La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 5 - mai 2010 | 293

ONCOLOGIE TRANSLATIONNELLE

Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy) C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)

// PLoS One

// Nature

// Journal of Clinical Oncology

// Cancer Res

OncoMap : une carte d’identité des tumeurs> MacConaill LE, Campbell CD, Kehoe SM et al. Profiling critical cancer gene mutations in clinical tumor samples. PLoS One 2009;4(11):e7887.

L a présence de mutations au sein de tumeurs peut permettre de prédire la réponse au traitement

par les thérapies ciblées, comme par exemple la mutation KRAS et la résistance aux anticorps anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) dans le cancer colorectal ou la mutation KIT et la réponse au Glivec® dans les tumeurs stromales gastro -intestinales (GIST). La décision thérapeutique basée sur la présence de mutations va prendre une part de plus en plus importante du fait des thérapies ciblées. Le développement de techniques précises et de haut débit est donc primordial. L’équipe présentant cet article avait déjà mis au point un panel de mutations parmi 17 oncogènes, utilisant la technique de spectrométrie de masse. Elle présente ici la validation d’un nouveau panel élargi. Au total, 903 échantillons de tumeurs (en majorité des adénocarcinomes) provenant de 12 organes différents (principalement sein, poumon, pros-tate et tube digestif) ainsi que de GIST et de glio-blastomes ont été utilisés lors de cette étude. L’ADN a été extrait de 260 tissus inclus en paraffine et de 634 tissus congelés.OncoMap est un panel de 396 mutations couvrant 33 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs, utilisant la spectrométrie de masse. Les gènes étudiés sont les suivants : ABL1, AKT1/2, APC, BRAF, CDK4, CDKN2A, CSF1R, CTNNB1, EGFR, ERBB2, FGFR1/2/3, FLT3, HRAS, JAK2/3, KIT, KRAS, MET, MLH1, MYC, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PTEN, RB1, RET, SRC, STK11, TP53, VHL. Les réactions basées sur une amplification en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction [PCR]) sont réalisées en multiplex. Après amplification globale du génome, une réaction de PCR par la technique iPlex (Multiplex MassArray Spectrometry) permet ensuite d’amplifier la région d’intérêt. L’identifi-cation des échantillons mutés est réalisée grâce à la réaction d’extension multibase hME et l’analyse par le spectromètre de masse. Un algorithme auto-matique aboutit ensuite à la constitution d’une liste d’échantillons mutés, vérifiée manuellement. Afin de déterminer la performance de cette technique, une comparaison est effectuée avec une technique très sensible : le séquençage par synthèse, par la technique Illumina, du codon 12 du gène KRAS. Ainsi, la sensibilité et la spécificité d’OncoMap sont

respectivement de 93,8 % et 100 % pour l’ADN extrait de tissus congelés et de 89,3 % et 99,4 % pour l’ADN extrait de paraffine.Sur les 903 tumeurs étudiées, 334 (37 %) présen-taient une mutation, dont 63 avec 2 mutations différentes ; 131 mutations ont été retrouvées dans les gènes suppresseurs de tumeurs. La distribu-tion des mutations observées était globalement en accord avec la littérature. L’équipe s’est ensuite focalisée sur les tumeurs cérébrales pédiatriques : elle y a découvert 11 % de mutation de BRAF, ce qui est plus important que dans la littérature. Des mutations de PDGFRA et PIK3CA ont aussi été retrouvées, bien que non rapportées auparavant, et sont de potentielles cibles thérapeutiques.L’intérêt de cette technique est de rechercher non seulement un large panel de mutations parmi des oncogènes mais aussi des gènes suppresseurs de tumeurs, permettant de définir un profil de la tumeur. Cela peut être intéressant pour identifier les patients susceptibles de répondre ou de résister à de nouvelles thérapies ciblées, ainsi que pour définir une nouvelle classification moléculaire des tumeurs rares comme les tumeurs cérébrales pédiatriques.

C. Massard, université Paris-11, SITEP (Service des innovations

thérapeutiques précoces) ; département de médecine,

institut Gustave-Roussy, Villejuif ; Royal Marsden Hospital,

Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, Royaume-Uni.

L’hétérogénéité de l’ADN mitochondrial : intéressant biomarqueur tumoral> He Y, Wu J, Dressman DC, Iacobuzio-Donahue C et al. Heteroplasmic mitochondrial DNA mutations in normal and tumour cells. Nature 2010;464(7288):610-4. Epub 2010.

L’ ADN mitochondrial (mtADN) est présent sous la forme de plusieurs copies au sein d’une

mitochondrie, bien qu’elles ne soient pas toutes identiques. Cette hétérogénéité du mtADN est appelée hétéroplasmie et existe à un faible niveau dans l’espèce humaine.Le but de cette étude est de caractériser le mtADN dans les cellules normales et tumorales en utilisant 2 approches hautement sensibles de séquençage par synthèse. La première approche, l’enrichissement basé sur la PCR, consiste en une amplification

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spécifique du mtADN, puis une série de ligation-fragmentation-ligation à des adapteurs, afin de créer des librairies d’ADN génomique pour l’analyse par le système Illumina. La deuxième approche est l’enrichissement basé sur la capture, qui consiste en l’hybridation de sondes d’ADN simple brin biotiny-lées spécifiques du mtADN avec une librairie d’ADN total, puis en une purification grâce à des billes couvertes de streptavidine pour sélectionner le mtADN, puis 2 séries de capture-amplification afin de permettre le séquençage par synthèse. L’analyse d’une dizaine de muqueuses normales de côlon a montré la présence en moyenne de 28 variants homoplasmiques (un allèle non présent dans la séquence de référence du mtADN standard mais présent dans plus de 98,4 % des séquences analysées) et de 4 variants hétéroplasmiques (un allèle non présent dans la séquence de référence

du mtADN standard mais présent dans plus de 1,6 % des séquences analysées), par échantillon. L’hétéro plasmie apparaît être l’expression de manifestations de l’activité tissu-spécifique du mtADN. En effet, l’analyse de 10 tissus différents d’un même individu montre que la fraction et le nombre de variants hétéroplasmiques varient en fonction du tissu. Afin de savoir quelle était l’ori-gine des variants hétéroplasmiques et leur variabi-lité selon les tissus, les auteurs ont étudié le mtADN de 2 familles. Une partie des variants sont d’origine maternelle, mais l’autre survient de novo. Les auteurs se sont ensuite intéressés au mtADN dans le cancer colorectal (CCR). Le mtADN de 10 patients porteurs d’un CCR a été analysé. Au moins un variant hétéroplasmique, non existant dans la muqueuse normale correspondante, a été retrouvé dans 90 % des tissus tumoraux.

Enfin, une analyse du mtADN circulant a été réalisée chez 2 patients, avant et après chirurgie. Le mtADN, présent en plus grande quantité que l’ADN nucléaire avant chirurgie, diminue de façon importante après chirurgie.Cette étude utilisant de nouvelles techniques de grande sensibilité nécessite une validation sur de plus nombreux échantillons. L’idée d’étudier le mtADN en tant que biomarqueur diagnostique est très séduisante, d’autant plus que l’analyse du mtADN circulant dans le plasma semble réali-sable. Ainsi, l’analyse du mtADN pourrait être un marqueur pronostique très sensible et permettrait de suivre l’évolution des patients atteints de cancer.

C. Massard.

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DENOMINATION DU MEDICAMENT INSTANYL 50 µg/dose, INSTANYL 100 µg/dose, INSTANYL 200 µg/dose, solutions pour pulvérisation nasale. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE/FORME PHARMACEUTIQUE* Pour 1 ml de solution : citrate de fentanyl en quantité équivalente à 500 µg de fentanyl (50 µg/dose), à 1 000 µg de fentanyl (100 µg/dose) et à

2 000 µg de fentanyl (200 µg de fentanyl). 1 dose = 100 µl. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Instanyl est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez des patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioide pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse. Un ADP est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond. Les patients sous traitement de fond opioide sont ceux prenant au moins 60 mg/jour de morphine par voie orale, au moins 25 µg/heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg/jour d’oxycodone, au moins 8 mg/jour d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique d’un autre opioide pendant une durée d’au moins une semaine. Posologie et mode d’administration* Instauration et suivi du traitement par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des traitements opioides chez les patients atteints de cancer. Prendre en compte le risque potentiel d’utilisation abusive du fentanyl. Détermination individuelle de la posologie de chaque patient pour obtenir un effet analgésique approprié avec le minimum d’effets indésirables. Surveillance étroite des patients pendant la phase de titration. L’augmentation de la dose nécessite l’intervention d’un professionnel de santé. Dose quotidienne maximale : traitement de 4 épisodes d’ADP au maximum, avec, pour chaque accès, administration de 2 doses au maximum, à au moins 10 minutes d’intervalle. Lors de la titration et du traitement d’entretien, attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre ADP. Titration : si douleur de fond contrôlée par un traitement opioide chronique et patients ne présentant pas plus de 4 ADP par jour. Méthode de titration : posologie initiale : une dose de 50 µg dans une narine, avec augmentation si nécessaire. Si analgésie satisfaisante n’est pas obtenue, réadministration de la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes. Evaluation de chaque étape de la titration (chaque dose) lors de plusieurs ADP. Traitement d’entretien : Une fois la dose efficace déterminée, continuer d’utiliser cette dose. Si le soulagement de la douleur n’est pas satisfaisant, réadministrer la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes. Ajustement de la dose : la dose d’entretien doit être augmentée si le traitement de plusieurs ADP consécutifs requiert plus d’une dose (une pulvérisation nasale) par accès. Si le patient présente régulièrement plus de 4 ADP par 24 heures, ajuster la posologie du traitement opioide de fond. Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, réduire la dose ou utiliser un autre analgésique. Arrêt du traitement : immédiat si le patient ne présente plus d’ADP. Maintien du traitement de la douleur de fond. Si l’arrêt de tous les traitements opioides est nécessaire, surveillance étroite du patient ; diminution progressive de la dose des opioides nécessaire pour éviter le risque d’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal. Mode d’administration : voie nasale, en position assise ou debout. Nettoyage de l’embout du flacon pulvérisateur après chaque utilisation. Enfants et adolescents : Instanyl ne doit pas être utilisé. Sujets âgés : la clairance peut être réduite et la demi-vie peut être prolongée. Prudence, notamment lors de la titration. Insuffisance hépatique ou rénale : prudence. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Utilisation chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement opioide. Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes. Radiothérapie antérieure du visage. Épisodes récurrents d’épistaxis. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* Dépression respiratoire : risque de dépression respiratoire cliniquement significative ; ces effets doivent donc être surveillés. Développement d’une tolérance à la dépression respiratoire chez les patients douloureux sous traitement opioide chronique. Pathologie pulmonaire chronique : En cas de BPCO, possibilité d’effets indésirables plus graves : diminution de la commande respiratoire et augmentation de la résistance des voies aériennes. Insuffisance rénale ou hépatique : prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux modérés à sévères. Augmentation de la pression intracrânienne : utilisation avec précaution chez les patients présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma, une tumeur cérébrale ou un traumatisme crânien. Pathologie cardiaque : risque de bradycardie. Administration avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie, une hypotonie et/ou une hypovolémie. Etat de la muqueuse nasale : en cas d’épisodes récurrents d’épistaxis ou de gêne au niveau du nez, envisager une autre voie d’administration. Rhume : éviter l’utilisation concomitante de décongestionnants nasaux. Risque d’utilisation abusive et de dépendance : risque d’accoutumance et de dépendance physique et/ou psychologique lors de l’administration répétée d’opioides. Cependant, toxicomanie iatrogène rare dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des opioides dans les douleurs d’origine cancéreuse. Symptômes de sevrage : Apparition des symptômes de sevrage possiblement plus rapide lors de l’administration de substances dotées d’une activité antagoniste des opioides ou d’analgésiques mixtes agonistes/antagonistes. Traitement par d’autres médicaments administrés par voie nasale : en cas de traitement simultané de maladies concomitantes pouvant être traitées par voie nasale, envisager d’autres voies d’administration. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions* IMAO : la prise d’Instanyl n’est pas recommandée en cas de prise d’IMAO au cours des 14 jours précédents. Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 : risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl pouvant entraîner des effets indésirables graves dont une dépression respiratoire. Surveillance étroite et prolongée. Augmentation prudente de la posologie. Dépresseurs du SNC : risque de potentialisation des effets dépresseurs de chaque produit. Antalgiques opioides agonistes/antagonistes partiels : risque de syndrome de sevrage chez les patients dépendants. L’association à Instanyl n’est pas recommandée. Grossesse et allaitement* Grossesse : n’utiliser qu’en cas de nécessité absolue. Risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Ne pas utiliser pendant le travail et l’accouchement : risque de dépression respiratoire chez le fœtus. Allaitement : risque de sédation et de dépression respiratoire chez l’enfant allaité. N’utiliser que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines* Effets indésirables* Les plus graves : dépression respiratoire ou circulatoire, hypotension, état de choc. Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : somnolence, vertiges, céphalées, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, irritation de la gorge, nausées, vomissements, hyperhydrose. Surdosage* Traitement immédiat, notamment de la dépression respiratoire (symptôme principal). PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques* analgésique opioïde, dérivé de la phénylpipéridine. Code ATC: N02AB03. Propriétés pharmacocinétiques* Données de sécurité préclinique* DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients* Durée et précautions particulières de conservation 2 ans. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler. Conserver le flacon en position verticale. Précautions particulières d’élimination* Amorcer le flacon pulvérisateur avant la première utilisation (3 à 4 actionnements) ou en cas de non utilisation pendant plus de sept jours (une fois dans l’air). Remettre systématiquement les solutions pour pulvérisation nasale utilisées ou inutilisées dans l’emballage extérieur avec sécurité enfant ou les rapporter à la pharmacie. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 50 µg/dose : 397 118.7 ou 34009 397 118 7 4 (boîte de 1 flacon (10 doses)) ; 100 µg/dose : 397 119.3 ou 34009 397 119 3 5 (boîte de 1 flacon (10 doses)) ; 200 µg/dose : 397 120.1 ou 34009 397 120 1 7 (boîte de 1 flacon (10 doses)). DATE DE PREMIERE AUTORISATION 20/07/2009. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours. Délivrance limitée à 7 jours maximum. Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999. Non remboursable et non agréé collect à la date du 26/08/2009 (demande d’admission à l’étude). EXPLOITANT Nycomed France - 13, rue Watt – 75013 PARIS. Tél : 01 56 61 48 48. Fax : 01 56 61 48 00. *Pour une information complète, se référer au RCP disponible sur le site internet de l’AFSSAPS.

Objectif (1) : évaluer l’efficacité et la sécurité d’Instanyl® (50, 100 et 200 µg) chez des patients cancéreux présentant des accès douloureux paroxystiques et tolérant les opioïdes. Méthodologie : étude pivot, internationale, croisée, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 111 patients cancéreux adultes précédée d’une phase de titration en ouvert et suivie d’une phase évaluant la tolérance en ouvert (10 mois). Les patients ont été traités pour 8 épisodes répartis en 2 groupes de 4 administrations (1-4 et 5-8) avec pour chaque groupe 3 administrations d’Instanyl® et une de placebo. Critères d’efficacité : Principal : différence d’intensité de la douleur à 10 minutes (DID10). Secondaires : somme des DID à 60 minutes (SDID0-60), impression globale d’efficacité à 60 minutes (IG60) (évaluée sur une échelle cotée de 0 = faible à 4 = excellente). Phase en ouvert : tolérance. Tolérance : tout au long de l’étude 99 patients (n=120, soit 82,5 %) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) ; 16 patients (n=120, soit 13,3%) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) lié au traitement. Résultats : l’ensemble des résultats portant sur les critères secondaires sont significativement supérieurs pour Instanyl®.

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Modifications post-traductionnelles des histones : nouveau facteur pronostique et prédictif de la réponse au traitement adjuvant des cancers du pancréas opérés ?> Manuyakorn A, Paulus R, Farrell J et al. Cellular histone modification patterns predict prognosis and treatment response in resectable pancreatic adenocarcinoma: results from RTOG 9704. J Clin Oncol 2010;28(8):1358-65.

L e cancer du pancréas est l’un des cancers diges-tifs au pronostic des plus péjoratifs. Parallè-

lement aux altérations génétiques, des anomalies épigénétiques décrites au cours de la carcino genèse pancréatique peuvent correspondre à des modi-fications de la méthylation de l’ADN, mais égale-ment à des modifications post-traductionnelles des histones (acétylation ou méthylation de résidus lysine). Ces dernières ont une incidence sur la struc-ture de la chromatine : elles peuvent ainsi moduler la transcription de certains gènes ayant un rôle important dans le développement du cancer du pancréas. L’expression cellulaire de ces modifica-tions des histones, révélée à l’aide de techniques immunohistochimiques, pourrait avoir un impact pronostique dans certains cancers.Les auteurs de ce travail ont ainsi analysé, dans 2 séries de patients opérés d’un cancer du pancréas, la valeur pronostique et prédictive de la réponse à la chimiothérapie adjuvante des modifications post-traductionnelles de certains histones. À l’aide de tissu micro-arrays, ils ont mesuré, grâce à un examen immunohistochimique, le taux d’expres-sion cellulaire de 3 modifications histoniques : la diméthylation de la lysine 4 de l’histone H3 (H3K4me2), la diméthylation de la lysine 9 de l’histone H3 (H3K9me2) et l’acétylation de la lysine 18 de l’histone H3 (H3K18ac). La 1re série était constituée de 195 patients inclus dans l’étude de phase III randomisée RTOG 9704. Cette dernière comparait, après résection d’un adénocarcinome pancréatique, une chimiothérapie par 5 fluoro-uracile (5-FU) à de la gemcitabine avant et après une radiochimiothérapie adjuvante (n = 103 et 92 respectivement dans chaque bras). La 2e série, servant de validation externe, était constituée de 140 patients opérés d’un adénocarcinome localisé de stades I-II à l’université de Californie (UC). Le taux élevé ou faible d’immunomarquage pour

chacune des modifications histoniques étudiées, exprimé selon un cut-off propre validé, était caractérisé par une bonne concordance inter-observateur.Dans la 1re série de patients (RTOG), lors de l’ana-lyse multivariée (prenant notamment en compte les stades N et T, le statut des marges de résection et l’état général), de faibles taux d’expression de H3K4me2 et de H3K9me2 constituaient des facteurs indépendants de mauvais pronostic, à la fois en termes de survie sans maladie et de survie globale. Une tendance en faveur d’un mauvais pronostic associé à un faible taux d’expression de H3K18ac était notée, mais elle n’était pas significative. Ces résultats ont été confirmés dans la 2e série : un faible taux d’expression des 3 marqueurs était un facteur indépendant de mauvais pronostic pour la survie globale. La présence d’un faible taux d’expression de H3K4me2 et/ou H3K18ac (contre un taux élevé d’expression de H3K4me2 et de H3K18ac) était le marqueur de mauvais pronostic indépendant le plus significatif en analyse multi-variée (survie globale : 1,7 an contre plus de 5 ans respectivement ; p < 0,001).Dans les deux séries, une analyse de sous-groupe montre que la faible expression de H3K4me2 et/ou de H3K18ac était un facteur de mauvais pronostic significatif uniquement retrouvé dans le sous-groupe des cancers sans envahissement ganglion-naire (N0) [série RTOG : HR = 3,61 ; p = 0,003 et série UC : HR = 5 ; p < 0,001]. Cela suggère un impact pronostique des modifications histoniques essen-tiellement dans les cancers de stade précoce.Concernant le lien entre modifications histoniques et réponse au traitement adjuvant, l’analyse des sous-groupes de patients en fonction du niveau d’expression des histones montre que les patients ayant un faible taux d’expression de H3K4me2 ou de H3K18ac ont une survie sans maladie significa-tivement moins longue dans le bras ayant reçu du 5-FU par rapport au bras gemcitabine. Cela était également retrouvé dans l’analyse uni variée : un faible taux d’expression des 3 marqueurs (H3K4me2, H3K9me2 et H3K18ac) était associé à une survie sans maladie et à une survie globale moins bonnes dans le sous-groupe de patients ayant reçu du 5-FU, mais non dans le sous-groupe de patients ayant reçu la gemcitabine. Ces données suggèrent que le taux d’expression de ces modifi-cations histoniques pourrait aussi être un facteur prédictif du bénéfice ou non de la chimiothérapie adjuvante par 5-FU.

Ces résultats suggèrent donc que le niveau de méthylation ou d’acétylation de certains histones pourrait constituer un facteur pronostique des cancers du pancréas opérés, notamment en cas de tumeur N0, ainsi qu’un facteur prédictif du béné-fice ou non du 5-FU en situation adjuvante. Ces données nécessitent évidemment d’être confirmées et requièrent également une standardisation de la technique immunohistochimique utilisée permet-tant une reproductibilité des résultats. Reste à savoir quels sont les gènes cibles de ces modifica-tions histoniques dont l’expression est réprimée ou surexprimée. Enfin, ces résultats posent la question de l’évaluation d’inhibiteurs des histones désacéty-lases en association avec le 5-FU dans le cancer du pancréas, mais potentiellement aussi dans d’autres cancers traités par cette chimiothérapie.

A. Lièvre, hôpital Ambroise-Paré,

Boulogne-Billancourt.

Inhibition de l’angiopoïétine 2 et du VEGF : actions complémentaires sur l’angiogenèse et la croissance tumorale> Hashizume H, Falcón BL, Kuroda T et al. Complementary actions of inhibitors of angiopoietin-2 and VEGF on tumor angiogenesis and growth. Cancer Res 2010;70(6):2213-23.

L a thérapie antiangiogénique fait désormais partie de l’arsenal thérapeutique de nombreux

cancers. Elle fait surtout appel à des inhibiteurs du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ou à ses récepteurs. Cependant, bien que les effets antitumoraux des traitements anti-VEGF soient parfaitement documentés, l’apparition de résis-tances aux anti-VEGF a été constatée, incitant à la recherche d’autres stratégies antiangiogéniques. Les inhibiteurs des angiopoïétines sont parmi les plus prometteuses.Les angiopoïétines, qui agissent en synergie avec le VEGF, sont en effet des molécules impliquées dans la formation des vaisseaux en jouant un rôle important dans leur matu-ration, leur stabilisation et leur remodelage. L’angiopoïétine 1 (Ang-1) exerce une fonction de stabilisation et de maturation des vaisseaux, contrebalancée par l’angiopoïétine 2 (Ang-2). Cette dernière antagonise la liaison de l’Ang-1 sur leur récepteur tyrosine kinase commun Tie-2 : elle

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active l’angiogenèse et la croissance tumorale par l’intermédiaire d’une action de déstabilisation des vaisseaux. Chez l’homme, la maturation vasculaire est étroitement dépendante de la balance entre ces deux angiopoïétines. Ainsi, l’inhibition spéci-fique de l’Ang-2 pourrait constituer une stratégie intéressante visant à promouvoir la stabilisation des vaisseaux et à réduire l’angiogenèse. L’Ang-2 favorise l’action proangiogénique du VEGF, qui est, inversement, responsable d’une augmenta-tion de l’expression de l’Ang-2 dans les cellules endothéliales. L’inhibition combinée du VEGF et de l’Ang-2 pourrait avoir des effets antiangiogéniques complémentaires. Les auteurs américains de cette étude avaient donc pour objectifs de :

➤ savoir si les effets antiangiogéniques liés à l’inhibition de l’Ang-2 sont en rapport avec une diminution de la formation de nouveaux vaisseaux dans la tumeur à partir de vaisseaux préexistants, avec une disparition de la vascularisation tumorale ou avec les deux mécanismes ;

➤ déterminer si le ralentissement de la croissance tumorale lié à l’inhibition de l’Ang-2 résulte d’une réduction de la prolifération tumorale, d’une augmentation de la mort cellulaire ou des deux mécanismes ;

➤ définir si l’inhibition de l’Ang-2 agit de façon complémentaire à celle du VEGF.Pour cela, les auteurs ont utilisé un modèle de souris “nude” xénogreffée avec la lignée cellulaire de cancer colique colo-205 et soumise à un traite-ment par l’inhibiteur de l’Ang-2 L1-7(N) [peptide se fixant sur l’Ang-2], à un anticorps anti-VEGF ou aux deux traitements combinés.Dans ce modèle murin, l’inhibiteur de l’Ang-2 était responsable d’une diminution de la formation de nouveaux vaisseaux de 46 % et de la croissance tumorale de 62 % par rapport aux souris contrôles. Ces effets étaient majorés en cas d’inhibition combinée du VEGF : la diminution de la formation de nouveaux vaisseaux était alors de 82 %, celle de la croissance tumorale de 91 %, et la densité vasculaire tumorale était, par ailleurs, réduite significativement de 67 %. Ce résultat n’était pas observé en cas d’inhi-bition isolée de l’Ang-2 ou du VEGF. La réduction de la croissance tumorale observée en cas d’inhibition de l’Ang-2 seule ou combinée à l’inhibition du VEGF était associée de manière significative à une diminu-tion de la prolifération et à une augmentation de l’apoptose au niveau des cellules tumorales. Enfin, la présence de fragments de membrane basale sans cellules endothéliales à proximité – témoins d’une disparition de la vascularisation tumorale – n’était

retrouvée qu’en cas d’inhibition du VEGF (seule ou combinée à une inhibition de l’Ang-2). Cela traduit l’inaptitude de l’inhibiteur de l’Ang-2 seul à faire régresser la vascularisation tumorale en place. En revanche, une “normalisation” de la vascularisa-tion tumorale était observée après ce traitement antiangiogénique, se traduisant par un change-ment structural des vaisseaux devenus plus petits, moins tortueux, plus uniformes en taille et plus matures (de nouveau recouverts de péricytes) et sans ébauche de néovascularisation.Cette étude montre donc, dans ce modèle animal avec xénogreffe de cellules tumorales coliques, que l’inhibition de l’Ang-2 ralentit la croissance tumo-rale en limitant esentiellement la formation de nouveaux vaisseaux et en contribuant à la “norma-lisation” et à la maturation de la vascularisation tumorale. Ces effets viennent compléter ceux de l’inhibition du VEGF et conduisent à une réduc-tion de la prolifération et à une augmentation de l’apoptose cellulaire tumorale. La combinaison d’inhibiteurs du VEGF et de l’Ang-2 pourrait donc être prometteuse en clinique, car les inhibiteurs de l’angiotensine (par exemple, l’AMG 386) n’ont, jusqu’à présent, été évalués que seuls ou associés à une chimiothérapie standard.

A. Lièvre.

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edimarksantéV o t r e i n f o m é d i c a l e

edimarkU n a u t re re g a rd s u r v o t re s p é c i a l i t é

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