II-2-c- La différenciation terminale des lymphocytes effectrices, plasmocytes et CTL
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II-2-c- La différenciation terminale des lymphocytes effectrices, plasmocytes et CTL
Activation (prolifération puis différenciation) d’un LB naïf en plasmocyte ou LB mémoire
Comment activer un LB au repos?
Exps classiques de Terminale : Attention: Ne pas les sur-interpréter: Elles montrent que, dans la plupart des cas, la stimulation antigénique ne suffit pas à elle seule à activer un LB. Nécessité de la co-présence d’1 LT.Cette exp ne renseigne aucunement sur la nature de cette coopération B-T, notamment sur la nécessité d’un contact physique entre les 2 cellules.
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• Signal 1: Cross-linking des Ig de surface par reconnaissance de l’Ag
• LB fonctionne comme CPA(Endocytose du complexe Ac-Ag, apprêtement et présentation)
• Interaction LB – LTH: - Reconnaissance du complexe (CMH II – peptide) par TCR
- Costimulation B7-CD28=> LTH activé Expression de CD40L Interaction CD40L-CD40 = Signal 2
• Signal 3: CK émises par le LTH activé
Les trois phases de l’activation d’un LB naïfCascade de transduction
du signal 1
Not
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a le
TC
R-C
D3
S1 + S2 + S3 => proliférationS3 => Différenciation
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Les évènements-clef de la différenciation terminale des lymphocytes B activés
• Maturation d’affinité par hypermutation somatique (Tx de mutation x 105) puis sélection antigénique des clones les plus affins
• Choix de la lignée plasmocytaire ou mémoire
• Pour les plasmocytes, - Passage d’une Ig de membrane à une Ig
secrétée- Commutation isotypique (Switch) vers Ig G, E ou A) selon le cocktail de CK du signal 3- Enorme augmentation du taux de production d’Ig (activation transcriptionnelle)
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Exemple de commutation de classe: Ig M -> Ig G1
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Activation d’un LT CD8 naïf en LT cytotoxique (CTL)
II-2-c-
12
3
LTH1 activé
LT CD8 au repos
CTL effecteur
Petit exercice:- Légender les molécules.- S1 = ?- S2 = ?- S3 = ?
CPA
Proliférationdifférenciation
CTL effecteur
CTL effecteur
Coopération cellulaire tripartite
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Idées-clef sur l’activation lymphocytaire
• L’activation du S.I. est basée sur de multiples coopérations cellulaires bi- ou tripartite entre le chef d’orchestre (LTH), les CPA et les autres lymphocytes futurs effecteurs (LB et LT8)
• L’activation des lymphocytes requiert une double stimulation:• Signal 1: Signal spécifique fourni par la reconnaissance de l’Ag• Signal 2: Signal non spécifique, dit de costimulation, délivré par un spectre très limité de cellules « autorisées » (CPA pour LT et LTH pour LB):
• Signal 2a: Signal membranaire (CD28-B7 ou CD40-CD40L)• Signal 2b : Signal soluble = CKs
- IL2 pou les CTL- IL4 pour les LB
• La nécessité d’une co-stimulation est un garde-fou contre l’auto-immunité (Une activation des CTL par une simple reconnaissance (CMH I – Peptide) pourrait déclencher des R.I. anti-soi au regard de l’ubiquité de l’expression du CMH classe I).
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II-3- La phase effectrice : L’élimination du pathogène
En amont de la réponse immune, il existe une exclusion des pathogènes par les barrières cutanées et muqueuses :
- Barrières physiques (cellules épithéliales jointives + mucus empêchant l’adhérence du pathogène)
- Barrières chimiques via certaines sécrétions:- Elimination des pathogènes (Lysosyme attaquant paroi
bactérienne)- Inhibition de leur croissance (peptides antibiotiques,…)
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II-3- a- La réponse à médiation humorale induite par des LTH2 contre les pathogènes extracellulaires
• Exemples de pathogènes extracellulaires:– Certaines bactéries (Streptococcus pneunomoniae, Salmonella typhi, Clostridium tetani)
– Champignons (levures (candidose), Aspergillus)
– Vers (Ascaris, Schistosome (Bilharziose))
• Les effecteurs de la réponse humorale: – Les anticorps– Le complément
• Mode d’action des effecteurs spécifiques– Opsonisation des pathogènes par les Ac via reconnaissance spécifique– Double intervention de la région constante de l’Ac pour éliminer l’intrus:
Fixation de la région constanteau RFC du macrophage puis
phagocytose des complexes immuns
Fixation de la région constanteau complément puis
lyse du pathogène par le CAM
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II-3-b- La réponse à médiation cellulaire induite par des LTH1
contre les pathogènes intracellulaires
• Exemples de pathogènes intracellulaires:– Certaines bactéries (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis)
– Certains protozoaires (Toxoplasme, Plasmodium, Leishmanies, Trypanosome)
– Tous les virus: à ADN (Herpes, Hépatite) et à ARN (HIV, Influenza)
• Les effecteurs de la réponse cellulaire: – Les lymphocytes T cytotoxiques– Les macrophages
• Mode d’action des effecteurs spécifiques: Le baiser du tueur
Interaction Fas-FasLinduisant l’apoptose
de la cellule cible
Perforation membranaireinduisant lyse osmotique et apoptose de la cellule cible
Poignard Venin
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Induction d’apoptose après perforation membranaire
Reconaissance spécifique
Moléculesd’adhésion
intercellulaire
Posistionnementdes granules
vers la cellule cible
Mort parapoptose
• Emission de signaux membranaires pro-phagocytaires• Fragmentation de l’ADN• Fragmentation de la cellule en corps apoptotiques• Phagocytose
Mort parlyse osmotique
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Voie Fas Voie perforante
Les 2 voies d’induction de l’apoptose dans la cellule cible par un CTL
Activation séquentielle de caspases (protéases spécifiques de l’aspartate)
Les caspases activent des endonucléases, hydrolysent des protéines du cytosquelette
Fas: Récepteur de mort sur la cellule cible
FADD: Protéine adaptatriceinitiatrice de transduction
Fas-L: Ligand inducteur de mort présent sur le CTL
Voie extrinsèque=
Voie desrécepteurs de mort
Voie intrinsèque (via perméabilisation des membranes
mitochondriales)
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Sur les lieux du crimeMarqueur
de PMADN cellule cible
seuleADN cellule cible
après contact CTL
ADN intègre
ADN fragmenté =>
figure en barreaux d’échelle
Corps apoptotiques
Condensationde la chromatine
Pores membranaires
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Bilan du II-
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Attention à la dichotomie trop simpliste« réponse humorale contre pathogènes extracellulaire
versusréponse cellulaire contre pathogènes intracellulaire »
La réponse aux virus (tous intracellulaires) comprend également un important volet humoral ciblé sur les particules virales extracellulaires:
- Ac neutralisants se fixent aux virus avant leur entrée dans leur cellule hôte. Ils empêchent alors la fixation du virus à son récepteur cellulaire et bloquent donc l’infection.
- Ac facilitateurs: Ac anti-viraux opsonisants facilitant leur phagocytose
- Ac agglutinants les particules virales