KREBS etc

VIA DE LAS PENTOSAS.CICLO PIRUVATO MALATO

CICLO DE KREBSLANZADERA DEL GLICEROL 3 FOSFATO

LANZADERA DEL MALATO

DR. ENRIQUE AVILA ZAMORA

Vía de la pentosa fosfato

1. Ruta alternativa para el metabolismo de la glucosa

2. No es una vía esencialmente energética (ni se consume ni se produce directamente ATP). En lugar de transferir sus electrones a la cadena respiratoria para fabricar ATP , se emplean para reacciones de síntesis reductoras.

3. Tiene tres funciones importantes:

a) Generar NADPH para la síntesis de ácidos grasos y de esteroles, como

Enrique Avila Zamora 2

a) Generar NADPH para la síntesis de ácidos grasos y de esteroles, como el colesterol.

b) Genera 3 pentosas (ribulosa, xilulosa, ribosa), las tres en la segunda fasede la via producen 2 moléculas de fructosa 6 P y un gliceraldehido 3P a a partir de las cuales se pueden metabolizar en la vía glicolítica.

La ribosa se utiliza también en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos.

c) En los hematíes, el NADPH se usa para regenerar la forma reducida del glutation (protector con los radicales libres).

LUGAR DE EJECUCIÓN DE LA VIA DE LAS PENTOSAS Y FASES

• LOCALIZACIÓN:

Principalmente : hígado, glándulas mamarias lactadoras, tejido adiposo, glándulas suprarrenales y hematíes.

• ZONA:


• ZONA:

Citoplasma celular.

• FASES:

• a) oxidativa irreversible.

• b) no oxidativa reversible

VIA DE LA PENTOSA FOSFATO: fase I, la fase oxidativa Irreversible. Tres reacciones irreversibles dan lugar a la Producción de dos moléculas de NADPH


Glucosa-6P+2NADP++H20 � 2NADPH + 2H+ + CO2 + ribulosa -5P

LA VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO: fase II, la fase no Oxidativa reversible

Enrique Avila Zamora 52 xilulosas 5-P + ribosa 5-P --� 2 fructosa 6-P + gliceraldehido 3-P

DESTINO DE LA FRUCTOSA 6-P

• Depende de las necesidades específicas del tejido. Ej: en el hígado, en tejido adiposo y corteza suprarrenal estimula la síntesis de ácidos grasos.

• ¿Cómo sucede esto?

En un sujeto bien nutrido la glucosa es captada por el hígado y otros tejidos y convertida a glucosa 6-P que entra en la vía de las pentosas fosfato para formar fructosa 6-P.

Cuando la fructosa 6-P , producida en la vía de las pentosas se


Cuando la fructosa 6-P , producida en la vía de las pentosas se acumula activa alostéricamente a la PFK I (enzima de la glucólisis del paso irreversible de fructusa 6-P á fructosa 1,6 difostato, aumentando así la producción de piruvato, el cual, sabemos, se descarbolixa oxidativamente a acetil coA, favoreciendo la síntesis de ácidos grasos.

• En el hematíe: fructosa 6P-----------------�� glucosa 6P

• fosfoglucosaisomerasa VPP

DESTINO DE LA FRUCTOSA 6P

De tal forma que se forma un círculo de aporte continuo de sustrato (fructosa 6P) para la vía de las pentosas fosfato, garantizando una producción contínua de NADPH.


Proceso que regenera el glutatión reducido (protección de los glóbulos rojos.

CONTROL DE LA VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO


Consumo aumentado de NADPHEj: síntesis de ac. Grasos.

NADPH

NADPH/NADP+ (+)

CONTROL DE LA VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Si requerimiento NADPH > ribosa 5-PEJ:síntesis de acidos grasos

Toda la ribosa 5-P se convierteEn fructosa 6-P y gliceraldehido3-P


Glucosa 6-P

Primera fase via de las Pentosas fosfato

Mayor producción de NADPH

CONTROL DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS

Si requerimiento de ribosa 5-P es > que El requerimiento que el de NADPHEj: cél. Con elevado recambio y veloci-dad de formación de ácidos nucleicos.

La fructosa 3-P y el gliceraldehido 3-P


La fructosa 3-P y el gliceraldehido 3-Pse convierten en ribosa 5-P.

CICLO PIRUVATO-MALATO OPERA ENTRE EL CITOSOLY LA MITOCONDRIA CELULARES. SECUENCIA DE

REACCIONES

COOH

CH2


OH CH

COOH

ACIDO MÁLICO

FUNCIONES DEL CICLO PIRUVATO MALATO

• Producción del NADPH en la reacción catalizada por la enzima malato deshidrogenasa descarboxiladora (enzima málica). Paso 4.


• Transportar acetilCoA desde la mitocondria al citosol (donde se sintetizan los ácidos grasos, mediante la lanzadera del citrato.

CICLO PIRUVATO MALATO

• La glucólisis produce piruvato que entra a la mitocondria donde se oxida y descarboxila a acetil coA, a partir del cual se sintetizan los ácidos grasos en el citosol.

El acetil CoA debe salir de la mitocondria y para esto necesita un transportador: la lanzadera del citrato.

• El ciclo piruvato malato muestra la interrelación entre el metabolismo de la glucosa y la síntesis de los ácidos grasos.


de la glucosa y la síntesis de los ácidos grasos.

• Cuando la demanda de ATP es baja, la oxidación del acetil-CoA por el ciclo de Krebs es mínima. Proporcionando de este modo, acetil CoA para la síntesis de Acidos grasos.

Estas dos vias no están activas al mismo tiempo.

PAPEL DEL NADPH EN EL METABOLISMO DEL GLUTATION


Vía de las pentosas: características

• La vía es activa en hígado, tejido adiposo, suprarrenal, tiroides, eritrocitos, testículos y glándulas mamarias (durante la lactación).

• Su actividad es baja en el músculo..• En todos los tejidos se necesita ribosa, luego el músculo puede

producirla por vía inversa de la pentosas a partir de fructosa 6P.


producirla por vía inversa de la pentosas a partir de fructosa 6P.• El NADPH permite reducir el glutation. Este último remueve el

H2O2 de los eritrocitos aumentando su vida.

NADP

NADPH2

2GSH

GS-SG

H2O2

2H2O

C I C L O D E KREBS


C I C L O D E KREBS

Mitocondrias: organelos

• Organelos del tamaño de unabacteria (1x2um) especia-lizados en mecanismos oxida-tivos y en síntesis de ATP.

• Una célula eucariota puedecontener hasta 2000 mito-condrias, aproximadamente

Membrana interna

Membranaexterna

Matriz


condrias, aproximadamente25% de su volumen.

• Constan de una membranaexterna, una interna y unespacio intermembranoso.

• La membrana interna tiene elmás alto contenido proteicoque ninguna otra membranaen la célula.

¨La membrana externa se puede separar y

asislar mediante la digitonina, shock

osmótico o radiación ultrasónica seguida

de centrifugación en gradiente de

densidad.¨

Mitocondrias:membranas• Las mitocondrias de diferentes

tejidos tienen diferentes número y cantidad de crestas, de acuerdo a la oxidación.

• La membrana externa tiene unas proteínas integrales llamadas po-

ATP sintetasa

Enzimas del

Metabolismo de

lípidos


proteínas integrales llamadas po-rinas ,formando poros para el in-greso de moléculas menores de 10 000 de peso molecular.

• La membrana interna es imper-meable a la mayoría de molé-culas salvo agua, O2 o CO2.

• La membrana interna tiene 75% de proteínas como proteínas transportadoras, cadena respi-ratoria, ATP sintetasa. Transportador

Cadena

respiatoria

Enzimas del

Metabolismo

oxidativo

Nucleótido

quinasas

Poro

Funciones metabólicas de la mitocondria

Piruvato

Piruvato3 CO2

Acetil CoAB-oxidación

Acil CoA

Acil CoA

Ciclo de la Urea

Urea

HCO3+

NH3


3 CO2Krebs

NADFAD

Ca2+

Ca2+

nH+ nH+ nH+

4e(-)

O2

2H2O

P

AP P P

H+

H+

AP P+

AP P P

Partes de la mitocondria

• Membrana externa: Porosa y permeable a iones y pequeñas moléculas.• Membrana interna: altamente impermeable. Las moléculas requieren de

transportadores proteicos. Gracias a sus pliegues aumenta su superficie. En la membrana hay: transportadores proteicos, deshidrogenasas FAD dependientes, y todas las enzimas de la Fosforilación Oxidativa.

• Espacio intermembranoso contiene dos enzimas fundamentales : la


• Espacio intermembranoso contiene dos enzimas fundamentales : la adenilatoquinasa y la nucleósido difosfato quinasa.

• Matriz: contiene muchas enzimas, como las del Ciclo de Krebs, la pirúvico deshidrogenasa, la glutamato deshidrogenasa, y las de la β β β β oxidación.

AMPATPADPuinasaadenilatoq

+ →←2

ATPXDPADPXTPuinasadifosfatoqmucleósido

+ →←+

Ciclo de Krebs y los macronutrientes

CARBOHIDRATOS PROTEÍNAS GRASAS


GLUCOSA AMINOÁCIDOS ÁCIDOS GRASOS

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

CO2ATP

Ciclo de Krebs:energía

• El Ciclo de Krebs es un conjunto de reacciones químicas que se efectúa en las mitocondrias, para catabolizar los residuos de Acetil CoA producidos en el metabolismo de carbohidratos y grasas.


carbohidratos y grasas.

• Este Ciclo libera: energía que se guarda como ATP y moléculas de CO2 que se eliminan con la respiración.

• Esas funciones se llevan a cabo en todos los tejidos pero con más importancia en el hígado.

• Es responsable de 2/3 de la producción calórica del organismo.

Ciclo de Krebs: principio general

Acetil CoA(C2) CoA


Oxalacetato(C4) Citrato(C6)

CO2CO2

Ciclo de Krebs: valor calórico

• Durante la oxidación del Acetil CoA se formanequivalentes reductores como H+ o electrones en lamatriz mitocondrial adyacente a la membrana interna.

• Así, la transferencia a la cadena respiratoria que está enla membrana mitocondrial interna se realiza con


la membrana mitocondrial interna se realiza confacilidad.

• Todo proceso aeróbico, sin oxígeno se inhibe total o parcialmente.

Partes del Ciclo de Krebs

• A partir de un acetilCoA se producen dosmoléculas de CO2.

• Se generan cuatro

Piruvato

AcetilCoA

Citrato

Isocitrato

Oxalacetato

Malato


• Se generan cuatropares de hidrógenosque son captados por3 NAD y 1 FAD.

• Además se produceuna fosforilación anivel del sustrato.

Isocitrato

Alfa cetoglutarato

Succinato CoA

Malato

Fumarato

Succinato

GTP GDP +PGTP= guanosina trifosfato

Ciclo de Krebs: etapas 1 y 2

1.- Condensación inicial del Acetil CoA con el Oxalacetato con liberación de energía del enlace tioester por acción de la citrato sintetasa.

CoACitratoOHoOxalacetatAcetilCoA +⇒++ 2


CoACitratoOHoOxalacetatAcetilCoA +⇒++ 2

2.- Conversión de citrato en isocitrato. Se forma transito-riamente cis aconitato. La realiza la enzima aconitasa.

IsocitratoaconitatoCisCitrato ⇔−⇔

H2O H2O


3.- Dehidrogenación del isocitrato, formando oxalsuccinato. Existen tres isoenzimas: la NAD específica de las mitocondrias, y las NADP especí-ficas de mitocondrias y citosol. La NAD específica se acopla a la cadena respiratoria.

HNADHCOatocetoglutaratooxalsuccinNADIsocitratoenzimalaaunido

+++−⇔⇔+−−−

2α


Esta reacción requiere Mg++ y genera 3ATP por Mol de acetilo

4.- El alfa ceto glutarato pasa por una decarboxilación oxidativa seme-jante a la del piruvato. Requiere los mismos cofactores y vitaminas tales como, difosfato de tiamina, ác.lipoico, NAD,FAD y CoA. La enzima es la cetoglutarato dehidrogenasa y forma Succinil CoA.

HNADHCOASuccinilCoCoANADatocetoglutar +++⇒++ 2

Esta reacción genera 3ATP por Mol de acetilo.


5.- La succinil CoA se convierte en succinato por acción de una tioquinasa. En esta reacción la energía liberada por la unión con la CoA permite la síntesis de una mol de ATP. A nivel del sustrato.

CoAATPsuccinatoADPPiAsuccinilCo ++⇔++


6.- El succinato es metabolizado por una deshidrogenasa, unida a la superficie interna de la membrana mitocondrial. En la única deshidrogenasa que transfiere hidrógeno al FAD sin pasar por el NAD. Genera fumarato.

2FADHFumaratoFADsuccinato +⇔+

Esta reacción sólo genera 2 ATP en la cadena respiratoria.


7.- La fumarasa cataliza la incorporación de una mol de agua para formar malato.Se elimina la doble ligadura anterior.

malatoOHfumarato ⇔+ 2


8.- El malato es convertido a oxalacetato por una deshidrogenasa en presencia de NAD.

HNADHooxalacetatNADmalato ++⇔+

Esta reacción genera 3ATP por mol de acetilo, en la cadena respi-ratoria y proporciona el oxalacetato necesario para reiniciar el ciclo con una molécula más de acetil CoA.

Ciclo de Krebs : balance calórico

• Se producen tres moléculas deNADH y una de FADH2 porcada molécula de acetil CoA.

• En la membrana mitocondrialinterna se recibe estos equiva-lentes reductores por la cadenarespiratoria.

Generación de ATP por Ciclo


respiratoria.

• Cada paso por la cadena genera3 ATP a partir del NAD pero apartir de FAD sólo 2.

• Un enlace de alta energía segenera a nivel del sustrato.

• En total se forman 12 ATP porciclo de Krebs.

Vitaminas en el Ciclo de Krebs

• Riboflavina como FAD : αααα cetoglutarato

deshidrogenasa y succinato deshidrogenasa.

• Niacina como NAD: isocitrato cetoglutarato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa

hidrogenasa.


hidrogenasa.

• Tiamina como difosfato de tiamina: para de-carboxilación y cetoglutarato deshidrogenasa.

• Ácido pantoténico como Coenzima A.

Control del ciclo de Krebs

• Principal función del ciclo de Krebs : producción de ATP. • Una dieta promedio genera 2000 a 3000 kcal por día. • Si ello provee un 50% de generación de ATP, se debe

producir aproximadamente 120 moles de ATP o 65 kg del mismo.


mismo. • Como el organismo sólo tiene 3 a 4 g de nucleótidos (ATP

ADP,AMP ) cada molécula debe ser refosforilada milesde veces al día.

• Si una célula no usa el ATP no habrá ADP disponible,luego el NADH no podrá ser reoxidado y la relación NADH/NAD se elevará y esto detendrá al ciclo de Krebs.

Acción de la relación NADH/NAD sobre el ciclo de Krebs

El incremento de NADH inhibe a la:

• cetoglutarato deshidogenasa

• citrato sintetasa


• citrato sintetasa

• isocitrato sintetasa

• piruvato deshidrogenasa.

Estas enzimas también se inhiben por el producto.

Aprovechamiento de los NADH en la cadena respiratoria

• El NADH producido en el citosol por efecto de la glicólisis (gliceradehido 3P deshidrogenasa) no puede atravesar la membrana mitocondrial.

• En condiciones anaeróbicas se aprovecha en la transforma-ción de piruvato a lactato.


ción de piruvato a lactato.

• En condiciones aeróbicas se aprovecha por la cadena respiratoria.

• El ingreso a la mitocondria está regido por un mecanismo

llamado de lanzadera de equivalentes reductores.

LANZADERA GLICEROL -3-FOSFATOEl NADH producido en la glucó-lisis tendría que entrar a la matrizmitocondrial, antes que pueda serSer oxidado por la cadena transpor-tadora de electrones para fabbricarATP. La membrana mitocondrial in-terna es impermeable al NADH y nohay una proteina transportadora pa-

Músculo y cerebro


ra llevarlo a través de la membran,Por tanto en vez de transportarse alpropio NADH se transporta a sus doselectrones de alta energía dentro de laMitocondria gracias a los mecanis-mos de tipo lanzadera.Localización principal: cerebro y músculo. Los electrones son transferidos Del NADH al FADH, que a su vez losDona a la cadena transportadora de e-Lectrones, generan 1.5 ATP.

Lanzadera del malato (1)

• El proceso de transaminación en el citosol genera gran cantidad de oxalacetato que se transforma en una vía de ingreso para más NADH.

• Sin embargo la membrana mitocondrial es imper-


• Sin embargo la membrana mitocondrial es imper-meable al oxalacetato por lo que el transporte lo hace bajo la forma de malato. Es este el que lleva los equivalentes reductores al interior.

• Dos transaminasas transforman al oxalacetato en cetoglutarato para permitir su paso de membrana.

Lanzadera del malato (2)

NAD

NADH

NAD

NADHoxalacetatooxalacetato

Malato

Malato

Transaminasa

Malato deshidrogenasa Malato deshidrogenasa

Transaminasa


Alfa KG Alfa KG

Aspártico

AspárticoGlutamato Glutamato

H H

Transaminasa Transaminasa

Células del hígado y corazón

F I N


F I N

KREBS etc

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