La circulation des lymphocytes
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La circulation des lymphocytes
1964 : Gowans et Knight
1673 : Description des Globules sanguins par Leeuwenhoek
1983 : Gallatin, Weissman et Butcher
Pre T T cells
Bone Marrow
Stem cells
Pre B
B
Pre T
Memory Lymphocytes
Thymus
Secondary Lymphoid Tissue (LN, spleen, PP)
Peripheral nonLymphoid Tissue
Blood
NaiveLymphocytes
MemoryLymphocytes
NaiveLymphocytes
Ag presentation
Pre T
MemoryLymphocytes
Afferent lymphatic
Fig.2 : les différentes étapes conduisant au passage
des lymphocytes du sang vers les tissus.
Les molécules impliquées
• Sélectines et leurs ligands
• Intégrines (2 and 4) et leurs ligands
• Chimiokines et leurs récepteurs
Selectins
L-selectin (CD62L) All leukocytes (except effector andmemory subgroups)
E-selectin (CD62E) Endothelial cells
P-selectin (CD62P) Endothelial cells, platelets
Adhesion Molecule Distribution
Selectins
L-selectin (CD62L) homing to LN and PP
E-selectin (CD62E) homing of memory and effector cells toskin and sites of inflammation
P-selectin (CD62P) homing of memory and effector cells (Th1) tosites of inflammation
Adhesion Molecule Role in T-cell migration
Les molécules impliquées
• Sélectines et leurs ligands
• Intégrines (2 and 4) et leurs ligands
• Chimiokines et leurs récepteurs
Intégrine inactive à active
Integrin Receptor Family
Subunits Ligands and counter-receptors 1 1 collagens (I, IV), laminin 4 6 laminin
2 collagens (I, IV), laminin3 fibronectin, laminin, collagens, epiligrin 5 v vitronectin4 fibronectin (V25), VCAM-1, thrombospondin5 fibronectin (RGD), thrombospondin, L1 6 v fibronectin6 laminin7 laminin 7 4 MAdCAM-1, fibronectin (V25), VCAM-1 8 IEL E-Cadherin9v vitronectin, fibronectin (RGD)
8 v2 L ICAM-1, 2, 3, 4, 5
M C3bi, fibrinogen, factor X, ICAM-1X fibrinogen, C3bid VCAM-1, ICAM-1 and 3
3 IIb fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, vitronectin, thrombospondin
v vitronectin, fibrinogen, VWF, thrombospondin,fibronectin, osteopontin, collagen, entactin
2 Integrins
LFA-1 (L2) All leukocytes
Immunoglobulin superfamily
ICAM-1 Most cells
VCAM-1 Stroma cells. Absent on resting endothelial cells.Induced by cytokines and inflammation
MadCAM-1 HEV in gut-associated lymphoid tissues
Adhesion Molecule Distribution
Integrins
VLA-4 (41) Most leukocytes (except neutrophils)
4 Lymphocytes, NK...(enhanced expression ongut-homing effector and memory cells)
2 Integrins
LFA-1 (L2) homing of all lymphocytes to LN and PPand most sites of inflammation.adhesion to APC.
Immunoglobulin superfamilyICAM-1 critical endothelial ligand for 2 integrins
VCAM-1 homing of memory and effector cells tosites of inflammation
MadCAM-1 homing of all lymphocytes to gut andassociated lymphoid tissues
Adhesion Molecule Role in T-cell migration
Integrins
VLA-4 (41) homing of memory and effector lymphocytes tosites of inflammation.
4 homing of all lymphocytes to gut andassociated lymphoid tissues
Les molécules impliquées
• Sélectines et leurs ligands
• Intégrines (2 and 4) et leurs ligands
• Chimiokines et leurs récepteurs
Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)
• Initialement identifiées comme une famille de
petites molécules induites par l'inflammation et
capables d'attirer les leucocytes au cours de
l'inflammation.
• Plus de 50 identifiées à ce jour
• protéines de 8 à 10 kDa avec 20-70 %
homologie
Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)
• Elles permettent d’activer les intégrines et d’induire une
adhérence forte
• Elles permettent de contrôler la circulation des leucocytes
dans les tissus (par exemple l’étude des souris déficientes en
SDF-1 montrent son rôle critique dans la migration des
précurseurs myéloïdes du foie foetal vers la moelle osseuse)
• Au cours de l’inflammation la sécrétion de chimiokines est
augmentée considérablement et permet l’afflux des leucocytes
dans les tissus inflammatoires. Dans les maladies
inflammatoires la sécrétion de chimiokines est impliquée dans
la migration et l’activation des leucocytes et pourrait
constituer de nouvelles cibles thérapeutiques.
• Récepteurs d’agents infectieux (HIV, paludisme)
Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)
• subdivisées en 4 familles (NH2-terminal cysteine motifs) dont les 2 principales contiennent 4 cystéines
- chemokines (CXC)
- chemokines (CC)
- lymphotactin (2 cystéines)
- fractaline (CXXXC)
• classification physiologique
- inflammatoires (ou inductibles)
- homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping)
Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)
• Chimiokines inflammatoires (ou inductibles)Leur source majeure sont les cellules endothéliales activées, les cellules épithéliales, les leucocytesMais après activation (LPS) pratiquement n’importe quelle cellule peut en produire
• Chimiokines homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping) produites principalement dans les tissus lymphoidesmaintiennent l’intégrité et la compartimentalisation dans ces organes
Les récepteurs des chimiokines
• Molécules heptaspanes.
• 19 récepteurs connus actuellement.
6 CXCR (récepteur des chemokines) ;
11 CCR (récepteur des chemokines) ;
1 CX3CR ;
1 XCR.
• Sont également exprimés sur d’autres types cellulaires
(neurones, cellules épithéliales, endothéliales...)
suggérant d’autres rôles que le chémotactisme
Les récepteurs des chimiokines
• certains sont d’expression restreinte (CXCR1 prédominant sur PN)
• d’autres sont d’expression plus large (CCR2 ou CXCR4 monocytes, lymphocytes T, NK, cellules dendritiques, basophiles)
• certains sont constitutivement exprimés (CCR1 et CCR2 sur les monocytes)
• d’autres n’apparaissent qu’après activation (CCR1 et CCR2 sur les lymphocytes T activés par l’IL-2)
• d’autres sont down-modulés (CCR2 par le LPS)
• certains sont exprimés à un stade précis de l’activation :CCR3 est exprimé sur les lymphocytes T de type Th2, les
basophiles, les éosinophiles : favorise les réponses allergiques de type Th2
CXCR3 est exprimé sur les Th1 activés (favorise une réponse de type cellulaire)
Les récepteurs des chimiokines
• récepteurs couplés aux protéines G (classe Gi).
L’activation induit de nombreux phénomènes
intracellulaires dont la génération d’IP3, le relargage
de Ca++, l’activation de la PKC, l’activation des
petites protéines de la famille Ras et Rho (impliquées
dans le ruffling, la formation de pseudopodes et de
plaques d’adhésion focales)
• Elles sont capables de se fixer sur les protéoglycans.
Lymphocytes naïfs (T+B)
L-selectin/PNAd
CCR7/SLC
LFA-1/ICAM-1
CCR7/ELCCCR7/ELC ouCXCR5/BLC
Lymphocytes mémoire à tropisme digestif
47/MAdCAM-1
CCR9/TECK
LFA-1/ICAM-147/MAdCAM-1
CCR9/TECK
CCR9/TECK
Lymphocytes mémoire à tropisme cutané
CLA/E-sélectine41/VCAM-1
CCR4/TARCCCR10/CTACK
LFA-1/ICAM-141/VCAM-1
CCR10/CTACK
CCR10/CTACK