large peut se situer au niveau du sacrifice dune

reacuteponse lineacuteaire sensible agrave lextreacutemiteacute tregraves basse qui est tout ce qui est geacuteneacuteralement

adeacutequatt dans un contexte clinique

Un grand nombre des plages de reacutefeacuterence sont infeacuterieures agrave 18 cP selon la

tempeacuterature et si le seacuterum ou le plasma est mesureacute [13] [5]

La mesure de la viscositeacute se fait gracircce agrave un viscosimegravetre Les meacutethodes utiliseacutees

actuellement ont peu eacutevolueacute depuis les travaux de Waldenstroumlm

Le viscosimegravetre agrave tube capillaire dont le plus courant est le viscomegravetre drsquoOswald

(Figure 3) reste la meacutethode la plus pratiqueacutee drsquoapregraves les donneacutees publieacutees en 2010 par

le collegravege ameacutericain de pathologie [14]

Ce type de viscomegravetre mesure le temps drsquoeacutecoulement drsquoun liquide tout au long

drsquoun capillaire

La viscositeacute est alors proportionnelle au temps indispensable agrave un eacutechantillon de

plasma ou de seacuterum pour parcourirr le tube sous lrsquoeffet de la graviteacute

Seule la viscositeacute des fluides newtoniens peut ecirctre ainsi mesureacutee Le reacutesultat est

geacuteneacuteralement exprimeacute sous forme drsquoun ratio entre le temps solliciteacute par lrsquoeacutechantillon

de seacuterumplasma et celui drsquoun liquide de reacutefeacuterence (comme lrsquoeau) pour traverser le

tube sous lrsquoeffet de la graviteacute

La viscositeacute de lrsquoeau pure agrave 20C eacutetant proche de 1 cP en pratique la viscositeacute

relative est alors assimilable agrave celle de lrsquoeacutechantillon en centipoise agrave cette tempeacuterature

Neacuteanmoins la plupart des laboratoires effectue la mesure agrave tempeacuterature ambiante

ou agrave 37 C pouvant alors fausser voire sous-estimer la valeur reacuteelle de la viscositeacute de

lrsquoeacutechantillon [1][5]

19

Le reacutesultat peut ecirctre reacutecupeacutereacute en 3 h Depuis Oswald la meacutethode srsquoest

automatiseacutee comme le viscomegravetre de Harkness mais le concept reste identique

Malgreacute qursquoelle est peu standardiseacutee cette meacutethode est consideacutereacutee comme le gold

standard [1]

Drsquoautres meacutethodes partiellement ou globaleement automatiseacutees sont disponibles

agrave lrsquoheure actuelle Il srsquoagit particuliegraverement des viscosimegravetres agrave cylindre rotatif et agrave

chute agrave bille Pourtant ces meacutethodes restent drsquoutilisation plus confidentielle [14]

20

Diagnostic clinico-biologique du syndrome drsquohyperviscosite

21

IV Diagnostic clinico-biologique du syndrome drsquohyperviscosite

1) Syndrome drsquohyperviscositeacute une entiteacute clinique

Le SH se deacutefinit comme lrsquoensemble des symptocircmes en rapport avec

lrsquoaugmentation de la viscositeacute du sang [9]

On distingue scheacutematiquement les SH plasmatiques (SHP) en rapport avec

lrsquoeacuteleacutevation du taux de proteacuteines dans le plasma et les SH cellulaires (SHC) en rapport avec une augmentation du nombre drsquoeacuteleacutements figureacutes dans le sang et ou une

alteacuteration de leur habiliteacute agrave circuler dans les vaisseaux (Tableau 1) [4] [2]

Le SH quelque soit son eacutetiologie est une urgence diagnostique neacutecessitant une

PEC en soins intensifs heacutematologiques

2) Manifestations cliniques

Le SH se manifeste par un cortegravege de symptocircmes variables qursquoil est tregraves utile de rechercher agrave lrsquointerrogatoire et agrave lrsquoexamen clinique

La triade de Waldenstroumlm deacutecrite initialement en 1944regroupe des signes visuels des heacutemorragies et des signes neurologiques [9]

Les signes ophtalmologiques peuvent se manifester par une baisse de lrsquoacuiteacute

visuelle parfois des phosphegravenes voire des myodeacutesopsies

Le FO doit ecirctre reacutealiseacute par deacutefaut drsquoune maniegravere systeacutematique devant toute suspicion de SH

Il peut deacutetecter des signes eacutevocateurs avec une dilatation des vaisseaux reacutetiniens laquo en chapelet de saucisses raquo des heacutemorragies reacutetiniennes des nodules cotonneux et

des micro-aneacutevrismes

Dans les formes les plus graves il peut y avoir une thrombose de la veine

centrale de la reacutetine et un oedegraveme papillaire Le pronostic de lrsquoatteinte reacutetinienne deacutepend de la viscositeacute plasmatique [15]

22

Le fond drsquoœil (FO) eacutetant la plupart du temps difficile agrave reacutealiser en urgence on

peut ecirctre ameneacute agrave deacutebuter le traitement lors de la suspicion de SH seacutevegravere sans attendre

la reacutealisation de cet examen

Du fait de la grande sensibiliteacute de cet examen on peut consideacuterer qursquoun fFO

normal permet drsquoexclure le diagnostic de SH

Par ailleurs il srsquoagit drsquoun examen parfois compliqueacute (coopeacuteration du patient

ininterpreacutetable en cas de cataracte etc) et opeacuterateur-deacutependant ce qui impose son

controcircle en cas de forte suspicion de SH

Le syndrome heacutemorragique est geacuteneacuteralement cutaneacuteo-muqueux avec des

eacutepistaxis et des ecchymoses qui apparaissent en premier

Il en reacutesulte le plus souvent suite agrave des anomalies des fonctions plaquettaires

comme reacutesultat de lrsquohyperprotideacutemie et peut ecirctre majoreacute par une eacuteventuelle

coagulopathie adjacente

Parmi les troubles neurologiques en rapport avec les SH on note un

ralentissement psychomoteur des ceacutephaleacutees des acouphegravenes des vertiges avec ou

sans ataxie Dans les cas les plus graves on peut observer des syndromes

confusionnels des comas et des AVC [9] [16]

On peut eacutegalement observer des signes cardiovasculaires et respiratoires

Lrsquohyperviscositeacute va en effet favoriser la stase et les thromboses Lrsquoheacutemodilution

peut se compliquer drsquoun tableau drsquoinsuffisance cardiaque avec OAP de surcharge [17]

Le syndrome de leucostase est le SHC associeacute aux heacutemopathies agressives

principalement les leuceacutemies aigueumls hyperleucocytaires

On peut y remarquer plus volontiers que dans les autres types de SH des signes

respiratoires seacutevegraveres des heacutemorragies intraceacutereacutebrales et un priapisme

On trouve tregraves freacutequemment une difficulteacute de savoir quelle part des signes

23

cliniques revient au SH et quelle part revient aux troubles de la coagulation induits par

lrsquoheacutemopathie adjacente (thrombopeacutenie centrale CIVD etc) agrave lrsquoeacuteventuel syndrome de

lyse tumorale et agrave lrsquoinfiltration des organes par les cellules tumorales [18]

On note souvent des signes geacuteneacuteraux agrave type drsquoastheacutenie et peuvent srsquoy associer les

signes drsquoune alteacuteration de lrsquoeacutetat geacuteneacuteral de lrsquoeacuteventuelle heacutemopathie sous-jacente

(fiegravevre sueurs nocturnes anorexie)

3) Manifestations biologiques

On observe de nombreuses manifestations biologiques qui sont non speacutecifiques

comme la preacutesence de rouleaux drsquoheacutematies au frottis sanguin eacutevoquant lrsquohyper-

agreacutegabiliteacute eacuterythrocytaire (Figure 5)

Quand elle est reacutealiseacutee la mesure de la VS est augmenteacutee Une aneacutemie par

heacutemodilution est classique ainsi qursquoune pseudo-hyponatreacutemie ou une hypercalceacutemie

[19]

Les mesures de la kalieacutemie ou de la glyceacutemie peuvent ecirctre fausseacutees

Les interactions entre une immunoglobuline preacutesente agrave un taux eacuteleveacute et les

facteurs de coagulation (V-VII-VIII fibrinogegravene) peuvent perturber les tests de

coagulation Enfin des cas drsquoinsuffisance reacutenale aigueuml par neacutecrose tubulaire sont

possibles [20]

Figure 5 heacutematies en rouleaux

24

Biologie standard

Certains eacuteleacutements biologiques peuvent eacutetayer le diagnostic de SH sans avoir

recour agrave la mesure de la viscositeacute plasmatique non reacutealiseacutee en routine

La difficulteacute voire lrsquoimpossibiliteacute drsquoobtenir des reacutesultats biologiques agrave partir des

preacutelegravevements sanguins peut srsquoobserver dans les formes les plus seacutevegraveres de SH avec des

difficulteacutes techniques de preacutelegravevement et une heacutemolyse rapide dans les tubes de sang

Cela srsquoobserve essentiellement dans le cadre des heacutemopathies myeacuteloiumldes de haut

grade (leuceacutemies aigueumls) ougrave les preacutelegravevements sanguins doivent ecirctre atransporteacutes et

traiteacutes rapidement aux laboratoires du fait de modifications importantes in vitro

En cas de SHP la preacutesence drsquoune grande hyperprotideacutemie est eacutevocatrice surtout

quand elle srsquoassocie agrave la preacutesence drsquoheacutematies en rouleaux sur le frottis sanguin [1]

En cas de SHC on peut observer au frottis sanguin une hyperleucocytose

composeacutee de cellules anormales au cours des heacutemopathies ou des heacutematies

falciformeacutees au cours des crises vaso- occlusives de la dreacutepanocytose

Il peut y avoir du fait de lrsquohyperviscositeacute des stigmates biologiques de

dysfonctionnement de tous les organes (alteacuteration des eacutechanges gazeux insuffisance

reacutenale aigueuml CIVD etc)

Biologie speacutecialiseacutee

Comme on a vu preacuteceacutedemment lrsquohyperviscositeacute plasmatique peut ecirctre confirmeacutee

par une mesure de la viscositeacute [9]

Dans le cadre des SHP lrsquoeacutelectrophoregravese des proteacuteines seacuteriques montre une

hypergammaglobulineacutemie le plus souvent monoclonale Ce pic monoclonal peut ecirctre

caracteacuteriseacute par immunofixation

Il est toleacuterable que lrsquoon nrsquoobserve souvent pas de SHP pour des taux drsquoIgG

monoclonale infeacuterieurs agrave 40 gl des taux drsquoIgA infeacuterieurs agrave 60 gl des taux drsquoIgM

infeacuterieurs agrave 30 gl [21]

25

Il est agrave noter qursquoil existe de grandes variabiliteacutes interindividuelles dans le seuil de

survenue de SHP certains patients laquo toleacuterant raquo des taux extrecircmement augmenteacutes de

paraproteacuteines

Cependant pour un mecircme patient le seuil du taux de proteacuteines pour lequel les

symptocircmes reacuteapparaissent est assez reproductible

La preacutesence drsquoune activiteacute cryoglobuline chez les immunoglobulines en excegraves

peut rendre les patients symptomatiques agrave des seuils plus bas que ceux preacuteceacutedemment

mentionneacutes [22]

La recherche de cryoglobuline est agrave effectuer sur des tubes transporteacutes

rapidement au laboratoire agrave 37 degC

Dans le cadre des SHC la NFS et le frottis sanguin permettent drsquoidentifier les

cellules anormales en excegraves (blastes globules rouges lymphocytes matures etc)

Le bilan peut ecirctre accompli par un myeacutelogramme une analyse pheacutenotypique des

cellules circulantes une recherche de clonaliteacute un caryotype et une analyse en

biologie moleacuteculaire

Il est plus freacutequent drsquoobserver des SHC (leucostase) au cours des LAM par

rapport aux LAL et au sein des LAM au cours de celles srsquoaccompagnant drsquoun

contingent monoblastique (LAM 4 et 5)

4) Fond drsquooeil

Les modifications des proprieacuteteacutes rheacuteologiques du sang sont directement agrave

lrsquoorigine des leacutesions observeacutes sur la reacutetine lieacutee agrave lrsquoatteinte de la microcirculation

reacutetinienne centrale que peacuteripheacuterique [23]

Le fond drsquooeil reacutealiseacute en urgence retrouve habituellement des vaisseaux dilateacutes

tortueux secondairement agrave la stase sanguine (Figure 6) La preacutesence de veines

reacutetiniennes dilateacutees prenant un aspect en laquo saucisse raquo est quasi pathognomonique [24]

26

Une thrombose de la veine centrale de la reacutetine nrsquoest pas exceptionnelle [25] Des

heacutemorragies en flammegraveches un oedegraveme papillaire ou des exsudats sont eacuteventuels [24]

Ces manifestations ophtalmologiques pourraient ecirctre preacutecoces au cours du SHV

particulierement observeacutes dans la MW Menke et al [26]

Dans une eacutetude portant sur 46 patients atteints de MW retrouvaient des

anomalies fundoscopiques pour des valeurs de viscositeacutes plasmatiques modeacutereacutement

eacuteleveacutees de lrsquoordre de 21 cP

Par ailleurs il existait une correacutelation positive entre le taux du pic IgM

plasmatique et le diamegravetre des vaisseaux reacutetiniens veineux ou arteacuteriels

Une reacutegression rapide des leacutesions est souvent observeacutee avec la plasmapheacuteregravese et

le traitement eacutetiologique [27] [15]

Le fond drsquooeil constitue donc un eacuteleacutement indispensable lors de la prise en charge

drsquoun SH tant pour le diagnostic que pour lrsquoeacutevaluation du pronostic et de lrsquoefficaciteacute du

traitement

Figure 6 FO avec angiographie agrave la fluoresceacuteine mettant en eacutevidence desdilatations veineuses

nombreuses avec desheacutemorragies reacutetiniennes

27

Etiologies

28

V Etiologies

le tableau suivant regroupe les diffeacuterentes pathologies responsables du syndrome

dhyperviscositeacute dans ses deux types plasmatique et cellulaire [2]

Tableau 1 Pathologies principales agrave lrsquoorigine de SH avec estimation de lrsquoincidence de SH au cours de

ces derniegraveres

29

Plusieurs pathologies sont agrave lorigine du syndrome dHV dans cette eacutetude on va

se lmiter volontiers agrave la maladie de waldenstrӧm comme exemple freacutequent du

syndrome dhyperviscositeacute plasmatique la polyglobulie de vaquez et la dreacutepanocytose

comme des exemples du syndrome de lhyperviscositeacute cellulaire (Quantitatif et

qualitatif par ordre respective)

1 la maladie de waldenstrӧm

La maladie de Waldenstrӧm est un syndrome lymphoprolifeacuteratif chronique

caracteacuteriseacute par une infiltration meacutedullaire par des lymphocytes lymphoplasmocytes et

plasmocytes qui seacutecregravetent une IgM monoclonale

Plus drsquoun tiers des patients est asymptomatique au diagnostic

Les manifestations cliniques sont lieacutees agrave lrsquoinfiltration tumorale (cytopeacutenies) etou

aux proprieacuteteacutes physico chimiques ou auto anticorps de lrsquoIgM

La moyenne de survie est de 5 agrave 8 ans selon les eacutetudes mais 20 des patients

survivent plus de 10 ans et 10 agrave 20 meurent drsquoune autre cause Le traitement nrsquoest

deacutemarreacute que chez les patients symptomatiques

La principale heacutemopathie lieacutee agrave une IgM monoclonale est la MW Sa

preacutesentation habituelle est heacutematologique avec la mise en eacutevidence drsquoun pic

monoclonal IgM associeacute agrave un infiltrat lymphoplasmocytaire polymorphe et

mastocytaire meacutedullaire [28]

1-1 Diagnostic clinico-biologique

a- Circonstances de deacutecouverte

Lrsquoacircge moyen des patients au diagnostic varie entre 63et 68 ans et 55 agrave 70

sont des hommes [29]

Une estimation exacte de la preacutevalence de la MW est difficile car les critegraveres

diagnostiques sont longtemps resteacutes mal deacutefinis et eacutegalement en raison de lrsquoexistence

de formes asymptomatiques [30]

30

La MW est une maladie heacuteteacuterogegravene et les symptocircmes agrave lrsquoorigine de la deacutecouverte

de la maladie sont tregraves varieacutes [28] [31]

Les patients sont freacutequemment diagnostiqueacutes fortuitement avec une forme

asymptomatique suite agrave la reacutealisation drsquoune EPS en routine ou dans le bilan drsquoune

vitesse de seacutedimentation eacuteleveacutee [32]

De nombreux patients preacutesentent des signes non speacutecifiques le plus souvent une

astheacutenie La preacutesence de signes drsquoeacutevolutiviteacute tels que sueurs nocturnes fiegravevre ou

feacutebricule vespeacuterale amaigrissement supeacuterieur agrave 10 de poids du corps est exclusif

[32]

Les autres signes peuvent ecirctre soit une conseacutequence de lrsquoinfiltration tumorale

essentiellement meacutedullaire soit une manifestation de lrsquoimmunoglobuline monoclonale

IgM les deux meacutecanismes pouvant coexister (tableau 2)

Tableau 2 Manifestations cliniques observeacutes au cours de la maladie de waldenstrom [29] [33]

31

b- Signes attribuables agrave lrsquoinfiltration tumorale

Lrsquoinfiltration meacutedullaire tumorale est freacutequemment responsable de cytopeacutenies

mecircme si lrsquoheacutemogramme peut ecirctre normal Lrsquoaneacutemie drsquointensiteacute modeacutereacutee ou seacutevegravere

constitue lrsquoindication de traitement la plus freacutequente Son origine peut ecirctre lieacutee agrave une

insuffisance meacutedullaire mais aussi ecirctre expliqueacutee drsquoune part par lrsquoheacutemodilution en

cas de taux eacuteleveacute drsquoIgM et par lrsquohyperviscositeacute drsquoautre part qui entraicircne une

diminution de la seacutecreacutetion drsquoeacuterythropoiumleacutetine [34]

Dans environ 20 des cas il existe une thrombopeacutenie dont le meacutecanisme est

principalement lieacute agrave lrsquoinsuffisance meacutedullaire

Lrsquoexistence drsquoune lymphocytose sanguine est rarement deacutecrite (infeacuterieure agrave 15

des patients) Des neutropeacutenies peuvent ecirctre preacutesentes au diagnostic mais un tableau

de pancytopeacutenie est plus rare

c- Signes attribuables aux proprieacuteteacutes physiques de lrsquoIgM monoclonale

La taille importante et la concentration eacuteleveacutee de lrsquoIgM monoclonale entraicircnent

une augmentation des reacutesistances vasculaires et de la viscositeacute sanguine

Le syndrome drsquohyperviscositeacute est une manifestation classique de la maladie de

Waldenstroumlm mais seuls 15 des patients preacutesentent ce syndrome au diagnostic

Dans ce cas le taux drsquoIgM monoclonal est souvent supeacuterieur agrave 30 gL mecircme si une

importante variabiliteacute inter-individuelle est observeacutee

Les symptocircmes les plus freacutequents sont des ceacutephaleacutees des eacutepistaxis des troubles

visuels Drsquoautres signes cardiaques ou neurologiques sont possibles

Une deacutefaillance cardiaque peut survenir en raison de lrsquoexpansion du volume

plasmatique par augmentation de la pression oncotique

Le syndrome de Bing-Neel eacutetabli peu apregraves la description initiale de la MW se

deacutefinit par des ceacutephaleacutees des vertiges une hypoacousie une ataxie un nystagmus une

diplopie et des troubles de conscience pouvant mener au coma [35]

32

Sur le plan ophtalmologique lrsquoexamen du fond drsquooeil peut reacuteveacuteler des dilatations

veineuses des heacutemorragies reacutetiniennes et des exsudats cotonneux [26]

Le traitement de reacutefeacuterence est la plasmapheacuteregravese en urgence puis la prise en

charge speacutecifique de la MW

Les transfusions de concentreacutes eacuterythrocytaires doivent ecirctre limiteacutees en cas de

taux drsquoIgM eacuteleveacute ou de syndrome drsquohyperviscositeacute

Lrsquointeraction de lrsquoIgM avec les plaquettes et les facteurs de coagulation peut

entraicircner des thrombopathies et des anomalies de la coagulation de type heacutemophilie

ou maladie de Willebrand acquise ou des deacutefauts de la fibrinoformation

La preacutecipitation de lrsquoimmunoglobuline monoclonale au froid est responsable

drsquoune cryoglobulineacutemie de type I constateacutee chez 20 des patients mais moins de 5

des patients sont symptomatiques syndrome de Raynaud arthralgies purpura ulcegraveres

cutaneacutes

Les manifestations cliniques des gammapathies peuvent ecirctre speacutecifiques du type

drsquoimmunoglobuline et la connaissance de ces manifestations srsquoavegravere utile en pratique

clinique afin drsquoorienter rapidement la deacutemarche diagnostique

En ce qui concerne les gammapathies IgM elles sont conseacutecutives agrave trois

meacutecanismes le deacutepocirct tissulaire de lrsquoIgM sa circulation et son activiteacute auto-anticorps

La circulation de lrsquoIgM monoclonale en quantiteacute excessive peut donner un syndrome

drsquohyperviscositeacute

Ce syndrome est lieacute agrave lrsquointeraction de lrsquoIgM avec les heacutematies provoquant leur

agglutination ou la diminution de leur deacuteformabiliteacute dans les petits vaisseaux ainsi que

le ralentissement du flux sanguin

Cliniquement il se manifeste par des heacutemorragies muqueuses et des ecchymoses

Parfois il engendre une veacuteritable heacutemorragie visceacuterale comme une heacutemateacutemegravese ou un

meacuteleacutena une heacutemorragie meacuteningeacutee ou un accident vasculaire ceacutereacutebral heacutemorragique

33

Les troubles de lrsquoheacutemostase peuvent srsquoexpliquer drsquoune part par une

thrombopathie les IgM produites en excegraves entourant les plaquettes limitent leur

agreacutegation et drsquoautre part par un deacuteficit acquis en facteur von Willebrand eacutequivalent

au deacuteficit congeacutenital de type 2A

Les troubles de la coagulation sont dus agrave lrsquointeraction de lrsquoIgM avec la fibrine

lors de la formation du clou plaquettaire mais ils demeurent encore partiellement

inexpliqueacutes [36]

Drsquoautres manifestations cliniques drsquohyperviscositeacute peuvent se rencontrer comme

des ceacutephaleacutees des vertiges une baisse de lrsquoacuiteacute auditive des acouphegravenes ou des

phosphegravenes Des signes neurologiques focaux peuvent apparaicirctre tels un nystagmus ou

une diplopie et au maximum des troubles de la conscience avec somnolence ou coma

[37]

Lrsquohyperviscositeacute est eacutegalement agrave lrsquoorigine drsquoune baisse progressive drsquoacuiteacute

visuelle agrave oeil calme par deacutecollement de reacutetine exsudatif heacutemorragie reacutetinienne [38]

ou dans certains cas lrsquoocclusion drsquoun vaisseau central reacutetinien [39] comme crsquoest le cas

dans cette observation Le risque de voir apparaicirctre de tels symptocircmes semble eacuteleveacute

chez les patients avec un taux drsquoIgM supeacuterieur agrave 50 gL [40]

bull lrsquoactiviteacute auto-anticorps de lrsquoIgM explique les atteintes neurologiques et les

manifestations cutaneacutees Lrsquoatteinte neurologique se manifeste sous la forme drsquoune

polyneuropathie chronique progressive et symeacutetrique deacutemyeacutelinisante sensitive puis

sensitivo-motrice

Le meacutecanisme en est auto-immun dans deux tiers des cas via les anticorps anti-

myelin associated glycoprotein (anti-MAG) anti-sulfatide anti-GM1 et anti-

gangliosides [41]

34

bull lrsquoactiviteacute cryoglobulineacutemique de type I ou heacutemagglutinine froide de lrsquoIgM

entraicircne des leacutesions ulceacutereacutees voire neacutecrotiques maculeuses ou papuleuses des

extreacutemiteacutes une cyanose distale un pheacutenomegravene de Raynaud ou un livedo reticularis

On peut eacutegalement observer un syndrome aneacutemique plus ou moins prononceacute lorsque

lrsquoIgM provoque une aneacutemie heacutemolytique autoimmune par activiteacute heacutemagglutinine

froide

Ces leacutesions cutaneacutees sont retrouveacutees aux chutes de tempeacuterature exteacuterieure

favorisant la preacutecipitation intra-vasculaire de lrsquoIgM cryoglobuline provoquant

lrsquoocclusion des petits vaisseaux [42]

Lorsque lrsquoIgM reconnaicirct des deacuteterminants antigeacuteniques de la peau comme la

membrane basale on peut observer une dermatose bulleuse de type pemphigus [43]

d- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Le diagnostic de MW doit ecirctre suspecteacute lors de lrsquoidentification de lrsquoIgM

monoclonale par une eacutelectrophoregravese des proteacuteines seacuteriques associeacutee agrave une

immunofixation ainsi que la preacutesence drsquoune population lymphoplasmocytaire clonale

dans la moelle osseuse identifieacutee par un immunopheacutenotypage

Bilan biochimique

Dans la MW les anomalies biochimiques les plus souvent observeacutees sont une

hyperprotideacutemie et une augmentation de vitesse de VS

Un pic monoclonal de type IgM est alors mis en eacutevidence agrave lrsquoEPP

Une hypoalbumineacutemie peut ecirctre mise en eacutevidence Des taux eacuteleveacutes drsquoIgM

peuvent induire des interfeacuterences perturbant lrsquointerpreacutetation de certains dosages

biochimiques (bilirubinehellip) De mecircme la preacutesence drsquoune cryoglobuline fausser la

quantification du pic IgM [44]

35

Une augmentation de β-2 microglobuline est peu freacutequente chez les patients

asymptomatiques Cette valeur est incluse dans le score pronostic de lrsquoIPSSWM [45]

[46]

Dans environ 50 des cas une proteacuteinurie de Bence Jones peut ecirctre

preacutesente[46] En revanche les signes biologiques drsquoinsuffisance reacutenale ou

drsquohypercalceacutemie sont peu freacutequents dans la MW mais non exclus

Toutefois des localisations reacutenales de lrsquoheacutemopathie sont agrave rechercher en cas de

perturbation du bilan reacutenal en lrsquoabsence drsquoautres eacutetiologies Les neacutephropathies agrave

cylindres sont rares dans la MW [47] [29] [48]

Heacutemogramme

Lrsquoheacutemogramme est normal dans environ deux tiers des cas au diagnostic

essentiellement chez les patients en phase de latence (sans symptocircmes ) [49] [50]

Les anomalies les plus freacutequemment observeacutees sont les suivantes [51]

Discregravete leucopeacutenie ou hyperleucocytose modeacutereacutee associeacutee agrave une

lymphocytose Des neutropeacutenies seacutevegraveres le plus souvent de type

autoimmune sont rares

Des heacutematies en rouleaux et de rares lymphoplasmocytes peuvent ecirctre alors

observeacutes mecircme si une lymphocytose est absente au frottis

bull Une aneacutemie drsquoimportance variable souvent drsquoorigine multifactorielle est mise

en eacutevidence dans un tiers des cas [49]

Des examens compleacutementaires doivent donc ecirctre envisageacutees pour eacutetablir le lien

avec la MW en particulier chez les sujets acircgeacutes [47]

Crsquoest en effet lrsquoun des motifs principaux de consultation meacutedicale et de deacutecision

theacuterapeutique

36

Lrsquoaneacutemie est deacutetecteacutee dans 80 des formes de MW symptomatiques Son

eacutetiologie peut associer un meacutecanisme drsquoheacutemodilution qui peut aussi aboutir agrave une

perturbationtion de la synthegravese drsquo EPO drsquoanomalie du bilan martial par seacutecreacutetion

anormale drsquohepcidine par les cellules tumorales drsquoinsuffisance meacutedullaire ou encore

drsquoaneacutemie heacutemolytique autoimmune avec un test de Coombs positif [52] [51] [53] [34]

bull Une thrombopeacutenie lt 100 Gl est peu freacutequente Le plus souvent une

thrombopeacutenie modeacutereacutee est preacutesente parfois en association avec des thrombopathies

par meacutecanismes drsquoabsorption de lrsquoimmunoglobuline monoclonale sur la membrane

plaquettaire

Une thrombopeacutenie majeure doit faire rechercher un PTAI [49] [54]

bull Un tableau de pancytopeacutenie peut ecirctre mis en eacutevidence dans les formes

symptomatiques En cas de cytopeacutenies en lrsquoabsence de modification du pic IgM il

convient drsquoexclure la survenue drsquoun syndrome myeacutelodysplasique en particulier apregraves

traitement par des agents alkylants et chez des sujets acircgeacutes [55] [56]

Cytologie Myeacutelogramme et BOM

Le myeacutelogramme est lrsquoexamen primordial au diagnostic de la MW Les frottis

montrent le plus souvent une richesse normale ou diminueacutee de la MO et une

infiltration par un amas lymphoplasmocytaire composeacute de lymphocytes de

lymphoplasmocytes et de plasmocytes (Figure 7)

Lrsquoaspect lymphoplasmocytaire doit ecirctre rechercheacute avec attention en particulier en

lrsquoabsence de lymphocytose meacutedullaire ou de moelle pauvre [51]

Le recours agrave une BOM est ineacutevitable pour confirmer le diagnostic en cas de

suspicion drsquoheacutemodilution ou de MO non contributive ougrave lrsquoobservation de rares cellules

anormales ne permet pas drsquoaffirmer le diagnostic (Figure 8)

37

En effet la BOM permet de caracteacuteriser et de quantifier lrsquoinfiltrat lymphoiumlde

constitueacute par un continuum lymphoplasmocytaire Lrsquoobservation de corps de Dutcher

est possible La preacutesence de mastocytes est rapporteacutee dans environ un quart des cas

[51] [57]

Lrsquoinfiltration tumorale combine des aspects interstitiels ou diffus parfois

associeacutes agrave des amas nodulaires ou paratrabeacuteculaires Les infiltrations intra sinusales

sont rarissimes [58]

Une myeacutelofibrose de type reacuteticulinique peut ecirctre deacuteceleacutee par technique

drsquoimpreacutegation argentique Cette fibrose meacutedullaire pouvait plus ou moins expliquer les

difficulteacutes des preacutelegravevements des myeacutelogrammes parfois non contributifs par

heacutemodilution dans cette pathologie

Geacuteneacuteralement la BOM nrsquoest pas toujours reacutealiseacutee pour poser le diagnostic agrave

cause de plusieurs contraintes (refus du patient acircge avanceacute absence drsquoindications de

traitement traitement anticoagulant) [51] [56] [59]

Si des localisations extra-meacutedullaires sont suspecteacutees devant un tableau clinique

particulier ou lors de la reacutealisation drsquoimagerie drsquoautres biopsies peuvent ecirctre reacutealiseacutees

pour prouver lrsquoinfiltration tumorale [60] [61]

Une biopsie ganglionnaire ou une spleacutenectomie peut ecirctre proposeacutee en cas de

syndrome tumoral (adeacutenopathies ou spleacutenomeacutegalie) pour confirmer le diagnostic ou

eacuteliminer une transformation en lymphome diffus agrave grandes cellules B [56] [60]

Devant certains tableaux de signes neurologiques une PL est exeacutecuteacutee pour

contribuer au diagnostic du syndrome de Bing Neel en compleacutement drsquoune analyse

histologique (biopsie steacutereacuteotaxique) [62] [63]

La preacutesence de lymphoplasmocytes peut alors ecirctre deacuteceleacutee En revanche

labsence de cellules lymphoplasmocytaires nrsquoeacutelimine pas le diagnostic de ce

syndrome [64] [63]

38

Figure 7 Aspect cytologique au myeacutelogramme preacutesentant des profils cytologiques diffeacuterents avec une

infiltration par un continuum lymphoplasmocytaire (A-E)

B Preacutesence drsquoheacutematies en rouleaux sur le frottis sanguin (flegraveche) la preacutesence du pic monoclonal IgM reacuteduit la charge neacutegative des heacutematies favorisant leur lsquoempilementsrsquo

E Mastocyte (flegraveche) (objectif x50)

Figure 8 Aspect histologique de la BOM

A Infiltration par des cellules de morphologie lymphoplasmocytaire

B MEV drsquoune fibrose reacuteticulinique agrave la coloration de Gordon

C Infiltrat diffus CD20+ en immunohistochimie (objectif x20)

D Preacutesence drsquoun contingent cellulaire agrave diffeacuterenciation plasmocytaire CD138+ en immunohistochimie

Images transmises par le Dr Romain Dubois Service drsquoAnatomopathologie CHU de Lille

39

Immunopheacutenotypage

Un immunopheacutenotypage est reacutealiseacute en cytomeacutetrie en flux agrave partir de la MO ou en

immunohistochimie sur la BOM afin de confirmer la clonotypie des cellules tumorales

et la nature lymphoiumlde B [65] [54]

Lrsquoanalyse immunopheacutenotypique est essentiellement utile en cas de drsquoinfiltration

au myeacutelogramme faible et participe eacutegalement au diagnostic diffeacuterentiel avec les

autres heacutemopathies lymphoiumldes B [66] [54] [67] [68]

La reacutealisation de lrsquoimmunopheacutenotypage sur le sang peut ecirctre proposeacutee en cas de

lymphocytose Par conseacutequent des sous-populations clonales B peuvent ecirctre deacuteceleacutees

en cytomeacutetrie en flux dans pregraves de 50 des cas mecircme en lrsquoabsence de lymphocytose

[69]

Toutefois le diagnostic de MW reste avant tout meacutedullaire

En cas de localisation extra meacutedullaire drsquoautres tissus ou liquides biologiques

peuvent ecirctre analyseacutes [49] [54]

Lrsquoexploration immunopheacutenotypique coupleacutee agrave la cytologie du LCR est par

exemple utile au diagnostic de syndrome de Bing Neel [62] [63]

Le score de Matutes est le plus souvent infeacuterieur agrave 3 le profil

immunopheacutenotypique identifieacute ne posera pas le diagnostic de MW mais peut lrsquoorienter

(Tableau 3) [70] [71] [72] [73] [74] [67] [75] [68]

Une expression modeacutereacutee agrave forte des Ig de surface le plus souvent est

observeacutee[67]

Le profil drsquoexpression de CD5 est variable drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre (5 agrave 43 ) [74]

Le CD23 peut ecirctre exprimeacute dans le MW mais agrave un niveau faible et plutocirct dans les MW

de type symptomatiques [70]

40

Crsquoest donc lrsquoanalyse de la combinaison du profil drsquoexpression des diffeacuterents

marqueurs eacutetudieacutes qui contribuera agrave poser le diagnostic de MW Ces donneacutees restent agrave

confirmer par des eacutetudes indeacutependantes en particulier pour standardiser les variations

relatives du niveau drsquoexpression du panel de marqueur proposeacute Une heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute

intraclonale a eacuteteacute rapporteacutee dans la MW

Le CD38 un marqueur plasmocytaire est exprimeacute de faccedilon heacuteteacuterogegravene par les

cellules B dans la MW dans 30 agrave 60 des cas [74] [67]

Le CD138 est exprimeacute non seulement par la population plasmocytaire du clone

MW mais aussi par les lymphocytes CD19+ [76] une population de plasmocytes

clonaux qui peut aussi preacutesenter un pheacutenotype aberrant (CD38+ CD19+ CD45+ et

parfois CD20+ ) est observeacutee [68]

Le profil drsquoexpression reste toutefois discuteacute selon les techniques utiliseacutees

(cytomeacutetrie en flux immunohistochimie) les seuils de positiviteacute utiliseacutes et la

population cellulaire cibleacutee [54] [67]

De nouveaux marqueurs sont en cours drsquoeacutevaluation Le CD180 est plus fortement

exprimeacute par rapport au lymphocyte B normal mais son profil drsquoexpression est plus

faible que celui observeacute dans les lymphomes de la zone marginale [77]

Un niveau drsquoexpression plus faible du CD200 en comparaison agrave la leuceacutemie agrave

tricholeucocytes peut ecirctre deacutetecteacute [78] [79]

41

Tableau 3 le profil immunopheacutenotypique de la maladie de Waldenstrom [70] [71] [80] [81][71]

Cytogeacuteneacutetique de la MW

Lrsquointeacuterecirct du caryotype a pris un long temps de discution dans cette maladie

Cependant le faible index mitotique des cellules tumorales entraicircne des taux drsquoeacutechecs

eacuteleveacutes en cytogeacuteneacutetique conventionnelle en lrsquoabsence de protocole de stimulation [81]

[82] [83]

42

Les premiegraveres analyses cytogeacuteneacutetiques ont eacuteteacute rapporteacutees dans des cohortes de

petite taille et souvent heacuteteacuterogegravenes sur le plan clinique en incluant des diagnostics et

des rechutes apregraves traitement

Toutefois le caryotype permet de deacutetecter une anomalie clonale chez 40 agrave 50

des cas [73] [84] [81]

En revanche aucune anomalie speacutecifique de la MW nrsquoa pu ecirctre identifieacutee Les

translocations impliquant le locus 14q32 sont rares la t(914) eacutetant principalement

associeacutee aux lymphomes lymphoplasmocytaires et non agrave la MW comme initialement

deacutecrit [81]

En revanche des translocations souvent deacuteseacutequilbreacutees sont observeacutees en

particulier dans les caryotypes complexes [85]

Les techniques drsquohybridation in situ fluorescente (FISH) ont preacuteciseacute la freacutequence

des principales anomalies chromosomiques preacuteceacutedemment identifieacutees par la

cytogeacuteneacutetique dans la MW [86] [84] [87]

Lrsquointeacuterecirct principal de la cytogeacuteneacutetique associeacutee au FISH se reacutesume dans

lrsquoorientation diagnostic en cas de difficulteacute diagnostic avec une autre heacutemopathie

lymphoiumlde (absence de t (11 14) recherche de deacuteleacutetion 6qhellip)

Le faible infiltrat tumoral dans les preacutelegravevements de MO souvent associeacutee agrave une

part drsquoheacutemodilution peut limiter lrsquoinformativiteacute de ces analyses en pratique clinique

La reacutealisation du caryotype ne fait donc pas partie des analyses recommandeacutees pour le

diagnostic de la MW mais semble utile dans le but de la deacutemarche de diagnostic

diffeacuterentiel [65]

La deacuteleacutetion du bras long du chromosome 6 (6q) est lrsquoanomalie la plus

freacutequemment observeacutee dans la MW (30 agrave 60 des cas) [83] [46] [84]

43

Les monosomies du chromosome 6 sont exclusives Dans 10 agrave 20 des cas une

trisomie 4 totale ou partielle est deacuteceleacutee [85] [88] Crsquoest dans la MW que la trisomie 4 est le plus souventent observeacutee parmi les autres syndromes lymphoprolifeacuteratifs

chroniques B [89] [86]

Elle est rarement isoleacutee au caryotype une association trisomie 4 et 18 est deacutecrite

[85] pouvant ecirctre la conseacutequence de translocations deacuteseacutequilibreacutees en rapport avec le chromosome 4 [90]

Les caryotypes complexes agrave plus de 3 anomalies sont deacutecrits dans environ 15 des cas Leur signification pronostique reste agrave eacutevaluer mais ils sont associeacutes agrave preacutesence

de deacuteleacutetion 17p [85]

Des formules chromosomiques eacutevoquant lrsquoexistence drsquoune eacutevolution clonale par

acquisition drsquoun sous clone avec des anomalies additionnelles sont rapporteacutees [90]

Le tableau suivant regroupeles principales anomalies cytogeacuteneacutetiques mises en

eacutevidence au cours de cette pathologie ainsi que ses freacutequences

Tableau 4 Perturbation cytogeacuteneacutetiques deacuteceleacutees dans la MW [91] [86] [83] [46] [84]

44

Mutation MYD88L265P

La mutation MYD88L265P est devenue immeacutediatement un biomarqueur

diagnostic de la MW tenant compte de sa freacutequence importante dans la MW elle a eacuteteacute

deacutecrite au deacutebut par lrsquoeacutetude du seacutequenccedilage complet du geacutenome dans une cohorte de 30

patients [92]

Environ 80 agrave 90 des MW preacutesentent une mutation MYD88L265P [93] [64]

[92] Cette mutation gain de fonction est somatique et le plus freacutequemment

heacuteteacuterozygoteDe rares cas drsquohomozygotie sont rapporteacutes (lt10 des cas) [94] [64]

[92]

La recherche de MYD88L265P sur preacutelegravevement de MO est devenue

recommandeacutee depuis 7 egraveme Workshop de Londres en 2014 et inteacutegreacutee agrave la description

de la MW par la mise agrave jour de la classification OMS [47] [95]

La mutation MYD88L265P a eacuteteacute eacutegalement mise en eacutevidence dans le sang des

patients atteints de MW dans environ deux tiers des cas Une concordance totale avec

les reacutesultats obtenus dans le preacutelegravevement meacutedullaire est observeacutee lorsque la mutation

est rechercheacutee dans les lymphocytes CD19+ isoleacutes agrave partir du sang [96]

Par ailleurs la MW est avant tout caracteacuteriseacutee par une infiltration meacutedullaire de

cellules lymphoplasmocytaires qui reste le critegravere diagnostic essentiel la mutation

MYD88L265P doit ecirctre avant tout rechercheacutee sur preacuteleacutevement m eacutedullaire [65]

Plusieurs autres types de preacutelegravevements comme le LCR dans le syndrome de Bing Neel

peuvent ecirctre utiliseacutes pour analyser cette mutation en particulier pour contribuer au

diagnostic de forme extrameacutedullaire de la MW [64]

De nombreuses techniques ont eacuteteacute utiliseacutees pour mettre en eacutevidence la mutation

MYD88L265P [97] [98] [99] [100] [93] [64] [92] [101] [102]

45

Il nrsquoexiste pas de meacutethode standardiseacutee recommandeacutee ni de critegravere de positiviteacute

par pourcentage de cellules muteacutees MYD88L265P pour poser le diagnostic de MW

[47]

En revanche lrsquoutilisation drsquoune technique sensible avec un seuil de deacutetection bas

est indispensable pour lrsquoanalyse des eacutechantillons en pratique clinique De ce fait

lrsquoanalyse par seacutequenccedilage Sanger est peu adapteacutee par son manque de sensibiliteacute agrave la

recherche de mutation MYD88L265P dans des eacutechantillons non trieacutes de MO de

patients [103] [64]

Aucune recommandation sur le type de meacutethode de seacutelection des cellules

tumorales agrave envisager nrsquoest agrave ce jour publieacutee [86] [104]

Derniegraverement il a eacuteteacute montreacute que la mutation MYD88L265P peut ecirctre preacutesente

dans le compartiment plasmocytaire reacutesiduel apregraves immunotheacuterapie par rituximab ce

qui impose la neacutecessiteacute drsquoanalyser lrsquoensemble du compartiment tumoral dans la MW

[103] [92]

La deacutetection de la mutation ponctuelle MYD88L265P est possible par diffeacuterentes

approches de PCR en temps reacuteel permettant drsquoatteindre le seuil de sensibiliteacute

neacutecessaire [64] [96]

Le diagnostic ne peut ecirctre eacutelimineacute uniquement sur la base de lrsquoabsence de

mutation MYD88L265P Drsquoautres mutations de MYD88 (MYD88M232T ) ont eacuteteacute

rapporteacutees reacutecemment dans la MW [105] [106] [107]

Au contraire le diagnostic de MW ne peut ecirctre poseacute que par la deacutetection de

mutation MYDL265P pourtant cette derniegravere peut ecirctre deacutetecteacutee dans drsquoautres

heacutemopathies lymphoiumldes B associeacutee ou non agrave une diffeacuterenciation

lymphoplasmocytaire [108] [105] [109] [110] [111] [102]

Le diagnostic de la MW regroupe alors un cortegravege de critegraveres agrave la fois

biochimiques cliniques cytologiques immunopheacutenotypiques et moleacuteculaires [65]

[51] [112] (Tableau 3)

46

Tableau 5 Deacutemarche diagnostique recommandeacutee pour la MW adapteacutee de [65] [51] [112]

47

Les critegraveres diagnostiques deacutefinis lors du deuxiegraveme Workshop sur la MW sont

les suivants [66]

IgM monoclonale seacuterique quelle que soit sa concentration

Infiltration au myeacutelogramme par des petits lymphocytes avec diffeacuterenciation

plasmocytaire

Infiltration souvent diffuse agrave la biopsie meacutedullaire

Pheacutenotype des cellules tumorales IgM+ CD5-+ C10- CD19+

CD20+CD22+ CD23- CD25+ CD27+ CD103-

Le 2 egraveme workshop international de la MW a redeacutefini ces diffeacuterentes entiteacutes

(tableau 6)


IGM benignes et la MW

48

1-2-Aspects heacutematologiques de la MW

La macroglobulineacutemie de Waldenstroumlm (WM) reste agrave lrsquoheure actuelle une

maladie incurable [113]

La preacutesentation clinique est proteacuteiforme en raison des proprieacuteteacutes

physicochimiques ou de lrsquoactiviteacute anticorps de lrsquoIgM monoclonale Ces

caracteacuteristiques neacutecessitent une PEC multidisciplinaire par les heacutematologues les

neurologues et les internistes

En effet cette maladie peut ecirctre deacutecouverte fortuitement ou par une neuropathie

peacuteripheacuterique une cryoglobulineacutemie des manifestations cliniques lieacutees agrave un syndrome

drsquohyperviscositeacute ou des manifestations heacutematologiques avec une cytopeacutenie ou un

syndrome tumoral

Le rocircle de lrsquoheacutematologue est drsquoidentifier ce syndrome lymphoprolifeacuteratif de

poser lrsquoindication drsquoun traitement et de deacutecider du type de traitement

Le rocircle du neurologue est de deacuteceler au mieux le type de neuropathie

peacuteripheacuterique de rechercher une immunoglobuline monoclonale et drsquoen caracteacuteriser

lrsquoactiviteacute anticorps et drsquoaider lrsquoheacutematologue dans une prise en charge du patient

Le rocircle de lrsquointerniste est de suspecter ce diagnostic devant un purpura vasculaire

ou un acrosyndrome Ainsi qursquoil participe eacutegalement agrave la prise en charge diagnostique

du fait de la freacutequente intrication des manifestations de la MW avec drsquoautres

pathologies en tenant compte de lrsquoacircge des patients

Dans les formes plus seacutevegraveres il convient aussi de faire la part entre les

manifestations eacutevolutives iatrogegravenes auto-immunes ou lieacutees agrave lrsquoimmunosuppression

49

Rocircle de lrsquoheacutematologue

Lrsquoheacutematologue doit identifierer le type de lymphoprolifeacuteration et poser

lrsquoindication du traitement Les critegraveres diagnostiques deacutefinis lors du deuxiegraveme

workshop sur la MW IgM monoclonale seacuterique et infiltration meacutedullaire par de petits

lymphocytes avec diffeacuterenciation plasmocytaire de pheacutenotype IgM+ CD5ndash+ C10ndash

CD19+ CD20+ CD22+ CD23ndash CD25+ CD27+ FMC7+CD38+ CD103ndash [112]

Le taux du composant monoclonal IgM doit ecirctre obligatoirement mesureacute sur EPP

Lrsquoexistence drsquoune cryoglobuline ou drsquoagglutinines froides peut modifier la

quantification de lrsquoIgM et doit donc ecirctre rechercheacutee au diagnostic

Lrsquoheacutemogramme retrouve dans 60 des cas une Hb infeacuterieure agrave 120 Gl

Lrsquoheacutemostase retrouve souvent un allongement du TP ou lrsquoexistence drsquoune

thrombopathie teacutemoignant drsquoune interaction de lrsquoIgM avec les facteurs de la

coagulation circulants (fibrinogegravene facteur VIII Willebrand facteur V etc)

La mesure du β-2-microglobuline est facteur pronostique majeur on le retrouve

eacuteleveacute chez 50 des patients

Les patients preacutesentent une spleacutenomeacutegalie ou des adeacutenopathies dans 20 des

cas

Lrsquoexistence drsquoune IgM monoclonale nrsquoest pas synonyme de MW car elle peut

ecirctre observeacutee dans de nombreux syndromes lymphoprolifeacuteratifs B (la leuceacutemie

lymphoide chronique lymphomes malins non hodgkiniens) et dans les gammapathies

agrave IgM dites laquo beacutenignes raquo (MGUS) [32] [114] [30]

Certains patients bien que le taux drsquoIgM est eacuteleveacute et une infiltration meacutedullaire

importante sont asymptomatiques et ne preacutesentent pas de cytopeacutenie Ces patients ne

doivent pas commencer le traitement

50

La meacutediane de survie des patients asymptomatiques au diagnostic est de 15 ans

donc supeacuterieure agrave celle des patients neacutecessitant un traitement (8 ans) mais la meacutediane

de survie agrave partir du traitement est identique dans les deux groupes

Les critegraveres pour initier un traitement sont la preacutesence de signes geacuteneacuteraux une

activiteacute deacuteleacutetegravere de lrsquoIgM (un syndrome drsquohyperviscositeacute cryoglobulineacutemie

neuropathie peacuteripheacuterique seacutevegravere maladie des agglutinines froides amylose AL etc)

une aneacutemie infeacuterieure agrave 10 gl etou des plaquettes infeacuterieures agrave 10010^9l ou une

masse tumorale importante [115] ( voir tableau 7 )

Les traitements ne permettent pas de preacutevenir la survenue de progressions

ulteacuterieures

Enfin lrsquoincidence des cancers est eacuteleveacutee chez ces patients (11 ) [116] [117]

Une eacutetude pronostique internationale permet drsquoidentifier 35 des patients requeacuterant

un traitement comme porteur drsquoune forme agrave haut risque avec une meacutediane de survie

estimeacutee agrave trois ans et demi

Ces patients sont deacutefinis par la preacutesence drsquoau moins trois des cinq critegraveres

suivants β-2-microglobuline supeacuterieure agrave 3 mgl acircge supeacuterieur agrave 65 ans

heacutemoglobine infeacuterieure agrave 115 gdl plaquettes infeacuterieures agrave 100000mm3 pic sur

lrsquoeacutelectrophoregravese supeacuterieur agrave 70 gl [45]

1-3-Traitement de la MW [118] [119] [114] [120]

Les plasmapheacuteregraveses sont efficaces pour baisser rapidement le taux drsquoIgM dont

80 sont intravasculaires Elles sont indiqueacutees srsquoil existe un syndrome

drsquohyperviscositeacute des interactions proteacuteine-proteacuteine et peuvent ecirctre efficaces srsquoil existe

une cryoglobuline ou une maladie des agglutinines froides symptomatiques

Le traitement de cette heacutemopathie a eacuteteacute longtemps le chloraminophegravene

administreacute en continu ou en discontinu ou lrsquoendoxan avec 50 de reacuteponse La

reacuteponse aux alkylants est lente entre quatre et six mois et les risques agrave long terme sont

les myeacutelodysplasies et les leuceacutemies secondaires

51

Les analogues des purines en particulier la fludarabine ont eacuteteacute utiliseacutes en premiegravere ligne avec des reacuteponses variant de 38 agrave 80

La reacuteponse est rapide Les analogues des purines utiliseacutes chez des patients en rechute permettent drsquoaboutir agrave 30 de reacuteponse Lrsquoassociation purine analogue et cyclophophamide semble prometteuse [121]

Le rituximab administreacute en monotheacuterapie agrave la dose conventionnelle permet drsquoobtenir chez les patients traiteacutes et non traiteacutes 40 de reacuteponse La toleacuterance est bonne en dehors drsquoune augmentation de lrsquoIgM chez 30 des patients (IgM flare) mais la reacuteponse est lente (en moyenne quatre mois) [122]

Le rituximab ne produit pas de toxiciteacute heacutematologique on le preacuteconise pour les patients cytopeacuteniques

Lrsquoadjonction de rituximab aux analogues des purines et cyclophophamide permet drsquoobtenir 90 de reacuteponse chez des patients traiteacutes ou non traiteacutes

Lrsquoautogreffe nrsquoest pas curative Lrsquoallogreffe est le seul traitement curatif mais avec une toxiciteacute eacutenorme [123]

a-Indications de traitement

Bien que certains patients preacutesentent un taux eacuteleveacute drsquoIgM et une infiltration meacutedullaire importante ils restent asymptomatiques et ne preacutesentent pas de cytopeacutenie

Ces patients ne doivent pas ecirctre traiteacutes le temps meacutedian de progression eacutetant de 69 ans Les facteurs pronostiques en faveur drsquoune maladie rapidement progressive sont une heacutemoglobine lt 115 gl une β-2 microglobuline gt 3 mgl et une IgM gt 30 gl [124] [125]

La combinaison de ces variables deacutefinit 3 groupes de patients agrave risque en absence de lrsquoun de ces critegraveres la meacutediane de progression est estimeacutee agrave 10 ans 2 ans si un facteur de mauvais pronostic et 6 mois si 2 ou 3 facteurs de mauvais pronostic Une autre eacutetude chez des patients asymptomatiques rapporte une meacutediane de survie sans eacuteveacutenement de 78 ans [126]

52



de survie agrave partir du traitement est identique dans les deux groupes [127]

Le traitement doit ecirctre exclusif pour les patients symptomatiques et ne doit pas

ecirctre initieacute sur la base des taux seacuteriques de lrsquoIgM [128]

Certaines des consideacuterations pour linitiation du traitement incluent une

concentration dheacutemoglobine infeacuterieure agrave 100 g L un nombre de plaquettes infeacuterieur

agrave 100times10^9L une adeacutenopathie ou une organomeacutegalie significative une

hyperviscositeacute symptomatique une neuropathie seacutevegravere une amyloiumldose une

cryoglobulineacutemie une maladie de lagglutinine froide ou des preuves de la

transformation de la maladie [115] [56]

b-Les principaux critegraveres de reacuteponse

le tableau suivant reacutesume les principaux critegraveres dinitiation dun traitement au

cours de la MW

Tableau 7 critegraveres dinitiation de traitement dans la MW

53

Tableau 8 critegraveres de reacuteponse mise agrave jour drsquoapregraves le 3 egraveme workshop internationalde la MW

c-Options de traitement

La MW reste aussi incurable avec les theacuterapies disponibles agrave lrsquoheure actuelle Le

traitement est plutocirct axeacute sur le controcircle des symptocircmes et la preacutevention des dommages

aux organes cibles [129] [97] [130]

Il nexiste pas de traitement standard pour la MW mais plutocirct divers

meacutedicaments dont lefficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee seule ou en association (tableaux 9)

[131]

Les patients asymptomatiques doivent ecirctre suivis avec surveillance alors que les

patients symptomatiques doivent ecirctre pris en consideacuteration pour le traitement

La seacuteveacuteriteacute des symptocircmes dicte lintensiteacute du reacutegime de traitement en effet

plusieurs facteurs tels que lacircge les cytopeacutenies la neacutecessiteacute dun controcircle rapide de la

maladie et la candidature potentielle agrave la greffe de cellules souches doivent ecirctre pris

en compte

54

Des preacutecautions doivent ecirctre prises pour eacuteviter les traitements susceptibles de

compromettre la collecte de cellules souches chez les patients candidats agrave une greffe

de cellules heacutematopoiumleacutetiques autologues [67]

Dans le cadre du quatriegraveme atelier international sur la MW qui sest tenue les 29

et 30 juin 2007 agrave KosGregravece un groupe de consensus chargeacute de fournir les

recommandations de traitement pour la MW a mis agrave jour des recommandations sur les

options theacuterapeutiques compte tenu des reacutecentes publications et les reacutesultats des essais

cliniques en cours (tableau 9)

Dans les recommandations qui ont eacuteteacute annonceacutees lors du troisiegraveme International

Workshop e la MW le panel a examineacute les reacutesultats prometteuses des eacutetudes portant

sur lutilisation du rituximab agrave dose prolongeacutee ainsi que la theacuterapie combineacutee avec des

analogues nucleacuteosidiques plus lalkylation ou le rituximab avec une chimiotheacuterapie

combineacutee comme cyclophosphamide doxorubicine vincristine et prednisone (CHOP)

ou la cyclophosphamide et la DXM selon le cas pour le traitement de la MW et a

deacutetermineacute que de telles approches theacuterapeutiques eacutetaient susceptibles de donner des

reacuteponses au moins sont aussi bonnes sinon meilleures que celles obtenues

preacuteceacutedemment avec lutilisation recommandeacutee dun agent alkylant unique dun

analogue nucleacuteosidique ou la theacuterapie au rituximab agrave dose normale

Ces approches ont eacuteteacute consideacutereacutees comme des options raisonnables pour le

traitement des patients atteints de MW dans les deux paramegravetres de deacutepart et de

sauvetage Cependant des eacutetudes randomiseacutees portant sur lefficaciteacute et la toxiciteacute de

ces nouvelles approches sur les options de soins standards preacutealablement eacutetablies ont

eacuteteacute recommandeacutees pour discerner leacutetendue des prestations

Le groupe dexperts a souligneacute que les consideacuterations individuelles des patients

telles que la preacutesence de cytopeacutenies la neacutecessiteacute dun controcircle rapide de la maladie

lacircge et la candidature pour une transplantation autologue doit ecirctre prise en compte

dans leacutelaboration du choix dun traitement de premiegravere ligne et que pour les patients

55

qui peuvent ecirctre eacuteligibles agrave une transplantation autologue exposition agrave un alkylateur et

les analogues de nucleacuteosides doivent ecirctre deacutecourageacutes en raison des rapports suggeacuterant

que ces agents endommagent les cellules souches

Le groupe a eacutegalement examineacute les options pour le traitement des maladies en

rechute et a fourni des recommandations sur la reacuteutilisation dun agent de premiegravere

ligne lutilisation dagents myeacutelotoxiques combineacutes agrave la chimiotheacuterapie et lutilisation

de la thalidomide comme agent unique ou dans la theacuterapie combineacutee

En plus le groupe speacutecial a affirmeacute pour les patients un rocircle pour la

chimiotheacuterapie agrave forte dose avec des transplantations de cellules souches du sang

peacuteripheacuterique dans le reacutefractaire primaire ou une rechute de la maladie tout en

soulignant que les proceacutedures de transplantation allogeacutenique ou allogeacutenique non

myeacuteloablative doivent ecirctre prudentes compte tenu des risques eacuteleveacutes de mortaliteacute etou

de morbiditeacute qui y sont associeacutes et devrait ecirctre pris en consideacuteration dans le cadre dun

essai clinique

Depuis les recommandations du 3 egraveme atelier international sur la MW qui ont

eacuteteacute faites il y a quelques anneacutees un nouveau systegraveme international de pronostic par

eacutetapes pour la MW (IPSSWM) a eacuteteacute eacutelaboreacute et plusieurs essais cliniques explorant

lassociation de rituximab et de chimiotheacuterapie ont eacuteteacute signaleacutes

Le groupe a donc estimeacute que lactualisation des recommandations eacutetait

obligatoire

La formulation de lIPSSWM eacutetait un projet de collaboration multicentrique

reacutesultant de lanalyse dun grand nombre deacutetudes preacuteceacutedentes sur des patients non

traiteacutes symptomatiques qui ont besoin dun traitement

Selon lIPSSWM cinq caracteacuteristiques deacutefavorables (acircge plus de 65 ans

heacutemoglobine lt115 gdL nombre de plaquetteslt 100 10deg9L β 2- microglobulinelt 3

mgL et la concentration de proteacuteines monoclonales seacuteriquesgt 70 gL) deacutefinissent

trois groupes de risques

56

Un risque faible est deacutefini par la preacutesence dun adversaire caracteacuteristique et lacircge

de 65 ans le risque eacuteleveacute est deacutefini par la preacutesence de plus de 2 caracteacuteristiques

neacutegatives et un risque intermeacutediaire est deacutefini par la preacutesence de deux caracteacuteristiques

deacutefavorables ou lacircge supeacuterieur agrave 65 ans

Les taux de survie agrave 5 ans eacutetaient de 87 68 et 36 pour les groupes agrave

faibles risque agrave risque intermeacutediaire et agrave risque eacuteleveacute respectivement

Tableau 9 Recommendations du 4 egraveme workshop international de la MW

1-3-Traitement de lhyperviscosite

Lhyperviscositeacute est une urgence clinique meacutedicale Les symptocircmes sont le

reacutesultat de forces de cisaillement qui engendrent des dommages veineux et

comprennent des changements visuels reacutesultant dheacutemorragies reacutetiniennes en forme de

flammes deacutepistaxis de saignements gingivaux de maux de tecircte et de vertiges ainsi

que des manifestations plus seacutevegraveres comprennent la stupeur et le coma

57

Le syndrome dhyperviscositeacute survient lorsque la viscositeacute seacuterique est gt 4 cP ce

qui correspond agrave une IgM seacuterique dau moins environ 4000 mg dl La gestion

immeacutediate est leacutelimination des IgM de la circulation systeacutemique par plasmapheacuteregravese

La transfusion de culot globulaire doit ecirctre eacuteviteacutee avant la plasmapheacuteregravese afin

deacuteviter laugmentation de la viscositeacute seacuterique Bien quil ny ait pas dessais randomiseacutes

sur lutilisation de la plasmapheacuteregravese dans la gestion de lhyperviscositeacute leacutechange

plasmatique total (environ 3-4 l chez ladulte remplaceacute par lalbumine plutocirct que le

plasma) est reacutepeacuteteacute quotidiennement jusquagrave lrsquoobtention dune viscositeacute seacuterique

normale

La plasmapheacuteregravese ne modifie pas la progression de la maladie par conseacutequent

une fois la plasmapheacuteregravese termineacutee la chimiotheacuterapie doit ecirctre initieacutee

Cette approche permet eacutegalement deacuteviter la perte potentielle de meacutedicaments qui

peuvent ecirctre lieacutes aux proteacuteines dans le seacuterum [132]

1-4- Pronostic

La pertinence pronostique des critegraveres de mise en route du traitement est

deacutemontreacutee par la diffeacuterence de survie entre les patients asymptomatiques et les patients

symptomatiques [120]

La meacutediane de survie des patients asymptomatiques est de 15 ans agrave partir du

diagnostic celle des patients symptomatiques est de 8 ans cependant la meacutediane de

survie agrave partir du traitement est identique chez les deux [127]

Trois principaux facteurs pronostiques sont retrouveacutes dans la plupart des eacutetudes

pronostiques lrsquoacircge avec un seuil compris entre 60 et 70 ans la baisse du taux

drsquoheacutemoglobine lrsquoeacuteleacutevation du taux de β-2 microglobuline

58

Les autres facteurs de mauvais pronostic sont les cytopeacutenies la baisse

drsquoalbumine un amaigrissement lrsquoexistence de symptocircmes une eacuteleacutevation de la CRP

et du taux de LDH [133]

Un index pronostique international a eacuteteacute eacutetabli pour les patients symptomatiques

[134] il prend en compte lrsquoacircge (supeacuterieur agrave 65 ans) la baisse du taux drsquoheacutemoglobine

(moins de 115 gdl) lrsquoeacuteleacutevation du taux de beta - 2 microglobuline (supeacuterieur agrave plus

de 3mgl) (Tableau 10)

En plus de ces trois eacuteleacutements il prend en consideacuteration lrsquoimportance du

composant monoclonal agrave plus de 70 gl et lrsquoapparition drsquoune thrombopeacutenie agrave moins de

100 000 par millimegravetre cube

Traiteacutes par monochimiotheacuterapie (alkylants ou analogue des purines) les patients

acircgeacutes de moins de 65 ans avec au plus un seul critegravere de graviteacute sont agrave risque favorable

Les patients avec 3 critegraveres deacutefavorables ou plus sont agrave haut risque Les autres

patients sont agrave risque intermeacutediaire

Les meacutedianes de survie correspondantes sont indiqueacutees dans le Tableau 10 Cette

eacutetude souligne les significations diffeacuterentes des critegraveres de mise en route du traitement

et des facteurs pronostiques certains facteurs pronostiques comme lrsquoacircge ou

lrsquoeacuteleacutevation de la beta-2 microglobuline ne sont pas des critegraveres theacuterapeutiques en

revanche certains critegraveres drsquoinitiation du traitement comme le syndrome tumoral ou

lrsquohyperviscositeacute nrsquoont pas une grande valeur pronostique

En situation de rechute traiteacutee par une association comportant de la fludarabine

ce systegraveme pronostique reste pertinent pour identifier des patients agrave haut risque

Drsquoailleurs ce systegraveme pourra ecirctre ameacutelioreacute agrave lrsquoavenir par lrsquoapport de nouveaux

facteurs pronostiques biologiques et reste indice prometteur

59

Tableau 10 index pronostique international pour les patients porteurs de la MW neacutecessitant la mise

en route drsquoun traitement

2 - La polyglobulie de vaquez

2-1- introduction

La polyglobulie de Vaquez (PV) (ou polyglobulie primitive ou maladie de

Vaquez) est une affection rare deacutecrite par Louis Vaquez en 1892

Il srsquoagit drsquoune heacutemopathie maligne clonale qui appartient agrave la cateacutegorie des

SMP chroniques conseacutequence de lrsquoatteinte de la cellule souche heacutematopoiumleacutetique

multipotente devenue hypersensible agrave lrsquoeacuterythropoiumleacutetine secondairement agrave la mutation

du gegravene dune proteacuteine de la transduction du signal JAK 2

Il en reacutesulte une hyperplasie des trois ligneacutees myeacuteloiumldes preacutedominant sur la

ligneacutee eacuterythroblastique avec une augmentation du nombre absolu des heacutematies ou

polycytheacutemie de lrsquoheacutematocrite et du volume sanguin total [135] [136]

La MV est une affection qui touche principalement les adultes acircgeacutes de 60 agrave 80

ans mais une survenue avant lrsquoacircge de 40 ans est eacutegalement possible Son incidence

srsquoeacutelegraveve agrave plus de 20 cas pour 100 000 personnes par an Le sexe masculin en est

leacutegegraverement plus souvent affecteacute [13]

60

2-2-physiopathologie

La maladie de Vaquez est caracteacuteriseacutee par une prolif0ration non controleacutee de

lensemble des ligneacutees myeacuteloiumldes Elle fait partie du groupe daffections deacutesigneacute sous

le nom de syndromes myeacuteIoprolifeacuteratifs

Elle est la conseacutequence dune transformation dune mutation dune cellule souche

heacutematopoeacutetique multipotente

Cette transformation a dans la maladie de Vaquez deux conseacutequences la

cellule multipotente muteacutee est lorigine dune prolifeacuteration clonale qui aboutit agrave la

production de la quasi-totaliteacute des heacutematies polynucleacuteaires et plaquettes la

diffeacuterenciation de cette cellule multipotente est anormale la prolifeacuteration des cellules

circulantes nest pas controleacutee et concerne principalement les heacutematies

Le caractegravere clonal de la maladie de Vaquez a eacuteteacute deacutemontreacute en utilisant le

polymorphisme lieacute agrave linactivation du chromosome X Cette deacutemonstration a eacuteteacute faite

initialement chez de rares patientes porteuses dune maladie de Vaquez et

heacuteteacuterozygotes pour lenzyme G6PD [137]

Elle a ensuite eacuteteacute confirmeacutee avec les techniques de biologie moleacuteculaire Alors

que chez le sujet normal les preacutecurseurs de la ligneacutee eacuterythroblastique ne forment de

colonies en milieu semi-solide quen preacutesence dEPO dans le milieu de culture chez

les patients porteurs dune maladie de Vaquez les preacutecurseurs eacuterythroiumldes forment des

colonies sans adjonction dEPO [138]

Cette pousseacutee spontaneacutee est interpreacuteteacutee diffeacuteremment dans la litteacuterature pour

certains la croissance des preacutecurseurs est reacuteellement indeacutependante de IEPO ainsi que

pour dautres il sagit dune hypersensibiliteacute des preacutecurseurs aux traces dEPO preacutesentes

dans le seacuterum du milieu de culture

Cette pousseacutee spontaneacutee constitue actuellement le meilleur test pour le diagnostic

de maladie de Vaquez

61

La nature exacte de la mutation responsable de laffection reste mysteacuterieuse

Des anomalies chromosomiques sont parfois observeacutees dans la maladie de

Vaquez (25 des cas) Mais il ny a pas danomalie speacutecifique une deacuteleacutetion du bras

long du chromosome 20 est constateacutee dans 10 agrave 15 des cas

La reacutegion deacuteleacuteteacutee est longue et lidentification dun gegravene responsable est difficile

[139]

Les rares cas de polyglobulie primitive famliale lieacutee agrave une mutation ponctuelle du

gegravene du reacutecepteur de IEPO responsable dune reacuteponse exageacutereacutee agrave cette hormone a fait

eacutevoquer le possible rocircle dune anomalie du reacutecepteur de IEPO dans la genegravese de la

maladie de Vaquez [140]

Une telle anomalie na pu actuellement ecirctre deacutemontreacutee [141] [142]

Des travaux reacutecents ont montreacute que les preacutecurseurs eacuterythroiumldes de la maladie de

Vaquez eacutetaient hypersensibles dautres facteurs de croissance en particulier stem cell

factor et insulin growth factor (IGF-1) [143]

Ces derniers travaux incitent agrave proposer que la maladie de Vaquez pourrait etre la

conseacutequence dune anomalie acquise dun processus de transduction dun signal donneacute

par un facteur de croissance apregravesfixation sur son reacutecepteur [144]

2-3 -manifestations cliniques

Des signes fonctionnels en rapport avec lrsquoaugmentation de la viscositeacute sanguine

peuvent ecirctre reacuteveacutelateurs de la polyglobulie comme des ceacutephaleacutees des vertiges des

mouches volantes des bourdonnements drsquooreilles

Des crises drsquoeacuterythromeacutelalgies sont inconstantes mais eacutevocatrices La maladie

peut aussi se reacuteveacuteler agrave lrsquooccasion drsquoune complication aigueuml vasculaire essentiellement

thrombotique

62

Lrsquoexamen clinique met en eacutevidence une eacuterythrose cutaneacutee preacutedominant agrave la face (legravevres nez oreilles) aux paumes des mains et une eacuterythrose muqueuse visible dans la bouche et au niveau des conjonctives

Une fois constitueacute le tableau clinique de la maladie peut associer plusieurs types de signes Un prurit rebelle souvent deacuteclencheacute par le contact avec lrsquoeau est particuliegraverement eacutevocateur dans ce contexte il est tregraves souvent retrouveacute au cours de lrsquoeacutevolution de la maladie et srsquoaccompagne drsquoune seacutecheresse cutaneacutee Des crises de goutte peuvent survenir en raison drsquoune hyperuriceacutemie

Les signes cardiovasculaires sont domineacutes par les accidents thrombotiques qui peuvent survenir dans tous les territoires membres coronaires vaisseaux ceacutereacutebraux veines sus-heacutepatiques(syndrome de Budd-Chiari)

On observe freacutequemment une discregravete hypertension arteacuterielle qui augmente le risque vasculaire et est volontiers associeacutee agrave drsquoautres manifestations cardiovasculaires (angor claudication intermittente)

Les manifestations neurologiques sont directement lieacutees agrave lrsquohyperviscositeacute et vont des simples ceacutephaleacutees vertiges parestheacutesies aux accidents plus seacutevegraveres (ischeacutemies ou heacutemorragies ceacutereacutebrales)

Des manifestations digestives sont souvent retrouveacutees parfois lieacutees agrave lrsquoexistence drsquoun ulcegravere gastrique dont la freacutequence est 4 agrave 5 fois plus importante chez ces patients par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Des manifestations heacutemorragiques mineures sont freacutequentes (eacutepistaxis gingivorragies ecchymoses) Des eacutepisodes heacutemorragiques plus graves peuvent survenir en particulier des heacutemateacutemegraveses pouvant mettre en jeu le pronostic vital

Enfin une spleacutenomeacutegalie est preacutesente dans environ deux tiers des cas en regravegle modeacutereacutee Alors que la plupart des autres signes cliniques lieacutes agrave lrsquohyperviscositeacute sanguinepeuvent se voir dans toute polyglobulie quelle que soit son origine la preacutesence drsquoune spleacutenomeacutegalie est un critegravere diagnostique majeur en faveur du caractegravere primitif de la polyglobulie

63

2-4-Diagnostic clinico-biologique

a-critegraveres diagnostiques

EVOLUTION DES CRITERES DIAGNOSTIQUES

Les critegraveres diagnostiques de la maladie de Vaquez ont progresseacutes au cours du

temps [145] [146] et une mise agrave jour de ces critegraveres a eacuteteacute publieacutee reacutecemment (critegraveres

OMS 2016 )[147] (Tableau 11 )

Tableau 11 Classification OMS 2016

64

b - Affirmer une polyglobulie vraie

Comme connu une polyglobulie vraie se manifeste par une augmentation de

lrsquoheacutemoglobine de lrsquoheacutematocrite et du nombre de globules rouges

Dans plusieurs situations on peut observer une augmentation drsquoun ou plusieurs

paramegravetres eacuterythrocytaires sans que ces anomalies ne constituent de vraies

polyglobulies il srsquoagit principalement des syndromes thalasseacutemies heacuteteacuterozygotes et

de lrsquoheacutemoconcentration

La suspicion drsquoune vraie polyglobulie est eacutetablie en premiegravere intention sur les

paramegravetres de la NFS et en particulier sur le taux drsquoheacutemoglobine ainsi que

lrsquoheacutematocrite

Concernant le taux drsquoheacutemoglobine le seuil a eacuteteacute reacuteeacutevalueacute agrave la baisse dans la

reacutevision des critegraveres diagnostiques OMS 2016

En effet les valeurs seuils choisies par lrsquoOMS pour les critegraveres diagnostiques de

la PV de 2008 [146] soit un taux drsquoheacutemoglobine supeacuterieur agrave 185 gdL chez lrsquohomme

ou agrave 165 gdL chez la femme nrsquoeacutetaient pas assez sensibles puisque seuls 35 des

hommes atteints de PV ont un taux drsquoheacutemoglobine supeacuterieur agrave 185 gdL et seules 63

des femmes atteintes de PV ont un taux drsquoheacutemoglobine supeacuterieur agrave 165 gdL [148]

A noter qursquoil existe souvent une part drsquoheacutemodilution associeacutee agrave la polyglobulie

[149]

Au contraire 14 des hommes et 35 des femmes ont un taux drsquoheacutemoglobine

supeacuterieur agrave ces seuils sans avoir de polyglobulie [148]

Le taux de lrsquoheacutematocrite semble plus fiable que le taux drsquoheacutemoglobine pour le

diagnostic de polyglobulie vraie Plus lrsquohte augmente et plus la probabiliteacute drsquoune

polyglobulie vraie augmente [150]

65

Selon les critegraveres anciens cette derniegravere pouvait ecirctre confirmeacutee avec quasi-

certitude devant un heacutematocrite supeacuterieur agrave 60 chez un homme ou supeacuterieur agrave 56

chez une femme en lrsquoabsence de deacuteshydratation [151]

En utilisant ces critegraveres baseacutes sur le taux drsquoheacutemoglobine etou lrsquoheacutematocrite il

est estimeacute que pregraves de 45 des patients porteurs drsquoune PV ne reacutepondent pas aux

critegraveres diagnostiques si le VGT nrsquoeacutetait pas mesureacute [150] [152] [153]

Ces patients sont porteurs de ce qui a eacuteteacute nommeeacute une maladie de Vaquez

laquomasqueacutee raquo ou laquo preacutecoce raquo et deacuteveloppent autant voire plus de complications que les

autres patients atteints de maladie de Vaquez laquo vraie raquo avec plus de transformations

en LAM ou MF et un moins bon pronostic en survie [153]

De nombreuses modifications des critegraveres diagnostiques de la PV ont eacuteteacute

envisageacutees et publieacutees suite agrave ces constatations [147] [152] [154]

Le British Committee for Standards in Hematology (BCSH) a redeacutefini ces

critegraveres en retenant comme critegravere majeur du diagnostic un seuil drsquohte supeacuterieur agrave 52

chez lrsquohomme et 48 chez la femme [155]

Les critegraveres OMS 2016 ont eacutegalement choisi de retenir des seuils plus bas

qursquoauparavant taux drsquoheacutemoglobine supeacuterieur agrave 165 gdl chez lrsquohomme ou 16 gdl

chez la femme ou un heacutematocrite supeacuterieur agrave 49 chez lrsquohomme ou 48 chez la

femme [147]

Lrsquoexamen de reacutefeacuterence reste cependant la mesure isotopique du VGT

puisqursquoune polyglobulie vraie est deacutefinie par une augmentation du VGT supeacuterieure agrave

25 du VGT theacuteorique rapporteacute agrave la surface corporelle calculeacutee agrave partir de la taille et

du poids du patient Ce seuil est lui consensuel fixeacute par un panel drsquoexperts [156]

Cet examen est donc fortement recommendeacute lorsqursquoil paraicirct neacutecessaire de

confirmer la reacutealiteacute de la polyglobulie (heacutematocrite ou heacutemoglobine proche de la

valeur haute de la norme ndash en particulier en cas drsquoheacutematocrite entre 48 et 52 [150]

66

thrombocytose spleacutenomeacutegalie thrombose splanchnique mecircme avec une NFS

normalehellip) [157] [158]

Pourtznt cet examen nrsquoest pas toujours jugeacute indispensable ou non prescrit pour

des questions drsquoaccessibiliteacute suivant les centres de deacutelai de programmation ou de

dureacutee de lrsquoexamen (environ 2 heures)

Affirmer une origine clonale Un autre critegravere majeur est la preacutesence drsquoune

anomalie clonale sur un preacutelegravevement sanguin en prioriteacute la mutation de JAK2 V617F

preacutesente chez plus de 95 des patients porteurs drsquoune PV [159] qui semble agravelrsquoheure

actuelle un examen facilement reacutealisable en pratique clinique Avec la deacutecouverte

drsquoautres anomalies clonales le bilan en biologie moleacuteculaire peut ecirctre compleacuteteacute [160]

avec en particulier la recherche des mutations de lrsquoexon 12 de JAK2 preacutesentes chez

environ 2 des patients [161] [162]

c - Place de la biopsie meacutedullaire

Dans les derniegraveres recommandations internationales la biopsie meacutedullaire a une

place majeure dans le diagnostic de PV et elle preacutesente lrsquoun des critegraveres majeurs

[147] [163]

Par ailleurs les critegraveres OMS 2016 ont proposeacute drsquoabaisser le seuil drsquoheacutemoglobine

afin drsquoaugmenter la sensibiliteacute du diagnostic en utilisant la biopsie meacutedullaire de

faccedilon systeacutematique afin drsquoaugmenter la speacutecificiteacute du diagnostic Il srsquoagit neacuteanmoins

un acte invasif et parfois douloureux

d - Place du dosage de lrsquoEPO sanguine

Le dosage de lrsquoeacuterythropoiumleacutetine (EPO) sanguine permet de compleacuteter facilement

les critegraveres diagnostiques Un taux drsquoEPO bas est en effet tregraves speacutecifique drsquoune PV

mais environ 20 des patients porteurs drsquoune PV ont un taux drsquoEPO normal ou eacuteleveacute

[164] [165] [166]

67

e - Place de la culture des progeacuteniteurs eacuterythroiumldes

Cet examen est un test fonctionnel qui examine la capaciteacute des progeacuteniteurs agrave

former des colonies mecircme en lrsquoabsence drsquoEPO

Cet examen peut donc apporter des arguments tous en faveur drsquoune polyglobulie

primitive [157] [167]

Il peut ecirctre reacutealiseacute sur une simple prise de sang et non obligatoirement dans la

moelle Cependant sa reacutealisation nrsquoest pas assureacutee dans tous les centres il manque de

standardisation sa reacutealisation reste longue et coucircteuse [160]

Cet examen tend donc agrave disparaicirctre des critegraveres diagnostiques [147] [163]

68

Tableau 12 Evolution des critegraveres diagnostiques OMS au cours des anneacutees 2001_2008_2016

69

2-5 Diagnostic diffeacuterentiel

Comme nous lrsquoavons vu il convient tout drsquoabord drsquoeacutecarter les causes de laquofausseraquo

polyglobulie en particulier les syndromes thalasseacutemiques heacuteteacuterozygotes et

lrsquoheacutemoconcentration

Parmi les causes de laquo vraie raquo polyglobulie on distingue des causes primitives

(lieacutees agrave un deacutefaut intrinsegraveque des progeacuteniteurs eacuterythroiumldes causeacute par une mutation au

niveau de cellules souches ou progeacuteniteurs heacutematopoiumleacutetiques et entraicircnant une reacuteponse

exageacutereacutee aux cytokines et agrave lrsquoEPO) et des causes secondaires (sans anomalie

intrinsegraveque des cellules heacutematopoiumleacutetiques lieacutees agrave une augmentation anormale du taux

drsquoEPO)

Polyglobulies primitives acquises syndromes myeacuteloprolifeacuteratifs

- Polyglobulie de Vaquez il srsquoagit de la cause principale de polyglobulie

primitive acquise

- Thrombocyteacutemie essentielle il srsquoagit du principal diagnostic diffeacuterentiel et il

peut ecirctre conseilleacute de reacutealiser une mesure du VGT en cas de thrombocytose avec des

valeurs drsquoheacutemoglobine ou drsquoheacutematocrite limite

A prendre en compte qursquoune polyglobulie peut ecirctre fausseacutee voire masqueacutee par

une heacutemodilution ou une carence martiale qursquoil faudra aussi la rechercher

- Myeacutelofibrose primitive la spleacutenomeacutegalie est en geacuteneacuteral plus importante et il

existe des anomalies au frottis sanguin telles que la preacutesence de dacryocytes ou drsquoune

eacuterythro-myeacuteleacutemie

- LMC il existe en geacuteneacuteral peu de problegravemes diagnostiques entre PV et LMC

les formes de LMC polyglobuliques eacutetant exceptionnelles ndash parfois deacutecrites dans des

cas ougrave lrsquoon observe la coexistence drsquoune mutation V617 de JAK2 et drsquoun transcrit

BCR-ABL [168]

70

Figure 9 Principaux diagnostics diffeacuterentiels devant une polyglobulie

2-6- Traitement et eacutevolution [169] [170] [171]

La survie meacutediane est de lrsquoordre de 18 mois sans traitement elle est surtout lieacutee

aux complications thrombotiques mais elle est supeacuterieure agrave 10 ans avec les moyens de

prise en charge actuels

Dans les 3 premiegraveres anneacutees suivant le diagnostic ce sont essentiellement les

complications thrombotiques qursquoil faudra preacutevenir au maximum car elles preacutesentent

la premiegravere cause de mortaliteacute

71

Les deacutecegraves par complications heacutemorragiques sont beaucoup moins freacutequents

Crsquoest souvent apregraves la dixiegraveme anneacutee que diverses modifications heacutematologiques vont

apparaicirctre

Dans une partie des cas la polyglobulie est suivie drsquoune aneacutemie avec

deacuteformation eacuterythrocytaire (heacutematies en larme anisopoiumlkilocytose) une

hyperleucocytose drsquoimportance variable et une eacuterythromyeacuteleacutemie modeacutereacutee Une

spleacutenomeacutegalie monstrueuse Une thrombopeacutenie ainsi que des blastes circulants

peuvent se rencontrer La BOM montrera lrsquoinstallation progressive drsquoune myeacutelofibrose

collagegravene puis drsquoune veacuteritable osteacuteomyeacuteloscleacuterose avec insuffisance meacutedullaire

La meacutetaplasie myeacuteloiumlde avec myeacutelofibrose ou spleacutenomeacutegalie myeacuteloiumlde chronique

est ainsi une complication tardive de la PV

Le deacutecegraves survient en moyenne 2 agrave 3 ans apregraves lrsquoapparition de la MF Lrsquoeacutevolution

en leuceacutemie aigueuml constitue une cause majeure engageant le pronostic vital

repreacutesentant entre 15 et 20 des causes de deacutecegraves selon les eacutetudes

a-Traitement

Stratification des risques Qui devrait nous traitons

Vu que la PV est en geacuteneacuteral associeacutee agrave une longue latence clinique linitiation de

la theacuterapie vise agrave preacutevenir les complications de la maladie agrave savoir la thrombose

leacutevolution vers la MF et la transformation en LAM

Il a eacuteteacute deacutemontreacute de maniegravere assez constante que ces facteurs sont indeacutependants

lun de lautre pour preacutevoir le risque de thrombose acircge supeacuterieur agrave 60 ans et un

anteacuteceacutedent de thrombose anteacuterieur [172] une Heacutematocrite eacuteleveacutee [173] et une

leucocytose [174] mais pas une thrombocytose aboutissent eacutegalement dans le

deacuteclenchement des complications thrombotiques

Plusieurs modegraveles de pronostic ont eacuteteacute proposeacutes pour les patients atteints de PV

72

Le choix du traitement doit tenir compte de deux objectifs

- reacuteduire la viscositeacute sanguine afin deacuteviter les complications vasculaires et

limiter la freacutequence des modifications heacutematologiques myeacutelofibrose et leuceacutemie

aigue

Theacuterapie de premiegravere ligne

Saigneacutees

Elles permettent de reacuteduire tregraves rapidement le VGT et donc la viscositeacute

supprimant ainsi la cause principale des manifestations fonctionnelles et des

complications vasculaires Des saigneacutees de 300 agrave 400 ml 2 agrave 3 fois par semaine

permettent de baisser rapidement lheacutematocrite agrave 50 chez lhomme et 45 chez la

femme

Chez les sujets acircgeacutes la perfusion dun soluteacute de macromoleacutecules pourra etre utile

pour eacuteviter une mauvaise toleacuterance lieacutee agrave la reacuteduction brutale du volume plasmatique

Les saigneacutees ne sont plus utiliseacutees comme traitement de fond La carence en fer

freinant leacuterythropoiegravese ne devait pas ecirctre corrigeacutee sous peine dinefficaciteacute du

traitement elle eacutetait cependant le plus souvent assez bien toleacutereacutee

En revanche un traitement prolongeacute par saigneacutees favorisait laugmentation de la

thrombocytose en effet leacutevolution vers la fibrose apparait plus preacutecocement chez les

patients traiteacutes par phleacutebotomie seule [175]

Le traitement de fond repose donc sur lutilisation de myeacutelosuppresseurs

Phosphore 32

Ce traitement est utiliseacute depuis plus drsquoune cinquantaine drsquoanneacutee il est

administreacute par voie veineuse une dose unique 01 mcikg est habituellement

suffisante pour obtenir en deux agrave trois mois une reacutemission dont la dureacutee deacutepasse 3 ans

dans la moitieacute des cas [176]

73

Pourtantant le risque leuceacutemogegravene a conduit agrave reacuteserver ce traitement aux patients

ageacutes ou ne pouvant pas suivre une surveillance biologique reacuteguliegravere

Lassociation P32-Hydreacutea permet de prolonger la dureacutee de la reacutemission induite

par le P32 et agrave long terme de baisser les doses totales de P32 administreacutees

En effet cette combinaisant augmente la freacutequence des eacutevolutions leuceacutemiques

[177]

Vitamine B12 et transcobalamine

Le taux seacuterique de vitamine B12 est freacutequemment eacuteleveacute dans la PV comme dans

les autres syndromes myeacuteIoprolifeacuteratifs Une eacuteleacutevation du taux des transcobalamines

essentiellement de la transcobalamine III est plus souvent retrouveacutee [178]

Traitement antiagreacutegant plaquettaire

Afin de diminuer le risque thrombotique certains preacuteconisent dassocier au

traitement myeacuteIosuppresseur (dont le rocircle est depermettre le controcircle de chiffre des

plaquettes) agrave un traitement antiagreacutegant plaquettaire IrsquoAspirine

Les premiegraveres exp raquorimentations avec de posologies fortes ont eacuteteacute rapidement

interrompues du fait de la survenue dheacutemorragies digestives

II est actuellement deacutemontreacute que de faibles posologies (50 agrave 100 mg) dAspirine

ont la mecircme efficacieacute antithrombotique que de fortes posologies sans en avoir la

toxiciteacute gastro-intestinale De plus un excegraves de production de thromboxane A2 a eacuteteacute

deacutemontreacute au niveau des plaquettes des patients porteurs dune maladie de Vaquez

Cette production excessive est corrigeable par de faibles posologies dAspirine

(50 mg par jour) La prescription dAspirine agrave faible posologie (50 mg par jour)

apparait donc raisonnable en sachant que ce traitement doit ecirctre interrompu en

preacutesence de signes heacutemorragiques

74

Les thromboses les heacutemorragies et lhypertension systeacutemique sont connues

conseacutecutives agrave lhyperviscositeacute associeacutee agrave laugmentation de la masse cellulaire

caracteacuteristique de la PV [179]

En effet les recommandations actuelles pour les patients PV agrave faible risque de

thrombose (acircge lt 60 anssans anteacuteceacutedent de thrombose ou dheacutemorragie majeure)

comprennent un controcircle eacutetroit des facteurs de risque cardiovasculaires aspirine agrave

faible dose et phleacutebotomie agrave reacuteduire lheacutematocrite en dessous de 45 [180]

Les Patients preacutesentant un risque plus eacuteleveacute de thrombose et de complications

connexes (acircge supeacuterieur agrave 60 ans etou anteacuteceacutedents de thrombose) doivent ecirctre

envisageacutes pour une theacuterapie cytoreacuteductrice en plus des traitements preacutecegravedents

La cytoreacuteduction peut eacutegalement ecirctre envisageacutee pour les patients atteints de

maladie agrave faible risque qui ne tolegravere pas la phleacutebotomieou qui ont des symptocircmes lieacutes

agrave la maladie ou une spleacutenomeacutegalie progressive ou qui ont une numeacuteration plaquettaire

gt 150010^9L (et donc un risque eacuteleveacute dheacutemorragie) [164] ou de leucocytose

progressive [174]

Il a eacuteteacute deacutemontreacute par la suite que des doses daspirine beaucoup plus faibles a

connu une reacuteduction similaire du risque de thrombose [181] avec une meilleure

toleacuterance [182]

Les anciennes eacutetudes ont supposeacute que la freacutequence de survenue de la thrombose

dans la PV eacutetait correacuteleacute directement au taux dhte surtout lorsquil deacutepasse 45 [173]

Outre un deacutebit ceacutereacutebral sous-optimal a eacuteteacute deacutemontreacute chez les patients avec des

taux dheacutematocrite entre 46 et 52 [183]

Par la suite une forte incidence de la thrombose a eacuteteacute observeacutee dans une eacutetude

prospective nommeacutee Polycytheacutemia vera study group 1 (PVSG-1) qui a utiliseacute une

cible heacutematocrite de 52 pour le bras de traitement de la phleacutebotomie [184]ces

observations essentielles ont conduit agrave ladoption dun taux dheacutematocrite cible

75

infeacuterieur agrave 45 dans les eacutetudes suivantes et dans la pratique clinique de routine

mecircme srsquoil existe un manque de donneacutees provenant deacutetudes prospectives randomiseacutees

en abordant la valeur des diffeacuterents seuils dheacutematocrite dans la gestion des PV

Hydroxyurea

Actuellement les choix de traitement cytoreacuteducteur de premiegravere ligne pour les

patients avec PV agrave haut risque comprennent HU ou linterfeacuteron α (IFN α) [180]

HU est un puissant inhibiteur de la ribonucleacuteotide reacuteductase qui interfegravere avec

lADN la reacuteparation des cellules humaines irradieacutees par les ultraviolets

La reacuteponse complegravete a eacuteteacute deacutefini comme un heacutematocrite lt 45 sans

phleacutebotomie plaquettes numeacuteration 40010^9L numeacuteration des globules blancs

compter 1010^9L taille normale de la rate agrave limagerie et absence des symptocircmes

lieacutes agrave la maladie Une reacuteponse partielle a eacuteteacute deacutefinie comme une absence de la reacuteponse

mais lobtention dun heacutematocrite lt 45 sans phleacutebotomie ou 3 ou plus des autres

critegraveres

Atteindre la reacuteponse complegravete ou partielle ne sest pas traduite par une

ameacutelioration de la survie ou une diminution de la thrombose ou des saignements [185]

En 2013 lELN sest donc reacuteuni pour publier des recommandations reacuteviseacutees pour

leacutevaluation des reacuteponses [186]

La deacutefinition des eacuteleacutements dune reacuteponse complegravete tien compte des eacuteleacutements

suivants (1) reacutesolution de la maladie et ameacutelioration des symptocircmes pendant au

moins 12 semaines (2) la normalisation des numeacuteration des globules blancs

peacuteripheacuteriques (WBC 10 109L plaquettes compte 400 109L et heacutematocrite lt 45

sans phleacutebotomie) pendant au moins trois mois (3) absence de progression

deacuteveacutenements et de maladies vasculaires et (4) disparition des anomalies

histologiques de la MO

76

Pour la deacutefinition de la reacuteponse partielle les 3 premiers critegraveres doivent ecirctre

respecteacutes en labsence de reacutemission histologique de la MO

IFN-α

LIFN-α est un agent pleacuteiotropique caracteacuteriseacute par un pouvoir antiangiogeacutenique

antiprolifeacuterative proapoptotiqueet des proprieacuteteacutes immunomodulatrice et

diffeacuterenciatrice [187]

Le meacutedicament sest reacuteveacuteleacute efficace pour normaliser la thrombocytose

leacuterythrocytose la leucocytosela spleacutenomeacutegalie et la constitution des symptocircmes [169]

[188]

Cependant des recherches plus approfondies ont conduit agrave lintroduction dune

nouvelle formulation dun meacutedicament avec lajout dun polyeacutethylegravene glycol (PEG) agrave la

moleacutecule native dIFN-α

Le PEG-IFN-α a plusieurs avantages par rapport agrave la forme nue elle a une

demi-vie plus longue et une plus grande stabiliteacute ( donc neacutecessitant des administrations

moins freacutequentes) il est moins immunogegravene et est potentiellement mieux toleacutereacutee

[189]

Theacuterapie de deuxiegraveme ligne

Pour les sujets dont la maladie nrsquoa pas reacutepondu agrave la theacuterapie de premiegravere ligne

(HU etou interfeacuteron) les autres options de traitement qui existent comprennent des

agents alkylants et P-32

Neacuteanmoins un ensemble de preuves montre que ces agents aboutissent agrave une

eacuteleacutevation de la transformation en leuceacutemie chez les patients atteints de PV [190]

[191]

77

Evolution et complications

Les complications heacutematologiques font actuellement toute la graviteacute de la MV

Elles surviennent le plus souvent tardivement La progression vers une insuffisance

meacutedullaire avec myeacuteIofibrose sobserve dans 25 agrave 30 des cas

Le diagnostic est suspecteacute degraves le deacutebut devant la diminution des besoins

theacuterapeutiques la reacuteapparition dune spleacutenomeacutegalie puis linstallation dune aneacutemie

avec deacuteformation des heacutematies (heacutematies en larmes) ainsi qursquoune eacuterythroblastose

La biopsie meacutedullaire confirme le diagnostic en montrant une myeacuteIofibrose ou

plus tardivement une osteacuteomyeacuteIoscleacuterose La survie moyenne apregraves installation de la

fibrose rarement qursquoelle deacutepasse trois ans et la mort survient dans un tableau

dinsuffisance cardiaque (du fait de lhypervoleacutemie induite par la spleacutenomeacutegalie) avec

complications infectieuses ou heacutemorragiques lieacutees agrave linsuffisance meacutedullaire

Leacutevolution vers une leuceacutemie aigue sobserve dans 10 agrave 15 des cas Suspecteacutee

davant linstallation dune pancytopeacutenie plus ou moins seacutevegravere elle est confirmeacutee par le

myeacuteIogramme ou parfois la biopsie meacutedullaire Iorsque la leuceacutemie aigue est associeacutee agrave

une myeacuteIofibrose II sagit le plus souvent de LAM

Certaines proliferations leuceacutemiques impliquent plusieurs ligneacutees avec preacutesence

de preacutecurseurs des ligneacutees plaquettaires et eacuterythroides Les leuceacutemies aigues

lymphoblastiques sont exceptionnelles Le pronostic de ces leuceacutemies aigues est tregraves

sombre

Les chimiotheacuterapies ne donnent que exclusivement une reacutemission qui est souvent

incomplegravete et toujours de courte dureacutee

78

3-La dreacutepanocytose

3-1 introduction [192]

La dreacutepanocytose est une maladie geacuteneacutetique de lrsquoheacutemoglobine (Hb) qui se

transmet sur un mode autosomique reacutecessif Elle reacutesulte de la mutation sur le

chromosome 11 du sixiegraveme codon de la chaicircne β globine de lHb (GAG GTG)

entraicircnant la substitution dun acide glutamique par une valine (GLU VAL) sur la

proteacuteine Cette mutation provoque la synthegravese drsquoune Hb anormale lrsquoHbS

LHbS est capable de polymeacuteriser dans certaines circonstances provoquant la

falciformation des globules rouges (GR) dougrave le terme daneacutemie agrave heacutematies falciformes

ou sickle-cell anemia des Anglo-Saxons Les sujets homozygotes pour la mutation et

certains sujets heacuteteacuterozygotes composites SC et Sβ+ ont un syndrome dreacutepanocytaire

majeur alors que les sujets heacuteteacuterozygotes sont porteurs du trait dreacutepanocytaire AS et ne

deacuteveloppent pas la maladie

Selon les projections de lrsquoOrganisation mondiale de la santeacute (OMS) le nombre

de porteurs drsquoanomalies de lrsquoheacutemoglobine devrait au cours des prochaines deacutecennies

se stabiliser agrave environ 8 de la population mondiale

Cette estimation tient compte agrave la fois drsquoune croissance seacutelective des populations

atteintes et des progregraves de la meacutedecine [193]

Le Maroc agrave lrsquoinstar des autres pays du pourtour meacutediterraneacuteen et le moyen

orient est une reacutegion de faible endeacutemie La dreacutepanocytose touche 1 agrave 2 de la

population drsquoAfrique du Nord Maghreacutebine [194]


La dreacutepanocytose est une heacutemoglobinopathie heacutereacuteditaire dont la seacuteveacuteriteacute est tributaire de lrsquointeraction de multiples meacutecanismes propres au deacuteclenchement des

eacuteveacutenements vaso-occlusifs [195] lrsquoatteinte pouvant ecirctre micro ou macro vasculaire

79

impliquant de nombreux facteurs

facteurs lieacutes aux GR polymegraveres dHbS anomalies rheacuteologiques globulaires (deacuteshydratation fragiliteacute meacutecanique baisse de deacuteformabiliteacute augmentation de la

viscositeacute sanguine preacutesence de cellules denses)

facteurs lieacutes aux globules blancs (GB)

facteurs extra-eacuterythrocytaires heacutemostase endotheacutelium vasculaire

Echelon moleacuteculaire la polymeacuterisation

En milieu deacutesoxygeacuteneacute lrsquoHbS se polymeacuterise et se colle agrave la membrane du GR

Cette polymeacuterisation deacutepend de la concentration en Hb (concentration

corpusculaire moyenne en Hb [CCMH]) de la composition de lHb (preacutesence dautres Hb HbF et C notamment) de la saturation en oxygegravene (O2) de la tempeacuterature du

pH et de leacutequilibre ionique

La polymeacuterisation aura pour conseacutequences

cristallisation de lrsquoHbS et deacuteformation caracteacuteristique irreacuteversible du GR en faucille le dreacutepanocyte

augmentation de la rigiditeacute des GR favorisant leur accumulation dans la microcirculation

augmentation de la viscositeacute sanguine

rupture et fragmentation des eacuterythrocytes

augmentation de la permeacuteabiliteacute cationique du GR induisant sa deacuteshydratation

Echelon cellulaire

GR

La deacuteshydratation pheacutenomegravene important dans la constitution de laneacutemie et la

diminution de dureacutee de vie eacuterythrocytaire est le reacutesultat de lrsquoaugmentation de la permeacuteabiliteacute du GR aux cations(Na+ K+ Mg2+ Ca2+) [196]

80

Alteacuterations structurales et fonctionnelles de la membrane eacuterythrocytaire

La surface des GR SS est propice agrave une hyperfixation dimmunoglobuline (Ig)G

proportionnelle agrave la densiteacute globulaire

Cela favoriserait leur seacutequestration et leur destruction par les macrophages du

systegraveme reacuteticulo-endotheacutelial [197]

Hyperviscositeacute [198] [199] La rheacuteologie des GR SS deacutepend de multiples

paramegravetres viscositeacute sanguine heacutematocrite CCMH proprieacuteteacutes meacutecaniques

La viscositeacute sanguine moyenne est plus eacuteleveacutee chez un sujet dreacutepanocytaire que

chez un sujet normal

La diminution de la deacuteformabiliteacute des GRdeacutejagrave preacutesente en phase drsquooxygeacutenation

est aggraveacutee par la deacutesoxygeacutenation ce qui augmente la viscositeacute et lrsquoincapaciteacute des

eacuterythrocytes agrave traverser la microcirculation

GB

il existe freacutequemment une hyperleucocytose au cours des crises douloureuses

les patients ayant les leucocytes les plus eacuteleveacutes ont une mortaliteacute plus eacuteleveacutee [200]

Les monocytes sont impliqueacutes dans le pheacutenomegravene de vaso-occlusion en

activant lrsquoendotheacutelium par lrsquointermeacutediaire du facteur kappa nucleacuteaire endotheacutelial B

[201] [202]

Echelon vasculaire rocircle de lrsquoendotheacutelium vasculaire

Le premier meacutecanisme du complexe physiopathologique deacutecrit depuis 1980 est

souligneacute par lrsquoadheacuterence anormale du globule rouge dreacutepanocytaire aux cellules de

lrsquoendotheacutelium vasculaire [203]

En effet le globule rouge dreacutepanocytaire SS adhegravere anormalement agrave

lrsquoendotheacutelium et aux proteacuteines de la matrice extra cellulaire par le biais de moleacutecules

telles que le CD36 et VCAM-1 ICAM-1 [201] [204]

81

Cette activation est induite par des interactions avec des cytokines pro-

inflammatoires des macrophages en particulier le tumor necrosis factor- α (TNF-α)

[205] [206]

Figure 10A substitution drsquoun nucleacuteotide du codon et de lrsquoacide glutamique par la valine

B Polymeacuterisation de HbS en milieu deacutesoxygeacuteneacute C changement de forme des heacutematies

D obstruction micro circulatoire Adheacutesion drsquoun reacuteticulocyte (Ragrave puis drsquoune cellule falciforme amas

heacuteteacutero cellulaire de neutrophiles (N) et drsquoheacutematies falciforme (EC endotheacutelium)

82

3-3- Diagnostic clinico-biologique

Dreacutepanocytose heacuteteacuterozygote (trait dreacutepanocytaire) [196] [200]

La grande majoriteacute des patients dreacutepanocytaires heacuteteacuterozygotes se porte bien

Dans certains cas cependant on peut observer chez ces patients des infarctus

spleacuteniques au cours de situations dhypoxeacutemie seacutevegravere On a eacutegalement rapporteacute des

heacutematuries macroscopiques en rapport avec des neacutecroses papillaires La principale

recommandation agrave faire aux dreacutepanocytaires heacuteteacuterozygotes est de ne pas se placer dans

des situations agrave risque dhypoxeacutemie seacuterieuse (altitude eacuteleveacutee plongeacutee sous-marine)

Ces patients peuvent subir des anestheacutesies geacuteneacuterales comme tout sujet normal

sans preacuteparation particuliegravere

Dreacutepanocytose homozygote et autres syndromes dreacutepanocytaires majeurs

Lexpression clinique de la dreacutepanocytose est large avec des manifestations

nombreuses et varieacutees Cette variabiliteacute reflegravete principalement des influences

geacuteneacutetiques et environnementales

Diffeacuterents marqueurs heacutematologiques qui deacutependent eux-mecircmes de ces

preacuteceacutedentes influences modifient la nature et la freacutequence des complications de la

dreacutepanocytose

De trois mois agrave cinq ans

Sous leffet protecteur de lHbF les trois premiers mois de lenfant sont

asymptomatiques Les premiers signes cliniques coiumlncident avec le remplacement

progressif de HbF par lHb adulte porteuse de la mutation S

Agrave partir du 4egraveme mois vont apparaicirctre les manifestations qui domineront durant

les cinq premiegraveres anneacutees de vie laneacutemie les infections et les CVO

83

Aneacutemie

A lrsquoexamen de lrsquoheacutemogramme on observe normalement une aneacutemie

normochrome normocytaire et reacutegeacuteneacuterative Et sur le frottis sanguin on trouve des

dreacutepanocytes (des cellules falciformes) et des eacuterythrocytes pouvant contenir des corps

de Jolly signe drsquoune aspleacutenie fonctionnelle associeacutee agrave lrsquoatrophie spleacutenique

Parmi drsquoautres caracteacuteristiques heacutematologiques on peut citer la

polychromatophilie une eacuterythroblastose (preacutesence de globules rouges nucleacuteeacutes dans le

sang peacuteripheacuterique) ou la preacutesence de ponctuations basophiles dans certains globules

rouges

En cas drsquoaneacutemie macrocytaire (VGM gt90) il faut penser agrave un deacuteficit en acide

folique Et lorsque lrsquoaneacutemie est microcytaire on peut aussi eacutevoquer la possibiliteacute drsquoune

carence martiale

Le taux de reacuteticulocytes est habituellement eacuteleveacute sauf en cas

drsquoeacuterythroblastopeacutenie

Les caracteacuteristiques de lrsquoheacutemolyse se manifestent par lrsquoaugmentation de la

bilirubine libre et lrsquoeffondrement de lrsquohaptoglobine [207]

Elle est la conseacutequence de la diminution de dureacutee de vie des GR et apparaicirct vers

4 mois la rate (site de lheacutemolyse) augmente de volume cette spleacutenomeacutegalie reacutegresse

en geacuteneacuteral vers lacircge de 6 ou 7 ans La seacutequestration spleacutenique aigueuml complication

redouteacutee surtout entre 6 mois et 5 ans reacutealise un trapping brutal du sang dans la rate

qui devient volumineuse et douloureuse laneacutemie et lhypovoleacutemie aigueumls conduisent

alors rapidement au collapsus en labsence de traitement adapteacute (transfusion)

Face agrave la menace dune reacutecidive ou dun passage agrave la chroniciteacute la spleacutenectomie

est souvent discuteacutee elle semble de plus en plus conseilleacutee malgreacute la menace du

risque infectieux [208]

84

La crise eacuterythroblastopeacutenique aigueuml secondaire agrave une infection par le parvovirus

B19 reacutealise un tableau comparable

Risques infectieux

Ils sont majeurs dans la premiegravere enfance avec notamment une vulneacuterabiliteacute

particuliegravere face aux germes encapsuleacutes Ceci sexplique par un dysfonctionnement

spleacutenique preacutecoce avec deacutefaut dopsonisation du seacuterum deacuteficit en tufsin activation

excessive de la voie alterne du compleacutement associeacute agrave une aspleacutenie fonctionnelle

rapidement progressive secondaire aux infarcissements reacutepeacuteteacutes [209]

Les sepsis sont donc freacutequents et graves chez les jeunes enfants qui nont pas

encore acquis dimmuniteacute speacutecifique Les infections aigueumls agrave pneumocoques sont

classiques souvent brutales diffuses (poumons meacuteninges et sang) et fatales en

labsence de traitement adapteacute

Les risques dinfection agrave staphylocoque ou agrave Hemophilus influenzae sont

eacutegalement augmenteacutes

Les salmonelles souvent en cause dans les osteacuteomyeacutelites et dautres germes agrave

multiplication intracellulaire (Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae)

participent eacutegalement agrave la morbiditeacute

Par ailleurs linfection source potentielle de fiegravevre dacidose meacutetabolique voire

de deacuteshydratation favorise la polymeacuterisation de lHbS et donc la survenue de CVO

Cette fragiliteacute justifie des mesures preacuteventives speacutecifiques essentiellement

repreacutesenteacutees par la prise continue de peacutenicilline et les vaccinations anti-pneumocoque

et anti-heacutemophilus

Crises vaso-occlusives

Elles sont les manifestations les plus freacutequentes de la maladie dreacutepanocytaire

Quasi pathognomoniques elles sont la traduction clinique de lobstruction des micros

vaisseaux par les GR rigidifieacutes lors de la polymeacuterisation de lHbS

85

Chez le jeune enfant le tableau le plus typique et souvent reacuteveacutelateur de la maladie est la dactylite aigueuml ou syndrome pied-main qui est une atteinte inflammatoire des extreacutemiteacutes souvent associeacutee agrave un syndrome feacutebrile La rate les os longs et le parenchyme pulmonaire sont les sites privileacutegieacutes daccidents vaso-occlusifs agrave cette peacuteriode de la vie latteinte des ganglions meacutesenteacuteriques reacutealise une crise douloureuse abdominale et peut simuler un tableau pseudo chirurgical

Le priapisme peut aussi se rencontrer chez le jeune enfant

De lacircge de cinq ans agrave ladolescence

Agrave cet acircge laspleacutenie fonctionnelle est constante Ladaptation heacutemodynamique agrave laneacutemie chronique se traduit par un eacutetat cardiaque hyperkineacutetique conduisant parfois agrave une myocardiopathie dilateacutee Lictegravere heacutemolytique est habituel et les lithiases biliaires sont freacutequentes Agrave cette peacuteriode de la vie les CVO hyperalgiques multifocales sont les premiegraveres complications

La symptomatologie douloureuse preacutedomine souvent au niveau osseux teacutemoignant soit de leacutesions ischeacutemiques soit de processus infectieux de type osteacuteomyeacutelite Les accidents vasculaires ceacutereacutebraux ou pulmonaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital Dune faccedilon geacuteneacuterale la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des crises vaso-occlusives conditionnent le pronostic fonctionnel de chaque organe

Adolescence

Cest souvent une peacuteriode difficile comme dans toutes les maladies chroniques avec lapparition dun sentiment de deacutecouragement voire de reacutevolte qui rend la prise en charge deacutelicate La croissance staturopondeacuterale est ralentie le retard pubertaire est freacutequent surtout chez le garccedilon

La freacutequence des crises douloureuses et des hospitalisations varie selon lexpression de la maladie qui elle-mecircme varie non seulement avec lanomalie geacuteneacutetique initiale mais eacutegalement pour un mecircme geacutenotype en fonction deacuteleacutements encore assez mal deacutetermineacutes Il semble agrave lheure actuelle quune concentration dHbF relativement eacuteleveacutee soit associeacutee agrave une eacutevolution moins seacutevegravere de la maladie

86

Adulte

La qualiteacute de vie de ladulte dreacutepanocytaire deacutepend en grande partie de la faccedilon

dont sest exprimeacutee sa maladie anteacuterieurement

En effet pour chaque organe les leacutesions ischeacutemiques seacutequellaires saccumulent et

conduisent progressivement agrave une insuffisance fonctionnelle Agrave leacutetat basal entre les

crises cest cette atteinte visceacuterale deacutegeacuteneacuterative qui guide la prise en charge

theacuterapeutique

Les indications chirurgicales ne sont pas rares notamment face aux

complications osseuses oculaires ou cutaneacutees Les crises aneacutemiques sespacent et les

complications infectieuses diminuent agrave lacircge adulte

La maladie dans sa phase intercritique

Il est de plus en plus freacutequent que lrsquoon deacutecouvre une dreacutepanocytose chez un

enfant agrave lrsquooccasion drsquoun examen systeacutematique clinique ou mecircme biologique

lrsquoaneacutemie est la manifestation la plus connue sans laquelle on ne peut eacutevoquer le

diagnostic Crsquoest une aneacutemie heacutemolytique chronique aux alentours de 7 agrave 9 g drsquoHbdl

Le degreacute drsquoaneacutemie est diffeacuterent drsquoun enfant agrave lrsquoautre

Lrsquoaneacutemie chronique peut engendrer des signes propres agrave lrsquoexamen un souffle

systolique meacutesocardiaque de type fonctionnel est presque constant Une

cardiomeacutegalie est retrouveacutee tregraves preacutecocement sur la radio du cœur et doit ecirctre

diffeacuterencieacutee drsquoune cardiomyopathie

Chez lrsquoenfant une dyspneacutee drsquoeffort une astheacutenie peuvent ecirctre remarqueacutees

Lrsquoictegravere cutaneacuteo-muqueux nrsquoest pas constant Il est lieacute agrave lrsquoheacutemolyse chronique Selon

les auteurs on lrsquoobserve dans un peu plus de 10 des cas mais il peut apparaicirctre ou

srsquointensifier agrave lrsquooccasion des crises srsquoaccompagnant alors drsquoune hyperheacutemolyse

87

3-4-les complications

i Les complications aigues vaso-occlusives

a Crise vaso-occlusive (CVO) douloureuse osteacuteo-articulaire

Crsquoest la premiegravere cause drsquohospitalisation y compris chez lrsquoadulte Elle se

manifeste par des douleurs osseuses etou articulaires volontiers multifocales avec un

facteur deacuteclenchant qui est plus facile agrave identifier chez I adulte que chez I enfant

effort inopineacute deacuteshydratation steacutenose posturale infection mecircme banale stress

Les eacuteleacutements importants sur le plan biologique sont la comparaison de

Irsquoheacutemogramme en situation critique agrave lrsquoheacutemogramme de base (habituellement le taux

drsquoheacutemoglobine est peu diminueacute dans une CVO non compliqueacutee) le taux de leucocytes

et de plaquettes augmente modeacutereacutement

Deux paramegravetres ont un interet eacutevolutif la CRP qui est dans une CVO non

compliqueacutee habituellement inferieure a 100 mgL et va diminuer rapidement le taux

de LDH (supeacuterieur a 4 N crsquoest un critegravere de seacuteveacuteriteacute)

Les signes drsquoheacutemolyse sont en geacuteneacuteral peu augmenteacutes par rapport a lrsquoeacutetat de

base (lhaptoglobine est effondreacutee mecircme a lrsquoeacutetat basal il est donc inutile de la doser

lors drsquoune CVO)

Les CPK sont parfois modeacutereacutement augmenteacutees Lrsquoeacutevolution est souvent

rapidement favorable en quelques jours gracircce a des mesures theacuterapeutiques

symptomatiques simples (utilisation maintenant beaucoup plus importante de la

morphine)

La CVO peut parfois avoir une eacutevolution seacutevegravere et se compliquer drsquoune neacutecrose

meacutedullaire eacutetendue drsquoorigine ischeacutemique Une deacutefaillance multi visceacuterale touchant en

particulier le poumon le foie le rein peut srsquoobserver au tours des CVO les plus graves

[210]

88

Dans ces cas il y a souvent une coagulation intra vasculaire disseacutemineacutee

leacutevolution dans ces cas peut ecirctre fatale [211]

Figure 11 Meacutecanisme physiopathologique de la vaso-oclusion Au cours drsquoune hypoxie la

polymeacuterisation de lrsquoheacutemoglobine S entraine une deacuteformation du globule rouge qui devient rigide et

provoque des bouchons au niveau des capillaires

b- Le syndrome thoracique aigu [212]

Egalement appeleacute acute chest syndrom dans la litteacuterature anglo-saxonne les

syndromes thoraciques ou pulmonaires aigus sont une complication potentiellement

grave des CVO et constituent une cause importante de deacutecegraves surtout chez I adulte

jeune

89

Ils sont deacutefinis sur le plan clinique par la survenue drsquoun syndrome associant la

triade douleur thoracique-fiegravevre- foyer pulmonaire agrave I auscultation et secondairement

radiologique

On a longtemps consideacutereacute que les syndromes thoraciques aigus eacutetaient de nature

infectieuse en particulier streptococcique En fait les eacutetudes les plus reacutecentes utilisant

les moyens de diagnostic modernes et en particulier la fibroscopie bronchique avec

preacutelegravevements bacteacuteriologiques proteacutegeacutes ont montre que I infection nrsquoexplique que 10

a 20 des eacutepisodes de syndrome thoracique

Preacuteceacutedemment il a eacuteteacute deacutemontreacute gracircce a Iutilisation du lavage broncho-

alveacuteolaire (LBA) avec une technique de coloration particuliegravere permettant la mise en

eacutevidence des graisses (coloration oil red 0) que pregraves de la moitie des syndromes

thoraciques seraient dus a des embolies pulmonaires graisseuses provenant drsquoinfarctus

osteacuteo-medullaires [213]

c- Les autres complications vaso-occlusives

Les complications ischeacutemiques secondaires agrave la vaso-occlusion peuvent toucher

nrsquoimporte quels organes mecircme si les atteintes osteacuteo-articulaires et pulmonaires sont au

premier plan latteinte du systegraveme nerveux central est rare mais gravissime se

traduisant par des accidents vasculaires ceacutereacutebraux (plus freacutequents dans la premiegravere

deacutecade de la vie) il srsquoagit de steacutenoses des gros troncs le plus souvent (artegraveres

sylviennes par exemple) et le traitement repose sur lrsquoeacutechange transfusionnel et par la

suite un programme transfusionnel au long tours sous peine de reacutecidive latteinte

vaso-occlusive reacutenale se manifeste par une heacutematurie macroscopique le plus souvent

due a une neacutecrose papillaire mais doit toujours faire rechercher une infection

Le priapisme aigu (PA) est une complication urgente car il peut aboutir agrave une

scleacuterose des corps caverneux et donc agrave I impuissance II est preacuteceacutedeacute dans plus de deux

tiers des cas drsquoeacutepisodes de priapismes intermittents (eacuterections douloureuses reacutesolutives

en moins dune heure spontaneacutement)

90

La theacuterapeutique de cette complication a eacuteteacute consideacuterablement simplifieacutee au tours

des derniegraveres anneacutees [214]

ii Les complications infectieuses

Du fait de Irsquoaspleacutenie fonctionnelle les meacuteningites les pneumopathies et les

septiceacutemies agrave pneumocoques chez le petit enfant sont tregraves graves et peuvent ecirctre

fatales en I absence drsquoun traitement rapide et adapteacute

La mortaliteacute a eacuteteacute reacuteduite de faccedilon drastique par la penicillino-theacuterapie

quotidienne avant 5 ans et la vaccination Les infections agrave Haemophilus influenzae

sont eacutegalement freacutequentes Les salmonelloses sont responsables drsquoosteacuteomyeacutelites

aigues et chroniques surtout chez I enfant mais pouvant survenir agrave tout acircge (point de

deacutepart digestif etou biliaire)

Linfection agrave pneumocoque est beaucoup plus rare chez lrsquoadulte agrave Iexception des

malades dreacutepanocytaires infecteacutes par le virus de Iimmunodeacuteficience humaine ougrave le

risque de sepsis grave agrave pneumocoque est eacuteleveacute ce qui justifie la vaccination anti-

pneumococcique par le Pneumo 23 et la prise drsquoantibiotheacuterapie prophylactique anti-

pneumococcique au long tours [215]

iii Les complications chroniques

Elles sont lapanage de ladulte et peuvent ecirctre individualiseacutees en complications

mettant en jeu le pronostic vital (cardio-pulmonaires reacutenales heacutepatiques) qui

indiquent souvent un programme transfusionnel au long tours compte tenu du risque

de deacutecompensation de la dreacutepanocytose sur le plan aneacutemique ou vaso-occlusif

mettant en jeu le pronostic fonctionnel reposant sur un diagnostic preacutecoce et qui ont

vu augmenter le nombre drsquointerventions adapteacutees orthopeacutediques (osteacuteoneacutecrose de

hanche) ophtalmologique (reacutetinopathie prolifeacuterante) neuro-sensorielles auditives

(surdite syndrome vestibulaire)

91

3-5 Les situations particuliegraveres

a La grossesse

Elle nrsquoest pas contre-indiqueacutee II srsquoagit cependant dune peacuteriode critique en

particulier pendant le troisiegraveme trimestre et la peacuteriode du post-partum immeacutediat ougrave le

risque drsquoaggravation de I aneacutemie drsquoaccident vaso-occlusif grave (syndrome

pulmonaire toxeacutemie gravidique) et infectieux est Blew+

II est important que la grossesse soit deacutesireacutee et programmeacutee apregraves un bilan qui

indiquera les axes essentiels agrave surveiller Le conseil geacuteneacutetique est indiqueacute en deacutebut de

grossesse surtout si le conjoint est transmetteur de la dreacutepanocytose non directif avec

deacutecision de diagnostic preacutenatal selon les deacutesirs du couple en cas de risque

drsquohomozygotie

Un support transfusionnel a partir de la 22 egraveme semaine drsquoameacutenorrheacutee chez les

patientes homozygotes dreacutepanocytaires un eacutechange transfusionnel autours du

troisiegraveme trimestre chez les femmes atteintes de forme SC sont le plus souvent reacutealiseacutes

afin de diminuer le risque de neacuterose placentaire et drsquoaccident vaso-occlusif grave [212]

b- Les interventions chirurgicales

Elles occupent une place importante dans la prise en charge surtout chez

lrsquoadulte Lrsquoanestheacutesie geacuteneacuterale expose agrave des complications vaso-occlusives crise

douloureuse syndrome thoracique aigu Aussi elle impose souvent une preacuteparation par

un eacutechange transfusionnel (ET) qui vise agrave diluer les globules rouges dreacutepanocytaires

La reacutealisation et le volume de cet ET controcircleacute par Iabaissement de IrsquoHbS

deacutependent du type de chirurgie du saignement per-opeacuteratoireet des anteacuteceacutedents du

patient

92

3-6 -Deacutepistage et diagnostic de la dreacutepanocytose

a Test de falciformation ou test drsquoEmmel

Ce test consiste agrave rechercher une falciformation des heacutematies en creacuteant une

hypoxie artificielle dans le milieu ougrave elles se trouvent (lrsquohypoxie comme lrsquoacidose et la falciformation favorisent la polymeacuterisation de lrsquoHbS et modifient la forme des

heacutematies)

Une goutte de sang preacuteleveacute sur EDTA est meacutelangeacutee agrave une goutte de meacutetabisulfite

de sodium et le meacutelange est recouvert drsquoune lamelle et scelleacute avec de la paraffine

Un examen direct au microscope optique agrave lrsquoobjectif x40 permet de visualiser des

heacutematies en forme de faucilles geacuteneacuteralement dans les 24 heures qui suivent lrsquoeacutetalement

b Test drsquoItano ou test de solubiliteacute

Ce test deacuterive de la meacutethode proposeacutee par Itano en 1953 fondeacutee sur la solubiliteacute

tregraves diminueacutee en tampon phosphate concentreacute dune solution dHbS deacutesoxygeacuteneacutee par le dithionite

Lintroduction dagents heacutemolysants dans le tampon permet de pratiquer ce test directement sur du sang

Apregraves centrifugation de lheacutemolysat on obtient un culot et un surnageant dont lexamen permet ou non de confirmer la preacutesence dheacutemoglobine S et de deacutefinir une

preacutesentation heacuteteacutero ou homozygote

surnageant rouge + deacutepocirct blanc de proteacuteines solubiliteacute normale sujet

indemne

surnageant rose + deacutepocirct dheacutematies et de proteacuteines solubiliteacute diminueacutee S

heacuteteacuterozygote

surnageant pacircle + deacutepocirct de toutes les heacutematies avec des proteacuteines insolubiliteacute

totale S homozygote

93

c Electrophoregravese de lrsquoHb (Principe technique)

Si le test drsquoEmmel ou drsquoItano est positif il faut reacutealiser une eacutelectrophoregravese de

lrsquoheacutemoglobine pour confirmer le statut geacuteneacutetique du patient et instituer une prise en

charge preacutecoce pour eacuteviter les complications

Lrsquoeacutelectrophoregravese de lrsquoheacutemoglobine permet de mettre en eacutevidence lrsquoexistence de

lrsquoheacutemoglobine anormale S

d-Deacutepistage neacuteonatal

Un deacutepistage puis un diagnostic effectueacute degraves la naissance cibleacute sur les

populations agrave risques permet drsquoidentifier les diverses formes geacuteneacutetiques de syndromes

dreacutepanocytaires majeurs et drsquoinstaurer une prise en charge preacutecoce reacuteduisant

lrsquoincidence des complications graves

Les preacutelegravevements de sang sont effectueacutes chez les nouveau-neacutes au 3e jour de vie

par les sages-femmes des materniteacutes par preacutelegravevement capillaire au talon

Les gouttes de sang sont deacuteposeacutees sur un support papier speacutecial seacutecheacutees et

achemineacutees par la poste dans les centres reacutegionaux de deacutepistage

La technique de premiegravere intention est lrsquoisoeacutelectrofocalisation sur un support gel

drsquoagarose Une deuxiegraveme technique est indispensable pour confirmer sur un

preacutelegravevement la preacutesence drsquoune heacutemoglobine anormale ou un reacutesultat consideacutereacute comme

suspect

Deux techniques peuvent ecirctre utiliseacutees selon les laboratoires soit

lrsquoeacutelectrophoregravese sur agar agrave pH acide soit la chromatographie liquide haute pression

par eacutechange de cations

Apregraves analyse complegravete un nouveau-neacute possiblement atteint est repeacutereacute Lors de

la premiegravere consultation le reacutesultat du deacutepistage doit ecirctre confirmeacute par une analyse de

lrsquoheacutemoglobine sur un preacutelegravevement veineux de lrsquoenfant et des deux parents

94

Apregraves confirmation et annonce du diagnostic le meacutedecin reacutefeacuterent devra srsquoassurer

que la prise en charge du nouveau-neacute est optimale effective et adapteacutee aux contraintes

parentales [216]

Les techniques utiliseacutees pour deacutepister et diagnostiquer la dreacutepanocytose doivent

permettre de deacutetecter les fractions normales de lrsquoHb (HbF et HbA) ainsi que les

variants drsquoheacutemoglobine consideacutereacutes comme cliniquement significatifs HbS HbC HbE

HbD-Punjab HbO-Arab notamment

Lrsquoobjectif secondaire est de deacutepister drsquoautres heacutemoglobinopathies seacutevegraveres telles

que les becircta-thalasseacutemies majeures et les heacutemoglobinoses H ainsi que le deacutepistage des

sujets heacuteteacuterozygotes Les techniques pouvant ecirctre utiliseacutees en premiegravere intention pour

le deacutepistage de la dreacutepanocytose sont soit lrsquoiso-eacutelectrofocalisation (IEF) soit la

chromatographie liquide haute performance par eacutechange de cations (CLHP-EC) soit

lrsquoeacutelectrophoregravese capillaire

Tout reacutesultat pathologique doit ecirctre confirmeacute par une seconde technique utilisant

un principe analytique diffeacuterent de la technique utiliseacutee en premiegravere intention [217]

3-7-Prise en charge et actualiteacutes theacuterapeutiques [218]

La prise en charge des malades dreacutepanocytaires continue drsquoeacutevoluer de faccedilon

notable et reacuteguliegravere

Quelques caracteacuteristiques geacuteneacuterales demeurent cependant permanentes

-Il y a une intrication continuelle des actes preacuteventifs et curatifs

-La prise en charge doit ecirctre meacutedico-sociale compte tenu de lrsquoimportant

retentissement de la maladie chez lrsquoindividu et sa famille ou inversement

95

-La prise en charge est hospitalo-centrique avec plus que jamais la neacutecessiteacute

drsquoun site associant une excellence dans les domaines de la meacutedecine interne ou

de la peacutediatrie des soins intensifs et de la transfusion

-Enfin la distinction en trois peacuteriodes de lrsquohistoire naturelle reste pertinente

avant 7 ans de 7 ans agrave lrsquoacircge adulte et les adultes

bullAvant 7 ans on insiste tout particuliegraverement sur la prophylaxie des infections agrave

pneumocoques

Agrave ce niveau deux nouveauteacutes importantes sont agrave signaler drsquoune part la

geacuteneacuteralisation dans beaucoup de pays du deacutepistage neacuteonatal des syndromes

dreacutepanocytaires permettant une intervention preacuteventive et prospective

Il faut insister sur lrsquoimportance de la prophylaxie vaccinale anti-haemophilus et

contre lrsquoheacutepatite B

Malgreacute lrsquoeacutemergence de souches de pneumocoque reacutesistant agrave la peacutenicilline il nrsquoy

a pas eu de modification formelle de lrsquoantibioprophylaxie

Lrsquoessentiel dans cette derniegravere est sa reacutegulariteacute particuliegraverement au moment ougrave

les enfants ont des maladies drsquoapparence mineure intercurrentes

Peut-ecirctre la meilleure strateacutegie agrave ce moment est-elle de passer agrave une forme

injectable de faccedilon transitoire On discute eacutegalement lrsquousage de lrsquoamoxicilline en

theacuterapeutique preacuteventive mais pour beaucoup ceci reste excessif et trop coucircteux

Une autre approche theacuterapeutique dans cette classe drsquoacircge est le controcircle et si

possible la preacutevention des eacutepisodes aneacutemiques aigus

Ces accidents sont deacutefinis par une chute de 2 g de la concentration

drsquoheacutemoglobine par rapport aux chiffres de base La circonstance la plus redoutable est

la seacutequestration aigueuml spleacutenique qui expose dans des deacutelais tregraves brefs agrave lrsquoapparition

drsquoun choc aneacutemique

96

Deux mesures sont essentielles vis-agrave-vis de cette situation drsquoune part

lrsquoeacutetablissement systeacutematique et preacutecoce drsquoun dossier transfusionnel et en eacutetroite

collaboration avec les parents ou les personnes qui srsquooccupent de lrsquoenfant de critegraveres

drsquohospitalisation

Cette peacuteriode de la vie est extrecircmement importante en matiegravere de deacuteveloppement

et il faut beaucoup insister sur les nombreux possibles deacuteseacutequilibres nutritionnels qui

peuvent survenir

Il y a le cas agrave part de la carence en fer pour laquelle il nrsquoest pas trancheacute de savoir

srsquoil est bon de la respecter ou de la traiter

Un autre progregraves notable est la strateacutegie de deacutepistage de la vasculopathie

ceacutereacutebrale et ulteacuterieurement de sa prise en charge

Lrsquoanalyse des flux arteacuteriels ceacutereacutebraux par doppler transcracircnien a permis de

montrer sa grande sensibiliteacute agrave la deacutetection des steacutenoses des gros troncs La speacutecificiteacute

reste modeste cependant chez les patients ayant des taux drsquoheacutemoglobine infeacuterieurs agrave

7g

Lrsquoimagerie IRM permet de mettre en eacutevidence les petits accidents ischeacutemiques

qui sont passeacutes la plupart du temps cliniquement inaperccedilus Sur la base de ces

deacutefinitions il est proposeacute lrsquoattitude theacuterapeutique suivante dans les cas non probants

mais suspects de vasculopathie ceacutereacutebrale on peut preacutevoir un encadrement reacutegulier de

lrsquoenfant par les investigations citeacutees preacuteceacutedemment

Dans les cas probants on doit discuter les possibiliteacutes drsquoallogreffe meacutedullaire et

alternativement les traitements par lrsquohydroxyureacutee

Agrave cocircteacute des meacutethodes classiques drsquoallogreffe meacutedullaire deux techniques

eacutemergent drsquoune part la greffe agrave partir des cellules souches du sang de cordon et ceci

suppose une organisation tregraves particuliegravere de cette activiteacute drsquoautre part les mini

greffes non ou peu myeacutelo-ablatives

97

Dans ces deux domaines les reacutesultats restent ponctuels et on attend drsquoavoir le

recul neacutecessaire pour leur eacutevaluation

bullLa 2egraveme peacuteriode entre 7 ans et lrsquoacircge adulte neacutecessite quelques strateacutegies

compleacutementaires On considegravere que lrsquoacircge adulte est atteint chez les dreacutepanocytaires agrave la fin du deacuteveloppement physique et psychologique

Ceci est souvent un peu retardeacute par rapport agrave lrsquoenfant normal Srsquoil est vrai que les problegravemes lieacutes aux infections sur-aigueumls et aux aneacutemies subites reacutegressent et que

drsquoautre part la freacutequence des AVC diminue apregraves 10 ans il nrsquoen reste pas moins que ces risques persistent agrave des niveaux tregraves nettement supeacuterieurs agrave ceux de la population

geacuteneacuterale

Les autres problegravemes dominant dans cette tranche de vie sont la reacutepeacutetition des

crises vaso-occlusives hyperalgiques dites simples et lrsquoapparition des syndromes thoraciques aigus ou ldquoacute chest syndromerdquo

Dans les deux cas une prise en charge efficace passe par le controcircle optimiseacute de la douleur

Ceci suppose lrsquoentraicircnement des eacutequipes soignantes agrave ces approches centreacutees sur lrsquoutilisation des morphiniques

En ce qui concerne les syndromes thoraciques aigus le point essentiel est la disponibiliteacute de lrsquoadmission en service de soins intensifs et lrsquoutilisation de lrsquoeacutechange

transfusionnel en cas de signe drsquoatteinte multivisceacuterale deacutebutante tout particuliegraverement heacutepatique

Il faut insister aussi sur lrsquointeacuterecirct de la kineacutesitheacuterapie dans la prise en charge active et preacuteventive de ce syndrome qui reste marqueacute par une mortaliteacute drsquoenviron 5

bull Concernant les adultes il faut geacuterer leur transition de la peacutediatrie vers un service de meacutedecine interne Ceci est souvent lrsquooccasion eacutegalement drsquoune prise

drsquoautonomie du patient vis-agrave-vis de lrsquoomnipreacutesence de ses parents et singuliegraverement de sa megravere

98

Par rapport aux prises en charge preacuteceacutedentes la prise en charge des adultes doit

inteacutegrer de faccedilon extrecircmement variable drsquoun patient agrave lrsquoautre des prises en charge

speacutecialiseacutees agrave la prise en charge principale

Les problegravemes peuvent ecirctre multiples Ceux qui preacutedominent sont les problegravemes

orthopeacutediques et ophtalmologiques

Cependant certaines complications peuvent devenir tregraves preacuteoccupantes comme

les priapismes et les ulcegraveres de jambe Se pose bien souvent agrave cet acircge eacutegalement la

deacutecision drsquoune choleacutecystectomie pour lithiase pigmentaire

Par ailleurs apparaissent les neacutecessiteacutes de prise en charge de grossesse ces

derniegraveres sont sans aucun doute des peacuteriodes agrave haut risque tant sur le plan obsteacutetrical

que sur le plan dreacutepanocytose

Des protocoles encore tregraves empiriques ont eacuteteacute mis en place de faccedilon variable drsquoun

pays agrave lrsquoautre et drsquoun centre agrave un autre

Il y a agrave cette eacutepoque de la vie un retour important des aspects meacutedico-sociaux et

lrsquoeacutequipe soignante est impliqueacutee dans la gestion des handicaps physiques etou sociaux

que la situation geacutenegravere

On assiste agrave partir de 25 ans au moins agrave la reacuteapparition drsquoun certain nombre de

deacutecegraves qui peuvent faire lrsquoobjet drsquoune analyse critique vigilante et prospective seule

faccedilon drsquoameacuteliorer globalement les prises en charge futures

Il semble neacuteanmoins que lrsquoaccessibiliteacute preacutecoce aux soins intensifs et en

particulier transfusionnels soit drsquoune tregraves grande importance dans la gestion de ces

malades

Le traitement par lrsquohydroxyureacutee ou les programmes transfusionnels doivent ecirctre

discuteacutes au cas par cas et compte tenu des diffeacuterences drsquoobjectifs et drsquoefficaciteacute

99

Il est bien connu que les syndromes dreacutepanocytaires forment un groupe non

homogegravene en termes de seacuteveacuteriteacute et vraisemblablement de pronostic

Neacuteanmoins il est toujours difficile de rentrer dans ces consideacuterations dans la

prise en charge drsquoun malade car elles manquent totalement de caractegravere preacutedictif

individuel

Neacuteanmoins on peut insister sur la plus grande freacutequence des atteintes

sensorielles chez les dreacutepanocytaires agrave heacutematocrite eacuteleveacute que sont les dreacutepanocytaires

SC ou Sb+ thalasseacutemie Une particulariteacute pour ces patients est la possibiliteacute drsquouser de

saigneacutees relativement importantes pour ameacuteliorer transitoirement la rheacuteologie sanguine

par un pheacutenomegravene drsquoheacutemodilution

Les prochains progregraves theacuterapeutiques seront vraisemblablement multiples et pas

forceacutement individuellement spectaculaires On peut citer les strateacutegies visant agrave

ameacuteliorer lrsquohydratation eacuterythrocytaire centreacutees sur deux moleacutecules actuellement

Drsquoune part le clotrimazole (inhibiteur de lrsquoeffet GARDOS) drsquoautre part le

magneacutesium (inhibiteur du co-transport KCl) On attend eacutegalement lrsquoapparition de

nouveaux inducteurs de la synthegravese drsquoheacutemoglobine foetale Il apparaicirctra certainement

des protocoles drsquoallogreffe de moelle chez les adultes

Des essais de phase 1 sont actuellement en cours pour valider lrsquoapproche anti-

adheacutesion qui risque neacuteanmoins drsquoecirctre assez oneacutereuse Bien entendu les theacuterapies

geacuteniques sur cellules souches circulantes restent en point de mire comme un article

reacutecent sur un modegravele murin de thalasseacutemie a pu le montrer

100

4-Autres etiologies du syndrome dhyperviscosite

Globalement le syndrome dhyperviscositeacute reste un gros sujet avec de nombreux

autres eacutetiologies quon pouvait les reacutesumer dans ce tableau

Tableau 13 Principales eacutetiologies du syndrome drsquohyperviscositeacute

4-1 Autres gammapathies monoclonales

Les proteacuteines monoclonales (Ig) les souvent en cause sont les sous-types IgM

IgG et IgA [10] [12]

En deacutepassant une concentration plasmatique augmenteacutee les caractegraveres de

structures des moleacutecules drsquoIgM formant des pentamegraveres circulants de grandes tailles

agrave PM 2LEV2 expliquant le fortt pouvoir intrinsegraveque drsquoeacuteleacutevation de la viscositeacute

plasmatique [219]

101

Les IgG sont exclusivement impliqueacuteesLeur PM plus faible de lrsquoordre de 160

000 Da impose une concentration seacuterique eacuteleveacutee ou la formation drsquoagreacutegats drsquoIgG

monoclonale pour que la viscositeacute plasmatique soit affecteacutee [220]

Une exception est faite pour la sous classe IgG3 dont lrsquohabiliteacute agrave former des

complexes instables agrave des concentrations modeacutereacutees (40 agrave 60 gL) explique la plus

freacutequente survenue de SHV Le mecircme concept pour les IgA qui peuvent agrave leur tour

polymeacuteriser ou former des agreacutegats [221] [222]

Malgreacute que toutes les lymphoprolifeacuterations B (LLC lymphome B diffus

lymphome de la zone marginale lymphome folliculairelymphome du manteau)

puissent ecirctre concerneacutees la seacutecreacutetion drsquoIgM monoclonale entre le plus souvent dans le

cadre drsquoune MW [223][36] caracteacuteriseacutee par une infiltration lymphoplasmocytaire de

la MO (supeacuterieure agrave 10 ) coupleacutee agrave une seacutecreacutetion drsquoIgM monoclonale [29] [37]

cette heacutemopathie maligne rend compte de 80 des SHV [21] [14]

Cependant preacutesent chez seulement 15 des patients le SH constitue un des

signes cliniques classiques deacutecrit degraves lrsquoobservation princeps reacutealiseacutee en 1944 par Jan

Waldenstroumlm [224]

Les caracteacuteristiques physicochimiques que nous venons de deacutecrire et la

distribution agrave 80 intravasculaire des IgM expliquent ccedilela [225]

Cette proprieacuteteacute intravasculaire explique pourquoi la plasmapheacuteregravese reste le

traitement drsquourgence parfait Au cours MM une hyperviscositeacute est plus rare observeacutee

dans 2 agrave 6 des cas plus freacutequemment dans les formes associeacutees aux IgA [221]

[226]

Les cas associeacutes aux IgE et aux chaicircnes leacutegegraveres restent exceptionnels [227] [228]

Srsquoil existe une relation entre la concentration en Ig monoclonale et lrsquoeacuteleacutevation de

la viscositeacute plasmatique celle-ci est variable en fonction du sous- type consideacutereacute

102

Cette relation est globalement lineacuteaire pour les IgG mais devient exponentielle

pour les IgM en deacutepassant 30 gL de concentration [9]

Pourtant des variationtions mecircme minimes de concentration peuvent engendrer

un SH rapidement symptomatique [10] [12] drsquoautant plus que lrsquoIgM possegravede une

activiteacute cryoglobuline [22]

Les symptocircmes apparaissent pour des valeurs de viscositeacute plasmatique qui

deacutepassent 4 agrave 5 cP ce qui correspond habituellement agrave un taux drsquoIgM supeacuterieur agrave 30

gl drsquoIgG agrave 40 gL ou drsquoIgA agrave 60 gl [21]

Il existe cependant une variabiliteacute individuelleles patients pouvant preacutesenter des

manifestations cliniques tregraves diffeacuterents pour des valeurs de viscositeacute identiques [229]

Cette remarque a donneacute naissance au concept de laquo seuil raquo propre agrave chaque

patient correspondant agrave une valeur de viscositeacute cible au-delagrave duquel le patient

preacutesentera signes cliniques ce qui justifie une intervention theacuterapeutique speacutecifique

[22] [225] [21]

42 Les cryoglobulineacutemies

Un SH peut compliquer lrsquoeacutevolution drsquoune cryoglobulineacutemie voire la reacuteveacuteler Il

srsquoagit surtout des cryoglobulines de type I satellites drsquoune lymphoprolifeacuteration les

formes secondaires aux cryoglobulines mixtes (CM) de type II-III sont tregraves rares (lt 3

)[230]

Toutefois au cours de la constatation initiale faite par Jan Waldenstroumlm un des

patients preacutesentait une cryoglobuline [224] Le taux geacuteneacuteralement augmenteacute de la

proteacuteine monoclonale outre que ses proprieacuteteacutes physicochimiques explique lrsquoincidence

des maniestations lieacutes agrave lrsquoocclusion vasculaire dans les cryoglobulines de type I [230]

103

Ceci est en particulier vrai lorsqursquoil srsquoagit drsquoune IgM la cryopreacutecipitation

pouvant rendre la viscositeacute sanguine plus grave pour des concentrations plasmatiques

plus faibles lors des fluctuations de tempeacuterature [22]

Au cours drsquoune MW il est utile donc de rechercher une activiteacute cryoglobuline

chez un patient preacutesentant une symptomatologie drsquohyperviscositeacute mecircme si le pic

monoclonal est agrave un taux modeacutereacute relativement [56]

Dans ce contexte une attention particuliegravere sera porteacutee au risque drsquoinsuffisance

reacutenale par cryo-preacutecipitation intratubulaire massive chez ces patients [230]

Au cours des CM la concentration plasmatique est souvent plus faible et

lrsquoeacuteleacutevation de la viscositeacute plasmatique volontiers compenseacutee par un abaissement

parallegravele de lrsquoheacutematocrite [231]

Pourtant un SH peut ecirctre preacutesent et concourir agrave en aggraver les manifestations

cliniques Plus preacutecisemment Della Rosa et al ont pu montrer une correacutelation directe

entre la viscositeacute sanguine et la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale heacutepatique du pheacutenomegravene

de Raynaud et de la neuropathie peacuteripheacuterique [232]

Par un meacutecanisme qui nrsquoest pas encore sur la viscositeacute plasmatique pourrait

influencer les leacutesions tissulaires de vascularite cryoglobulineacutemique [232]

43 Syndromes drsquohyperviscositeacute plasmatique au cours des

connectives

Les dysproteacuteineacutemies monoclonales semblent repreacutesenter la premiegravere cause du

SHP drsquoautres eacutetiologies peuvent aussi se rencontrer

Les hypergammaglobulineacutemies polyclonales sont aussi les plus nombreuses On

les observe essentiellement au cours de la PR [233]

104

Lrsquohypergammaglobulineacutemie est donc essentiellement attribueacutee aux complexes

IgG-IgG (facteur rhumatoiumlde) La polymeacuterisation des IgG polyclonales les agreacutegats de

facteur rhumatoiumlde lrsquoaugmentation du fibrinogegravene [234] et la formation de rouleaux

drsquoheacutematies participent agrave lrsquoeacuteleacutevation de la viscositeacute sanguine Cette derniegravere est

geacuteneacuteralement modeacutereacutee insuffisante pour entraicircner une symptomatologie clinique

Cependant Zakzook et al [235] reacutealisent une seacuterie de 20 cas de SH documenteacutee

Les eacutechanges plasmatiques et le traitement immunosuppresseurs permettaient une

reacutesolution prolongeacutee des symptocircmes

Eaton et al rapportent eacutegalement un cas de dyspneacutee drsquoinstallation progressive

chez une patiente atteinte de PR associeacutee agrave une hypertension pulmonaire et une

augmentation de la viscositeacute plasmatique reacutesolutive complegravetement apregraves

plasmapheacuteregravese [236]

Pour les mecircmes causes des cas de SH ont eacuteteacute rapporteacutes au cours du lupus

eacuterytheacutemateux systeacutemique et du syndrome de Gougerot Sjogren [237]

44 Syndromes drsquohyperviscositeacute de causes rares

En geacuteneacuteral toute affection comportant une hypergammaglobulineacutemie importante

peut se compliquer drsquoun SH

Des cas associeacutes agrave une infection au VIH [238] au cours drsquoheacutepatites [239] )ou

drsquoune maladie de Castleman [240] sont ainsi retrouveacutes

Si lrsquoeacuteleacutevation modeacutereacutee de la viscositeacute sanguine au cours des dyslipideacutemies est

nettement associeacutee au risque drsquoaccident ischeacutemique [241] les cas de SH sont exlusifs

[242]

Au contraire les rares myeacutelomes hyperlipideacutemiques semblent plus freacutequemment

associeacutes agrave un SH [243]Les cryofibrinogegraveneacutemies peuvent parfois ecirctre associeacutes agrave une

hyperviscositeacute [244]

105

Au cours de la maladie des agglutinines froides essentiellement lorsque lrsquoIgM

monoclonale est deacutetecteacuteete agrave des taux eacuteleveacutes peut survenir une agreacutegation des

heacutematies avec formation de rouleaux alteacuterant la microcirculation et entgendrant des

signes cutaneacutees (acrocyanose livedo reticularis voire ischeacutemie des extreacutemiteacutes dans les

cas les plus graves)

Si cette hyperviscositeacute nrsquoest pas suffisante pour ecirctre symptomatique

lrsquoadministration de meacutedicaments augmentant la viscositeacute plasmatique (tels que les

immunoglobulines intraveineuses) peut srsquoaveacuterer catastrophique [234]

Lors des cancers solides une augmentation de la viscositeacute plasmatique est

parfois preacutesente Si elle concourt au risque thromboembolique veineux [245] les SH

sont extrecircmement exclusifs pouvant compliquer lrsquoeacutevolution de certains carcinomes

du sein notamment le sous-type mucineux eparticuliegraverement [246]

106

Prise en charge theacuterapeutique du syndrome

dhyperviscositeacute

107

VI Prise en charge theacuterapeutique du syndrome dhyperviscositeacute

Sans rendre compte agrave sa cause le SH preacutesente une urgence meacutedicale neacutecessitant

une PEC immeacutediate Lrsquoobjectif de baissee rapideement la viscositeacute sanguine dans le

but drsquoen controcircler les signes cliniques

Le traitement eacutetiologique est toujours neacutecessaire mais nrsquoest pas suffisant et

certaines techniques speacutecialiseacutees comme la plasmapheacuteregravese srsquoimposent En tous cas

des mesures non speacutecifiques devront ecirctre rapidement mises en route degraves que le

diagnostic est suspecteacute La deacutemarche diagnostique et theacuterapeutique est reacutesumeacutee dans la

Figure 12

108

Figure 12 CAT diagnostique et theacuterapeutique devant un syndrome drsquohyperviscositeacute

109

1 Mesures non speacutecifiques

Leurs but est drsquoeacuteviter toute aggravation de lrsquoeacutetat drsquohyperviscositeacute sanguine Il est

obligatoire de maintenir un eacutetat drsquohydratation satisfaisant chez les patients preacutesentant

un SHV lrsquoheacutemoconcentration augmentant les troubles rheacuteologiques [12]

Cette reacutehydratation sera reacutealiseacutee avec prudence en prenant consideacuteration les

comorbiditeacutes sous jacente (cardiopathie insuffisance reacutenale oligo-anurique) drsquoune

part et de lrsquoeacutetat drsquohypervoleacutemie souvent retrouveacute en cas de dysglobulineacutemie drsquoautre

part [247]

Particuliegraverement en cas de preacutesence de signes drsquoinsuffisance cardiaque aigueuml

on preacutefegravere la plasmapheacuteregravese aux diureacutetiques [248]

Lrsquoaneacutemie est freacutequente au cours du SHP ou des heacutemopathies malignes Drsquoun

point de vue rheacuteologique celle-ci doit ecirctre consideacutereacutee comme un eacuteleacutement protecteur

En augmentant lrsquohte les transfusions majorent la viscositeacute sanguine agrave lrsquoorigine

de complications catastrophiques [1] [12] [21]

Une transfusion ne sera proposeacutee qursquoen cas de mauvaise toleacuterance de lrsquoaneacutemie

en augmentant le temps de perfusionUn apport suffisant en oxygegravene sera assureacutee

selon les modaliteacutes adapteacutees agrave la situation clinque (oxygeacutenotheacuterapie ventilation

meacutecanique non invasive ou invasive)

2 Plasmapheacuteregravese

Schwab et Fahey ont eacuteteacute les premiers agrave deacutecrire agrave la fin des anneacutees 1950

lrsquoefficaciteacute des EP dans la diminution de la viscositeacute plasmatique et la reacuteversibiliteacute des

symptocircmes associeacutees (reacutetinopathie et insuffisance cardiaque) chez deux patients suivis

pour une maladie de Waldenstroumlm [248]

110

Degraves que les techniques de plasmapheacuteregravese se sont imposeacutees comme le traitement

drsquourgence des SH plasmatiques en particulier [248] en deacutemontrant leurs efficaciteacutes

dans le controcircle rapide des manifestations cliniques reacutetinopathie et signes

neurologiques particuliegraverement [15]

Mecircme si lrsquoutilisation des eacutechanges plasmatiques (EP) au cours du SH des

gammapathies monoclonales beacuteneacuteficie drsquoune indication de grade 1B pour lrsquoAmerican

Apheresis Society [249] nous ne disposons drsquoaucun essai theacuterapeutique

Ces recommandations reposent au premier plan sur un rationnel

physiopathologique eacutetayeacute par des eacutetudes observationnelles [248] [250] [251] [252]

Ils seront deacutebuteacutes en urgence degraves lrsquoapparition des symptocircmes ou de faccedilon

prophylactique lorsque la protideacutemie du patient approche le laquo seuil raquo habituel

drsquoapparition des symptocircmes [22] [253]

Lrsquoefficaciteacute repose sur lrsquoeacutelimination rapide du composant monoclonal en excegraves

drsquoautant plus que sa distribution est intravasculaire [254] [255]

Les proprieacuteteacutes des IgM deacutecrites preacuteceacutedemment et la relation logarithmique entre

le taux du composant monoclonal et la viscositeacute plasmatique expliquent la place

privileacutegieacutee des EP au cours de la MW [56] [248] [28]

Toutefois une seule seacuteance drsquoEP de faible volume (environ 3 litres) permet une

reacuteduction de la viscositeacute plasmatique de plus de 50 et la disparition des signes

cliniques [21] [8]

Il est exclusivementent neacutecessaire drsquoavoir recours agrave plus de 2 seacuteances en dehors

des situations palliatives ougrave les EP seuls peuvent ecirctre envisageacutes [256]

Dans drsquoautres situations lrsquoefficaciteacute des EP est freacutequemment moins

spectaculaire En outre la viscositeacute plasmatique est diminueacutee de 20 agrave 30 par seacuteance

[257]

111

Ils seront faites quotidiennement jusqursquoagrave obtention drsquoune ameacutelioration clinique

puis toutes les 1 agrave 4 semaines en fonction de lrsquoeacutevolution clinique dans lrsquoattente de

lrsquoefficaciteacute du traitement speacutecifique

Pour les rares cas de SHV compliquant des hypergammaglobulineacutemies

polyclonales (PR et LES surtout)les EP peuvent ecirctre envisageacutes [258] [233] [259] de

mecircme qursquoau cours des cryoglobulineacutemies [230] [231]

Les deux meacutethodes principales disponibles sont la centrifugation et la filtration

membranaire [260]

Un abord veineux (peacuteripheacuterique si possible mais le plus souvent sur catheacuteter de

dialyse en urgence) et une anticoagulation du circuit extra-corporel sera toujours

neacutecessaire [260]

La centrifugation permet la seacuteparation du sang total en diffeacuterents composants

(plasmatiques et cellulaires) selon leurs coefficients de seacutedimentation Reacutealiseacutee de

faccedilon continue ou intermittente (seacuteance de plus de 4 heures habituellement) elle

autorise la soustraction du volume souhaiteacute de plasma du patient le reste eacutetant

reacuteinjecteacute avec un fluide de remplacement

La technique de filtration fait appel agrave une membrane dont les pores ont un

diamegravetre suffisant (02 agrave 06 microm) pour permettre le passage du plasmaen retenant les

eacuteleacutements cellulaires [260]

Cette meacutethode utilisable avec les eacutequipements drsquoheacutemodialyse habituels peut ecirctre

reacutealiseacutee facilement dans un service de reacuteanimation en contexte drsquourgence [253]

Le choix du soluteacute de remplacement nrsquoa pas drsquoinfluence sur lrsquoefficaciteacute Puis

dans une eacutetude randomiseacutee comparant 4 soluteacutes (albumine 4 plasma frais congeleacute et

deux colloiumldes HES 3 Isohes 3 ) aucune diffeacuterence sur la reacuteduction de viscositeacute

plasmatique nrsquoeacutetait deacuteceleacutee [261]

112

Cependant lrsquoutilisation des colloiumldes ne saurait ecirctre recommandeacutee dans cette

indication compte tenu des donneacutees reacutecentes sur les risques lieacutes agrave ces soluteacutes

Quelles qursquoen soient les modaliteacutes pratiques la plasmapheacuteregravese est habituellement

bien toleacutereacutee Lrsquoincidence des eacutevegravenements indeacutesirables varie selon les eacutetudes de 36 agrave

moins de 5 Ils sont souvent mineurs [255]

Il srsquoagit donc de crampes ou de parestheacutesies secondaires agrave la cheacutelation du

calcium libre par le citrate preacutesent dans le circuit extracorporel [262]

Les reacuteactions anaphylactoiumldes sont exclusives de mecircme que les complications

cardiovasculaires (OAP cardiogeacutenique ou par surcharge volumique hypotension

transitoire) [255]Des saignements ou des thromboses sont possibles [263]

113

Conclusion

114

VII Conclusion

Lrsquoeacuteleacutevation de la viscositeacute sanguine entraine des degreacutes drsquoobstruction vasculaire

diffeacuterents agrave lrsquoorigine drsquoun spectre clinique eacutetendu mieux connu sous le terme de

syndrome drsquohyperviscositeacute Il reacutepond agrave un grand nombre de causes toutes

responsables drsquoune alteacuteration de lrsquoeacutecoulement sanguin normal

Non reconnu il aboutit agrave une atteinte multi-systeacutemique pouvant conduire au

deacutecegraves du patient Mecircme srsquoil est assez exclusif il est primordial drsquoen faire un diagnostic

preacutecoce agrave lrsquoaide drsquoun faisceau drsquoarguments cliniques et biologiques simples

Dans un contexte eacutevocateur le FO semble ecircre suffisant et efficace pour

confirmer le diagnostic ainsi que la mesure de la viscositeacute nrsquoest souvent pas

indispensable les anomalies observeacutees eacutetant directement correacuteleacutees agrave lrsquoeacuteleacutevation de la

viscositeacute Les eacutetiologies sont domineacutees par la maladie de Waldenstroumlm et les autres

gammapathies monoclonales

La prise en charge theacuterapeutique repose de plus sur le traitement eacutetiologique

ainsi que sur des mesures speacutecifiques symptomatiques visant agrave eacuteviter toute

aggravation de la viscositeacute sanguine les techniques de plasmapheacuteregravese permettant une

correction rapide des symptocircmes

Dans lrsquoensemble la prise en charge theacuterapeutique est urgente Elle repose sur des

mesures symptomatiques visant agrave eacuteviter toute aggravation de la viscositeacute sanguine et

la reacutealisation drsquoeacutechanges plasmatiques

115

Reacutesumeacutes

116

Reacutesumeacute

Titre Les aspects heacutematologiques du syndrome dhyperviscositeacute sanguine

Auteur Acharoui Hafsa

Mots-cleacutes hyperviscositeacute _ Waldenstroumlm _ polyglobulie de vaquez _dreacutepanocytose _ apheacuteregravese

Le syndrome drsquohyperviscositeacute (SH) est une urgence meacutedicale dont le diagnostic neacutecessite un faisceau drsquoarguments contextuels anamnestiques et clinico-biologiques et doit ecirctre eacutevoqueacute devant la preacutesence de la triade associant des troubles neurologiques sensoriels et des manifestations heacutemorragiques

Le diagnostic est affirmeacute par la mesure de la viscositeacute plasmatique agrave lrsquoaide drsquoun viscosimegravetre Dans un contexte eacutevocateur la reacutealisation drsquoun fond drsquooeil peut srsquoy substituer les anomalies observeacutees eacutetant directement en rapport avec lrsquoeacuteleacutevation de la viscositeacute

La freacutequence de survenue du SH est inconnue mais il srsquoagit drsquoune complication exclusive drsquoun grand nombre de pathologies La maladie de Waldenstroumlm et les autres gammapathies monoclonales dominent les eacutetiologies

Dans cette eacutetude on va se limiter volontiers agrave la description des aspects heacutematologiques de lhyperviscositeacute sanguine au cours de la Maladie de Waldenstrӧm la polyglobulie de vaquez ainsi que la dreacutepanocytose La physiopathologie est en rapport avec une augmentation de la viscositeacute plasmatique ou avec une augmentation du nombre drsquoeacuteleacutements figureacutes du sang etou une alteacuteration de la capaciteacute de ces cellules agrave circuler dans le lit capillaire

La prise en charge theacuterapeutique repose de plus le traitement eacutetiologique de la pathologie sous jacente sur des mesures symptomatiques dont le but est drsquoeacuteviter toute aggravation de lhyperviscositeacute sanguine

Dans les formes les plus seacutevegraveres il peut ecirctre obligatoire de recourir agrave un traitement par apheacuteregravese theacuterapeutique en urgence permettant une correction immeacutediate des manifestations cliniques Le pronostic deacutepend principalement de la pathologie sous-jacente

117

Abstract

Title Hematological aspects of the blood hyperviscosity syndrome

Author Acharoui Hafsa

Keywords Hyperviscosity - waldenstrom - polycythemia vera - sickle cell anemia - Apherisis

Hyperviscosity Syndrome (HS) is a medical emergency whose diagnosis is based on a range of contextual anamnestic and clinico-biological arguments and suspected in the presence of the triad associating neurological sensory and bleeding manifestations Diagnosis is confirmed by measuring the plasma viscosity with a viscometer In an evocative context the realization of a fundus examination can replace it the anomalies observed being directly correlated to the elevation of the viscosity

The incidence of HS is unknown but it is a rare complication of a large number of pathologies The etiologies are dominated by Waldenstroumlms disease and other monoclonal gammopathy

In this study we will limit ourselves to the description of the hematological aspects of blood hyperviscosity during the course of Waldenstrom polycythemia vera as well as sickle cell anemia Physiopathology of the syndrome may be either related to an increase in plasma viscosity or to an elevation of the number of blood cells andor an alteration of their capacity to pass through the capillaries In addition to the etiological treatment of the underlying pathology therapeutic management is based on symptomatic measures aimed to avoiding any aggravation of blood hyperviscosity

In the most severe forms it can lead to may be necessary to resort to therapeutic apheresis treatment by emergency allowing a quick correction of clinical manifestations The prognosis depends mainly on the underlying etiolology

118

الملخص

اللزوجة لمتلازمة الدمویة الجوانب العنوان

حفصة أشروي المؤلف

الفصادة - المنجلي الدم فقر - الحقیقیة الحمر كثرة - والدنستروم ndash اللزوجة فرط الأساسیةالكلمات العلاجیة

اقیة على مجموعة من الحجج السیا تشخیصھ یعتمد ) ھي حالة طبیة طارئةHSمتلازمة فرط اللزوجة (

المظاھر العصبیة والحسیة و تجمع بین ویشتبھ في وجود ثالوث اضطرابات والتشخیصیة والبیولوجیة الإكلینیكیة

ا مباشرا بارتفاع اللزوجة المرض یتم تأكیده عن النزفیة لتشخیص الحالات الشاذة التي لوحظت مرتبطة ارتباط

و في سیاق یشیر إلى المتلازمة یمكن تعویضھ بفحص طریق قیاس لزوجة البلازما باستخدام مقیاس اللزوجة

خلفیة العین

الأمراضلكنھا مضاعفات نادرة لعدد كبیر من نسبة حدوث متلازمة فرط اللزوجة غیر معروفة

المسببات یھیمن علیھا مرض والدنستروم إضافة إلى الأمراض الأخرى وحیدة النسیلة في ھذه الدراسة

لجوانب الدمویة من فرط لزوجة الدم في مرض والدنستروم كثرة الحمر الحقیقیة و سنقتصر طوعا على وصف ا

كذلك فقر الدم المنجلي

بزیادة لزوجة البلازما أو بزیادة عدد عناصر الدم و أو تغییر في قدرة ھذه فیزیولوجیة المتلازمة ترتبط

الخلایا على الدوران في الشعیرات الدمویة

العلاجیة بالإضافة إلى العلاج المسبب للمرض الأساسي على تدابیر الأعراض تھدف تعتمد الإدارة

إلى تجنب أي تفاقم للزوجة الدم في أشد أشكالھ قد یكون العلاج بالفصادة العلاجیة (تصفیة البلازما) الطارئة

قبلي للمرض یعتمد بشكل بالتطور المست وقعات الت ضروریا حیث تسمح بالتصحیح السریع للمظاھر السریریة

أساسي على المرض المسبب

119

Reacutefeacuterences

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Serment dHippocrate

Au moment decirctre admis agrave devenir membre de la profession meacutedicale je mengage solennellement agrave consacrer ma vie au service de lhumaniteacute

Je traiterai mes maicirctres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont

dus

Je pratiquerai ma profession avec conscience et digniteacute La santeacute de mes

malades sera mon premier but

Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confieacutes

Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir lhonneur et les nobles

traditions de la profession meacutedicale

Les meacutedecins seront mes fregraveres

Aucune consideacuteration de religion de nationaliteacute de race aucune

consideacuteration politique et sociale ne sinterposera entre mon devoir et mon

patient

Je maintiendrai le respect de la vie humaine degraves la conception

Mecircme sous la menace je nuserai pas de mes connaissances meacutedicales dune

faccedilon contraire aux lois de lhumaniteacute

Je my engage librement et sur mon honneur

بسم ا الرحمان الرحيم

عظيمأقسم با ال

هذه اللحظة التي يتم فيها قبولي عضوا في المهنة الطبية أتعهد علانيةفي

بأن أكرس حياتي لخدمة الإنسانية وأن أحترم أساتذتي وأعترف لهم بالجميل الذي يستحقونه وأن أمارس مهنتي بوازع من ضميري وشرفي جاعلا صحة مريضي هدفي الأول وأن لا أفشي الأسرار المعهودة إلي وأن أحافظ بكل ما لدي من وسائل على الشرف والتقاليد النبيلة لمهنة الطب وأن أعتبر سائر الأطباء إخوة لي وأن أقوم بواجبي نحو مرضاي بدون أي اعتبار ديني أو وطني أو عرقي أو سياسي أو اجتماعي لإنسانية منذ نشأتهاوأن أحافظ بكل حزم على احترام الحياة ا وأن لا أستعمل معلوماتي الطبية بطريق يضر بحقوق الإنسان مهما لاقيت من تهديد بكل هذا أتعهد عن كامل اختيار ومقسمابا

وا على ما أقول شهيد

2020 317

وحةرطأ 2020

طرف نم

بتطوان 1995فبراير 28المزدادة في

والدنستروم كثرة الحمر الحقیقیة فرط اللزوجة ةلمات الأساسیكلا فقر الدم المنجلي الفصادة العلاجیة

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

DOYENS HONORAIRES 1962 ndash 1969 Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 ndash 1974 Professeur Abdellatif BERBICH 1974 ndash 1981 Professeur Bachir LAZRAK 1981 ndash 1989 Professeur Taieb CHKILI 1989 ndash 1997 Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 ndash 2003 Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 Professeur Najia HAJJAJ ndash HASSOUNI ADMINISTRATION Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI Vice-Doyen chargeacute des Affaires Acadeacutemiques et Estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL Vice-Doyen chargeacute de la Recherche et de la Coopeacuteration Professeur Toufiq DAKKA Vice-Doyen chargeacute des Affaires Speacutecifiques agrave la Pharmacie Professeur Younes RAHALI Secreacutetaire Geacuteneacuteral Mr Mohamed KARRA Enseignants Militaires


















DEDICACES



Marcel Proust


















patience





















Je trsquoaime papa








fidegraveles



recircves















monde





bonne santeacute

A TOUTE LA FAMILLE


encouragements








votre aide






eacuteternelles

REMERCIEMENTS








gratitude





chu Ibn sIna Rabat











RABAT








RABAT




LISTE

DES ABREVIATIONS









cP Centipoise




EPO Erythropoitine



GB Globule blanc

GR Globule rouge

Hb Heacutemoglobine


HU Hydroxyurea


IFN Interfeacuteron

Ig Immunoglobuline











MO Moelle osseuse



















LISTE

DES ILLUSTARIONS

Liste des figures



cisaillement 8







heacutematologie 16

























Liste des tableaux




waldenstrom 30














2001_2008_2016 68


SOMMAIRE

I Introduction 2




















V Etiologies 28













1-4- Pronostic 57













a-Traitement 71


3-1 introduction 78











a La grossesse 91
















VII Conclusion 114



1

Introduction

2

I Introduction






heacutemorragiques




















3

















4

Physiopathologie

5

II Physiopathologie



srsquoeacutecouler










viscositeacute









leacutechantillon


viscositeacute

6









7



8













9







pathologie [6]




concentration








10




mesures








faccedilon








kilogramme-seconde)





11


























12





C _Valeurs usuelles



[5] [6]

















13











(figure 2) [7]














14


















temps









15










16









en laboratoire





heacutematologie

17





















iv Plage de mesure





18












drsquoun capillaire












19




standard [1]




20


21




















22


























23













[19]





possibles [20]


24

Biologie standard


























25



paraproteacuteines
















4) Fond drsquooeil







26














traitement



27

Etiologies

28

V Etiologies




ces derniegraveres

29



























30









[32]





31



























32













cutaneacutes














33












[37]









sensitivo-motrice



gangliosides [41]

34






froide











Bilan biochimique








35



[46]







Heacutemogramme














theacuterapeutique

36









plaquettaire
















37




[51] [57]






















syndrome [64] [63]

38











39











[69]








(Tableau 3) [70] [71] [72] [73] [74] [67] [75] [68]


observeacutee[67]




40




















41






[82] [83]

42





des cas [73] [84] [81]




deacutecrit [81]
















43













44

Mutation MYD88L265P




patients [92]




[92]















MYD88L265P [97] [98] [99] [100] [93] [64] [92] [101] [102]

45



[47]





patients [103] [64]






[103] [92]













[51] [112] (Tableau 3)

46


47


les suivants [66]



plasmocytaire



CD20+CD22+ CD23- CD25+ CD27+ CD103-


(tableau 6)



48











syndrome tumoral












49

















cas








50










ulteacuterieures


















51











52














cours de la MW


53








[131]






en compte

54




























55














essai clinique






obligatoire








56














57









normale





1-4- Pronostic










58

























59




2-1- introduction














60



























61






[139]


















thrombotique

62









63






OMS 2016 )[147] (Tableau 11 )


64



















[149]






65



















femme [147]








66
















[147] [163]









[164] [165] [166]

67










68


69










drsquoEPO)



primitive acquise












BCR-ABL [168]

70









71



apparaicirctre












a-Traitement











72




aigue


Saigneacutees





femme










Phosphore 32





73






[177]



















74















progressive [174]












75




Hydroxyurea










critegraveres












76



IFN-α






[188]







[189]







[191]

77




















sombre



78

























79

















Echelon cellulaire

GR



80













GB





[201] [202]








81



[205] [206]





82

















dreacutepanocytose







83

Aneacutemie








rouges



carence martiale














84



Risques infectieux
























85






Adolescence



86

Adulte






theacuterapeutique


















87

















lors drsquoune CVO)




morphine)




[210]

88










jeune

89



radiologique

























90


























91


a La grossesse









drsquohomozygotie












patient

92





heacutematies)












indemne




totale S homozygote

93



















suspect







94



parentales [216]




















95







pneumocoques



















96







peuvent survenir








7g












97







geacuteneacuterale










98






















malades



99





individuel

















100











plasmatique [219]

101






















[226]




102














[22] [225] [21]





)[230]





103



















connectives





104






















[242]




105













106



107









Figure 12

108


109








part [247]
















110




















cliniques [21] [8]





[257]

111








membranaire [260]


















112











113

Conclusion

114

VII Conclusion




















115

Reacutesumeacutes

116

Reacutesumeacute










117

Abstract








118

الملخص



















119


120






juill 2018 doi 103166rea-2018-0046










121





p 1155ndash1162 1976













122









p 467ndash472




1970



2006

123











124















125













no 9 p 1691ndash1693 2004



126





vol 91 no 10 p 1032ndash1035 2016



487ndash491 2012










127















128



715 2016








86 2016






129














130












5 p 462ndash466 2016



131




vol 79 no 3 p 244ndash247 2007










no 9 p 1634ndash1636 2006



132






826ndash833 2012









133



2010 vol 85 no 9 p 824ndash833











134













135




101ndash105 2011






158ndash164 2006









136



no 2 p 216ndash219



90 no 12 p 1655ndash1658 2005









2003 vol 30 no 2 p 291ndash296



137














138





1 p 214ndash214 2000












139


vol 2 no 2 p 146ndash152 1995



802 1994







no 9005 p 844ndash845 1996






140



p 453ndash459 2016












141







89 no 4 p 748ndash756 1995





16 p S114ndashS123 2016



1413 2014

142





p 2813ndash2816 2011








2004



59 2009

143



1454ndash1455 2008



p 123 1985










144



no 1 p 233ndash235 1994










584‑590 avr 1952 doi 101001archinte195200240040063008




2011 doi 101200JCO2010318436


145














146














crisis raquo 1988

147




1097 2002





81ndash88 2002







148















2000 no 324 p 29‑35 juin 2000 doi 101016S0338-9898(00)80307-8

149



1691ndash1696 1996











101177088506669501000304



150




617 1983












151






8 no 3 p 271ndash281 1990




p 167ndash176 2010






152




no 5 p 918ndash921 1978








89 no 6 p 569ndash577 2010



2009



153






vol 263 no 12 p 574ndash579 1960












154











2002




155






p 7ndash12 2012

Serment dHippocrate



dus









patient










2020 317

وحةرطأ 2020

طرف نم




















DEDICACES



Marcel Proust


















patience





















Je trsquoaime papa








fidegraveles



recircves















monde





bonne santeacute

A TOUTE LA FAMILLE


encouragements








votre aide






eacuteternelles

REMERCIEMENTS








gratitude





chu Ibn sIna Rabat











RABAT








RABAT




LISTE

DES ABREVIATIONS









cP Centipoise




EPO Erythropoitine



GB Globule blanc

GR Globule rouge

Hb Heacutemoglobine


HU Hydroxyurea


IFN Interfeacuteron

Ig Immunoglobuline











MO Moelle osseuse



















LISTE

DES ILLUSTARIONS

Liste des figures



cisaillement 8







heacutematologie 16

























Liste des tableaux




waldenstrom 30














2001_2008_2016 68


SOMMAIRE

I Introduction 2




















V Etiologies 28













1-4- Pronostic 57













a-Traitement 71


3-1 introduction 78











a La grossesse 91
















VII Conclusion 114



1

Introduction

2

I Introduction






heacutemorragiques




















3

















4

Physiopathologie

5

II Physiopathologie



srsquoeacutecouler










viscositeacute









leacutechantillon


viscositeacute

6









7



8













9







pathologie [6]




concentration








10




mesures








faccedilon








kilogramme-seconde)





11


























12





C _Valeurs usuelles



[5] [6]

















13











(figure 2) [7]














14


















temps









15










16









en laboratoire





heacutematologie

17





















iv Plage de mesure





18












drsquoun capillaire












19




standard [1]




20


21




















22


























23













[19]





possibles [20]


24

Biologie standard


























25



paraproteacuteines
















4) Fond drsquooeil







26














traitement



27

Etiologies

28

V Etiologies




ces derniegraveres

29



























30









[32]





31



























32













cutaneacutes














33












[37]









sensitivo-motrice



gangliosides [41]

34






froide











Bilan biochimique








35



[46]







Heacutemogramme














theacuterapeutique

36









plaquettaire
















37




[51] [57]






















syndrome [64] [63]

38











39











[69]








(Tableau 3) [70] [71] [72] [73] [74] [67] [75] [68]


observeacutee[67]




40




















41






[82] [83]

42





des cas [73] [84] [81]




deacutecrit [81]
















43













44

Mutation MYD88L265P




patients [92]




[92]















MYD88L265P [97] [98] [99] [100] [93] [64] [92] [101] [102]

45



[47]





patients [103] [64]






[103] [92]













[51] [112] (Tableau 3)

46


47


les suivants [66]



plasmocytaire



CD20+CD22+ CD23- CD25+ CD27+ CD103-


(tableau 6)



48











syndrome tumoral












49

















cas








50










ulteacuterieures


















51











52














cours de la MW


53








[131]






en compte

54




























55














essai clinique






obligatoire








56














57









normale





1-4- Pronostic










58

























59




2-1- introduction














60



























61






[139]


















thrombotique

62









63






OMS 2016 )[147] (Tableau 11 )


64



















[149]






65



















femme [147]








66
















[147] [163]









[164] [165] [166]

67










68


69










drsquoEPO)



primitive acquise












BCR-ABL [168]

70









71



apparaicirctre












a-Traitement











72




aigue


Saigneacutees





femme










Phosphore 32





73






[177]



















74















progressive [174]












75




Hydroxyurea










critegraveres












76



IFN-α






[188]







[189]







[191]

77




















sombre



78

























79

















Echelon cellulaire

GR



80













GB





[201] [202]








81



[205] [206]





82

















dreacutepanocytose







83

Aneacutemie








rouges



carence martiale














84



Risques infectieux
























85






Adolescence



86

Adulte






theacuterapeutique


















87

















lors drsquoune CVO)




morphine)




[210]

88










jeune

89



radiologique

























90


























91


a La grossesse









drsquohomozygotie












patient

92





heacutematies)












indemne




totale S homozygote

93



















suspect







94



parentales [216]




















95







pneumocoques



















96







peuvent survenir








7g












97







geacuteneacuterale










98






















malades



99





individuel

















100











plasmatique [219]

101






















[226]




102














[22] [225] [21]





)[230]





103



















connectives





104






















[242]




105













106



107









Figure 12

108


109








part [247]
















110




















cliniques [21] [8]





[257]

111








membranaire [260]


















112











113

Conclusion

114

VII Conclusion




















115

Reacutesumeacutes

116

Reacutesumeacute










117

Abstract








118

الملخص



















119


120






juill 2018 doi 103166rea-2018-0046










121





p 1155ndash1162 1976













122









p 467ndash472




1970



2006

123











124















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no 9 p 1691ndash1693 2004



126





vol 91 no 10 p 1032ndash1035 2016



487ndash491 2012










127















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715 2016








86 2016






129














130












5 p 462ndash466 2016



131




vol 79 no 3 p 244ndash247 2007










no 9 p 1634ndash1636 2006



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826ndash833 2012









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2010 vol 85 no 9 p 824ndash833











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101ndash105 2011






158ndash164 2006









136



no 2 p 216ndash219



90 no 12 p 1655ndash1658 2005









2003 vol 30 no 2 p 291ndash296



137














138





1 p 214ndash214 2000












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vol 2 no 2 p 146ndash152 1995



802 1994







no 9005 p 844ndash845 1996






140



p 453ndash459 2016












141







89 no 4 p 748ndash756 1995





16 p S114ndashS123 2016



1413 2014

142





p 2813ndash2816 2011








2004



59 2009

143



1454ndash1455 2008



p 123 1985










144



no 1 p 233ndash235 1994










584‑590 avr 1952 doi 101001archinte195200240040063008




2011 doi 101200JCO2010318436


145














146














crisis raquo 1988

147




1097 2002





81ndash88 2002







148















2000 no 324 p 29‑35 juin 2000 doi 101016S0338-9898(00)80307-8

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1691ndash1696 1996











101177088506669501000304



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617 1983












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8 no 3 p 271ndash281 1990




p 167ndash176 2010






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no 5 p 918ndash921 1978








89 no 6 p 569ndash577 2010



2009



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vol 263 no 12 p 574ndash579 1960












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p 7ndash12 2012

Serment dHippocrate



dus









patient










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وحةرطأ 2020

طرف نم



LES ASPECTS HEMATOLOGIQUES DU SYNDROME …

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