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Pros tag land ins , Leukotr ienes and E ssent ia l Fa tty Ac ids (1997) 57(4 & 5), 411-418@ Harcourt Brace & Co Ltd 1997

S a t u r a t e d f a t t y a c i d s a n d L D Lr e c e p t o r m o d u l a t i o n in h u m a n s a n dm o n k e y sK . C . H a y e s , P . K h o s l a , T . H a j r i , A . P r o n c z u kFoster B iomedica l Research Laboratory , Brandeis Univers i t y , Wal tham MA 02254, USA

S umm a r y I t has been known fo r 40 years t ha t d ie ta ry sa tu ra ted f a t (SAT FAT) inc reases p lasma cho les te ro l ,inc lud ing LDL-C and H DL-C. I n humans , wh ere L DL-C is t yp ica l l y > 90 mg/d l t h is SAT FAT e f f ec t la rge ly re flect sc h a n g e s i n L DL - C p o o l s iz e . T h e o r ig i n a l h u m a n s t u d ie s s u g g e s t e d t h a t L DL - C e x p a n s io n d u r i n g SAT F ATconsu mp t ion re f lec ted reduced LD L c lea rance (LDL recep to r ac t iv i t y ) in hyper l ipem ics and inc reased LDL p roduc t ionra tes in normo l ipem ics (LDL-C < 100 m g/d l ) . Th is dua l exp lana t ion is suppor ted b y da ta from seve ra l an ima l m ode lswhere spec i f i c sa tu ra ted f a t t y ac ids (SFAs) have been the f ocus . However , t he s i t ua t ion is comp l ica ted by t he f ac t t ha tpo lyunsa tu ra ted f a t t y ac ids (PUFAs) oppose SFAs , i . e . PUFAs dec rease LDL-C and inc rease LDL recep to r (LDLr )ac t iv i t y , so t he e f f ec t o f SAT FAT in take may represen t t he comb ined in f luence o f inc reased SFAs and dec reasedPU FAs. I n f act , ca refu l sc ru t iny o f p r ima te da ta sugg es ts a neg l ig ib le e f fec t o f sa tu ra ted f a t on LDL c lea rance (andrecep to r ac t iv i t y ) in t he absence o f d ie ta ry cho les te ro l when PUFA in take is adequa te (5 -10%en) and the l ipopro te inp ro f ile i s re la t i ve ly norma l (LDL-C < 90 m g/d l) , i .e . no rm o l ipem ic s i t ua t ions a t t he t ime o f d ie ta ry in te rven t ion . I n suchcases inc reases in LDL-C due to SFAs (par t i cu la r ly 12 :0+14 :0 ) appear t o re f lec t LDL overp roduc t ion assoc ia ted w i t h ash i f t in cho les te ro l f rom t i ssues t o t he p lasma cho les te ry l es te r (CE) poo l (bo th LDL-C and H DL-C) w i t hou t a l te r ingwho le -body cho les te ro l ba lance . The reason fo r t h is sh i f t , wh ich is accompan ied by an inc rease in t he p lasmao le ic / lino le ic CE ra tio , i s unkno wn bu t may re flect a dec reased ra te o f CE hy dro lys is by t he l ive r. W hen ind iv idua ls o ran ima ls a re rendered hyper l ipem ic by o ther f ac to rs (e .g . ch ron ic ca lo r ic and d ie ta ry cho les te ro l excesses in humans o rby cho les te ro l f eed ing in an ima ls ) spec i f i c SFA s (par t i cu la rly 16 :0 ) can con t r ibu te t o dec rease d LDL; ac t iv i t y in i t ia tedby a p r imary f ac to r, such as d ie ta ry cho les te ro l . Ho weve r , LD Lr dow n- regu la t ion by d ie ta ry cho les te ro l g rea t ly excee dsa n y c o n t r ib u t i o n f ro m SF As .I N T R O D U C T I O NI t i s g e n e r a l l y a p p r e c i a t e d t h a t d i e t a r y s a t u r a t e d f a t t yac ids (SFAs) r a i se t o t a l p l a s ma cho le s t e ro l (C , bo th LDL-Ca n d H D L -C ). A c u r r e n t s c h o o l o f t h o u g h t s u g g e s t s t h a tt h e m a j o r e f f e c t o f S F A s i s to d e p r e s s LDL receptors (LDLr)a n d d e c r e a s e c l e a r a n c e o f L D L - C f r o m p l a s m a . 1-3 H o w -e v er , t h i s c o n c l u s i o n m a y b e p r e m a t u r e w h e n o n e c o n -s i d e r s t h e g e n e r a l r e s p o n s e a c r o s s s p e c i e s a n d t h ep a r t i c u l a r s o f d a t a g e n e r a t e d i n h u m a n s u b j e c ts . I n f a ct ,t h e f u n d a m e n t a l r o l e o f S F A s i s p r o b a b l y n o t o n LDLra c t i v i t y b u t i s m u c h b r o a d e r i n s c o p e . F o r e x a m p l e , SF A si n c r e a s e p l a s m a c h o l e s t e r o l i n m o s t s p e c i e s w i t h t h ei n c r e a s e b e i n g d i s t r i b u t e d a c c o r d i n g t o t h e LDL o r H D Lp r o f il e o f t h e s p e c i es u n d e r i n v e s t i g a t i o n . In h u m a n st h e p r i m a r y i n c r e a s e i s in LDL-C. I n m a c a q u e m o n k e y s i tr e p r e s e n t s a b a l a n c e d i n c r e a s e i n L D L - C a n d H D L -C ,C o r r e s p o n d e n c e t o: K. C. Hayes, Tel. 001 781 736 2051; Fax. 001 781 736 2054

w h i l e g e r b i l s a n d h a m s t e r s d e v e l o p a m a j o r i n c r e a s e i nH D L -C . 4 I n o t h e r w o r d s , S F A s i n c r e a s e p l a s m a c h o l e s t e r o li n t h e d o m i n a n t l i p o p r o t e i n p o o l o f t h e s p e c i e s inques t i on , i f a t a l l.

I n h u m a n s f e d S F A s t h e e x p a n d i n g L D L- C p o o l c o u l dr e f l ec t s e v e r al f a c t o r s : 1 ) i n c r e a s e d p r o d u c t i o n o f LDL; 2)d e c r e a s e d LDL c l e a r a n c e c a u s i n g a ' b a c k u p ' i n p l a s m a , o r ;3 ) s i m p l y h a v i n g LDL p a r t i c l e s p r o d u c e d a n d c l e a r e d a tn o r m a l r a t e s , b u t e a c h p a r t i c l e p a c k e d w i t h m o r e c h o l e s -t e r o l p e r p a r t i cl e . W h e n t h e s e p a r t ic l e s c i r c u la t e , e a c hw o u l d c a r r y m o r e c h o l e s te r o l t o e x p a n d t h e p l a s m aLDL-C p o o l. A c o m b i n a t i o n o f a ll th r e e m e c h a n i s m s i sp o s s i b l e , b u t m o s t s t u d i e s h a v e f o c u s e d o n p r o d u c t i o na n d c l e ar a n c e b y t r a c i n g LDL apoB w i th 1125 adiola bel l in g.

T o b e t t e r a p p r e c i a t e t h e p u b l i s h e d f i n d i n g s , i t i si n s t r u c t i v e t o c o n s i d e r w h i c h f a t t y a c id s a f f e c t t h e L D L -Cp o o l m o s t d e m o n s t r a b l y w i t h i n t h e c o n t e x t o f tw o b a s i cf a c t o r s t h a t i n f l u e n c e t h e L D L -C r e s p o n s e , i n g e n e r a l .

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4 1 2 H a y e s e t a l

KEY TO METABOLIC FACTORSIMPACTING L I P O P R O T E I N S E T P O I N T1 . LD L, activ i t y i s ke y4V L D L L P ~ " ~ T G 2 . V L D L o u tp u t3 a . L D L f o r m a t io n~ , . j - ~ v I N 3 b 3 b . H D L f or m a ti on/ ~ V E R v ~ 3 a~ H D L 4 . L P L r e m o v e s T G$ . C E T P a d d s t o L D L/ CHOLESJER_OLLD L_I ) ID L / 6 . C E f ormat ionB L O C K S L D ~ ~ / C E T P 7 . B i le a c id s y n th e s is

L L

F i g . 1 Metabolic actors ( i n d i c a t e d a s 1 - 7 ) c o n t r i b u t i n g t o t h el ipoprotein setpoint, or profile, of an individual, are depicted. Inhumans, where LDL-C predominates, the LDLr activity (1) is criticalas i t u lt imately affects LDL clea rance and p ool size. But LDL alsoindirect ly d epen ds on the rate of VLD L 'substrate' product ion by th el iver (2) and i ts conversion to IDL (3a) and HDL (3b) wh en actedupon by l ipoprotein l ipase (LPL) in adipo se and muscle (4) . If th eLDLr is up-regulated (as in rats), then IDL clears directly to the l iverwith minimal LDL formation. An accumulat ion of IDL-C or LDL-C isaugmen ted by active transfer of cholesteryl esters from HDL byCETP (5). On ce de l ivered to the l iver, the free cholesterol can be'remov ed' by re-esteri f icat ion via ACA T (6) (proba bly only inspecies that accu mu late hepat ic CEs) or converted to bi le acids (7)for excret ion (extrem ely eff ic ient in rat l ivers) . He pat ic cholesterolaccumulat ion 'blocks' the LDLr causing the plas ma poo l of LDL toexpand . The ba lance among a l l these var iables establ ishes thel ipoprotein setpoint. Dietary fat and cholesterol inf luence m any ofthese parameters .T h e p r i m a r y f a c t o r i s t h e i n h e r e n t l i p o p r o t e i n p r o fi l e (s e t-p o i n t ) o f t h e h o s t ( F ig . 1 ), a n d t h e s e c o n d r e l a t e s t o t h o s ed i e t a ry f ac to r s ( e .g . 18 :2 and d i e t a ry cho l e s t e ro l ) t ha tm o d i f y th i s s e t p o i n t o r a l t e r i ts ' t h r e s h o l d ' . T h i s c o m b i -n a t i o n o f g e n e ti c s a n d d i e t m o d u l a t e t h e i m p a c t o f SF A so n c h o l e s t e r o l m e t a b o l i s m . 4,s W i t h o u t f i rs t r e c o n c i l i n gt h e s e t w o v a r i a b l e s , e x p e r i m e n t a l r e s u l t s a r e t y p i c a l l yc o n f u s i n g a n d o f t e n u n i n t e rp r e t a b le .

T h e l i p o p r o t e i n s e t p o i n t h a s b e e n d i s c u s s e d e l s e w h e r e , 5b u t b r i e f l y i t r e f l ec t s t h e v a r i o u s m e t a b o l i c p a r a m e t e r sd i c t a t i n g t h e p l a s m a l i p o p r o t e i n p r o f i l e o f a n i n d i v i d u a l .A n e l e v a t e d s e t p o i n t w o u l d e n c o m p a s s h y p e r l i p i d e m i awi th e l ev a t ed LDL-C, t r i g lyce r ide s (TGs) , an d l ow HD L-C,w h e r e a s s o m e o n e w i t h a l o w s e tp o i n t w o u l d h a v e a t o t a lc h o l e s t e r o l ( T C ) l e s s t h a n 1 80 m g / d l , l o w L D L -C a n d T G sw i t h n o r m a l t o e l e v a t e d H D L - C . T h e s e t p o i n t i s d e t e r -m i n e d , i n p a r t, b y d i e t a r y f a c to r s , a l o w e r s e t p o i n t b e i n gf a v o r e d b y d i e t a r y s o l u b l e f i b er , v e g e t a b l e p r o t e i n , a n d al o w - c h o l e st e r o l i n ta k e . A l t h o u g h b o t h S F A s a n d p o l y u n -s a t u r a t e d f a t t y a c i d s ( P U F A s) c a n a f f e c t t h e s e t p o i n t , w eh a v e p r e v i o u s l y u n d e r s c o r e d t h e s p e c if i c r e l a t i o n s h i pa n d i m p o r t a n c e o f d i e t a r y i n t a k e o f l i n o l e i c a c i d ( 1 8 : 2n -6 ), b u t a b b r e v i a t e d a s 1 8 : 2 ) a n d t h e 1 8 :2 t h r e s h o l d(Fig. 2) . 4 .e The inta ke of 18:2 s eem s esp ecia l ly cr i t ica lb e c a u s e i t a f fe c t s h o w s p e c if i c S F A s i n f l u e n c e c h o l e s t e r o lm e t a b o l i s m . W h e n t h e a v a i l a b l e 1 8 :2 i s b e l o w i t s r e q u i r e d' t h r e s h o l d ' f o r a n i n d i v i d u a l o r p o p u l a t i o n , c h o l e s t e r o l -

LDL- C( m g / d l )

24o

2oo1 8 ole o1 4o

lo o8oe o4 o20

o

F i g . 2

1 4 : 0 M I N I M A L 1 8: 2 T H R E S H O L D B E L O W W H I C H LDL, A C T I V I T y I S E X C E E D I N G L YV U L N E R A B L E A N D L D L - C R I S E S I N R E S P O N S E T O C E R T A I N S A T U R A T E S

M A X I M U M HEPATIC LDLr A C T I V I T Y3 6 : 0 I N D U C I B L E B Y n 6 F U F A ( U p p E R " [ H R E S H O L D )

1 8 : 0 LA l ~ t a t y , ~ A r r A O ~ ~ M O ~ - O R - LVSSEQU AL A ~ T m M AX. T ~ L D O F l~ e n

I I ~ I I J I I ~ I I I1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2

The scheme dep i c ts the putat ive dynamics between therelat ive importance of l inoleic acid (18:2, as percent dietary energy)and modulat ion of LDL-C, which in turn is based on antagonismb e t w e e n 1 8 : 2 a n d pr imar ily 14:0. Only 18:2 is perceived as exert inga positive influence on (i.e. increases) LDL receptor (LDLr) activityin humans. By shif ting the typical 18:2 intake from low (3%en) tomoderate (7%en) the hepatic clearance of LDL-C is increased( lowering LDL-C an d pla sma cholesterol) to counter the cholesterol-eleva t ing inf luence of 12:0+14:0, which is probab ly via LD Loverproduction (see text) . Consumption of 16:0 exerts a negat iveeffect (increases LDL-C) on ly i f the 18:2 intake is too low (b elowthreshold, as in cholesterol feeding), prob ably because VLD Lproduct ion increases causing increased LDL formation (see Fig. 1).Oth er factors affecting cho lesterol metabol ism presumably affectthe 18:2 threshold requirement, accounting for individual andpopulation differences in the threshold.

e m i a r e a d i l y d e v e l o p s a s S F A s a r e i n c r e a s e d . H o w e v e r ,o n c e t h e 1 8 :2 t h r e s h o l d i s e x c e e d e d , it b e c o m e s i n c r e a s -i n g l y d i f f i cu l t t o e l ic i t a S F A r e s p o n s e , a n d a d d i n g m o r e18 :2 t o t he d i e t f a i ls t o d ec rea s e TC app rec i ab ly .

T h e s e p o i n ts c a n b e d e m o n s t r a t e d i n th e h a m s t e rw h e r e t h e f a t t y a c id ( F A ) i n f l u e n c e o n L D L r e c e p t o r s h a sb e e n i n v e s t i g a t e d . 1,2 B a s e d l a r g e l y o n t h i s h a m s t e r m o d e lf e d a s u b s t a n t i al a m o u n t o f c h o le s te r o l, c u r r e n t d o g m asug ges t s t h a t SFAs (12 :0 , 14 :0 , 16 :0) r a i se cho l e s t e ro l p r i -ma r i l y by d ec rea s ing LD L-recep to r (LDL~)a c t iv i t y , t h e r e b ye x p a n d i n g t h e L D L- C po o l. 3 O u r w o r k i n g h y p o t h e s i sw o u l d a r g u e t h a t d i e t a r y c h o l e s t e r o l d e p r e s s e s t h e L D L r( r ai s in g t h e l i p o p r o t e i n s e t p o i n t ) a n d t h e r e b y e x a c e r b a t e s(o r i nd i r ec t l y e li ci ts ) t h e SFA e f fec t. On the o th e r h and ,d i e t a r y 1 8 : 2 c a n l o w e r t h e l i p o p r o t e i n s e t p o i n t b ye n h a n c i n g L D L r a c ti v it y .2'5 A c o m m o n m i s c o n c e p t i o nt h a t e m a n a t e s f r o m d i s c u s s i o n s o f t h e S p a d y - D i e ts c h yh a m s t e r m o d e l i s t h a t S F A s a l o n e a r e r e s p o n s i b l e f o r t h ed e c r e a s e d L D L - r e c e p t o r a c t i v i t y . H o w e v e r , o n l y i n t h eh a m s t e r f e d c h o w w i t h 0 . 1 2 % a d d e d c h o l e s t e r o l i s t h i sS FA e f f ec t d e m o n s t r a b l e , a s p o i n t e d o u t b y t h e a u t h o r st h e m s e l v e s / I n t h e a b s e n c e o f d ie t a r y c h o le s t e ro l i nc h o w - f e d h a m s t e r s ( a n d s e v e r a l o t h e r s p e c ie s , a s w el l) i t i sd i f fi c u lt t o d e m o n s t r a t e a d i f fe r e n c e b e t w e e n S F A s a n dp o l y u n s a t u r a t e d f a t t y a c id s (P U FA s) o r m o n o u n s a t u r a t e dfa t t y ac ids {MUFAs) on L D L - C o r LDLr a c t iv i t y , s u g g e s t i n gt h a t S F A s p e r s e d o n o t d e p r e s s LDL~ a c t iv i t y . N o n e t h e l e s si n c e r t a i n s p e c i e s , s u c h a s t h e g e r b i l a n d c e b u s m o n k e y( a n d p r o b a b l y i n c e r t a i n h u m a n s ) , a S F A - i n d u c e d i n c r e a s ein L D L - C p o o l s i ze d o e s o c c u r ( in r e s p o n s e t o s p e c i f ic f a t t ya c id s ) w i t h o u t t h e i n t e r a c t i o n o f c h o l e s t e r o l f e e d i n g . E v e n

Prostaglandins, Leukotr ienes and Essent ial Fatty Acids (1997) 57(4 & 5), 41 1-4 18 Harcourt Brace & Co Ltd 1997

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S a t u r a t e d f a t t y a c i d s a n d L D L r e c e p t o r m o d u l a t i o n i n h u m a n s a n d m o n k e y s 4 1 3

Table I L D L a p o B k i n e t i cs f o r h u m a n s f e d d i f fe r e n t d ie t a r y f a tsStudy design (ref) LDL-C LDL apoB LDL apoB LDL apoBm g / d l p o o ls ize FCR PRmg/kg pools/day mg/kg/dayT u r n e r e t a V ( < 1 5 0 m g c h o l e s t e r o l / d a y , P / S 0 .2 v s 8 , 1 8 : 2 @ 4 v s 3 2 % e n )n o r m o l i p e m i c s ( n = 7 , x - o v e r )b u t t e r 1 2 2 " 3 3 0 . 3 5 1 1 . 5 *s a f f l o w e r 9 8 ~ 2 8 0 . 3 9 1 0 . 5

h y p e r l i p e m i c s ( n = 8 , x - o v e r )b u t t e r 2 7 1 * 7 2 * 0 . 2 3 1 5 . 4 *s a f f l o w e r 2 1 9 5 1 0 . 2 7 * 1 2 . 7S h e p h e r d e t a l8 ( 4 0 0 m g c h o l e s t e r o l / d a y , P /S 0 . 2 5 v s 4 , 1 8 : 2 @ 5 v s 2 4 % e n )( n = 8 , x - o v e r )m i l k f a t 1 3 4 3 6 0 . 3 2 1 1 . 5c o r n o i l 1 0 4 " 3 1 " 0 . 3 5 * 1 0 . 8C o r t e s e e t a l 9 ( 3 4 0 m g c h o l e s t e r o l / d a y , P / S 0 . 3 0 v s 2 5 % e n a s f a t)( n = 8 , x - o v e r )H i g h - S A T F A T 2 1 0 " 3 7 * 0 . 2 6 9 . 6 *L o w - S A T F A T 1 7 5 2 6 0 . 3 0 * 7 . 7

( 3 6 5 m g c h o l e s t e r o l /d a y , P / S 0 . 1 2 v s 3 .8 , 1 8 : 2 @ 2 . 5 v s 2 5 % e n )( n = 3 , x - o v e r )b u t t e r 1 6 4 " 3 8 * 0 . 3 7 1 5 . 3s u n f l o w e r 1 2 9 3 1 0 . 3 5 1 1 . 8* s i g n i f ic a n t d i f f e r e n c e a t t r i b u t e d t o d i e t a r y f a t ; t s i g n i f i c a n t d i ff e r e n c e b e t w e e n n o r m o l i p e m i c sa n d h y p e r l i p e m i c s f e d s a f f l o w e r o i l.

i n t h e s e s p e c i e s ( a s p o i n t e d o u t b e l o w ) , i t i s n o t a l w a y sc l ea r f r o m t h e s t u d y d e s i g n w h e t h e r S F A s a l o n e a r e t ob l a m e , o r w h e t h e r a s i m u l t a n e o u s d e c r e a s e i n P U F A s i s afac to r .

W h e n e v a l u a t e d i n i s o l a t i o n , b o t h h u m a n a n d n o n -h u m a n p r i m a t e s t u d i e s a re i n c o n c l u s i v e o n t h i s s u b je c t.E v e n c o l l e c t i v e l y t h e y f a i l t o p r o v i d e s t r o n g s u p p o r t f o rd i r e c t m o d u l a t i o n o f L D L r b y S F A s a n d , i n f a c t, a p p e a r t od i s fa v o r a n y s u c h c o n c l u s i o n w h e n d e ta i ls o f t h e v a r i o u sd e s i g n s a r e s c r u t i n i z e d .

H U M A N S T U D I E ST u r n e r e t a l 7 w e r e a m o n g t h e f i rs t t o i l l u s t r at e t h e c o n c e p tt h a t t h e l i p o p r o t e i n s e t p o i n t a f f e c t s a p o B k i n e t i c s w h e nd i e t a r y fa t s a t u r a t i o n is m a n i p u l a t e d i n h u m a n s ( T ab l e 1 ).T w o d i e t a r y f a t e x t r e m e s w e r e f e d t o i n d i v i d u a l s w i t hd i f f e r e n t li p o p r o t e i n s e t p o i n t s , i. e. n o r m o l i p e m i c s ( n = 7 )o r h y p e r l i p e m i c s ( n = 8 ) . F a t c o n t r i b u t e d 40% e n , w i t h o n ed i e t b a s e d o n b u t t e r f a t , t h e o t h e r s a f f lo w e r oi l. B e c a u s et h e r a t io s b e t w e e n p o l y u n s a t u r a t e d a n d s a t u r a t e d f a t t yac ids (P /S r a t i os ) r ep re s en t e d e x t rem es ( a t 0 .2 vs 8 ), t hel o w e r T C d u r i n g t h e s a f f l o w e r o i l d i e t c o u l d r e p r e s e n tt h e e f f e c t o f h i g h P U F A s o r r e m o v a l o f S FA s , o r b o t h . I t isn o t p o s s i b l e t o m a k e t h a t d i s t i n c t i o n f r o m t h e d e s i g n .D i e t a r y c h o l e s t e r o l w a s < 1 50 m g / d a y , m i n i m i z i n g a n yc o m p l i c a ti n g e ff e c t i t m i g h t h a v e h a d . W h e n c o n s u m i n gt h e s a f f lo w e r o il d i e t, b o t h g r o u p s o f s u b j e c ts d e c r e a s e dt h e i r LDL-C b y 2 0 % , a n d L D L a p o B b y 1 5 % ( n o r -m o l i p e m i c s ) o r 2 8 / o ( h y p e r li p e m i c s ), b u t o n l y t h e h y p e r -l i p e m i c g r o u p r e v e a l e d a 1 5 % d e c r e a s e ( P < 0 .0 5 ) i n LD L

a p o B f r a c t i o n a l c a ta b o l i c r a t e ( FC R ) w h e n f e d b u t t e r f a t,r e f l e ct i v e o f a L D L r c l e a r a n c e p r o b l e m . H o w e v e r , i n b o t hg r o u p s d u r i n g t h e b u t t e r f a t p e r i o d th e p r o d u c t i o n r a t e o fL D L a p o B ( P R ) i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t ly b y 1 0% ( n o rm o )a n d 2 0 % ( h y p er ) . T h i s s u g g e s t s t h a t e x c e s s s y n t h e s i s , n o tc l ea r an c e , w a s t h e p r e d o m i n a n t p r o b l e m a s s o c ia t e d w i t hd i e t a r y s a t u r a t e d f a t ( S A T F A T ) , w i t h i m p a i r e d c l e a r a n c ep o s s i b l y b e i n g s e c o n d a r y t o a n i n i t i a l l y e l e v a t e d l i p o -p r o t e i n s e t p o i n t ( h y p e r g r o u p o n l y ).

A s i m i l a r d i e t a r y f a t c h a l l e n g e w a s c o n d u c t e d b yS h e p h e r d e t a l,8 a n d t h e d e s i g n a l s o i n c l u d e d a c r o s s o v e rb e t w e e n m f l k f a t a n d c o r n o i l ( T ab l e 1 ). D u r i n g c o r n o i li n t a k e , L D L- C d e c l i n e d b y 2 2 % a n d L D L a p o B p o o l s i z e b y1 4% c o u p l e d w i t h a 9% i n c r e a s e i n F C R w i t h o u t a f f e c t i n gt h e p r o d u c t i o n r a te . H o w e v e r , 4 0 0 m g c h o l e s te r o l w a sc o n s u m e d / d a y , w h i c h w o u l d s u p p o r t t h e n o t i o n t h a ta l t e r e d ( d e p r e s se d ) L D G b y c h o l e s t e r o l a l l o w e d f o r u p -r e g u l a t i o n a n d i n c r e a s e d F C R b y P U F A s, a s d e l i n e a t e d b yt h e h a m s t e r m o d e l . 1-3 T h i s s t u d y e m p h a s i z e s t h e i m p o r -t a n c e o f m o n i t o r i n g d i e t a r y c h o l e s te r o l w h e n i n t e rp r e t in gr e s u l ts , e v e n i n h u m a n s .

A t h ir d h u m a n s t u d y i n h y p e r c h o l e s t e r o l e m i c su b j e ct sa d d s t o o u r u n d e r s t a n d i n g . 9 T w o g r o u p s o f s u b j ec t s w e r eeva lua t ed , ag a in fo r LDL apoB k ine t i c s (Tab le 1 ). The f i r s tg r o u p ( n = 8 ) w a s u s e d to c o m p a r e h i g h a n d l o w f a ti n t akes . A h igh-SFA d i e t (46% en , P /S 0 .3 ba s ed on b u t t e ra n d m e a t f a t) d e p r e s s e d t h e F C R a n d i n c r e a s e d t h e L D La p o B p o o l s i z e a n d p r o d u c t i o n r a t e r e l a t i v e t o t h e s a m efa t com pos i t i on (P /S 0 .3 ) a t l ow - fa t i n t ake (20% en) . Th i sr e s u l t i d e n t i f i e d t h e p o s s i b i l it y t h a t a b s o l u t e i n t a k e o f aSFA or 18 :2 , o r even t o t a l f a t i n t ake , r ep re sen t po t en t i a l

Harcou r t B race & Co L td 1997 Pros tag land ins , Leuko tr ienes and Essen t i a l Fa t ty Ac id s (1997) 57 (4 & 5 ) , 411 -418

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4 1 4 H a y e s e t a l

T a b l e 2 L D L a p o B k i n e t i c s fo r m o n k e y s f e d d i ff e r e n t d i e t a r y f a t sStudy design (ref) LDL-C LDL apoB LDL apoB LDL apoBmg/dl pool size FCR PRmg /kg p o o ls /day m g /kg /d ayK h o s l a a n d H a y e s 1r hesus ( n = 4 )

n o c h o l e s t e r o l12 :0 + 14 :0 73 14 0 .86 12 .016:0 + 18:1 57 7* 0.79 5.5*Kho s la e t a l 1~ r hesus ( n = 6 , pa i r ed des ign )0 . 0 7 % c h o l e s t e r o lA m F a t B l e n d 1 4 3 5 0 0 . 8 0 * 3 90 . 0 3 % c h o l e s t e r o lS tep 112 :0 + 14 :0 113 44 0 .99 44Step 116 :0 - r ich 82* 36* 1 .12 40K h o s l a a n d H a y e s ~3 ceb us (n = 10, x-ov er )no cho les te r o l16 :0 - ri ch 50 20 1 .29 2518:1 - r ich 53 20 1.38 2218:2- r ich 48 21 1.22 26K h o s l a a n d H a y e s TMcebu s ( n = 12 , x - ove r )

n o c h o l e s t e r o l16:O-r ich 53 18 1.72 3018 : l - r i c h 47 17 1 .71 t 290 . 3 % c h o l e s t e r o l16 :0 - ri ch 136 40 1 .06* 41 t18 : l - r i c h 117 34 1 .27 42Kho s la and Hay es ~e cebu s ( n = 11 , x - ove r )0 . 0 8 % c h o l e s t e r o lAm Fa t B lend 76 * t 59 1 .12 * t 330 . 0 4 % c h o l e s t e r o lSte p 1-16:0 64 52 1.34 31Ste p I - t rans 18:1 61 53 1.35 34Nico losi e t a117 ceb us (n = 5)n o c h o l e s t e r o lcocon u t o i l 126" 35* 1 .10 39co r n o i l 38 20 1 .88* 38

0 . 1 % c h o l e s t e r o lcoco nu t o i l 155" 41 " 0 .71 t 29co r n o i l 58 22 1 .45* 32Stucch i e t a l ~8 cyno mo lg us ( n = 6 - 13 )0 . 1 % c h o l e s t e r o lcoco nu t o i l 468* 90 0 .42 36bu t te r + o i l s 324* 70 0 .44 30co r n o i l 47 16* 1 .20* 18*B r o u s s e a u e t a l2cyn om o lgus ( n = 10 , x - ove r )0 . 1 % c h o l e s t e r o l12 :0 + 14 .0 - ri ch 219" 112" 0 .53 55*18:1 -r ich 191 81 0.51 4118 :2 - ri ch 160 72 0 .62* 42Hun t e t a121 cyno mo lgus ( n = 3 - 5 )0 . 0 1 % c h o l e s t e r o l

S A T s 9 5 n a 0 . 7 5 1 9P O L Y S 6 6 * n a 0 . 7 5 1 5 *0 . 0 6 % c h o l e s t e r o lS A T S 1 9 4 n a 0 . 4 9 2 5P O L Y s 1 4 2 * n a 0 . 4 7 1 4 *0 . 5 0 % c h o l e s t e ro lS A T s 2 4 8 n a 0 . 1 7 2 6P O L Y s 2 2 1 " n a 0 . 1 5 2 2 *Sor c i - T hom as e t a122 A f r i can Gr een [LDLr mR NA]no cho les te r o l ( n = 4 - 5 )la r d 68 88 2 .4 nasa f f lower 59 80 1 .9 na0 . 4 % c h o l e s t e ro lla r d 163 137 1 .0 " nasa f f lower 120 * t 101 , t 1 .2 na*s ign i f i can t d i f f e rence a t t r ibu ted to d ie ta r y fa t; t s ign i f i can t d i f f e r ence du e to d ie ta r y cho les te r o l .

Prostaglandins, Leuketr ienes and Essent ial Fatty Acids (1997) 57(4 & 5), 41 1-4 18 Harcourt Brace & Co Ltd 1997

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S a t u r a t e d f a t t y a c i d s a n d L D L r e c e p t o r m o d u l a t i o n i n h u m a n s a n d m o n k e y s 415

c o m p l i c a t i n g v a r i a b l e s b e t w e e n p u b l i s h e d s t u d y d e s i g n s .I n a d d i t i o n , d a t a w e r e p r e s e n t e d f o r a s e c o n d g r o u p o fs u b j e c t s ( n = 3 ) w h e r e t h e LDL-C a n d a p o B p o o l s iz e w e r ei n c r e a s e d b y a n e x t r e m e S A T F A T d i e t b a s e d o n b u t t e r( P/ S 0 . 1 2 , 2 .5 % e n a s 1 8: 2) v s a n e x t r e m e P U F A F A T b a s e don sun f low er o i l ( P/S 3 .8 , 25% en as 18 :2). To o f ew subjec t sw e r e s t u d i e d , b u t n o e f f e ct w a s n o t e d o n F C R , a n d o n l y at r e n d f o r i n c r e as e d LDL a p o B p r o d u c t i o n r a t e w a s o b s e r v e dw i t h t h e b u t t e r d i e t. H o w e v e r , c h o l e s t e r o l i n t a k e a t 3 6 5 m g /d a y d u r i n g t h e b u t t e r d i e t r e p r e s e n t e d a p o t e n t i a l bi a s.

T h u s , th e f e w h u m a n s t ud i e s t h a t e v a l u a t e d th e i m p a c to f d i e t a r y f a t o n LDL t u r n o v e r (LDLra c t i v it y ) a r e c o m p l i -c a t e d b y t h e e x t r e m e s i n S F A s v s P U F As a n d t h e l i m i t e dt y p e o f S F A s f e d ( al l b u t t e r - b a s e d ) . I n e s s e n c e , a l a r g ed i v e r g e n c e i n 1 8 : 2 % e n i n t a k e b e t w e e n t h e S FA a n d P U F Ad i e t s , a s w e l l a s t h e v a r i e d c h o l e s t e r o l l o a d r e s u l t e d i nn o c l e a r t r e n d f o r S FA /P U FA e f f e c t s , l e t a l o n e a n y s p e c i f ics a t u r a t e d f a t t y a c i d e f f e ct s , o n LDL a p o B F C R o r L D L ap o Bp r o d u c t i o n r a t e s .

N O N H U M A N P R I M A T E ST o a d d r e ss c e r t a in s h o r t c o m i n g s i n t h e h u m a n s t u di e sw e c o n d u c t e d f i v e s t u d i e s i n m o n k e y s ( t w o i n rh e s u s a n dt h r e e i n c e b u s ) w h e r e t h e s e v a r i a b l e s w e r e c a r e f u l l yc o n t r o l l e d .

T h e f ir s t e x p e r i m e n t w a s i n r h e s u s m o n k e y s ~ w h e r et h e 1 8 :2 0 /o en w a s h e l d r e l a t i v e l y c o n s t a n t (4 O/0 en ) b e t w e e nt w o c h o l e s t e r o l - f r e e d i e t s i n w h i c h t h e P / S r a t i o s w e r er e l a t iv e l y l o w ( 0 .1 7 a n d 0 .3 5 ) a n d t h e m a j o r e x c h a n g e w a sbe tw ee n sp ec i f ic SFA s ( 12:0 + 14:0) f or (16 :0) + 18 :1( = 1 8 :1 n - 9 , o l e i c a c id ) . T h i s w a s a c h i e v e d b y r e p l a c i n g ac o c o n u t o i l - s o y b e a n o il m i x t u r e w i t h p a l m o i l - s o y b e a n oi lp r o v i d i n g 3 l % e n f r o m t o t a l f a t. T h e r e s u l ts ( T a b le 2 )r e v e a l e d a t r e n d f o r in c r e a s e d LDL-C d u r i n g 1 2 : 0 + 1 4 : 0c o n s u m p t i o n , c o u p l e d w i t h a d o u b l i n g o f b o t h t h e LDLa p o B p o o l a n d p r o d u c t i o n r a t e s w i t h o u t a f f e c t i n g LDLra c t i v i t y , i .e . FC R w a s n o t a l t e r e d . T h e s e r e s u l t s s u g g e s t e dth a t t he ma jor e f f ec t o f spec i f ic SFA s ( i. e. 12 :0 + 14 :0) w ast o i n c r e a s e t h e p r o d u c t i o n r a t e o f LDL a p o B r a t h e rt h a n a f f e c t c l e a r a n c e w h e n t h e 1 8 :2 % e n w a s a d e q u a t ea n d c o n s t a n t b e t w e e n d i e t s a n d n o d i e t c h o l e s t e r o l w a sp r e s e n t t o d o w n - r e g u l a t e t h e L D L r e c e p t o r s.

A s e c o n d r h e s u s s t u d y ~1 c o n f i r m e d t h e f ir s t. I n t h i se x p e r i m e n t a ll m o n k e y s i n i ti a l ly r e c e i v e d a n A m e r i c a n f a tb l e n d ( 3 8 % e n a s f a t, 1 6 % e n a s S FA s w i t h c h o l e s t e r o l a t1 8 0 m g / 1 0 0 0 k c al ) a n d t h e n w e r e s p l it i n t o t w o g r o u p s t or e c e i v e o n e o f t w o S t e p I d i e t s ( 3 0 % e n , 1 0 % e n S F A s, w i t h7 5 m g / 1 0 0 0 k c a l o f c h o l e s te r o l ). I n o n e o f t h e s e r e d u c e d -f a t d ie t s t h e S F A s w e r e p r e d o m i n a t e l y 1 6:0 , in t h e o t h e rm o s t l y 1 2 : 0 + 1 4 :0 . T h e L D L k i n e t i c s ( T a b l e 2) i n d i c a t e dt h a t t h e m a i n d i e t e ff e c t w a s a t t r i b u t e d t o r e d u c e d c h o -l e s t e ro l c o n s u m p t i o n , w h i c h c a u s e d t h e F C R t o i n c r e a s ee q u a l l y d u r i n g b o t h S t e p I d i e t s . N o d i f f e r e n t i a l e f f e c t o f

16:0 vs 12 :0 + 14:0 w as s een o n FCR, bu t 12 :0 + 14 :0 d idr e s u l t i n a g r e a t e r LDL-C a n d LDL a p o B p o o l s i z e b e c a u s et h e p r o d u c t i o n r a t e o f LDL a p o B i n c r e a s e d .

B e c a u s e r h e s u s a r e l es s s e n s it i v e t o s a t u r a t e d f a t t h a nc e b u s m o n k e y s , 12 t h e l a t t e r s p e c i es w a s c h a l l e n g e d w i t h4 0 % e n f a t i n c h o l e s t e r o l - fr e e d i e ts t h a t c o n t a i n e d s a t u -r a te s , m o n o u n s a t u r a t e s o r p o l y u n s a t u r a t e s f r o m p a l moi l, h igh - 18 :1 sa f f low er o i l , o r h ig h- 18 :2 sa f f low er , r e spe c-t ive ly . 13 Th e 18:2 %e n w as 4 , 6 , and 29 , r espec t ive ly .S o m e w h a t u n e x p e c t e d l y LDL k i n e t ic s r e v e a l e d a b s o l u t e l yn o d i f f e r e n c e s i n L D L - C , a p o B p o o l s i z e , o r p r o d u c t i o nr a t e b e t w e e n t h e s e t h r e e d i e t a r y f a t t y ac i d p r o fi le s , a g a i ni n th e a b s e n c e o f c h o l e s t e r o l a n d w i t h a d e q u a t e 1 8:2i n t a k e i n a l l c a s e s ( T a b l e 2 ) . I t w a s c o n c l u d e d t h a t w h e nt h e L D L r a c t i v i ty a n d l i p o p r o t e i n s e t p o i n t a r e n o r m a l a n d1 8 : 2 i s a t ( o r a b o v e ) i t s r e q u i r e d t h r e s h o l d a t t h e t i m e o fi n t e r v e n t i o n ( i. e. l i p o p r o t e i n m e t a b o l i s m i s u n s t r e ss e d ) ,no e f f ec t o f a 16 :0- r ich SA T FA T ( unl ike 12 :0 + 14 :0- r ichf at s) c a n b e d e t e c t e d o n L D L m e t a b o l i s m , e v e n i n a f a t t ya c i d s e n s i t i v e s p e c i e s.

A s a f o l l o w - u p s t u d y , c e b u s w e r e a g a i n c h a l l e n g e dw i t h e i t h e r a 1 6 : 0 -r ic h o r 1 8 : l - r ic h f a t in t h e p r e s e n c e o ra b s e n c e o f 0 .3 % c h o l e s t e r o l u s i n g a c r o s s o v e r d e si g n . TMAs i g n i f i c a n t d e p r e s s i o n i n LDLr a c t i v it y o c c u r r e d t h a t w a sa t t r ib u t a b l e t o c h o l e s t e r o l c o n s u m p t i o n p e r s e ( T a b l e 2 ).F u r t h e r m o r e , o n l y w h e n c h o l e s te r o l w a s a d d e d t o t h e s ef a t s d i d L D L - C a n d a p o B p o o l s i z e i n c r e a s e s i g n i f i c a n t l yi n t h e 1 6 : 0 - r ic h d i e t g r o u p r e l a t i v e t o t h e 1 8 : l - r i c h d i e tg r o u p ; a n d a l t h o u g h t h e a p o B p r o d u c t i o n r a t e i n c re a s e dw i t h c h o l e s t e r o l f ee d i n g , t h e i n c r e a s e w a s s i m i l a r fo r b o t hf a t t y a c i d p r o f il e s . T h e i n c r e a s e s i n L D L -C a n d a p o B p o o ls iz e d u r i n g t h e 1 6 : 0 -r ic h fa t w e r e e x p l a i n e d b y t h e g r e a t e rd e p r e s s i o n i n F C R ( LD L r a c t i v i ty ) a s s o c i a t e d w i t h c h o l e s -t e r o l in t a k e . T h u s , o n l y i n t h e p r e s e n c e o f d i e t a r y c h o l e s -t e r o l ( w h i c h d e p r e s s e s L D L r a c t i v i t y a n d i n c r e a s e s t h el i p o p r o t e i n s e t p o i n t a n d 1 8 :2 t h r e sh o l d ) c o u l d o n e d i s t i n -g u i s h b e t w e e n 1 6 : 0 a n d 1 8 : 1 . T h i s i s a n a l o g o u s t o t h ec h o l e s t e r o l- f e d h a m s t e r m o d e l w h e r e 1 8:1 i n d u c e dg r e a t e r L D L -C c l e a r a n c e t h a n 1 6 : 0 o r 1 4 : 0 Y ,~5

T h e i m p a c t o f d i e t a r y c h o l e s t e r o l o n L D L r a c t i v i ty i sf u r t h e r r e f l e c t e d i n a f i n a l c e b u s e x p e r i m e n t 1~ t h a t a l s oc o m p a r e d S t e p I d i e t s ( 1 6 : 0 - r i c h v s trans 1 8 : l - r i c h c o n -t a i n i n g 3 0 % e n f r o m f a t , 0 . 0 3 % c h o l e s t e r o l ) w i t h a nA m e r i c a n f a t b l e n d (3 8% e n a s f a t , 0.08% c h o l e s t e r o l , h i g hi n 1 2 : 0 + 1 4 :0 ). A g a i n t h e i m p o r t a n c e o f d i e t a r y c h o l e s -t e r o l ( a n d p o s s i b l y l o w e r f a t i n t a k e ) w a s a p p a r e n t o n L D Lk i n e t i c s b e c a u s e b o t h S t e p I d i e t s r e d u c e d L D L - C a n dt h e a p o B p o o l s i ze , w h i l e i n c r e a s i n g t h e F C R : H o w e v e r ,t h e p r o d u c t i o n r a t e o f L D L a p o B w a s u n a f f e c t e d b y t h em o d e s t l y l o w e r c h o l e s t e r o l i n t a k e o f t h e t w o S t ep I d ie t s,e v e n t h o u g h 1 2 :0 + 1 4 : 0 w a s a ls o s u b s t a n t ia l l y r e d u c e df r o m t h e c o n t r o l d i e t p er i o d .

C o l l e c t i v e ly t h e s e d a t a c o n f i r m t h a t d i f f er e n t i a ti n gb e t w e e n 1 6 :0 a n d 1 8:1 d e p e n d s o n i n i t ia l d i e ta r y c h o le s -

Harcou r t B race & Co L td 1997 Pros tag land ins , Leuko tr ienes and Essen t i a l Fa t ty Ac id s (1997 ) 57 (4 & 5 ) , 411 -418

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416 H a y e s e t a l

t e r o l d o w n - r e g u l a t i o n o f LDLr. I n t h e a b s e n c e o f d i e t a r yc h o l e s t e r o l , o u r L D L k i n e t i c d a t a i n d i c a t e t h a t c e r t a i nSFA s, na m ely 12 :0 + 14:0 , can in c r ea se LD L apoB, LD L-C,a n d L D L a p o B p r o d u c t i o n w i t h o u t a l t e r i n g LD L a p o B F C R( LD L r a c t i v it y ) . T h u s , c e r t a i n S F A s a p p e a r t o a l t e r L D Lm e t a b o l i s m i n d e p e n d e n t o f a n y d e p r e s s i o n i n c l e ar a n ce ,p r o b a b l y b y i n c r ea s i n g a p o B p r o d u c t i o n . F u r t h e r m o r e ,t h e s e d e t a i l s c a n o n l y b e e l a b o r a t e d w h e n c h o l e s t e r o l a n d18:2 % e n a r e c a r e f u l l y c o n t r o l l e d a n d i n d i v i d u a l S F A s a r ea c c o u n t e d f o r d u r i n g t h e d i e t ar y f a t e x c h a n g e s.

O T H E R M O N K E Y S T U D IE ST h e b a c k g r o u n d i n f o r m a t i o n d e t a i l e d a b o v e f a c i l i t a t e si n t e r p r e t a t i o n o f o t h e r r e p o r t s c o n c e r n i n g LDL~ a c t i v i t y i nn o n h u m a n p r i m a t e s . F o r e x a m p l e , t h e i n i t i a l r e p o r t o na p o B k i n e ti c s i n c e b u s m o n k e y s w a s c o n d u c t e d a f te r5 - 1 0 y e a r s o f f e e d i n g e i t h e r c o c o n u t o i l (w i t h o u t a d d e d1 8:2 ) o r c o r n o i l w i t h o r w i t h o u t 0 . 1 % d i e t a r y c h o l e s t e r o l( f o u r d i e t g r o u p s ) . T h e P / S r a t i o s w e r e e x t r a o r d i n a r i l yp o l a r a t 0 . 0 2 v s 4 .7 w i t h 1 8 : 2 i n t a k e e s t i m a t e s o f 0 . 6 % v s1 7 % e n ( T a b l e 2) . A P / S r a t i o o f 0 . 0 2 i s e x t r e m e l y l o w a n da p p r o a c h e s e s s e n t ia l f a t t y a c i d d e f i c ie n c y , w h e r e a s aP /S o f 4 . 7 i s e x t r e m e l y h i g h a n d m u c h a b o v e t h e 1 8 :2t h r e s h o l d . E v e n i n t h e a b s e n c e o f d i e ta r y c h o l e s te r o l ,t h e a u t h o r s f o u n d t h a t c o c o n u t o i l W i t h o ut a d d e d 1 8: 2g r e a t l y e x p a n d e d LD L-C a n d L D L a p o B p o o l s . T h i s w a sl i n k e d t o r e d u c e d L D L F C R ( b o t h LDL~ a c t i v i t y a n d n o n -r e c e p t o r u p t a k e w e r e d e p r e s s e d ) w i t h o u t a n y c h a n g ei n L D L a p o B p r o d u c t i o n . T h e a l t e r e d L D L m e t a b o l i s md e s c r ib e d d u r i n g c o c o n u t o i l i n t ak e m a y h a v e r e fl e c te d al a c k o f 1 8 : 2 c o u p l e d w i t h a h i g h i n t a k e o f 1 2 : 0 + 1 4 : 0 o r ,d u r i n g c o r n o f f i n t a k e , a d i s t o r t i o n c a u s e d b y e x c e s s 1 8 :2 .H o w e v e r , t h e l a t t e r s e e m s u n l i k e l y b e c a u s e h i g h 1 8 :2i n t a k e i n n o r m o l i p e m i c h u m a n s 7-9 a n d c e b u s m o n k e y s ~3h a d n o e f f e c t o n F C R . W h e n 0 . 1 % c h o l e s t e r o l w a s a d d e d ,n e i t h e r f a t g r o u p r e v e a l e d a c h a n g e i n L DL p r o d u c t i o nr a te , e v e n t h o u g h t h e a d d e d c h o l e s te r o l d e p re s s e d F CRa n d e x p a n d e d L D L -C s li g h tl y . A d r a w b a c k w i t h t h e d e s i g ni s t h a t w i t h o u t b e t t e r c o n t r o l o v e r 1 8 : 2 a n d n o c o n t r o lo v e r i n d iv i d u a l v a ri a t io n a m o n g m o n k e y s ( no c r o s s ov e rd e s i g n ) , t h e t r u e e f f e c t o f s p e c i f ic S F A s o r P U F A s c a n n o tb e r e a l i z e d .

I n a s e c o n d s t u d y b y t h e s a m e a u t h o r s 18 c y n o m o l g u sm o n k e y s w e r e u s e d t o a g a i n c o m p a r e c o c o n u t o il (1 2 :0 +1 4 : 0 -r i ch ) a n d c o r n o i l w i t h a b u t t e r - b a s e d d i e t r i c h i n16:0 + 18:0 ( Table 2). Th e P /S r a t ios w er e 0 .02 , 4 .9 and 0 .54w h i l e t h e % e n f r o m 1 8 : 2 w a s 0 . 7 , 2 3 , a n d 7 , r e s p e c t i v e l y .M 1 t h r e e d i e ts c o n t a i n e d 0 . 1% c h o l e s t e ro l . T h e m a r k e dr i s e i n L D L - C d e m o n s t r a t e s t h e e x t r e m e s e n s i t i v i t y o fc y n o s t o a d i e t a r y c h o l e s t e r o l l o a d, a t l e a s t i n t h e p r e s e n c eo f s a t u r a t e d f at . A s c o m m e n t e d o n e l s e w h e r e 19 t h e d e g r e eo f d i e t a r y c h o l e s t e r o l o v e r l o a d d e p r e s s e d L D L~ s o s e v e r e l y( r a i s e d t h e l i p o p r o t e i n s e t p o i n t ) t h a t i t e s s e n t i a l l y p r e -

e m p t e d t h e p o s s i b i l it y o f d i s t i n g u i s h i n g b e t w e e n t h e r e l a -t i v e a b i l i ty o f s p e c i fi c S F A s t o m o d u l a t e L D L r a c t i v it y . O n l yt h e h i g h 1 8 :2 i n t a k e ( 2 3 % e n ) a ss o c i a t e d w i t h c o r n o i l w a sa b l e t o o v e r c o m e t h e L D I~ d e p r e s s i o n ( i n cr e a si n g F C R a n de s s e n t ia l l y n o r m a l i z i n g L D L - C a n d L D L apoB k ine t ics ) .

I n a b e t t e r d e s i g n e d s t u d y a l s o u s i n g c y n o m o l g u sm o n k e y s , t h e s e a u t h o r s 2 f e d 1 0 m o n k e y s t h r e e d i f f e re n tf a t s ( c o n t a i n i n g s a t u r a t e s , m o n o u n s a t u r a t e s a n d p o l y -u n s a t u r a t e s ) i n a c r o s s o v e r d e s i g n . E x q u i s i t e c a r e w a st a k e n w i t h f a t c o m p o s i t i o n , b l e n d i n g 5 - 6 f a ts p e r d i e t i no r d e r t o e x a c t l y e x c h a n g e 1 0 % e n a s 1 2 : 0 + 1 4 : 0 f o r 1 8 :1o r 1 8 : 2 w i t h i n p u r i f i e d d i e t s c o n t a i n i n g 3 0 % e n a s f a t ,a g a i n w i t h 0 . 1 % c h o l e s t e r o l ( 2 3 0 m g / 1 0 0 0 k c a l ) . A s ar e s u l t o f t h e c a r e f u l f a t fo r m u l a t i o n , t h e 1 8 :2 % e n w a sw i t h i n a r e a li s t ic d i e t a r y r a n g e a t 5 . 7 % e n i n t h e 1 2 : 0 +1 4 : 0 - ri c h d i e t, 4 .7 % e n f o r t h e 1 8 : l - r i c h d i e t, a n d 17.7 % e nf or the 18 :2- r ich d ie t . The P /S r a t ios w er e 0 .4 , 1 . 1 , 3 . 4 ,r e s p e c ti v e l y . T h e m u c h l o w e r c h o l e s t e r o l e m i a ( c o m p a r e dt o S t u c c h i e t a l~ a) r e f l e c t e d b y t h e l o w e r LDL-C, c l e a r l yd e m o n s t r a t e s t h e p o w e r o f 1 8 : 2 t o l o w e r LD L-C i n t h ec h o l e s t e r o l - fe d c y n o m o l g u s . F o r e x a m p l e , t h e d i f f e re n c eo f 0 .7 v s 5 .7 % e n a s 1 8 :2 b e t w e e n t h e r o u g h l y c o m p a r a b l e1 2 : 0 + 1 4 : 0 - r i c h d i e t s i n t h e t w o e x p e r i m e n t s , d e c r e a s e dL D L - C m o r e t h a n 5 0 % i n t h e s e c o n d i n s t a n c e . B u t m o r ei m p o r t a n t t o o u r d i s c u s s i o n i s t h e c l e a r d e m o n s t r a t i o nt h a t t h e r i s e in L D L- C d u e t o 1 2 : 0 + 1 4 : 0 ( e v e n i n t h e p r e s -e n c e o f m o d e r a t e l y s e v e r e c h o l e s t e r o l l o a d in g ) w a s a t tr i b -u t e d t o i n c r e a s e d LD L a p o B p r o d u c t i o n , n o t d e p r e s s e dFCR ( i .e . not an LDL~ c l e a ra n c e p r o bl e m ) w h e n c o m p a r e dt o t h e 1 8 : l - r i c h ( n e u tr a l) d i e t. F u r t h e r m o r e , o n l y a h i g h1 8 :2 , i n t a k e ( 1 8 % e n ) w a s a b l e t o c o u n t e r t h e d e p r e s s e dF C R t h a t h a d r e s u l t e d f r o m t h e h i g h d i e t a r y c h o l e s t e r o ld o w n - r e g u l a t io n o f L D L r e c e p t o r s . T h u s , w h i l e t h e p r o -d u c t i o n r a t e o f a p o B w a s n o t d i f f e r e n t b e t w e e n 1 8:1 a n d1 8 :2 , a n d o n l y i n c r e a s e d w i t h 1 2 : 0 + 1 4 :0 , t h e c l e a r a n c er a t e ( L D L r a c t i v i t y ) w a s n o t d i f f e r e n t b e t w e e n 1 2 : 0 + 1 4 :0a n d 1 8 :1 , o n l y i m p r o v i n g w i t h t h e 1 8 : 2 - r ic h d ie t .

T h e i m p o r t a n c e o f 1 8 : 2 i s f u r t h e r d e m o n s t r a t e d i na n o t h e r s t u d y i n v o l v i n g c y n o m o l g u s m o n k e y s . 21 Thed e s i g n r e p r e s e n t e d a r e a s o n a b l e P / S c o m p a r i s o n ( 0 . 5 v s0 .9 ) b a s e d o n t w o d i f f e re n t b l e n d s o f t h e s a m e f o u rf a t s ( b u t t e r , b e e f t a l lo w , s a f f l o w e r o i l , c o r n o il ), w h i c h p r o -v i d e d a d e q u a t e c o n t r o l o v e r 1 8 :2 a t 8 % v s 1 1 % e n ( b o t hp r e s u m a b l y a b o v e t h e 1 8 : 2 t h r e s h o l d a t l o w c h o l e s t e r o li n t a k e s ). G r a d e d i n t a k e s o f c h o l e s t e r o l w e r e a p p l i e d , b u tt h e s i x d i e t g r o u p s (2 fa t s, 3 l e v e l s o f c h o l e s t e r o l ) c o n -t a i n e d o n l y 3 t o 5 m o n k e y s p e r g r o u p w i t h o u t a n yc r o s s o v e r. N o n e t h e l e s s , LD L-C a n d t h e a p o B p r o d u c t i o nr a t e w e r e b o t h i n c r e a s e d b y t h e S AT F A T d i e t w i t h o u t a n ye f f e c t o n F C R ( LD L r a c t i v i ty ) r e l a t i v e t o P O LY s d u r i n g an e g l i b l e i n t a k e o f c h o l e s t e r o l ( 0 .0 1 % ) . A t h i g h e r d i e t a r yc h o l e s t e r o l i n t a k e s ( 0.0 6 , 0 . 50 % ) LD L-C s t e a d i l y i n c r e a s e dw i t h b o t h f a ts , w i t h t h e d i f fe r e n t ia l e ff e c t b e t w e e n s a t u -r a t e s a n d p o l y u n s a t u r a t e s b e i n g s u s t a i n e d ( T a bl e 2). A p o B

Prostaglandins, Leukotr ienes an d Essent ial Fatty Acids (199 7)57 (4 & 5), 41 1-4 18 H arc ou rt Brace & Co Ltd 1997

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S a t u r a t e d f a t t y a c i d s a n d L D L r e c e p t o r m o d u l a t i o n i n h u m a n s a n d m o n k e y s 417

p r o d u c t i o n a l s o i n c r e a s e d w i t h c h o l e s t e r o l f e e d i n g , b u tt h e e f f e c t w a s m o d e r a t e d b y P U FA s. S i m i la r t o a l l s u c hs t u di e s , F C R w a s d e p r e s s e d d r a m a t i c a l l y b y c h o l e s t e r o lf e e d i n g , b u t a d i f f e r e n t i a l e f f e c t b e t w e e n S F A s a n d P U FA sw a s n o t o b s e r v e d . A s w i t h B r o u s s e a u e t a l,2 0 t h e i m p l i c a -t i o n i s t h a t S F A s h a v e n o e f f e c t p e r s e o n LDL ap o B c lea r -a n c e w h e n 1 8: 2 i s a d e q u a t e ; a n d 1 8: 2 a d e q u a c y d e p e n d s ,i n p a r t , o n t h e c h o l e s t e r o l l o a d . A p p a r e n t l y a t 0.06%c h o l e s t e r o l a n d a b o v e , e v e n 1 l % e n f r o m 1 8: 2 w a s i n s u ff i-c i e n t to o v e r c o m e t h e c h o l e s t e r o l s u p p r e s s i o n o f LDLra c t i v it y i n c y n o s . O n t h e o t h e r h a n d , c e r t a i n S F A s c a ni n c r e a s e a p o B p r o d u c t i o n , a n d t h i s s t i m u l a t i o n m a y b ee x a c e r b a t e d w h e n d i e t a r y c h o l e s t e r o l i s a d d e d . T h u s , t h ep r i m a r y e x p l a n a t i o n f o r a n i n c r e a s e i n L D L- C d u e t o S F Asi n t h e a b s e n c e o f d i e t a ry c h o l e s te r o l , a n d p o s s ib l y e v e nt h e m a i n e f f e c t o f S FA s i n t h e p r e s e n c e o f d i e t a ry c h o l e s -t e r o l , w o u l d s e e m t o b e o v e r p r o d u c t i o n o f LDL r a t h e rt h a n i m p a i r e d L D L r c l e a r a nc e , w i t h t h e o v e r p r o d u c t i o nd e r i v i n g l a r g e l y f r o m 1 2 :0 + 1 4 :0 i n ta k e .

T h e i m p o r t a n c e o f t h e 1 8: 2 t h r e s h o l d o n t h e S FA e f f e cti s f u r t h e r s u p p o r t e d b y d a t a f r o m A f r i c a n G r e e nm o n k e y s = f e d l a r d o r s a f f l o w e r o i l- r i c h d ie t s (4 0% e n f r o mf a t ) w i t h o r w i t h o u t 0 . 4 % c h o l e s t e r o l ( f o u r d i e t g r o u p s ) .A l t h o u g h t h e P / S r a t i o c o m p a r i s o n ( 0. 3 v s 2 .2 ) w a s r a t h e re x a g g e r a t e d , t h e S A T F A T d i e t a c t u a l l y s u p p l i e d a r e a s o n -a b l e 1 8 :2 i n t a k e (6% e n ) c o m p a r e d t o 2 4 % e n f r o m 1 8 :2f o r t h e s a f f l o w e r - r i c h f a t b l e n d . W i t h o u t a d d e d c h o l e s -t e r o l , n o d i f f e r e n c e w a s n o t e d i n L D L -C , p l a s m a a p o B , o ra n i n d e x o f LDLr ac t iv i ty , i . e . h ep a t ic LDL~m R N A a b u n -d a n c e ( T a b l e 2 ) . A s e x p e c t e d , a d d i n g t h e r a t h e r l a r g ec h o l e s t e r o l l o a d d e p r e s s e d LDLr (mRNA) , b u t s t i l l n od i f f e r e n c e w a s d e t e c t e d b e t w e e n f a ts , i .e . n o d e p r e s s i o n i nLDL~w a s a t t r i b u t a b l e s p e c i f i c a ll y t o S F A s. A g a i n , o n e m u s tc o n c l u d e t h a t i n a n o r m o c h o l e s t e r o l e m i c s i t u a ti o n w i t hu n e n c u m b e r e d l i p o p r o t e i n m e t a b o l i s m ( l i p o p r o t e i n s e t -p o i n t n o r m a l ) a n d e v e n u n d e r a c h o l e s t e r o l l o a d t h a tex p an d s th e LDL-C p o o l , a 1 6 :0 + 1 8 :0 - r ich f a t so u rce( l a r d ) d o e s n o t e x a g g e r a t e t h e d e p r e s s e d LDLr a c t i v i t y a sl o n g a s 1 8 :2 i n t a k e i s a d e q u a t e ( a t o r a b o v e t h r e s h o l d ) .

I n s u m m a r y , s a t u r a t e d f a t d o e s n o t a p p e a r t o b e a f a c t o ri n r e d u c i n g c l e a r a n c e o f LD L w h e n l i p o p r o t e i n m e t a b o -l i s m is n o rm a l . N o r m a l l i p o p r o t e i n m e t a b o l i s m i n h u m a n sd e p e n d s , i n p a r t , o n a d e q u a t e 1 8 : 2 i n t a k e a n d m i n i m a l( < 3 0 0 m g / d a y ) i n t a k e o f d i e t a r y c h o l e s t e r o l . O n t h e o t h e rh a n d , c e r t a i n n o r m a l l y c o n s u m e d s a t u r a t e d f a t s ( ri c hi n 1 2 :0 + 1 4: 0) i n t h e c o n t e x t o f a l o w - c h o l e s t e r o l d i e ta r e a b l e t o i n c r e a s e t h e c i r c u l a t i n g LDL-C p o o l i n c e r t a i ns p e c i e s o r i n d i v i d u a l s , t h e p r i m a r y c a u s e b e i n g a n o v e r -p r o d u c t i o n o f LDL W i t h i n c r e a s i n g d i e t a r y c h o l e s t e r o l ,d o w n - r e g u l a t i o n o f LDLr o c c u r s , r a i s i n g t h e l i p o p r o t e i ns e t p o i n t . U n d e r t h e s e c i r c u m s t a n c e s 1 8 :2 i s t h e o n l yf a t t y a c i d t o c o n s i s t e n t l y l o w e r LDL-C b y i n c r e a s i n g t h ef r a c t i o n a l c a t a b o l i c r a t e (LDL~ac t iv i ty ) . Ho wev er , f f LDLra c t i v it y is a l r e a d y n o r m a l o r i f t h e d i e t a r y c h o l e s t e r o l l o a d

i s t o o l a r g e , a n 1 8 : 2 - i n d u c e d d e c r e a s e i n L D L- C d o e s n o to c c u r a t r e a s o n a b l e 1 8: 2 i n t a k e s ( u p t o 1 2 % e n ) . U n d e rm o s t d i e t a r y c i r c u m s t a n c e s S F A s p r o b a b l y d o n o t a f f ec tLDLr ac t iv i t y o th e r th a n b y d isp lac in g 1 8 :2 , i. e. d ep ress in g18 :2 i n t a k e b e l o w i t s c r i t i c a l t h r e s h o l d r e q u i r e m e n t .

A D D E N D U MT h e r e s u l t s o f W h i t e a n d c o w o r k e r s ( t h i s m e e t i n g ) a r e n o tc o n s i s t e n t w i t h o u r f i n d in g s , b u t i t s h o u l d b e n o t e d t h a tt w o o f th e i r m o d e l a s s u m p t i o n s n e e d c a r e f u l c o n s i d e ra -t i o n . T h e f i rs t p e r t a i n s t o t r i g l y c e r i d e m o l e c u l a r s t r u c t u r e( TG -M S ) a n d t h e s e c o n d t o t h e h a m s t e r ' s r e s p o n s e t o f a t t ya c i ds a s b e i n g r e p r e s e n t a t i v e o f h u m a n s .

F e e d i n g m o n o - a c y l T G s i n o r d e r t o f o c u s o n a s i n g l ef a t t y a c i d a s s u m e s t h a t T G s t r u c t u r e a n d t h e r e l at i v e l o a do f a g i v e n fa t t y a c id p r e s e n t e d i n t h i s c o n f o r m a t i o n h a v en o e f f e c t o n f a t t y a c i d u t i l i z a t i o n o r l i p o p r o t e i n ( LP )m e t a b o l i s m . N u m e r o u s r e p o r t s i n d i c a t e o t h e r w i s e , i . e .a t l ea s t s o m e s t r u c t u r e d T G s h a v e u n i q u e e f fe c t s w h e ns u p p l i e d i n l a r g e q u a n t i t y , p a r t i c u l a r l y t h o s e i n v o l v i n gs a t u r a t e d f a t t y a c i ds . C e r t a i n s t r u c t u r a l a r r a n g e m e n t s o fT G s ( e.g . f a t t y a c i d pa i r in g s ) m a y b e m o r e i m p o r t a n t t h a no t h e r s , b u t w e a r e u n a b l e a t t h i s p o i n t t o d e s i g n a t e t h er e l a t i v e i m p o r t a n c e o f e a c h . T h u s , u n t i l e x p e r i m e n t s a r ec o n d u c t e d t o d e l i n e a t e s p e c i f i c a t t r i b u t e s o f g i v e n T G -M S ,i t i s o n l y p r u d e n t t h a t m o d e l i n g e x p e r i m e n t s t h a t e x p l i c -i t l y o r i m p l i c i t ly u t i l iz e a n i m a l m o d e l s t o i n f l u e n c e o u rt h i n k i n g a b o u t h u m a n L P m e t a b o l i s m a s a f f e c t e d b yd i e t a r y f a tt y ac i ds , s h o u l d p r e s e n t T G f o r m s e n c o u n t e r e di n h u m a n d i e t s . H a v i n g s a i d t h a t , t h e a p p l i c a b i l i t y o ft h e s e d a t a t o t h e h u m a n s i t u a t i o n i s q u e s t i o n a b l e . T h er e s u l t s p r e s e n t e d a r e o f i n t e r e s t fo r p o t e n t i a l c l u e s c o n -c e r n i n g t h e i m p a c t o f m o n o - a c y l g l y c e ri d e s, b u t i n t h ee n d o n e i s l e ft w i t h t h e d i s c o r d a n t g a p b e t w e e n t h e s er e s u lt s a n d a c t u a l d a t a d e r i v e d f r o m h u m a n s c o n s u m i n gn a t u r a l f a t s c o n t a i n i n g g r e a t e r o r l e ss e r a m o u n t s o f t h es p e c i f ic f a t t y a c id s i n q u e s t i o n . I n r e a l d i e t s i t u a t i o n st h e s e f a t t y ac i ds a r e n o r m a l l y f o u n d i n c o m b i n a t i o n w i t ho t h e r f a t t y a ci d s o n t h e s a m e T G m o l e c u l e . K e e p i n m i n dt h a t w i t h r a r e e x c e p t i o n h u m a n s ( or a n y s pe c ie s ) s e l d o mc o n s u m e a n y f a t t y ac i d i n i ts m o n o - a c y l T G f o rm . T h u s ,t h e p e c u l i a r i n f l u e n c e o f a l a r g e i n t a k e o f t ri m y r i s t i n i nt h e s e h a m s t e r s m a y r e p r e s e n t t h e s i m u l t a n e o u s s e l e c t i veex c lu s io n o f 1 8 :2 , 1 8 :3 ( aq in o len ic ac id ) o r ev en 1 8 :1 an d1 6:0 , w h i c h a r e v e r y l i k e l y n e e d e d c o n c o m i t a n t l y f o r t h es y n t h e s i s o f a s p e c i fi c p h o s p h o l i p i d o r r e g u l a t o r y d i a c y l -g ly cero l . I f o n e uses s t r u c t u r e d T G s t o p u r s u e t h e l a t t e rh y p o t h e s i s , t h e p r e s e n t e x p e r i m e n t s h a v e m e r i t , b u t a se x a m p l e s o f e x p e r i m e n t s i m p l i c i tl y d e s i g n e d t o e l u c i d a t et h e r o l e o f f a t t y a c i ds i n t h e n o r m a l p h y s i o l o g y o f h u m a n( or m a m m a l i a n ) L P m e t a b o l i s m , t h e y c o m e u p s h o rt .

I n e s s e n ce , t h e a p p l i c a ti o n o f e l e g a n t m o l e c u l a r b i o l o g yi n t is s u e s t h a t a r e w i t h o u t t h e c o n f i n e s o f n o r m a l p h y s i -

Harcou r t B race & Co L td 1997 Pros tag land ins , Leuko tr ienes and Essen t i a l Fa t ty Ac ids (1997) 57 (4 & 5 ) , 411 -418

8/14/2019 LDL Receptor

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418 H a y e s e t a l

o l o g y g e n e r a t e s r e s u l t s t h a t a r e m o s t d i f f ic u l t t o i n t e r p r e ta t b es t , a n d p r o b a b l y n o t a p r a c t ic a l e x a m p l e o f h u m a nL P m e t a b o l i s m a s a f f e c t e d b y d i e t.

I t i s t r u e t h a t f e e d i n g r e a l f a t s ( c o n t a i n i n g m u l t i p l e f a t t ya c i d m i x t u r e s ) d o e s n o t p e r m i t c o n c l u s i o n s s p e c i fi c t oi n d i v i d u a l f a tt y ac i d s , b u t u t i l i z i n g m u l t i p l e p e r m u t a t i o n sa n d f e e d i n g r e g i m e n s w i t h c a r e fu l l y s e l e c t e d fa t b le n d sd o e s a l l o w f o r t h e p r a c t i c a l i s o l a t i o n o r e m p h a s i s o f i n d i -v i d u a l d i e t a r y f a t t y a c i d s ( a n d f a ts ) i n a f a s h i o n s i m i l a r t ot h a t e n c o u n t e r e d o n a d a i l y b a si s . T h e l a t t e r e x p e r i m e n t a la p p r o a c h i s s o m e w h a t t e d i o u s , b u t a t l e a st t h e h o s tr e s p o n s e i s w i t h i n t h e b o u n d s o f n o r m a l p h y s i o l o g y a n dh a s t h e p o t e n t i a l o f r e a l- l if e a p p l i c a b i l i t y t o h u m a n s ,a s s u m i n g t h a t t h e l i m i t a t io n o f t h e a n i m a l m o d e l u n d e ri n v e s t i g a ti o n is a p p r e c i a t e d a n d a c k n o w l e d g e d i n t h ei n t e r p r e t a t i o n .

A s i n d i c a t e d e a rl ie r , t h e p r e s e n t h a m s t e r e x p e r i m e n t sc a u s e o n e t o w o n d e r w h e t h e r t h e e f fe c t o f t r i p a lm i t i nr e p r e s e n t s 1 6 :0 p e r s e o r a n o v e r a b u n d a n c e o f 1 6 :0 i n th er e l a t i v e a b s e n c e o f 1 8 : 2. B e c a u s e t h i s l i n e o f q u e s t i o n i n gl e a d s t o a n i n f in i te n u m b e r o f h y p o t h e s e s a n d e x p e r i-m e n t s i n p ro o f , i t s e e m s m u c h m o r e l o g i c a l e x p e r i m e n t a l l yt o c o n t r o l a m a x i m u m o f t h e s e p o s s i b i li t ie s f r o m t h eo u t s e t b y i n c l u d i n g a t le a s t t h o s e f a t ty a c i d s k n o w n t ob e r e q u i r e d f o r n o r m a l p h y s i o l o g i c a l e v e n ts , i n c l u d i n gc e r t a i n e s s e n t i a l f a t t y a c i d s a n d ( s u r p r is i n g l y ) e v e n a c e r -t a i n l e v e l o f s a t u r a t e s . N o t e t h a t t h e s e d i e t s c o n t a i n n oe s s e n t i a l f a tt y a c i ds , o n l y 1 8: 1 a n d s a t u r a t e d f a t t y a ci d s .

B e c a u s e t h e m e t a b o l i s m o f f a t ty a c i d s ( a n d t h e ir i m p a c to n L P s) i s d e m o n s t r a b l y a f f e c t e d b y o t h e r f a c t o r s a f f e c t in gt h e l i p o p r o t e i n p r o f i le ( e .g . d i e t c h o l e s t e r o l ) i t b e c o m e se x c e e d i n g l y i m p o r t a n t n o t o n l y t o c o n t r o l t h e l e v e l o fc h o l e s t e ro l c o n s u m e d , b u t t o d e f i n e t h e b a s a l i m p a c t o fc h o l e s t e ro l in g e s t e d b y t h e m o d e l w i t h i n t h e c o n t e x t o f af a t t y a c i d lo a d . F o r e x a m p l e , i t h a s b e e n s h o w n t h a t a l ls a t u r a t e d f a t t y a c i d s ( e x c e p t 1 8 :0 ) a p p e a r e q u a l l y c h o l e s -t e r o l e m i c in th e D i e t s c h y m o d e l o n c e s u f f i c ie n t c h o l e s -t e r o l is f e d t o d o w n - r e g u l a t e L D L r e c e p t o r s . I n h a m s t e r sf e d p u r i f i e d d ie t s , t h i s o c c u r s a t a b o u t 0 . 0 4 % c h o l e s t e r o l ,s o b o t h t h e 0 . 1 2 % a n d 0 . 2 5 % c h o l e s t e r o l l o a d s h e r e i nw o u l d b e e x p e c t e d t o o v e r s h a d o w , e v e n m a s k , a n y i n f lu -e n c e t h a t i n d i v i d u a l f a t t y a c id s m i g h t h a v e .R E F E R E N C E S

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