Page 1Neuropharmacology 47 (2004) 227-241www.elsevier.com/locate/neuropharmDopamin dan kecanduan obat: nucleus accumbens shellkoneksiGaetano Di Chiaraa, b, c, Ã, Valentina Bassareoa, b, Sandro Fenua, b, c.Maria Antonietta De Lucasebuah, Liliana Spinaa, b, Cristina Cadonia, c, Elio Acquasa, b.Ezio Carbonia, b, c, Valentina Valentinisebuah, Daniele LeccasebuahsebuahDepartemen Toksikologi, Universitas Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, ItaliabCentre of Excellence untuk Studi Kecanduan, University of Cagliari, ItaliacConsiglio Nazionale delle Ricerche, Cagliari, ItaliaMenerima 4 Mei 2004; diterima dalam bentuk revisi 23 Juni 2004; diterima 30 Juni 2004AbstrakStudi microdialysis pada hewan telah menunjukkan bahwa obat adiktif istimewa meningkatkan dopamin ekstraseluler (DA) di n.accumbens (NAC). Studi pencitraan otak, sementara memperluas temuan ini untuk manusia, telah menunjukkan korelasi antara psychosti-

mulant-diinduksi peningkatan ekstraseluler DA di striatum dan langkah-langkah yang dilaporkan sendiri sesuai dengan keinginan dan 'tinggi' (euforia). Meskipunberkorelasi reward obat independen dari pembelajaran asosiatif dan kinerja sulit diperoleh pada hewan, ACRasa penghindaran (CTA) mungkin memenuhi persyaratan ini. Obat adiktif menginduksi CTA untuk sakarin paling mungkin sebagai akibat dari antisipasiSebaliknya patory sakarin lebih reward obat. Konsisten dengan peran DA di reward obat, D2 atau gabungan D1 / D2 reseptorblokade menghapuskan kokain, amfetamin dan nikotin CTA. Studi diri administrasi intrakranial dengan campuran D1 dan D2agonis reseptor menunjuk ke shell NAC sebagai situs penting dari DA reward. NAC shell DA yang bekerja pada reseptor D1 juga terlibatdalam belajar Pavlov melalui mekanisme konsolidasi pra-sidang dan pasca-percobaan dan dalam pemanfaatan ruang gota jangka pendekory untuk perilaku yang diarahkan pada tujuan. Stimulasi NAC shell DA transmisi dengan obat adiktif dibagi oleh hadiah alam sepertimakanan tetapi tidak memiliki sifat adaptif yang (habituasi dan penghambatan oleh rangsangan prediksi). Keanehan ini dari menstimulasi obat-inducedlation transmisi DA dalam hasil shell NAC di perbedaan mencolok dalam dampak rangsangan-obat dikondisikan pada DA transmisi. Hal ini berspekulasi bahwa hasil kecanduan narkoba dari dampak yang diberikan pada perilaku oleh DA stimulan yang abnormalSifat diakuisisi oleh rangsangan-obat AC sebagai akibat dari hubungan mereka dengan obat-obatan adiktif.# 2004 Elsevier Ltd..Kata kunci: Dopamin; Inti accumbens shell; Inti accumbens inti; Kecanduan narkoba; Microdialysis otak; AC rasa keengganan; Obatself-administrasi1. PerkenalanDi antara neurotransmitter otak, dopamin (DA) adalahsalah satu yang telah lebih luas terlibat dalammekanisme kecanduan narkoba, tidak hanya sebagai sub-Strate dari psikostimulan reward tetapi, secara umum,sebagai substrat pembelajaran narkoba dan neuroadaptasi. Dalam berurusan dengan peran DA dalam obatkecanduan, diskusi pendahuluan beberapa dasaraspek neurobiologi DA transmisi rel-Evant untuk perannya dalam perilaku adalah dalam rangka.2. Aspek Dasar transmisi dopamin: besardomain spasial, waktu yang lambat konstanDA bertindak melalui G protein-coupled reseptor dalam

khas neuromodulatory mode ( Missale et al., 1998 ).Tindakan Neuromodulatory ditandai dengan besartemporal dan spasial dimensi ( Di Chiara et al.,1994; Greengard 2001 ). Domain spasial DAtindakan akhirnya melebihi sekitarnyadari sinaps melibatkan somatodendritic jauh danÃPenulis yang sesuai. Tel: + 39-070-675-8666;. fax: + 39-070-675-8665.Alamat E-mail: gadichia@tiscali.it (G. Di Chiara).0028-3908 / $ - melihat hal depan # 2004 Elsevier Ltd..doi: 10,1016 / j.neuropharm.2004.06.032

Halaman 2reseptor presinaptik berikut difusi trans yangMitter seluruh ruang ekstraseluler ( Venton et al.,2004; Gonon 1997 ). Neuron DA api dalam dua mode, sebuahtonik mode single-lonjakan, dan phasic sebuah, modus meledak( Grace, 2000 ). Ini mode menembak tercermin olehtingkat kondisi mapan ekstraseluler DA pada yangditumpangkan perubahan relatif lambat (waktu yang konstan>min) dipantau oleh microdialysis ( Westerink, 1995; DiChiara, 1990 ), dan perubahan lebih cepat (waktukonstan <s) dicatat oleh cepat memindai voltametri siklik( Wightman dan Robinson 2002 ). Situs rilis DA adalahkata untuk ditempatkan segera di luar celah sinaptik( Sesack et al, 2003;. Gonon 1997 ). Setelah dirilis, DAberdifusi di cairan ekstraselular dari yang sangat lambatdibersihkan sebagai akibat dari reuptake dan metabolisme. Sanakedepan, berikut rilis, DA akan mencapai efektifkonsentrasi ke reseptor setelah relatifdelay lebih lama dari pemancar dirilis dalam sindrom yangsumbing aptic ke reseptor pasca-sinaptik menghadap langsungsitus rilis. Selain itu, perubahan yang disebabkan oleh phasicaktivasi neuron DA diharapkan perlahan ekor offdetik lebih sebagai akibat dari dilusi dalam ekstra besarkompartemen selular. Karena ini, aktivitas phasic dariNeuron DA dengan konstanta waktu ms (misalnya ledakanpaku) diubah menjadi perubahan neurotransmitterkonsentrasi dengan waktu konstanta 2 atau 3 perintahbesarnya lebih besar ( Gonon, 1997; Surmeier dan Kitai,

1997 ). Aspek lain yang patut dipertimbangkan adalahFakta bahwa DA tidak langsung mempengaruhi konduktansimembran menerima tetapi memodifikasi respon mereka terhadapmasukan aferen ( O'Donnell, 2003 ). Ketiga aspek(Rilis extrasynaptic, G-protein coupled receptor sig-transduksi nal dan tindakan modulatory) berkontribusiaspek utama penularan DA: penundaan panjangterjadi antara aktivitas stimulus-terikat (meledak fir-ing) dan perubahan fungsional dalam elemen reseptif( Gonon 1997 ). Oleh karena itu, perubahan phasic di burstKegiatan penembakan neuron DA hanya memberikan parsialgambar dari aspek temporal responsivitasTransmisi DA rangsangan motivasi.3. Dopamin mempengaruhi respon terhadap rangsangan yang mengikutimereka yang dipicu rilisDiperkirakan bahwa setelah menstimulasi listriklation neuron DA, perubahan aktivitas dapattercatat ekstrasel dalam neuron striatal hanya setelahpenundaan sekitar 300 ms ( Gonon 1997 ). Di sisi laintangan, dibutuhkan kurang dari setengah dari waktu ini (sekitar 100 ms)untuk stimulus gerakan-memicu untuk disinhibit yangtarget thalamic atau collicular output Basal ganglia( Hikosaka et al, 2000;. Di Chiara, 2002b ). Dalam terangini, meskipun tembakan meledak neuron DA berlangsung direspon terhadap rangsangan motivasional yang relevan ( Di Chiara2002b; Schultz, 1998 ), tidak mungkin bahwa ini phasicDA sinyal pengaruh, untuk setiap tingkat signifikan,respon perilaku terhadap stimulus yang sama yang memicumereka. Sebaliknya, itu lebih mungkin bahwa memicustimulus hanya mempengaruhi respon terhadap rangsangan berikutnya.Oleh karena itu, DA dirilis dalam menanggapi stimulus yang diberikanakan memberikan pengaruh pada respon terhadap rangsangan yangikuti satu pemicu.Selain aspek temporal, spasial dan topo-fitur grafis transmisi DA juga fundamentalmental bagi peran DA dalam perilaku. Neuron DA,dengan NA, 5HT dan Ach neuron ( Robbins, 1997 ), dapatdipandang sebagai anggota yang sistemik saraf non-spesifiktem yang menyampaikan ke domain macam otak depansinyal terkait dengan kedua keadaan internal organisme danterjadinya rangsangan motivasional yang relevan. Di

striatum, sistem transmisi ini perlahan-lahan membentukberdifusi jaringan modulatory ditumpangkan pada paral- yangseri lel saluran cortico-striatal terdiri dari cepattransmisi glutamat dan GABA neuron ( Di Chiaraet al., 1994 ).4. pemantauan in vivo dari respon dopamin kerangsangan motivasiStudi microdialysis tentang pengaruh makan danstimuli yang berkaitan dengan makanan di ekstraseluler DA, telah menunjukkanmakan yang melepaskan DA dalam kaitannya dengan rasa daripadaefek pasca-consummatory ( Hajnal et al., 2004 ). IniTanggapan berbeda antara daerah terminal DA yang berbeda diSehubungan dengan valensi motivasi (appetitive / rata-komprehensif) dan nilai (palatabilitas), dan kebaruan dan pradictability rangsangan rasa ( Bassareo dan Di Chiara1997; Bassareo dan Di Chiara, 1999a; Bassareo et al.,2002 ). Stimuli rasa utama meningkatkan DA di NACinti dan di PFCX tanpa penundaan dan mandiridari positif (appetitive) atau negatif (permusuhan)valensi. Sebaliknya, rangsangan permusuhan dan appetitive-bedaferentially mempengaruhi NAC shell DA. Dengan demikian, NAC shell DAcepat meningkatkan dalam menanggapi sebuah appetitive unfam-Rasa iliar (coklat manis, Fonzies) tapi tidak terpengaruholeh aplikasi 10 menit dari selera permusuhan (kina;jenuh NaCl solusi) ( Bassareo et al., 2002 ).(5 menit, 1 ml) aplikasi tahan lebih pendek dari permusuhanrangsangan, baik gustatory (kina) atau penciuman (rubah merahurin), memunculkan aktivasi tertunda dan fana DAtransmisi di shell NAC ( Bassareo et al., 2002 ).Meskipun akhirnya diperlukan, valensi positiftidak cukup untuk aktivasi pendek latency dari DA trans-Misi di NAC shell oleh rangsangan motivasi( Bassareo et al., 2002 ). Dengan demikian, selain positifvalensi, relatif baru juga diperlukan untuk menstimulasilation transmisi DA ( Bassareo dan Di Chiara1997, 1999a; Bassareo et al., 2002 ). Ini mungkin menjelaskanmengapa sukrosa (20%), sementara tidak kurang efektif dalam memunculkanReaksi rasa hedonis dari coklat manis, gagal228G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 3merangsang transmisi DA di shell NAC ( Bassareodan Di Chiara tahun 1997, 1999a; Bassareo et al., 2002 ).Selanjutnya, stimulasi DA transmisi habi-tuates setelah paparan tunggal untuk makanan lezat diNAC shell, tapi tidak di korteks prefrontal atauinti NAC ( Bassareo dan Di Chiara tahun 1997, 1999a;Bassareo et al., 2002 ). Pada tikus, bahkan tingkat ringankekurangan makanan cukup untuk menghapuskan pembiasaan dariAktivasi DA dalam menanggapi makanan enak ( Bassareodan Di Chiara 1999 ); pengamatan ini mungkin menjelaskanatas kegagalan neuron DA menjalani habituasipada monyet makanan terbatas ( Schultz 1999 ). Habitu-asi dari respon DA untuk intraoral coklat manistidak terkait dengan pengurangan rasa hedonis reaksitions ( Bassareo et al., 2002 ), yang mengindikasikan bahwahabituasi tidak berhubungan dengan kenyang diinduksi hedonisdevaluasi.Sifat-sifat neuron DA, seperti disimpulkan dariStudi microdialysis, konsisten dengan kemungkinanbahwa DA memainkan peran yang berbeda dalam perilaku dalam kaitannya dengandaerah otak tertentu. Sifat respon dari DA diNAC shell konsisten dengan peran dalam Pavlovbelajar insentif ( Bassareo dan Di Chiara 1997;Bassareo dan Di Chiara 1999a, b; Bassareo et al.,2002 ). Dengan demikian, pelepasan DA di NAC shell oleh unfam-iliar dan tidak diprediksi rangsangan appetitive utama(Imbalan) mungkin berfungsi untuk mengasosiasikan tepat-sensorikikatan stimulus menguntungkan dengan keluar-biologisnyadatang. Mekanisme ini mungkin, dalam kasus DA diNAC shell, yang berkaitan dengan perilaku makan danmenanggapi asing, selera lezat. Dengan demikian,pelepasan DA di NAC oleh makanan enak asingbisa berfungsi untuk menghubungkan rasa makanan untuk pasca-ingestive nyakonsekuensi. Dengan cara ini, tergantung pada hasilnya,rasa yang sama dapat diterima atau ditolak pada lanjutpertemuan. Sebaliknya, sifat transmisi DAdalam inti NAC dan di korteks prefrontal lebihkonsisten dengan peran dalam ekspresi motivasi,dalam perjanjian dengan gagasan dari NAC sebagai antarwajah antara motivasi dan tindakan ( Mogenson dan

Yang, 1991 ).5. Inti accumbens dopamin shell, memorikonsolidasi dan belajar PavlovPeran DA di Pavlov stimulus-reward pembelajaraning mungkin terkait dengan konsolidasi memori jejakrangsangan hadiah terkait. Contoh mech- inianism disediakan oleh terkondisi rasa keengganan (CTA)belajar. Blokade NAC shell DA D1 reseptor ataustimulasi mereka setelah terpapar novel enakrasa mengganggu dan, masing-masing, memfasilitasi pembelajaranCTA ( Fenu et al 2001;. Fenu dan Di Chiara 2003 ). Diparadigma ini, NAC shell DA, dirilis oleh pala- barumeja rasa ke reseptor D1, akan mengkonsolidasikanjejak gustatory, sehingga memungkinkan asosiasi kemudian merekadengan malaise visceral. Gagasan konsolidasifungsi rilis stimulus-dipicu dari DA dimediasioleh reseptor D1 konsisten dengan afinitas rendahDA untuk reseptor D1 dan dengan peran phasicdikaitkan dengan afinitas rendah reseptor pemancar ( DiChiara et al., 1994 ). Jadi, sementara lambat, perubahan tonik diekstraseluler DA akan menjadi substrat dari insentifMekanisme gairah memfasilitasi ekspresi instrumenmenanggapi, perubahan yang cepat mental ekstraseluler DAbisa berfungsi untuk mengkonsolidasikan, melalui D1 reseptor, sarafjejak yang terkait dengan mekanisme pembelajaran asosiatif.Penurunan penularan DA merusak akuisisi diberbagai paradigma: Pavlov serta instrumentasital. Di antara mereka, tempat udara adalah yang paling com-Kendala ini dimanfaatkan untuk menunjukkan peran dari DA dalamakuisisi respon insentif yang diarahkan pada tujuan.Namun, penurunan akuisisi tidak iden-sarily karena tindakan pembelajaran sebagai mechan- lainnyaisme dapat menjelaskan itu (devaluasi hedonis daripahala, penurunan kinerja selama belajar darisebuah autoshaping atau respon instrumental, negara-efek tergantung, dll). Antagonis reseptor DA merusakakuisisi preferensi tempat dikondisikan oleh konvensinasional dan reward obat. Dalam kasus makanan-conpreferensi tempat ditioned, efek devaluasi hedoniskemungkinan akan dikeluarkan oleh studi reaktivitas rasa( Berridge 1996; Berridge dan Robinson 1998; Pecina

et al., 1997; Berridge et al., 1989 ). Oleh karena itu, makanan-conStudi preferensi tempat ditioned dapat diambil untuk secara tidakcate yang DA berperan dalam insentif Pavlovbelajar. Sama, bagaimanapun, tidak selaluberlaku untuk obat-AC tempat-preferensi karenakemungkinan peran DA di reward obat (lihat di bawah).6. Dopamin dan gairah insentifMogenson dilihat striatum ventral sebagai antarwajah antara motivasi dan tindakan ( Mogenson danYang, 1991 ). Pandangan ini kemudian diperluas ke DA, dandihasilkan sejumlah hipotesis berpusat pada peranDA sebagai substrat sifat activational darirangsangan motivasi. Dengan demikian, DA telah dilihat untukmemainkan peran sensorik-motorik yang kompleks ( Salamone, 1992 ),peran switching ( Redgrave et al 1999;. Feldon danWeiner 1992; van den Bos et al., 1991; Mehta et al.,2004 ), peran gain-penguatan ( Robbins et al., 1989 ) danperan 'insentif arti-penting atribusi' ( Berridge danRobinson, 1998 ) Pada merespon. Memang, DA neuronmenanggapi rangsangan motivationally signifikan dengan burstpaku dan dengan rilis phasic dari DA di terminaldaerah ( Schultz, 1999; Di Chiara, 2002b ). Namun, karenadengan dimensi temporal dan spasial DA trans-misi, tidak mungkin bahwa DA memediasi perilakurespon terhadap stimulus yang memicu rilis. SebuahG. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241229

Halaman 4pandangan yang lebih realistis dari peran DA dalam merespon adalahbahwa yang membayangkan itu sebagai penguat tertundamerespons, mempengaruhi dampak perilaku rangsanganyang mengikuti salah satu yang memicu rilis. Dengan demikian,bukan di seri antara rangsangan dan tanggapan,DA ditempatkan secara paralel dengan rangsangan dan memodulasikemampuan mereka untuk memperoleh tanggapan. Pandangan ini menyumbangefek studi eksperimental yang melibatkan lesi ataumanipulasi farmakologis transmisi DA diNAC dalam berbagai paradigma tergantung padaaksi rangsangan Pavlov. Dengan demikian, dopaminergik menstimulasilation memfasilitasi tingkat peningkatan efek Pavlov

rangsangan pada berperan merespons (transfer dari Pav-lovian untuk Instrumental) ( Wyvell dan Berridge 2000 ),merangsang menanggapi dengan tulangan terkondisi( Robbins et al., 1989 ) Dan memfasilitasi pemulihan daridipadamkan berperan merespon dengan Pavlovrangsangan ( Crombag et al., 2002 ). Kami telah menunjukkannegara terkait untuk fungsi ini dari DA sebagai insentifgairah ( Di Chiara, 2002b ). Sebuah peran DA di motivasinasional gairah telah didalilkan oleh Wise didirevisi anhedonia hipotesis; Namun, hipotesis inijuga diasumsikan bahwa DA adalah substrat semua imbalan, sebuahpandangan yang telah mengalami revisi menyeluruh dalamdua dekade terakhir.Dengan hal-hal baru menjadi prasyarat stimulasiDA rilis di shell NAC tapi bukan dari perilakuReaksi hedonis, pelepasan DA di daerah ini cenderungmenjadi konsekuensi daripada penyebab appeti- yangSifat tive rangsangan rasa, konsisten dengan idebahwa rasa-hedonia tidak tergantung pada DA ( Berridgedan Robinson 1998 ). Observasi ini, bagaimanapun,meninggalkan membuka masalah ini dari peran DA di negara-hedonia(Euforia, Eutimia) yang berbeda dari stimulus-terikat(Misalnya rasa) hedonia ( Drevets et al, 1999;.. Volkow et al,1996b; Volkow et al., 1996a ).7. Obat Addictive meningkatkan dopamin ekstraseluleristimewa dalam nucleus accumbens shell dalamcara respon-kontingenPada pertengahan 1980-an, serangkaian studi microdialysisdari laboratorium kami menunjukkan bahwa sebagian besar, jika tidak semua,obat adiktif meningkatkan ekstraseluler DA istimewadalam tikus striatum ventral, yaitu di NAC, sebagai com-dikupas ke punggung berekor-putamen ( Imperato dan DiChiara, 1986; Imperato et al., 1986; Di Chiara danImperato, 1988a dan 1988b; Carboni et al., 1989 ). Sebuahpeningkatan preferensial DA ekstraseluler di NAC /striatum ventro-medial juga diamati di nonprimata manusia setelah kokain diri administrasi denganmicrodialysis ( Bradberry et al., 2000 ) dan setelah amphe-administrasi histamin dengan pencitraan otak ( Drevetset al. 1999 ). Pencitraan otak telah menambah inipengamatan ke manusia NAC / ventral striatum-

( Drevets et al, 2001;.. Leyton et al, 2002;. Boileau et al,2003 ). Dalam studi pencitraan otak manusia, DArilis diperkirakan pada bidang horisontal, dan sebagainyamereka langsung dibandingkan dengan mikro awalStudi dialisis dilakukan pada tikus dengan transcer- yangPendekatan ebral ( Di Chiara dan Imperato, 1988a, b ).Oleh karena itu, pengamatan ini memberikan bukti-definitifdence untuk stimulasi preferensial transmisi DAdi NAC / ventral striatum dibandingkan dengan dorsalstriatum oleh amfetamin dan kokain, banyak masalahdiperdebatkan di masa lalu ( Di Chiara, 1991; Di Chiara et al.,1993; Robinson dan Camp, 1990; Kuczenski dan Segal,1992 ).Penyalahgunaan obat istimewa meningkatkan dialisat DAdi NAC shell dibandingkan dengan inti setelah nonadministrasi kontinjensi dalam tikus ( Pontieri et al.,1995, 1996; Tanda et al., 1997 ). Kafein, non-penyebab kecanduanobat tive, gagal untuk merangsang transmisi DA diNAC shell ( Acquas et al., 2002 ). Laporan meningkatdialisat DA di NAC shell setelah dosis tinggi caf-feine (10 dan 30 mg / kg ip) ( Solinas et al., 2002 ) Mungkinterkait dengan pengambilan sampel dari pra medial yang berdekatankorteks frontal (infralimbic dan prelimbic) di mana caf-feine sangat meningkatkan dialisat DA ( Acquas et al.2002 ; De Luca et al., Dalam persiapan).Sebuah pertanyaan penting yang masih menunggu yang memadaiJawabannya adalah jika obat adiktif juga meningkatkan istimewaDA di shell NAC bila diberikan dalam response- sebuahcara kontingen, yaitu dengan subyek itu sendiri. Dalammencoba untuk menjawab pertanyaan ini, Ito et al. (2000) com-perubahan dikupas dalam dialisat DA di NAC shell vsinti pada tikus diri pemberian kokain iv pada keduamemesan jadwal, tetapi hasilnya hanya menunjukkan kecenderunganuntuk peningkatan preferensial DA di shell. Baru-baru ini,kami telah menyelesaikan studi (Lecca et al., di prep-aration) pada 10 tikus ditanamkan dengan panduan Kanuladitujukan pada NAC shell di satu sisi dan di NACinti di sisi lain dan dengan kateter iv. Sehariprobe microdialysis dimasukkan di satu sisi dan per-fusi dimulai. Tikus yang terhubung ke pompadan ditempatkan di kandang sendiri administrasi dilengkapi

dengan dua lubang hidung-poke, satu aktif dan lainnyatidak aktif. Sesi diri administrasi dimulaisetelah 60 menit perfusi. Hidung-menyodok ke aktiflubang akan menghasilkan iv diri administrasi kokain(0,25 mg / kg di 2 s). Tikus dikelola sendiri kokain ditunggal sehari 1 jam sesi pada jadwal FR1 untuk pertama5 hari dan pada FR5 selama 10 hari berikutnya. Dialy-sate DA dipantau selama 90 menit di 10 sampel mindiambil pada hari alternatif dari NAC shell dan intidimulai pada paparan pertama dengan obat. Gambar. 1 menunjukkanhari demi hari kokain-dirangsang DA keluaran expressionsed sebagai persentase basal di shell NAC dan diinti. Tiga cara ANOVA menunjukkan utama yang signifikanpengaruh daerah (fd1; 64 ¼ 7:51, p <0:01) dan waktu230G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 5(Fð9; 576Þ ¼ 51:45,p <00:01)dansebuahpentingdaerah  waktu interaksi (Fð9; 828Þ ¼ 3:83, p <0:01), tetapiinteraksi tidak signifikan daerah  hari (Fð14; 64 ¼0:60, p ¼ 0:85, NS) dan daerah   hari waktu(Fð126; 576Þ ¼ 0:98, p ¼ 0:56, NS). Gambar. 2 menunjukkanberarti perubahan yang diperoleh dalam NAC shell dan diinti. Berarti asupan kokain adalah sama tidak peduli apakahprobe ditempatkan di shell NAC atau diinti ( Gambar. 2 ). Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 3 , analisis regresihubungan antara peningkatan DA di NACshell dan inti menunjukkan korelasi yang signifikandi kedua daerah dan lereng curam signifikan dalamNAC shell dibandingkan dengan inti. Pengamatan inimemperpanjang paparan kokain respon-kontingenpengamatan dilaporkan oleh kami setelah non-kontingenpaparan ( Pontieri et al., 1995 ). Perlu dicatat bahwadi bawah sesi diri administrasi harian kokainpeningkatan preferensial di NAC shell DA independendari durasi paparan kokain, menunjukkan

bahwa efek kokain pada dialisat DA di NACtidak mengalami perubahan adaptif seperti toleransi atausensitisasi.Studi diri administrasi intraserebral lokal jugaarahkan ke NAC shell sebagai situs yang paling sensitif untukDA-dependent reward ( McBride et al., 1999; Ikemotoet al., 1997; Ikemoto 2003 ). Medial baru-baru ini (tapitidak lateral!) penciuman tuberkulum telah dilaporkanlebih responsif dari NAC shell untuk intraserebralself-administrasi kokain ( Ikemoto 2003 ). Mengingathubungan topografi ketat antara medialshell dan daerah tuberkulum penciuman, ukurannya yang kecildan sifat kronis infus intraserebralTeknik, tidak jelas sampai sejauh mana mereka dapatandal diselesaikan di bawah kondisi eksperimentalstudi di atas.Gambar. 2. Berarti waktu perjalanan DA di shell NAC dan inti dalam 15 sesi harian kokain diri administrasi (kiri) dan berarti jumlah kokain diridiberikan selama setiap sesi 1 h (kanan). Hasil yang berarti Æ SEM perubahan konsentrasi DA dinyatakan sebagaipersentase basal. Simbol diisi: p <0:05 vs basalÃp <0:05 vs nilai koresponden di inti.Gambar. 1. Hari demi hari waktu saja output DA di shell NAC dan inti selama kokain diri administrasi. Hasil yang berarti Æ SEM dariperubahan konsentrasi DA dinyatakan sebagai persentase dari basal yang diperoleh dalam 3-5 tikus / daerah / hari.G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241231

Halaman 68. Obat-hadiah vs makanan-hadiah: Peran diferensialdopaminMeskipun 'asli' serta 'revisi' anhe-donia hipotesis berbeda untuk atribusi peran untukDA di gairah motivasi ( Wise 1982 ), Kedua teoriberasumsi bahwa DA menengahi sifat hedonis semuaimbalan, tidak peduli apakah konvensional (makanan, air, jenis kelamin,dll), kimia (penyalahgunaan obat) atau fisik (intraself-stimulasi kranial). Setelah bertahun-tahun perdebatan dantes percobaan, hipotesis anhedonia muncul ada

lagi dipertahankan seperti itu. Alasan utama untuk ini adalah bahwahadiah makanan adalah untuk sebagian besar DA-independen,penurunan penguatan pangan dengan manipulasiDA transmisi yang disebabkan mekanisme selaindevaluasi hedonis ( Salamone et al, 1997;. Berridge,1996; Salamone dan Correa 2002 ). Sama, namun,tidak berlaku untuk reward obat dan khususnya untuk psy-reward chostimulant. Bukti korelatif pada manusiamenunjukkan bahwa DA terlibat dalam-langkah yang dilaporkan sendirisures dari keinginan yang disebabkan oleh kokain, methylphenidatedan amfetamin ( Volkow et al 2002a;. Di Chiara,2002a; Volkow et al, 2002b.; Drevets et al., 2001 ). SendiriTindakan dilaporkan menyukai obat sesuai dengan psy-chostimulant-diinduksi euforia dan mungkin corre- sebuahakhir dari gairah insentif pada manusia. Jika hipotesis iniadalah benar, obat-induced gairah insentif disediakandengan nilai hedonis tergantung DA. Kesimpulan initidak baru dalam bidang studi kecanduan narkoba karenakembali ke hipotesis psikostimulan obatkecanduan diusulkan oleh Wise dan Bozarth (1985) . Bagaimanapunpernah, sampai saat ini, bukti hubungan antara obatmenyukai dan stimulasi transmisi DA telahdisediakan hanya untuk psychostimulants ( Volkow et al.2002a; Di Chiara, 2002a; Volkow et al, 2002b.; Drevetset al., 2001 ).Secara historis, keadaan yang obat (psychosti-mulant) stimulasi -diinduksi transmisi DA adalahmenguntungkan sangat berpengaruh bagi perumusana anhedonia hipotesis umum memperluas peranDA untuk semua imbalan. Hal ini juga diungkapkan oleh Wise(1982) dalam tinjauan BBS nya: 'karena aktivasi langsungdopaminergik aktivitas sinaptik oleh amfetamin, kokain,dan apomorphine yang memperkuat dalam dirinya sendiri ... dankarena lesi dopaminergik selektif atau blok-reseptorade melemahkan tindakan memperkuat agen ini ...,kitamemilikidatanguntuktersangkabahwa

neuroleptikobat ... mengganggu perilaku operant dalam lebih halus,cara yang menarik dan penting daripada hanya dengan mengurangikinerja hewan ... '. Teori alternatif, ditantangan mereka dari hipotesis anhedonia, telah diambiljalan yang sama tapi di arah sebaliknya, memperluas kesemua penghargaan gagasan sifat non-DA makananPenghargaan ( Salamone et al., 1997; Berridge dan Robinson,1998 ). Oleh karena itu, teori activational dipengaruhi olehcacat generalisasi yang berlebihan sama anhedonia yanghipotesis. Namun, kedua teori memiliki beberapa kebenaran: satuanhedonia hipotesis mungkin benar dalam menghubungkan keDA peran utama dalam penghargaan psikostimulan, sepertihipotesis activational mungkin benar dalam negat-ing peran DA di hadiah makanan.Diferensial DA-ketergantungan makanan dan psy-reward chostimulant mungkin mendasari sifat yang berbedapenghargaan ini. Kami berhipotesis bahwa makanan-terkaithedonia milik semacam hedonia (stimulus-terikathedonia) ditimbulkan oleh rangsangan, seperti rangsangan rasa, yangadalah instrumental untuk inisiasi consummatorypola tindakan tetap. Hal ini kontras dengan psychosti-hedonia mulant sebagai perwakilan dari negara-terikathedonia ( Di Chiara, 2002b ). Kami berhipotesis bahwa psy-hedonia chostimulant merekapitulasi fitur darikeadaan gairah insentif khas dari persiapan /fase appetitive perilaku termotivasi ( Di Chiara,2002b ).Penyalahgunaan obat memiliki kesamaan dengan psychostimu-lants sejumlah fitur yang mungkin relevan untukisu peran DA di reward obat, yaitu,kemampuan untuk merangsang transmisi DA di NAC / ven-netral striatum ( Di Chiara, 2002b; Drevets et al., 1999;Gambar. Analisis regresi 3. hubungan antara peningkatan output DA bersih di shell NAC dan di inti. Shell: kemiringan ¼ þ165: 23;r ¼ 0: 74.080; p <0: 001. Inti: kemiringan ¼ þ71: 049; r ¼ 0: 73.946; p <0: 001.232G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 7Leyton et al., 2002; Boileau et al., 2003 ) dan untuk memperoleh

euforia ( Volkow et al, 2002a.; Di Chiara, 2002a;Volkow et al, 2002b.; Drevets et al., 2001 ), Penandagairah insentif pada manusia. Dalam pandangan ini adalah poss-ible yang DA, dirilis pada NAC, memberikan kontribusi untukhedonia disebabkan oleh penyalahgunaan obat sebagai bagian dari merekainsentif membangkitkan sifat. Luasnya-kontribusi inibution, yang kemungkinan akan tergantung pada obat tertentukelas dalam pertimbangan, sulit untuk memperkirakan di hewan yangmals. Self-administrasi sangat tergantung dari DAuntuk kinerja sementara tempat-conditioning paradigmacenderung tergantung pada DA untuk-insentif Pavlovbelajar tive. AC rasa keengganan mungkin digunakan-sepenuhnya diterapkan untuk menyelidiki peran DA dalam obatpahala yang berbeda dari belajar Pavlov dan darikinerja.9. Obat-AC rasa keengganan sebagai ungkapandari hedonia obatTelah lama diketahui bahwa paparan ke sistemikobat dari hasil penyalahgunaan di CTA terhadap rasa sakarinyang telah dibuat kontingen ( Cappell dan LeBlanc, 1971; Goudie, 1979; Hunt dan Amit 1987 ). IniTemuan kontras mencolok dengan tepat-bermanfaatikatan obat ini pada paradigma lain dan lurus nyainterpretasi maju (penyalahgunaan obat yang ambivalensebagai sifat motivasi mereka) tidak pernah sepenuhnyamemuaskan. Dengan demikian, berbagai perbedaan yang diamatiantara CTA disebabkan oleh lithium dan dengan memperkuatobat. Sebagai contoh, studi reaktivitas rasa gabunganmenunjukkan bahwa obat-induced CTA tidak terkait denganreaksi tidak menyenangkan seperti halnya untuk lithium-diinduksiCTA ( Parker, 1995 ). Selain itu, berbeda dengan lithiumdiinduksi CTA, obat-induced CTA berbanding terbalik dengannilai hedonis dari stimulus to-be-AC( Gomez dan Grigson 1999 ).Sebuah petunjuk untuk solusi untuk teka-teki ini telah provided oleh pengamatan bahwa pengkondisian sakarindengan selera solusi sukrosa dengan hedonis tinggiNilai juga menghasilkan penghindaran untuk rasa sakarin( Flaherty dan checke 1982 ). Dengan demikian, diasosiasikan- prediktifasi dari hadiah yang lebih lemah dengan kuat satu merekyang pertama kondisional permusuhan. Ini antisipatif

efek kontras mungkin juga menjelaskan con permusuhanurutan pengkondisian rasa oleh penyalahgunaan obat( Grigson 1987 ). Jika penafsiran ini benar,CTA sifat penyalahgunaan obat adalah fungsi darisifat appetitive mereka. Hal ini memungkinkan penggunaanCTA paradigma untuk menyelidiki peran DA dalam obatPenghargaan. Dalam paradigma ini, blokade spesifik D1reseptor gagal untuk merusak akuisisi amfetaminCTA ( Lin et al. 1994 ). Blokade reseptor D2 redu-ces ( Kubler 1977 ) atau gagal untuk mempengaruhi ( Lin et al., 1994 )-amfetamin AC CTA. Pimozide, sebuah reseptor D2tor blocker, mengurangi-kokain AC, tapi tidak lith-IUM AC, CTA ( berburu et al., 1985 ). Namun,dikombinasikan blokade D1 dan D2 reseptor merusakakuisisi-amfetamin AC CTA ( Linet al., 1994 ). Nikotin AC CTA telahdilaporkan tahan terhadap selektif D1 blokade olehSCH23390 ( Shoahib 1998 ) dan dengan selektif D2 blok-ade oleh pimozide ( Pratt dan Stolerman 1984 ). Bagaimanapunpernah, kami baru-baru ini menemukan bahwa nikotin terkondisiCTA terganggu oleh gabungan D1 dan D2 blokade(Fenu et al., Dalam persiapan) ( Gbr. 4 ). Jadi, sementara con-solidation dari-lithium AC CTA terganggu olehD1 blokade reseptor, akuisisi-obat AC dariCTA tahan terhadap D1-blokade tetapi terganggu olehdikombinasikan D2 atau dikombinasikan blokade reseptor D1-D2.Jika kita menganggap bahwa obat penguat mendorong CTA untuksakarin Sebaliknya reward antisipatif, ini obser-vations dapat diartikan untuk menunjukkan bahwa ampheta-tambang, kokain dan nikotin reward adalah DA-dependent.Ujian penting dari peran umum DA dalam obatreward akan bahwa dari DA-ketergantungan matianPhine-diinduksi CTA. Studi ditujukan untuk menguji iniKemungkinan saat ini berlangsung di laboratorium kami.Gambar. 4. Pengaruh dopamin sistemik D1 dan D2 reseptor blokadepada nikotin yang diinduksi CTA. SCH 39166 (0,1 mg / kg sc) dan raclopride(0,3 mg / kg sc) atau garam diberikan 1 menit setelah akhirsesi minum; nikotin (0,4 mg / kg sc) diberikan 15 menitsetelah. Setiap bar mewakili rata-rata Æ SEM konsumsi sakarindinyatakan sebagai persen dari total cairan yang dikonsumsi di 20 menit pada tes hari(Dua tes pilihan botol, botol mengandung 0,1% sakarin dan

botol berisi air), relatif terhadap total asupan cairan pada hari itu.Ãp <0:05 vs saline (sc) ditambah nikotin (sc).G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241233

Halaman 810. peran Differential inti accumbens shell dandopamin intiDA mungkin memainkan peran yang berbeda dalam dua subdivisidari NAC.NAC shell adalah situs DA-dependent pra-sidangkonsolidasi rasa jejak terkait dengan vismalaise ceral di CTA belajar ( Fenu et al., 2001;   Fenu dan Di Chiara 2003   ) dan konsolidasi pasca-sidangAsosiasi CS-UCR dalam paradigma PavlovPendekatan ( Phillips et al., 2003 ). NAC shell jugaSitus modulasi DA-dependent kerja spasialInformasi memori, disampaikan dari sub ventraliculum, perilaku berorientasi dengan pencarian makanan, seperti dimencari makan secara acak ( Floresco et al., 1996 ).Peran NAC inti DA tampaknya lebih terkait denganenergi menanggapi bawah kendali pra tersebutkorteks frontal seperti dalam tahap akuisisi primer sederhanajadwal penguatan mary ( Smith-Roe dan Kelley,2000 ), Atau dalam pelaksanaan jadwal penguatanmelibatkan penundaan antara respon dan hasil (tinggirasio dan jadwal urutan kedua) ( Parkinson et al.,2000, 2002   ).11. peran relatif NAC shell dan inti di tempatpendinginMeskipun transmisi DA dari NAC com-Kendala ini dianggap sebagai substrat kritis tempat terhadap lembaga nirlabaselisih AC (CPP) dengan penyalahgunaan obat, yangperan relatif shell dan subdivisi inti belumditeliti sampai saat ini. sellings dan Clarke(2003) , Pada tikus 6OHDA lesi, telah berkorelasi dengandistribusi hilangnya terminal DA, seperti yang diperkirakanoleh autoradiografi dari DAT-ligan RTI-55, untukperubahan amphetamine-diinduksi penggerak danakuisisi amfetamin dan morfin-CPP.

Pengurangan preferensi tempat amfetamin berkorelasidengan hilangnya terminal DA dalam sementara NAC shellpengurangan penggerak berkorelasi dengan hilangnya DAterminal di inti NAC ( sellings dan Clarke, 2003 ).Lesi tidak mempengaruhi morfin AC tempat terhadap lembaga nirlabaselisih, sebuah temuan yang diambil untuk menunjukkan bahwapenurunan amfetamin CPP adalah karena tindakanpada reward obat daripada belajar insentif.Namun, pengamatan ini berbeda dengan bukti,diperoleh sistemik maupun lokal intra-Nacinfus antagonis reseptor DA, yang impair- akutment transmisi DA mencegah akuisisi matianphine CPP ( Tzschentke 1998 ).Kami baru-baru ini membandingkan efek intra-NACshell dan intra-core infus SCH39166 dan sulpir-ide pada akuisisi dan ekspresi tempat prefer-Ence dikondisikan oleh morfin dan nikotin (Fenuet al., dalam persiapan). Dalam rangka untuk menghindari litan yangkesulitan-melekat di infus intraserebral berulangAntagonis reseptor DA-, paradigma tunggal sidangCPP dikembangkan. CPP terdiri dari pengujian untuk spon-preferensi spontan dalam berisi (tidak signifikan terhadap lembaga nirlabaselisih di seluruh kohort pelajaran digunakan dalamStudi) aparatur dua kompartemen. Paradigma ituberjalan selama 4 hari dan rezim adalah sebagai berikut: Hari pertama:pengujian untuk preferensi individu spontan; keduadan hari ketiga: asosiasi obat dengan nonsisi disukai dan garam dengan satu pilihan;hari keempat: pengujian untuk preferensi terkondisi bawahkondisi kepunahan. Tikus, ditanamkan dengan panduankanula ditujukan pada bidang minat, yang diresapidengan antagonis atau dengan garam segera sebelumsidang pendingin obat atau sebelum pengujian untuk conpreferensi ditioned. Dosis obat yang efektif dimenginduksi tunggal sidang CPP adalah 1 mg / kg sc morfindan 0,4 mg / kg sc nikotin. Intra-Nac shell infusdari SCH39166 dosis-ketergantungan gangguan acqui- yangsition dari CPP morfin ( Gbr. 5 ) Dan nikotin(Dosis ambang, 12,5 ng / sisi) (tidak ditampilkan). Intra-NacGambar. 5. Pengaruh NAC shell dan inti DA D1 blokade reseptor padaakuisisi-morfin AC preferensi tempat. SCH 39166

(12,5, 25,0 dan 50,0 ng / sisi), atau garam yang dimasukkan ke dalam shell Nac(Panel atas) dan inti (panel bawah) 10 menit sebelum morfin(1 mg / kg sc). Setiap bar mewakili rata Æ SEM dari perbedaan (didetik) antara waktu yang dihabiskan di kompartemen obat-dipasangkan danwaktu yang dihabiskan di tempat yang sama di pengkondisian yang-sesision.Ãp <0:05 vs saline sc dari kelompok kontrol yang sesuai;xp <0:05 vs saline i: c: þ morfin s: c :.234G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 9shell sulpiride gangguan akuisisi tempat prefer-Ence dikondisikan oleh morfin (ambang batas dosis 25 ng /side) ( Gambar. 6 ) Tetapi tidak oleh nikotin. Intra-Nac intiinfus SCH39166 ( Gbr. 5 ) Dan sulpiride ( Gbr. 6 ),hingga dosis 50 ng / sisi, gagal mempengaruhi acqui- yangsition dari morfin-AC preferensi tempat. IntraNAC shell infus SCH39166 dan sulpiride, hinggadosis 25 ng / sisi, gagal merusak ekspresi CPP( Gbr. 7 ). Dosis sulpiride dari 50 ng / sisi di NACinti gangguan ekspresi morfin CPP tetapi jugagangguan gerak (tidak ditampilkan). Hasil ini, sementaramengkonfirmasikan pengamatan sebelumnya pada peran DA diakuisisi morfin dan CPP nikotin, arahkan keNAC shell sebagai situs penting untuk peran ini. Dengansehubungan dengan peran DA dalam ekspresi CPP,Hasil ini konsisten dengan hasil penelitian lainmenunjukkan bahwa DA tidak memainkan peran penting dalamekspresi tanggapan pilihan seperti mereka yang terlibatdalam ekspresi preferensi tempat.12. Sebuah beberapa fosforilasi kaskade mempengaruhifungsi-waktu terkait DA dalam perilakuPeran ganda NAC DA dalam motivasi danmenanggapi mungkin terjadi melalui aktivasi cas- sebuahcade protein kinase dan fosforilasi num suatuber substrat protein dengan beberapa penundaan dari DAaktivasi reseptor, dari beberapa ratusan ms(¼> 300 ms) ke menit dan jam. Sebagai contoh, fosfatphorylation dari tergantung tegangan NMDA-saluran melalui

Aktivasi D1-dependent dari adenilat siklase danPKA mungkin substrat dari psychostimu- akutefek Lant stimulasi reseptor DA ( Hyman et al.,1995; Greengard et al., 1999   ) dalam neuron yang sama.Namun, fosforilasi CREB dan MAP kinase(ERK1 dan 2; ELK) mungkin memulai kaskade proteinlangkah fosforilasi akhirnya menyebabkan ekspresifaktor transkripsi (gen langsung-awal) danperubahan jangka panjang dalam ekspresi gen yang mungkindasar untuk asosiatif dan non-asosiatif belajarGambar. 6. Pengaruh NAC shell dan inti DA D2 blokade reseptor padaakuisisi-morfin AC preferensi tempat. l-sulpiride(12,5, 25,0 dan 50,0 ng / sisi), atau garam yang dimasukkan ke NACshell (panel atas) dan inti (panel bawah) 10 menit sebelum morfin(1 mg / kg sc). Setiap bar mewakili rata Æ SEM dari perbedaan (didetik) antara waktu yang dihabiskan di kompartemen drugpaired padahari pengujian dan waktu yang dihabiskan di kompartemen ini dalam prasesi pendingin.Ãp <0:05 vs saline sc dari yang sesuaikelompok kontrol; xp <0:05 vs ic garam ditambah morfin scGambar. 7. Pengaruh NAC shell dan inti DA D1 dan D2 blok-reseptorade pada preferensi tempat ekspresi morfin-AC. SCH39.166 (25,0 ng / sisi), l-sulpiride (25,0 ng / sisi) atau garam, dimasukkan keshell NAC (panel atas) dan inti (panel bawah) difase ekspresi CPP disebabkan oleh morfin (1 mg / kg sc). SCH39.166, l-sulpiride atau garam yang diresapi 10 menit sebelum ujian. Masing-masingbar mewakili berarti Æ SEM dari perbedaan (dalam detik) antarawaktu yang dihabiskan di kompartemen obat-dipasangkan pada hari pengujian danwaktu yang dihabiskan di kompartemen ini di sesi pengkondisian.Ãp <0:05 vs saline sc dari kelompok kontrol yang sesuai.G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241235

Halaman 10mekanisme. Penyalahgunaan obat memiliki kesamaan pro-picik memunculkan rangsangan D1-tergantung darifosforilasi ERK 1 dan 2 di punggung danstriatum ventral dan di daerah terminalamigdala diperpanjang (BNST dan amigdala pusat)

( Valjent et al, 2000, 2004. ); daerah di mana obat yang samadikenal untuk meningkatkan dialisat DA ( Carboni et al.,2000 ). Valjent et al.   (2004)   gagal untuk mengamati shell / intiperbedaan stimulasi ERK 1 dan 2 fosfatphorylation oleh penyalahgunaan obat melalui menghitungjumlah neuron positif ERK di iris otak proolahan untuk imunohistokimia. Kami memiliki, bagaimanapun,baru-baru ini menemukan stimulasi secara konsisten lebih tinggi dariERK 1 dan 2 fosforilasi oleh morfin (5 dan 10mg / kg sc) di homogenat dari menekan-out sampelshell dan inti dengan assayng ERK fosforilasi menggunakanmikro-Barat blotting setelah SDS HALAMAN elektrophoresis (Acquas, dalam persiapan). Pengamatan inimungkin tercermin dalam kepadatan lebih tinggi dari P-ERKdiamati dalam neuropil dengan imunohistokimia( Valjent et al., 2004 ). Konsisten dengan peran NACDA dalam belajar insentif Pavlov, blokadeERK 1 dan 2 ERK ( Valjent et al., 2000 ) Dan PKA( Beninger et al., 2003 ) mencegah tempat-obat ACpreferensi.Stimulasi 13. Dysadaptive dari accumbens DA sebagaidasar untuk gangguan motivasi obatkecanduanKonsisten dengan peran NAC DA dalam motivasidan dengan properti obat adiktif untuk merangsangTransmisi DA di NAC, adalah gagasan bahwa obatkecanduan adalah suatu kondisi motivasi terganggu terkaitstimulasi yang diinduksi obat NAC DA ( Di Chiara,1995 ). Sebuah teori yang secara eksplisit menghubungkan gangguanmotivasi untuk properti obat adiktif untuk menstimulasiakhir transmisi DA di NAC, dan khususnya diNAC shell, adalah insentif Pavlov normalhipotesis belajar dari kecanduan narkoba ( Di Chiara, tahun 1998,1999, 2002b ). Hipotesis ini menjelaskan motivasikelainan kecanduan narkoba sebagai akibat daripenguatan berlebihan Pavlov stimulus-obatasosiasi dengan stimulasi yang diinduksi obat berulangTransmisi DA di NAC. Penguatan berlebihanasosiasi stimulus-obat Pavlov akan timbuldari keadaan bahwa stimulasi obat-diinduksiTransmisi DA di NAC shell kurang adaptif

sifat rilis stimulasi DA disebabkan oleh nonobat (makanan) hadiah; sifat ini adalah satu-sidanghabituasi dan penghambatan oleh paparan con-rangsangan ditioned ( Bassareo dan Di Chiara, 1997;Bassareo et al., 2002;   Bassareo dan Di Chiara, 1999b   ).Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa paparan berulang untuketanol tidak menghasilkan pembiasaan dari DA nya releas-ing properti ( Bassareo et al., 2003 ). Kita sekarangmenyelesaikan serangkaian percobaan membandingkanTanggapan transmisi DA dalam inti NAC shell danPFCX untuk makanan dan rangsangan-morfin AC(Bassareo, De Luca dan Di Chiara, dalam persiapan).Tikus menjadi sasaran tiga percobaan yang terdiri dari 10-min paparan kotak silinder berlubang yang terbuat daribiru langit plastik transparan (tinggi 8 cm; diameter 6cm) diisi dengan 8 g dari makanan ringan yang sangat enak(Fonzies Diisi Box, TBS), diikuti (AC) atauacak didahului (pseudoconditioned) oleh administrasition morfin (1,0 mg / kg sc) atau garam. Dalam halmakanan hanya dua kelompok, AC (Fonzies tekananentation selama 20, 10 menit setelah TBS) dan terkondisikangaimana disebutkan kelompok (presentasi tikus chow biasa) yangdipelajari. Pada hari berikutnya hari terakhir pelatihantikus ditanamkan dengan probe microdialysis diNAC shell dan inti. Sehari setelah implan dariprobe dialisat DA dipantau selama 40-menitpaparan TBS yang diikuti oleh tantangan dengan matianphine (0,5-1,0 mg / kg sc). Reaksi insentif untukTBS (berorientasi reaksi, tanggapan pendekatan dan con-upaya summatory difokuskan pada TBS) diberi skorselama presentasi 40 menit dari TBS ( Bassareo danDi Chiara 1997   ).Paparan TBS yang menimbulkan reaksi insentifbaik dalam morfin-AC dan in-makanan terkondisitikus. Reaksi insentif untuk TBS yang lebih ringan danpendek yang berlangsung di pseudoconditioned dan terkondisikangaimana disebutkan kelompok dibandingkan dengan yang dikondisikan. Ditikus berkondisi tidak ada perubahan dalam dialisat DA adalahdiamati dalam shell NAC atau inti pada presentasiTBS sementara Fonzies makan diperoleh dengan yang diharapkanmeningkatkan DA di shell dan inti ( Gambar. 8 ). Di

tikus berkondisi dan pseudoconditioned morfinmeningkat DA di shell NAC ( Gbr. 9 ) Tapi tidak dalaminti ( Gambar. 10 ). Pada tikus-makanan AC tidak yangCS atau Fonzies makan terkena dialisat DA diNAC shell ( Gbr. 8 ), Konsisten dengan laporan sebelumnya( Bassareo dan Di Chiara 1997 ). Dalam morfin-contikus ditioned, baik CS dan morfin (1 mg / kg sc)meningkat secara signifikan DA dialisat di shell NAC( Gbr. 9 ). Efek morfin dalam NAC shell followmelenguh pra-paparan CS sebenarnya potensial( Gbr. 9 ). Viceversa, di inti NAC DA meningkatMenanggapi Fonzies-AC CS ( Gambar. 8 ) Tapitidak ke-morfin AC CS ( Gbr. 10 ). Sebagaidiharapkan, DA meningkat dalam menanggapi Fonzies makandalam inti NAC dari kelompok-AC.Studi ini menunjukkan bahwa penyajian con- sebuahstimulus ditioned sementara menghambat stimulasiTanggapan NAC shell DA untuk hadiah makanan, sebenarnyamempotensiasi bahwa untuk hadiah narkoba. Selain itu, sementara narkobarangsangan AC mendatangkan rilis berkelanjutan DA dishell NAC tapi tidak di NAC inti, makanan-conditioned rangsangan rilis DA di inti NAC tapi tidak di236G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 11shell. Pengamatan serupa telah diamati dengannikotin (Bassareo et al., dalam persiapan).Pengamatan ini menunjukkan mencolok berbeda-ences ada antara obat-AC dan makanan-rangsangan AC dalam kemampuan mereka untuk diferensialmempengaruhi transmisi DA di NAC shell dan intidan konsekuensi adaptif yang berbeda yang diberikan olehini rangsangan AC pada kemampuan obat danhadiah makanan untuk merangsang transmisi DA di NACshell.Gambar. 9. Pengaruh stimulus yang kompleks (Fonzies Diisi Box, TBS) dan morfin (1 mg / kg sc) pada perilaku dan output DA di dialisat dari NACshell di berkondisi, morfin-AC, tikus garam-pseudoconditioned morfin-pseudoconditioned dan. Hasil yang berarti Æ SEM dari

Hasil yang diperoleh dalam setidaknya empat tikus. Simbol diisi: p <00:05 sehubungan dengan nilai-nilai basal;Ãp <00:05 sehubungan dengan tikus dikondisikan.Gambar. 8. Efek dari stimulus yang kompleks (Fonzies Diisi Box, TBS) dan Fonzies makan pada perilaku dan output DA di dialisat dari NAC shell daninti pada tikus Fonzies-AC dan berkondisi. Hasil yang berarti Æ SEM dari hasil yang diperoleh dalam setidaknya empat tikus. Simbol diisi: p <00:05sehubungan dengan nilai-nilai basal;Ãp <00:05 sehubungan dengan tikus berkondisi; THP <00:05 sehubungan dengan tikus dikondisikan ditanamkan dalam shell NAC.G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241237

Halaman 12Perbedaan-perbedaan ini tampaknya diarahkan secara keseluruhan menujudampak stimulasi yang lebih tinggi dari reward obat dan obat-rangsangan pada NAC shell AC dibandingkan dengan NACtransmisi DA inti. Dari sudut pandang ini, para-bedaperbedaan-dalam konsekuensi asosiatif (kondisi-ing) dan non-asosiatif (sensitisasi) manipulasipada respon transmisi DA ke adiktifobat adalah penting. Dengan demikian, berbeda dengan pendingin,sensitisasi meningkatkan dampak stimulasi obatpada NAC inti DA sekaligus mengurangi bahwa pada shell NAC( Cadoni dan Di Chiara, 1999, 2000;. Cadoni et al, 2000,2003 ). The gejala sisa perilaku tindakan obat-rangsangan AC pada transmisi DA bisadisimpulkan dari fungsi dikaitkan dengan NAC shellDA berdasarkan penelitian sebelumnya. Ini adalah terutamaterkait dengan penguatan pembelajaran insentif Pavlovdan untuk konsolidasi Pavlov CS-UCR asosiasitions serta potensiasi dari menggairahkan insentifsifat rangsangan-obat dikondisikan pada instrumenmerespons untuk obat ( Di Chiara, 2002b ).Kami berhipotesis bahwa aktivasi berlebihan iniproses sebagai hasil dari stimulasi dysadaptive dari DAtransmisi di NAC shell oleh penyalahgunaan obat, danoleh rangsangan yang terkait, dapat menjelaskan poladari kompulsif difokuskan motivasi pada obat-obatan dan

rangsangan terkait narkoba khas kecanduan narkoba. Dalam con-pencatuman, DA memainkan peranan penting dalam perilaku moti-diaktifasi oleh reward dan rangsangan-hadiah terkait. PelepasanDA di NAC shell dengan menginduksi rangsangan Pavlovnegara nafsu makan yang gairah insentif (negara-hedonia,euforia) yang memfasilitasi tingkat instrumentasi saatperilaku tal, akuisisi dan ekspresi keduapenguatan ary dan pemulihan dari sebelumnyapadam berperan merespon sertakonsolidasi jejak mnemonic rangsangan penting untukberhubungan dengan negara-negara afektif.Keadaan gairah insentif diinduksi oleh occur- yangrence novel, penghargaan utama tak terduga dantunduk adaptasi negatif (pembiasaan). Semua obatdari penyalahgunaan mendorong, sampai batas yang berbeda tergantung padakelas farmakologis mereka milik, insentif tersebutnegara gairah sebagai hasil dari kemampuan mereka untuk meningkatkanekstraseluler DA di shell NAC. Properti ini, bagaimanapunpernah, berbeda dengan imbalan non-obat, tidak tundukPeraturan adaptif (pembiasaan). Dysadaptive sepertistimulasi transmisi DA di shell NAC olehdiulang, paparan respon-kontingen terhadap obat darimelanggar akan mengakibatkan kelainan motivasikhas kecanduan, yaitu kompulsif fokus padaobat-obatan dan rangsangan terkait obat pada biaya lebihimbalan non-obat konvensional.Ucapan Terima KasihDana untuk penelitian laboratorium penulis memilikidiperoleh dari berbagai sumber termasuk Con-siglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Ministero Delphiel'Universita e della Ricerca (MIUR), EropaKomisi (EC), Regione Autonoma della Sardegnadan Institute for Scientific Information tentang Coffee.ReferensiAcquas, E., Tanda, G., Di Chiara, G., 2002. Differential efekkafein pada dopamin dan asetilkolin transmisi di otakbidang tikus kafein pra-perawatan obat-naif dan. Neuropsycho-farmakologi 27, 182-193.Bassareo, V., Di Chiara, G., 1997. Differential pengaruh asosiatifdan mekanisme pembelajaran nonassociative pada respon dariprefrontal dan accumbal transmisi dopamin terhadap rangsangan makanan

pada tikus diberi makan ad libitum. J. Neurosci. 17, 851-861.Bassareo, V., Di Chiara, G., 1999a. Tanggap diferensialtransmisi dopamin makanan-rangsangan di nucleus accumbensshell kompartemen / inti. Neuroscience 89, 637-641.Bassareo, V., Di Chiara, G., 1999b. Modulasi makan-diinduksiaktivasi transmisi dopamin mesolimbic oleh appetitiverangsangan dan hubungannya dengan negara motivasi. Euro. J. Neurosci. 11,4389-4397.Bassareo, V., De Luca, MA, Di Chiara, G., 2002. Diferensialekspresi sifat stimulus motivasi oleh dopamin dinucleus accumbens shell vs inti dan korteks prefrontal. J.Neurosci. 22, 4709-4719.Gambar. 10. Efek stimulus yang kompleks (Fonzies Diisi Box, TBS) danmorfin (1 mg / kg, sc) pada perilaku dan output DA di dialisatdari inti NAC tikus berkondisi dan morfin-AC.Hasil yang berarti Æ SEM dari hasil yang diperoleh dalam setidaknya empat tikus.Simbol diisi: p <00:05 sehubungan dengan nilai-nilai basal.238G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 13Bassareo, V., De Luca, MA, Aresu, M., Aste, A., Ariu, T.,Di Chiara, G., 2003. Differential sifat adaptif accum-bens shell tanggapan dopamin untuk etanol sebagai obat dan sebagai moti- sebuahstimulus vational. Euro. J. Neurosci. 17, 1465-1472.Beninger, RJ, Nakonechny, PL, Savina, I., 2003. cAMP-dependentprotein kinase dan belajar-hadiah terkait: intra-accumbens Rp-kamp blok amfetamin diproduksi pendingin tempat pada tikus.Psychopharmacology (Berl) 170, 23-32.Berridge, KC, 1996. Makanan reward: substrat otak menginginkan dankeinginan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 20, 1-25.Berridge, KC, Robinson, TE 1998. Apa peran dopaminpahala: dampak hedonis, pahala belajar, atau arti-penting insentif?Otak Res. Otak Res. Wahyu 28, 309-369.Berridge, KC, Venier, IL, Robinson, TE 1989. Taste reaktivitasanalisis 6-hydroxydopamine diinduksi aphagia: implikasi untukgairah dan anhedonia hipotesis dari fungsi dopamin. Behav.Neurosci. 103, 36-45.Boileau, I., Assaad, JM, Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M.,Diksic, M., Tremblay, RE, Dagher, A., 2003. Alkohol mempromosikanpelepasan dopamin di nucleus accumbens manusia. Sinaps 49,

226-231.Bradberry, CW, Barrett-Larimore, RL, Jatlow, P., Rubino, SR,2000. Dampak kokain dikelola sendiri dan kokain isyarat padadopamin ekstraseluler di mesolimbic dan sensorimotor striatumpada monyet rhesus. J. Neurosci. 20, 3874-3883.Cadoni, C., Di Chiara, G., 1999. perubahan Reciprocal di dopamintanggap dalam nucleus accumbens shell dan inti dan dalampunggung berekor-putamen pada tikus peka terhadap morfin. Neutrofilroscience 90, 447-455.Cadoni, C., Di Chiara, G., 2000. perubahan Differential di accumbensshell dan inti dopamin di sensitisasi perilaku untuk nikotin.Euro. J. Pharmacol. 387, R23-R25.Cadoni, C., Solinas, M., Di Chiara, G., 2000. Psikostimulan sensi-perubahan diferensial dalam shell accumbal dan inti dopa-: tizationtambang. Euro. J. Pharmacol. 388, 69-76.Cadoni, C., Solinas, M., Valentini, V., Di Chiara, G., 2003. Selektifpsikostimulan sensitisasi pembatasan makanan: diferensialperubahan shell accumbens dan inti dopamin. Euro. J. Neurosci.18, 2326-2334.Cappell, H., LeBlanc, AE, 1971. AC keengganan untuk sakarinoleh adminstrations tunggal mescaline dan d-amfetamin. Psy-chopharmacologia 22, 352-356.Carboni, E., Imperato, A., Perezzani, L., Di Chiara, G. 1989.Amfetamin, kokain, phencyclidine dan peningkatan nomifensinekonsentrasi dopamin ekstraseluler istimewa dinucleus accumbens tikus bebas bergerak. Neuroscience 28,653-661.Carboni, E., Silvagni, A., Rolando, MT, Di Chiara, G. 2000.Stimulasi in vivo transmisi dopamin di nukleusdari stria terminalis dengan memperkuat obat. J. Neurosci. 20, RC102.Crombag, HS, Grimm, JW, Shaham, Y., 2002. Pengaruh dopaminantagonis reseptor pada pembaharuan kokain mencari oleh reexposureisyarat kontekstual obat-terkait. Neuropsychopharmacology27, 1006-1015.Di Chiara, G., 1990. In-vivo dialisis otak neurotransmitter.Tren Pharmacol. Sci. 11, 116-121.Di Chiara, G., 1991. Pada rilis preferensial dopa- mesolimbictambang oleh amfetamin. Neuropsychopharmacology 5, 243-247.Di Chiara, G., 1995. Peran dopamine dalam penyalahgunaan narkoba melihatdari perspektif perannya dalam motivasi. Obat AlkoholTergantung. 38, 95-137.

Di Chiara, G., 1998. Sebuah hipotesis pembelajaran motivasi dari perandopamin mesolimbic dalam penggunaan narkoba kompulsif. J. PsychoPharmacol. 12, 54-67.Di Chiara, G., kecanduan 1999. Obat yang tergantung dopamin diasosiasikan-ative gangguan belajar. Euro. J. Pharmacol. 375, 13-30.Di Chiara, G., 2002a. Dari tikus ke manusia dan kembali: pengujian penyebab kecanduantion hipotesis oleh gabungan pencitraan PET dan-langkah yang dilaporkan sendirilangkah-efek psikostimulan. Komentar pada Volkow et al.'Peran dopamine dalam penguatan narkoba dan kecanduan dimanusia: Hasil dari studi pencitraan '. Behav. Pharmacol. 13,371-377.Di Chiara, G., 2002b. Nucleus accumbens shell dan inti dopamin:Peran diferensial dalam perilaku dan kecanduan. Behav. Otak Res. 137,75-114.Di Chiara, G., Imperato, A., 1988a. Efek kebalikan dari m dan k opi-makan agonis dopamin pada rilis di nucleus accumbens dan diyang berekor punggung tikus bebas bergerak. J. Pharmacol. Exp. Ther.244, 1067-1080.Di Chiara, G., Imperato, A., 1988b. Obat disalahgunakan oleh manusia praferentially meningkatkan konsentrasi dopamin sinaptik di meso yangSistem limbik tikus bebas bergerak. Proc. Natl. Acad. Sci. USA85, 5274-5278.Di Chiara, G., Tanda, G., Frau, R., Carboni, E., 1993. Pada prefer- yangrilis sajalah dopamin di nucleus accumbens oleh ampheta-saya: bukti lebih lanjut yang diperoleh secara vertikal ditanamkan konsentrisprobe dialisis. Psychopharmacology (Berl) 112, 398-402.Di Chiara, G., Morelli, M., Consolo, S., fungsi 1994. modulatoryneurotransmiter di striatum: Ach / dopamin / NMDAinteraksi. Tren Neurosci. 17, 228-233.Drevets, WC, Harga, JC, Kupfer, DJ, Kinahan, PE, LoPresti, B.,Holt, D., Mathis, C., 1999. langkah PET dari amphetamine-diinduksi pelepasan dopamin di ventral striatum dibandingkan punggung. Neutrofilropsychopharmacology 21, 694-709.Drevets, WC, Gautier, C., Harga, JC, Kupfer, DJ, Kinahan, PE,Grace, AA, Harga, JL, Mathis, CA, 2001. Amphetamine-diinduksi pelepasan dopamin di striatum ventral berkorelasi manusiadengan euforia. Biol. Psikiatri 49, 81-96.Feldon, J., Weiner, I., 1992. Dari model hewan dari atensiDefisit terhadap wawasan baru ke dalam patofisiologi schizo-phrenia. J. Psychiatr. Res. 26, 345-366.

Fenu, S., Di Chiara, G., 2003. Fasilitasi rasa dikondisikan rata-sion belajar dengan amfetamin sistemik: Peran accum- intibens shell reseptor dopamin D1. Euro. J. Neurosci. 18,2025-2030.Fenu, S., Bassareo, V., Di Chiara, G., 2001. Peran dopamin D1reseptor dari nucleus accumbens shell dalam rasa terkondisikeengganan belajar. J. Neurosci. 21, 6897-6904.Flaherty, CF, checke, S., 1982. Antisipasi keuntungan insentif.Anim. Pelajari. Behav. 10, 177-182.Floresco, SB, Seamans, JK, Phillips, AG, 1996. Peran selektifuntuk dopamin di nucleus accumbens tikus di untuk- acakpenuaan tetapi tidak tertunda spasial win-shiftbased mencari makan. Behav.Otak Res. 80, 161-168.Gomez, F., Grigson, PS, 1999. Efek supresi dari LiCl,sukrosa, dan penyalahgunaan obat yang dipengaruhi oleh konsentrasi sukrosatrasi pada tikus makanan-kekurangan. Physiol. Behav. 67 (3), 351-357.Gonon, F., 1997. aksi rangsang berkepanjangan dan extrasynaptic daridopamin dimediasi oleh reseptor D1 di striatum tikus in vivo. J.Neurosci. 17, 5972-5978.Goudie, AJ, 1979. sifat stimulus aversif obat. Neurofarmakologi 18, 971-979.Grace, AA, 2000. tonik The / model phasic sistem dopamin regularisasilation dan implikasinya untuk memahami alkohol dan psychos-keinginan timulant. Ketergantungan 95 (Suppl 2), S119-S128.Greengard, P., 2001. neurobiologi dari transmisi sinaptik lambat.Ilmu 294, 1024-1030.Greengard, P., Allen, PB, Nairn, AC, 1999. Di luar dopaminreseptor: the DARPP-32 / protein fosfatase-1 cascade. Neuron23, 435-447.Grigson, PS, 1987. AC keengganan rasa dan penyalahgunaan obat:reinterpretasi. Behav. Neurosci. 111, 129-136.G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241239

Halaman 14Kubler, LA, 1977. Pengaruh pimozide akuisisi, pemeli-keuangan, dan punahnya rasa keengganan amphetamine-diinduksi.Psychopharmacology (Berl) 53, 235-242.Hajnal, A., Smith, GP, Norgren, R., 2004. Oral sukrosa stimulasimeningkat accumbens dopamin pada tikus. Am. J. Physiol. Regul.Integr. Comp. Physiol. 286, R31-R37.

Hikosaka, O., Takikawa, Y., Kawagoe, R., 2000. Peran basalganglia dalam pengendalian gerakan mata saccadic purposive. Phy-Siol. Wahyu 80, 953-978.Hunt, T., Amit, Z. 1987. AC rasa keengganan yang disebabkan oleh diriObat diberikan: paradoks ditinjau kembali. Neurosci. Biobehav. Rev.11 (1), 107-130.Hunt, T., Switzman, L., Amit, Z. 1985. Keterlibatan dopamin disifat stimulus permusuhan kokain pada tikus. Pharmacol.Biochem. Behav. 22, 945-948.Hyman, SE, Cole, RL, Konradi, C., Kosofsky, BE 1995. Dopa-Peraturan tambang interaksi transkripsi faktor-target dalam tikusstriatum. Chem. Senses 20, 257-260.Ikemoto, S., 2003. Keterlibatan tuberkulum penciuman kokainreward: Studi diri administrasi intrakranial. J. Neurosci. 23,9305-9311.Ikemoto, S., Glazier, BS, Murphy, JM, McBride, WJ, 1997. Perandopamin D1 dan D2 reseptor di nucleus accumbens dimediasi reward. J. Neurosci. 17, 8580-8587.Imperato, A., Di Chiara, G., 1986. stimulasi Preferential dari dopa-tambang rilis di nucleus accumbens tikus bebas bergerak denganetanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 239, 219-228.Imperato, A., Mulas, A., Di Chiara, G., 1986. Nikotin istimewamenstimulasi pelepasan dopamin dalam sistem limbik bebas bergeraktikus. Euro. J. Pharmacol. 132 (2-3), 337-338.Ito, R., Dalley, JW, Howes, SR, Robbins, TW, Everitt, BJ,2000. Pemisahan di udara pelepasan dopamin di nukleusaccumbens inti dan shell dalam menanggapi isyarat kokain dan selamakokain-perilaku mencari pada tikus. J. Neurosci. 20, 7489-7495.Kuczenski, R., Segal, DS, 1992. Differential efek amfetamindan serapan dopamin blocker (kokain, nomifensine) pada berekordan accumbens dialisat dopamin dan 3-methoxytyramine. J.Pharmacol. Exp. Ther. 262, 1085-1094.Leyton, M., Boileau, I., Benkelfat, C., Diksic, M., Baker, G.,Dagher, A., 2002. meningkat Amphetamine-diinduksi dalam ekstraselulerdopamin, obat ingin, dan mencari hal-hal baru: PET / [11 C] raclo-Penelitian bangga pada pria sehat. Neuropsychopharmacology 27,1027-1035.Lin, HQ, McGregor, IS, Atrens, DM, Christie, MJ, Jackson, DM,1994. efek kontras dari dopaminergik blokade di MDMA dand-amfetamin AC keengganan rasa. Pharmacol. Biochem.Behav. 47, 369-374.

McBride, WJ, Murphy, JM, Ikemoto, S., 1999. Lokalisasimekanisme penguatan otak: intrakranial diri administrasidan studi tempat-conditioning intrakranial. Behav. Otak Res.101, 129-152.Mehta,MA,ManesFF,MagnolfiG.,SahakianBJ,Robbins TW, 2004. set-pergeseran dan tdk efek Gangguanpada tes memori kerja spasial mengikuti dopamin D (2)reseptor antagonis sulpiride pada relawan manusia. Psikofarmakologi di tekan.Missale, C., Nash, SR, Robinson, SW, Jaber, M., Caron, MG,1998. Dopamin reseptor: dari struktur berfungsi. Physiol.Wahyu 78, 189-225.Mogenson, GJ, Yang, CR, 1991. Kontribusi menubuatkan basalotak untuk integrasi limbik-motor dan mediasi motiv-asi untuk bertindak. Adv. Exp. Med. Biol. 295, 267-290.O'Donnell, P., 2003. Dopamin gating ansambel saraf otak depan.Euro. J. Neurosci. 17, 429-435.Parker, LA, 1995. obat Menghargai menghasilkan rasa penghindaran, tapitidak merasakan keengganan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 19, 143-157.Parkinson, JA, Kardinal, RN, Everitt, BJ 2000. cortical- limbiksistem striatal ventral mendasari pendingin appetitive. Prog.Otak Res. 126, 263-285.Parkinson, JA, Dalley, JW, Kardinal, RN, Bamford, A., Fehnert, B.,Lachenal, G., Rudarakanchana, N., Halkerston, KM, Robbins,TW, Everitt, BJ 2002. Inti accumbens deplesi dopaminmerusak baik akuisisi dan kinerja appetitive Pavlovperilaku pendekatan: implikasi untuk mesoaccumbens dopaminfungsi. Behav. Otak Res. 137, 149-163.Pecina, S., Berridge, KC, Parker, LA, 1997. Pimozide tidakbergeser palatabilitas: pemisahan anhedonia dari sensorimotorpenindasan oleh rasa reaktivitas. Pharmacol. Biochem. Behav. 58,801-811.Phillips, GD, Setzu, E., Hitchcott, PK, 2003. Fasilitasi appeti-tive penyejuk Pavlov oleh d-amfetamin di shell, tapi

tidak inti, dari nucleus accumbens. Behav. Neurosci. 117,675-684.Pontieri, FE, Tanda, G., Di Chiara, G., 1995. intravena kokain,morfin, dan amfetamin istimewa meningkatkan ekstraselulerdopamin dalam '' shell '' dibandingkan dengan '' inti '' tikusnucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 12.304-12.308.Pontieri, FE, Tanda, G., Orzi, F., Di Chiara, G., 1996. Pengaruhnikotin pada nucleus accumbens dan kesamaan dengan orang-orang dariobat adiktif. Nature 382, 255-257.Pratt, JA, Stolerman, IP, 1984. pretreat- farmakologi tertentument efek pada selera apomorphine-dimediasi AC rata-aksesi pada tikus. Pharmacol. Biochem. Behav. 20 (4), 507-511.Redgrave, P., Prescott, TJ, Gurney, K., 1999. Apakah pendek latencyTanggapan dopamin terlalu pendek untuk sinyal kesalahan reward? Tren neutrofilrosci. 22, 146-151.Robbins, TW, 1997. sistem Gairah dan proses attentional.Biol. Psychol. 45, 57-71.Robbins, TW, Cador, M., Taylor, JR, Everitt, BJ 1989. Limbic-interaksi striatal dalam proses-hadiah terkait. Neurosci. Biobe-hav. Wahyu 13, 155-162.Robinson, TE, Camp, DM, 1990. Apakah amfetamin praferentially meningkatkan konsentrasi ekstraseluler dopamin disistem mesolimbic dari bebas bergerak tikus? Neuropsycho-farmakologi 3, 163-173.Salamone, JD, 1992. Kompleks bermotor dan sensorimotor fungsidari striatal dan accumbens dopamin: keterlibatan dalam instrumentasiproses perilaku tal. Psychopharmacology (Berl) 107, 160-174.Salamone, JD, Correa, M., 2002. Motivasi pemandangan reinforce-ment: implikasi untuk memahami fungsi perilakunukleus accumbens dopamin. Behav. Otak Res. 137, 3-25.Salamone, JD, Cousins, MS, Snyder, BJ 1997. fungsi Perilakutions inti accumbens dopamin: empiris dan konseptualmasalah dengan hipotesis anhedonia. Neurosci. Biobehav.Wahyu 21, 341-359.Schultz, W., 1998. sinyal reward prediktif neuron dopamin. J.Neurophysiol. 80, 1-27.Schultz, W., 1999. Sinyal pahala neuron dopamin otak tengah.Berita Physiol. Sci. 14, 249-255.Sellings, LH, Clarke, PB 2003. Pemisahan amfetaminreward dan alat gerak stimulasi antara nucleus accumbensshell medial dan inti. J. Neurosci. 23, 6295-6303.

Sesack, SR, Carr, DB, Omelchenko, N., Pinto, A., 2003. Anatom-substrat ical untuk interaksi glutamat-dopamin: buktispesifisitas koneksi dan tindakan extrasynaptic. Ann. NYAcad. Sci. 1003, 36-52.Shoaib, M., 1998. Apakah dopamin penting dalam ketergantungan nikotin? J.Physiol. Paris 92, 229-233.Smith-Roe, SL, Kelley, AE, 2000. Bersamaan aktivasi NMDAdan reseptor dopamin D1 dalam nucleus accumbens intidiperlukan untuk appetitive belajar instrumental. J. Neurosci. 20,7737-7742.240G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 15Solinas, M., Ferre, S., Anda, ZB, Karcz-Kubicha, M., Popoli, P.,Goldberg, SR, 2002. Kafein menyebabkan dopamin dan glutamatrilis pada cangkang nucleus accumbens. J. Neurosci. 22 (15),6321-6324.Surmeier, DJ, Kitai, ST, 1997. Peraturan-Negara tergantung dari neutrofilRonal rangsangan oleh dopamin. Nihon Shinkei Seishin Yakur-igaku Zasshi 17, 105-110.Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. cannabinoid dan nya-aktivasi oin transmisi dopamin mesolimbic oleh com- sebuahmon mu1 mekanisme reseptor opioid. Ilmu 276, 2048-2050.Tzschentke, TM, reward 1998. Mengukur dengan dikondisikanmenempatkan paradigma preferensi: kajian komprehensif dari obatefek, kemajuan terbaru dan isu-isu baru. Prog. Neurobiol. 56,613-672.Valjent, E., Corvol, JC, Pages, C., Besson, MJ, Maldonado, R.,Caboche, J., 2000. Keterlibatan ekstraseluler sinyal-regularisasilated kinase cascade kokain-menguntungkan sifat. J. neutrofilrosci. 20, 8701-8709.Valjent, E., Pages, C., Herve, D., Girault, JA, Caboche, J. 2004.Obat adiktif dan nonaddictive menginduksi berbeda dan spesifik-polaterns aktivasi ERK di otak tikus. Euro. J. Neurosci. 19,1826-1836.van den Bos, R., Charria Ortiz, GA, Bergmans, AC, Cools, AR,1991. Bukti bahwa dopamin di nucleus accumbens adalahterlibat dalam kemampuan tikus untuk beralih ke perilaku cuedirected.Behav. Otak Res. 42, 107-114.Venton, BJ, Zhang, H., Garris, PA, Phillips, PE, Sulzer, D.,

Wightman, RM, 2004. Real-time decoding dopamin konsentrasiperubahan trasi di berekor-putamen selama tonik dan phasictembak. J. Neurochem. 89, 526.Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Gatley, SJ, Ding, YS,Logan, J., Dewey, SL, HITZEMANN, R., Lieberman, J., 1996a.Hubungan antara psikostimulan yang diinduksi '' tinggi '' dan dopa-tambang hunian transporter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93,10.388-10.392.Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemannn, R.,Gatley, SJ, MacGregor, RR, Wolf, AP, 1996b. Kokainserapan menurun dalam otak didetoksifikasi pelaku kokain.Neuropsychopharmacology 14, 159-168.Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, 2002a. Peran dopamine dipenguatan obat dan kecanduan pada manusia: Hasil dari ima-Studi ging. Behav. Pharmacol. 13, 355-366.Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Thanos, PP, Logan, J.,Gatley, SJ, Gifford, A., Ding, YS, Wong, C., Pappas, N.,Thanos, P., 2002b. Reseptor otak DA D2 memprediksi memperkuatefek stimulan pada manusia: studi replikasi. Sinaps 46,79-82.Westerink, BH 1995. Otak microdialysis dan aplikasinya untukstudi perilaku hewan. Behav. Otak Res. 70, 103-124.Wightman, RM, Robinson, DL, 2002. perubahan Transient di mesodopamin limbik dan hubungan mereka dengan 'reward'. J. neutrofilrochem. 82, 721-735.Bijaksana, RA, 1982. Neuroleptik dan perilaku operant: anhedonia yanghipotesis. Behav. Otak Sci. 5, 39-87.Bijaksana, RA, Bozarth, MA, 1985. mekanisme otak reward obatdan euforia. Psychiatr. Med. 3, 445-460.Wyvell, CL, Berridge, KC, 2000. Intra-accumbens amphetaminemeningkatkan arti-penting insentif AC reward sukrosa:peningkatan reward '' ingin '' tanpa ditingkatkan '' menyukai '' ataupenguatan respon. J. Neurosci. 20, 8122-8130.G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241241