Learning Objectives

Inquadramento del Mieloma Multiplo

Terapia del paziente alla diagnosi e in recidiva

Prospettive future

MIELOMA MULTIPLO: Epidemiologia

E’ la seconda neoplasia ematologica dopo il Linfoma non Hodgkin

Rappresenta circa l’ 1% di tutte le neoplasie e il 2% delle morti per neoplasia

L’incidenza varia da paese a paese con la percentuale più bassa in Cina (1/100.000) e la

più alta nei paesi occidentali (4/100.000)

MIELOMA MULTIPLO: Epidemiologia

1,2% di tutti i tumori diagnosticati tra gli uomini

1,3% tra le donne

Incidenza media annua:

9,5 casi ogni 100.000 uomini

8,1 ogni 100.000 donne.

Diagnosi di nuovi casi ogni anno:

2.315 fra i maschi

2.098 fra le femmine

MIELOMA MULTIPLO: Epidemiologia in Italia

35%

37%

28%

65-74 anni 75- anni

65%

Epidemiologia

Età mediana alla diagnosi: 70 anni

Grafico1

36

37

27

Foglio1

36

37

27

Foglio1

Foglio2

Foglio3

MGUS: Elettroforesi proteica

Alb α1 α2 β γ

Normale MGUS

Componente monoclonale

Alb α1 α2 β γ

PARAPROTEINA=

MIELOMA?

Discrasie plasmacellulari

Mieloma MultiploGammopatie monoclonali

Plasmocitoma Macroglobulinemia di Waldenstrom

Associate ad altre sindromi linfoproliferativeCrioglobulinemie

AmiloidosiForme associate ad altre malattie

no aumentodella CM10% 12%

26%

52%morti non correlate

alla MGUS

discrasieplasmacellulari

CM > 3 g/dl

linfoma

macroglobulinemia

13% 11%8%

68%

mieloma multiplo

amiloidosi

Andamento delle MGUS

Diagnosi

ESAMI DIAGNOSTICI

Esami ematochimici e valutazione delle proteine

Esami radiologici

Esame del midollo

Test alla Diagnosi

– Valori completi dell’emocromo

– Ematochimici

– ß2 microglobulina sierica (Sß2M);

Albumina sierica

– Proteina C-reattiva (CRP); LDH

– Quadro proteico elettroforetico

• Aspirazione/biopsia del midollo osseo

• Raggi X di tutto lo scheletro

* RNM; PET; CT/PET

* Catene leggere sieriche (FREELITE)

* Citogenetica/FISH

* Test moleclari: GEP; SNPs; proteomica; sequenziamento RNA/DNA

Test di base Test nuovi

Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705

Valutazione delle proteine

SieroElettroforesi proteica, immunofissazionequantizzazione delle Ig

Identificazione e quantizzazione della CM

UrineElettroforesi proteica immunofissazione

Identificazione e quantizzazione della BJ

SieroMisurazione delle catene leggere libere

MM: laboratorio

MM micromolecolare: Bence Jones

ESAMI DIAGNOSTICI

Esami ematochimici e valutazione delle proteine

Esami radiologiciRxTACRMPET

Esame del midollo

Comparazione tra le tecniche radiologiche

TecnicaDose di

radiazioni(mSv)

Osso Massa tumoraleMonitoraggio trattamento

Tempo per l’esame

(min)

Rx 2-4 + 0 0 30-40

TC 4-7.5 ++ + + 10

PET-CT 17-25 ++ + ++ 120

RM 0 (+) ++ ++ 45

ESAMI DIAGNOSTICI

Esami ematochimici e valutazione delle proteine

Esami radiologici

Esame del midollo

Morfologia/Immunoistochimica

Immunofenotipo

Citogenetica

ASPIRATO MIDOLLARE

http://courses.nus.edu.sg/course/patleesh/morph/025.jpg

L’iperdiploidia nel Mieloma Multiplo è generalmente caratterizzata dalla presenza di

trisomie a carico di differenti cromosomi

Traslocazioni ricorrenti

Qual è l’impatto delle differenti alterazioni citogenetiche?

Alto rischio Rischio standard

Qualunque alterazione evidenziata con il cariotipo convenzionale t(6;14)

t(4;14) t(11;14)

t(14;16) 5q amplificazione

del 17p- iperdiploide

1q gain Del 13 senza t(4;14)e/o del 17p-

MM: frequenza delle manifestazioni cliniche iniziali

• Componente monoclonale siero e/o urine: 97%• Lesioni litiche, osteopenia, fratture: 79%• Anemia (Hb 2 mg/dl): 19%• Infezioni/sanguinamenti: 11 mg/dl): 13%• Perdita di peso: 12%• Sintomi neurologici: 5%• Febbre: 1%

Kyle RA. Mayo Clin Proc 2003; 78: 21

Sintomi legati all’infiltrazione midollare

INSUFFICIENZA DEL MIDOLLO OSSEO

ANEMIA VERA GRANULOCITOPENIA PIASTRINOPENIA

•Pallore•astenia•tachicardia•dispnea

Infezioni recidivanti(anche per diminuita produzione di Ig normali)

Manifestazioni emorragiche(anche per interferenza della CM con i fattori

della coagulazione e della membrana piastrinica)

Sintomi legati alla componente monoclonale

emodiluizione

aumento della viscosità ematica

interferenza con i fattori della coagulazionee con la membrana piastrinica

deposito a livello dei parenchimi

anemiafalsa

MODERATO GRAVE

•Ipervolemia•vertigini•cefalea

Sindrome daiperviscosità

MANIFESTAZIONIEMORRAGICHE

DANNO GLOMERULARE

E TUBULARE

AMILOIDOSISECONDARIA

Insufficienzarenale cronica

OSTEOPOROSILESIONI

OSTEOLITICHE

Fratture patologicheDolore osseo

SINTOMI LEGATI AL RIASSORBIMENTO OSSEO

Aumentato riassorbimento della matrice ossea

CROLLI VERTEBRALI

Compressione di strutture nervose

Sindromi spinaliSindromi radicolariNeuriti periferiche

Malattia ossea nel MM

1960-1970 1985-1998

Nr pazienti 869 1027

Osteoporosi 6% 4%

Osteolisi 13% 27%

Fratture 60% 48%

Negativo 21% 21%

Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003

Plasmacellule

Osteoblasti

Cellule stromali

Osteoclasti

Bone Cell Stimulation in Malignancy

Osteoclasts Osteoblasts

Multiple Myeloma

Osteolytic solidtumors including

breast cancer

International Myeloma Working Group: definizione di MM

Componente M Danno d’organo*?

CM < 3 g/dl AND BMPC <

10%

MGUS

Mieloma indolente (Smoldering)

MM attivo (sintomatico)

Si

No

Si

No

Esami di laboratorio

* Coinvolgimento d’organo

Calcio: > 1 mg/dl sopra il valore normale

Insufficienza Renale: creatinina > 1 mg sopra il valore normale

Anemia: 2 gr al di sotto del valore normale

Bones: lesioni litiche, osteoporosi, fratture

Altre: iperviscosità, amiloidosi, infezioni (> 2 in un anno)

Terapia

Evoluzione clonale in un microambiente permissivo

Irene M. Ghobrial, and Ola Landgren Blood 2014

osservazione

Evoluzione clonale in un microambiente permissivo

Irene M. Ghobrial, and Ola Landgren Blood 2014

osservazione

Evoluzione clonale in un microambiente permissivo

Irene M. Ghobrial, and Ola Landgren Blood 2014

Plasmacellule > 60%Catene leggere sieriche patologiche/normali > 1002 o più lesioni focali alla RMN o TAC

Trattamento

• Una risposta iniziale è molto probabile (> 90%)• Ottenendo una risposta parziale, una remissione di

due o più anni è comune

• La durata della remissione e della sopravvivenza dipendono dai “fattori prognostici individuali”

• L’eradicazione della malattia non è necessaria per ottenere una lunga sopravvivenza

Risultati Attesi

Profondità di risposta

Inizio deltrattamento

MR

PR

VGPRnCR

CRsCR

Tempo

La profondità delle risposte è correlata al TTP

Tempo alla Progressione

Pattern of remission and relapse defines natural course of MM

MGUS, monoclonal gammopathy of unknown significance.Figure adapted from Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options; Edition 2016. http://myeloma.org/pdfs/ConciseReview.pdf [Accessed July 2016]; Chung DJ, et al. Cancer Immunol Res 2016;4:61-71; Boland E, et al. J Pain Symptom Manage 2013;46:671-80; Bolli N, et al. Nat Commun 2014;5:2997.

ASYMPTOMATIC SYMPTOMATIC RELAPSING

1st -l

ine

ACTIVEMYELOMA

RELAPSED/REFRACTORY

FIRSTRELAPSE

Plateau remission

Smouldering myeloma or MGUS

100

50

20M-pr

otei

n le

vel (

g/L)

Duration of remission decreases with each line of therapy2n

d -lin

e

TimeBone marrow function

Cumulative treatment toxicity

Clonal evolution and drug-resistance

Median time 3-4 yrs

MM paradigma di trattamento

Intensificazione

Induzione terapia continuativa

Consolidamento MantenimentoElegibilitrapianto

Diagnosi e stratificazione per

rischio

Crescita tumorale

Recidive

Induzione

Non elegibilitrapianto

CarfilzomibDesametasone

Algoritmo terapeuticoDiagnosi

VTD + ASCT+ mantenimentoMelphalan +Prednisone+ ThalidomideMelphalan +Prednisone + Bortezomib

Lenalidomide+Desametasone

RecidivaRd

BortezomibBortezomib-Caelyx

Bendamustina(+/- Velcade)

LenalidomideCarfilzomib

Desametasone

Lenalidomide *Ixazomib

Desametasone

Panobinostat Venetoclax

oggi

dom

ani

< 65/70 aa > 65/70 aa

Pdo

Daratumumab

LenalidomideElotuzumab

Desametasone

LenalidomideDaratumumabDesametasone

BortezomibDaratumumabDesametasone

Selinexor CAR-TCheckpointInhibitors

malattia high risk *

MoAb bispecifici

Patient outcome in real-word practice

4997 patients diagnosed during 12 months in Belgium, France, Germany, Italy, Spain, Switzerland and the UK

Yong et al. Br J Haematol, 2016

MM: Sopravvivenza più lunga utilizzando i nuovi farmaci

Sopravvivenza mediana a 5 anni

≤ 65 aa > 65 aa 2006-2010 73 % 56 %2001-2005 63 % 31 %

Mediana: 7.3 aa

Kumar SK, et al. ASH 2012. Abstract 3972.

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0

Perc

entu

ale

dei s

opra

vvis

suti

100 1 2 3 4 5 6 7 8 9Follow-up dalla diagnosi (anni)

2006-2010

2001-2005

Direttive future

Diagnosi relativamente sempliceNecessità di stratificare i pazienti

Appropriata gestione degli eventi avversi importante per assicurare ai pazienti una corretta terapia (durata e raggiungimento dei dosaggi

ottimali) e quindi ottenere prolungamento delle durate di risposta e sopravvivenza

Diapositiva numero 1Learning ObjectivesMIELOMA MULTIPLO: EpidemiologiaDiapositiva numero 4Diapositiva numero 5Diapositiva numero 6Diapositiva numero 7Diapositiva numero 8Diapositiva numero 9Diapositiva numero 10ESAMI DIAGNOSTICI Test alla DiagnosiValutazione delle proteineDiapositiva numero 14Diapositiva numero 15ESAMI DIAGNOSTICI Comparazione tra le tecniche radiologicheDiapositiva numero 18Diapositiva numero 19ESAMI DIAGNOSTICI Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Diapositiva numero 24Diapositiva numero 25Sintomi legati all’infiltrazione midollareSintomi legati alla componente monoclonaleDiapositiva numero 28Malattia ossea nel MMDiapositiva numero 30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 32Diapositiva numero 33Diapositiva numero 34Diapositiva numero 35Diapositiva numero 36Diapositiva numero 37Pattern of remission and relapse defines natural course of MMMM paradigma di trattamentoDiapositiva numero 40Patient outcome in real-word practiceDiapositiva numero 42Direttive future