PENELITIAN RANDOMISASI TERKAIT PENGOBATAN INTRA-ARTERIAL UNTUK STROKE ISKEMIK AKUT

O.A. Berkhemer, P.S.S. Fransen, D. Beumer, L.A. van den Berg, H.F. Lingsma, A.J. Yoo, W.J. Schonewille, J.A. Vos, P.J. Nederkoorn, M.J.H. Wermer, M.A.A. van Walderveen, J. Staals, J. Hofmeijer, J.A. van Oostayen, G.J. Lycklama a Nijeholt, J. Boiten, P.A. Brouwer, B.J. mmer, S.F. de Bruijn, L.C. van Dijk, L.J. Kappelle, R.H. Lo, E.J. van Dijk, J. de Vries, P.L.M. de Kort, W.J.J. van Rooij, J.S.P. van den Berg, B.A.A.M. van Hasselt, L.A.M. Aerden, R.J. Dallinga, M.C. Visser, J.C.J. Bot, P.C. Vroomen, O. Eshghi, T.H.C.M.L. Schreuder, R.J.J. Heijboer, K. Keizer, A.V. Tielbeek, H.M. den Hertog, D.G. Gerrits, R.M. van den Berg-Vos, G.B. Karas, E.W. Steyerberg, H.Z. Flach, H.A. Marquering, M.E.S. Sprengers, S.F.M. Jenniskens, L.F.M. Beenen, R. van den Berg, P.J. Koudstaal, W.H. van Zwam, Y.B.W.E.M. Roos, A. van der Lugt, R.J. van Oostenbrugge, C.B.L.M. Majoie, and D.W.J. Dippel,for the MR CLEAN Investigators*

Latar BelakangPada pasien dengan stroke iskemik akut yang disebabkan oleh sumbatan arteri intra-cranial proksimal, pengobatan intra-arterial sangat efektif untuk revaskularisasi darurat. Namun, bukti adanya efek menguntungkan terhadap hasil fungsional pasien masih kurang.

MetodePeneliti memasukkan pasien yang sesuai untuk mendapatkan pengobatan intra-arterial disertai penanganan biasa, atau hanya dengan perawatan biasa saja. Pasien yang dimasukkan mengalami oklusi arteri proksimal pada sirkulasi cerebral anterior yang dipastikan dengan pemeriksaan radiologis pembuluh darah dan dapat diobati secara intra-arterial dalam waktu 6 jam setelah onset gejala. Outcome primer adalah skor berdasarkan modifikasi skala Rankin dalam waktu 90 hari; skala kategori ini dapat mengukur outcome fungsional, dengan skor berkisar antara 0 (tanpa gejala) hingga 6 (meninggal) Efek pengobatan diukur dengan menggunakan regresi logistik ordinal sebagai odds rasio umum, dinilai untuk menentukan faktor prognosis yang lebih spesifik. Pengukuran odds ratio mengukur tentang pengobatan intra-arterial dapat menurunkan skor pada skala Rankin modifikasi, dan dibandingkan dengan perawatan biasa saja (shift analysis)

HasilPeneliti memasukkan 500 pasien dari 16 pusat kesehatan di Belanda (233 menerima pengobatan intra-arterial dan 267 hanya dengan perawatan biasa saja). Nilai rata-rata untuk umur pasien adalah 65 tahun (berkisar antara usia 23-96), dan 445 pasien (89.0%) diobati dengan menggunakan alteplase intravena sebelum dilakukan randomisasi.Stent digunakan pada 190 dari 233 pasien (81.5%) yang mendapatkan pengobatan intraarterial. Odds ratio diperkirakan mencapai 1.67 (95% confidence interval [CI], 1.21 hingga 2.30). Terdapat perbedaan absolut sekitar 13.5% (95% CI, 5.9 sampai 21.2) pada nilai fungsional kemandirian (skor modifikasi skala Rankin, 0-2) terkait intervensi masing-masing pasien (32.6% vs 19.1%). Tidak terdapat perbedaan yang bermakna pada tingkat mortlaitas atau terjadinya gejala perdarahan intracerebral.

KesimpulanPada pasien dengan stroke iskemik akut yang disebabkan oklusi intracranial proksimal pada sirkulasi anterior, pengobatan intra-arterial yang diberikan dalam waktu 6 jam setelah onset stroke terbukti efektif dan aman. (dibiayai oleh Dutch Heart Foundation dan lainnya; MR CLEAN Belanda, Nomor registrasi penelitian, NTR1804, dan nomor kontrol penelitian terkini, ISRCTN10888758)

Alteplase intravena diberikan dalam waktu 4.5 jam setelah onset gejala yang bertujuan untuk terapi reperfusi terbukti efisiensinya pada pasien dengan stroke iskemik akut. Namun, terdapat beberapa keterbtasan dari terapi ini termasuk time window theurapeutic (kisaran waktu untuk pemberian pengobatan optimal) yang singkat dan kontraindikasi seperti adanya riwayat pembedahan sebelumnya, gangguan koagulasi, dan riwayat perdarahan intracrania. Selain itu, alteplase intravena tampaknya tidak terlalu efektif untuk membuka sumbatan pembuluh darah proksimal pada arteri mayor intrakranial, dimana kasus ini terhitung sekitar 1/3 dari stoke akibat sirkulasi anterior akut. Rekanalisasi awal terlihat setelah pemberian alteplase intravena hanya pada 1/3 pasien dengan oklusi pada arteri karotis internal bagian terminal, dan prognosis tanpa revaskularisasi biasanya tergolong buruk. Karena alasan ini, pengobatan intraarterial kemungkinan dapat dijadikan komponen penting untuk kebutuhan terapi.Terapi intraarterial dapat dibagi secara kasar menjadi larutan kimia untuk pembekuan yang diberikan bersama dengan obat trombothic dan clot retrieval atau trombectomy dengan bantuan alat. Walaupun penelitian randomisasi awal dan beberapa meta-analisis menunjukkan adanya keuntungan dari pengobtan dengan menggunakan prourokinase atau urokinase, hasil dari penelitian ini tidak dapat langsung diaplikasikan terkait keputusan untuk pengobatan stroke karena kelompok kontrol tidak dimasukkan dalam pemberian alteplase intravena, dan pendekatan mekanis sering diganti dengan pemberian obat trombolitik secara lokal, yang merupakan pengobatan lini pertama untuk kasus ini.Hasil netral dari penelitian randomisasi terbaru, serta penelitian kontrol terkait pengobatan intra-arterial menunjukkan kontribusi terkait efisiensi yang belum pasti dengan pendekatan berbasis penggunaan catether. Beberapa pertanyaan timbul terkait rancangan dan proses penelitian ini, termasuk interval yang tergolong panjang sebelum pengobatan intra-arterial. Tidak adanya pemeriksaan radiologis vaskular sebelum pengobatan dilakukan untuk memastikan adanya oklusi intracranial proksimal, dan keterbatasan penggunaan alat thrombectomy mekanis generasi ketiga seperti stent. Pada Multicenter Randomized Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in Netherland (MR CLEAN), peneliti menilai apakah pengobatan intra-arterial diambah dengan perawatan standar lebih efektif dibandingkan perawatan biasa saja pada pasien dengan oklusi arteri proksimal pada sirkulasi cerebral anterior yang dapat diobati secara intra-arterial dalam waktu 6 jam setelah onset.

METODERancangan PenelitianMR CLEAN merupakan penelitian pragmatic, fase 3, multicenter klimis dengan penilaia kelompok pengobatan secara randomisasi, dimana pengobatan dilakukan secara open-label (pasien dan peneliti mengetahui obat yang akan diberikan), dan nilai evaluasi akhir yang dibutakan/blinded (pasien tidak mengetahui hasil/nilai). Pengobatan intra-arterial (intraarterial thrombolysis, pengobatan mekais, atau keduanya) ditambah dengan perawatan standar (termasuk pemberian alteplase intravena) akan dibandingkan dengan perawatan standar saja (kelompok kontrol) pada pasien dengan stroke ischemic akut dan oklusi arteri intracranial proksimal pada sirkulasi anterior yang sudah dipastikan dengan menggunakan pemeriksaan radiologis vaskular.Protokol penelitian (tersedia dalam teks lengkap pad artikel ini di NEJM.org) disetujui oleh komite etik medis pusat dan bagian penelitian untuk setiap pusat kesehatan yang ikut dalam penelitian. Semua pasien atau wakilnya yang legal akan dimintai informed consent tertulis sebelum dilakukan randomisasi.Anggota dari komite eksekutif dan pemeriksa lokal merancang penelitian ini, mengumpul dan mengalaisa data, menulis catatan, dan mengambil keputusan terkait publikasi dari catatan tersebut. Penulis akan menilai akurasi dan kelengkapan data serta untuk menyesuaikan laporan dengan protokol penelitian. Sponsor penelitian ini tidak dilibatkan dalam rancangan penelitian, proses penelitian, tinjauan protokol, atau persiapan catatan dan tinjauannya.

Pasien dan Pusat Kesehatan yang berpartisipasiPenelitian ini dilakukan di 16 pusat kesehatan di Belanda. Pasien berusia 18 tahun atau lebih tua (tidak ada batas atas usia) dengan stroke iskemik akut yang disebabkan oleh oklusi intracranial pada arteri di sirkulasi anterior. Pengobatan intra-arterial dapat diberikan dalam waktu 6 jam setelah onset stroke. Pasien yang sesuai juga mengalami oklusi arteri karotis intracranial distal, arteri cerebral media (M1 atau M2), atau arteri cerebral anterior (A1 atau A2), yang dipastikan dengan enggunakan computed tomographic (CT) angiography (CTA), magnetic resonance angiography (MRA), atau digital-substraction angiograpphy (DSA), dan skor 2 atau lebih tinggi berdasarkan National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS; berkisar dari 0-42, dimana skor yang lebih tinggi menyatakan defisit neurologis yang lebih berat). Penilaian untuk dimasukkannya pasien dengan tambahan oklusi arteri karotis interal ekstracranial atau diseksi diserahkan kepada dokter yang menangani. Kriteria inklusi dan ekslusi yang lengkap dijabarkan dalam protokol penelitian. Peneliti tidak memantau pasien pada saat pemilihan pasien penelitian.

RandomisasiProsedur randomisasi yang dilakukan berbasis Web, dengan penggunaan blok permuted. Peneliti melakukan randomisasi bertingkat (stratified randomization) berdasarkan pusat kesehatan, penggunaan dari alteplase intravena (ya atau tidak), rancangan metode pengobatan (secara mekanis atau lainnya), dan tingkat keparahan stroke (skor NIHSS dari 14 atau 14)

IntervensiPengobatan intra-arterial terdiri dari katerisasi arterial dengan microcatether hingga bagian oklusi dan dimasukkan obat thrombolytic, thrombectomy mekanis, atau keduanya. Metode dari pengobatan intra-arterial diserahkan pada bagian intervensi lokal.Penggunaan alteplase atau urokinase untuk thrombolysis intra-arterial disetujui untuk penelitian ini, dengan dosis maksimum alteplase adalah 90 mg atau urokinase sebesar 1.200.000 IU. Dosis dibatasi yaitu 30 mg untuk alteplase atau 400.000 IU untuk urokinase jika altepase intravena sudah diberikan.Pengobatan mekanis dapat dipengaruhi oleh retraksi thrombus, aspirasi, gangguan pada kawat kateter, atau penggunaan stent. Peralatan yang digunakan sudah disetuju oleh U.S Food and Drug Administration atau mempunyai tanda Conformite Europeenne (CE) dan disetujui oleh komite penelitian untuk digunakan dalam penelitian ini. Salah satu atau beberapa anggota untuk tiap kelompok intervensi harus melengkapi setidaknya lima prosedur lengkap dengan beberapa tipe alat yang sesuai.

Hasil dan Pengukuran KeamananHasil primer adalah skor berdasarkan modifikasi skala Rankin pada hari 90. Modifikasi skala Rankin merupakan skala dengan 7 nilai, dimulai dari 0 (tanpa gejala) hingga 6 (meninggal). Skor 2 atau kurang menunjukkan kemandirian fungsional. Hasil sekunder termasuk skor NIHSS dalam waktu 24 jam dan 5-7 hari setelah keluar dari rumah sakit, aktifitas harian akan diukur dengan indeks Barthel, dan kualitas kesehatan dan kehidupan akan diukur dengan kuesioner EuroQol Group 5-Dimension Self-Report di hari 90. Peneliti memeriksa spesifikasi dari modifikasi skala Rankin : 0 atau 1 vs 2-6, 0-2 vs 3-6, dan 0-3 vs 4-6. Hasil pemeriksaan radiologis termasuk pengukuran rekanalisasi arteri dengan CTA atau MRA dalam 24 jam dan volume infarct akhir dengan CT non-kontras dilakukan pada hari 5-7.Variabel keamanan termasuk komplikasi perdarahan, progresifitas stroke iskemik, stroke iskemik baru dengan area vaskular yang berbeda, serta kematian. Jika gangguan neurologis terjadi, pemeriksaan neuro-imaging dibutuhkan. Gejala perdarahan intracranial dijelaskan sebagai gangguan neurologis (peningkatan skor NIHSS 4 atau lebih) dan bukti adanya perdarahan intracranial pada pemeriksaan radiologis. Spesialis neurologi lokal akan mempertimbangkan penilaian kelompok pengobatan dan melaporkan efek samping melalui database berbasis Web atau melalui fax dan e-mail.

Penilaian Klinis dan RadiologisPenilaian klinis akan dilakukan pada semua pasien (termasuk penentuan dengan skor NIHSS) pada awal penelitian, setelah 24 jam, dan pada hari 5-7 atau setelah keluar dari rumah sakit. Pemeriksa berpengalaman yang tidak mengetahui proses penilaian kelompok pengobtan, akan melakukan wawancara dan follow-up pada hari 90 melalui telepon kepada pasien, proksi, dan sarana pelayanan kesehatan. Hasil wawancara ini akan dijadilan laporan untuk penilaian skor dari modifikasi skala Rankin oleh para peninjau yang juga tidak mengetahui istem penilaian kelompok pengobatan.Komite radiologis akan mengevaluasi temuan berdasarkan CT non-kontras untuk Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS; berkisar dai 0-10, dengan 1 poin diambil berdasarkan bukti yang ada untuk perubahan iskemik awal pada setiap area yang tampak di CT-Scan), pemeriksaan radiologis pembuluh daah dasar (CTA, MRA, atau DSA) untuk lokasi oklusim dan follow-up CTA atau MRA dalam 24 jam untuk rekanalisasi pembuluh darah. Rekanalisasi dibagi menjadi sempurna atau tida sempurna dan dipantau lebih lanjut dengan menggunakan modifikasi Arterial Occlusive Lesions Score (lihat Supplementary Appendix, tersedia di NEJ.org, untuk penjelasan lengkap tentang skala ini). Follow-up dari CT-Scan yang didapatkan di hari 5 akan dinilai untuk melihat ada-tidaknya perdarahan intracranial.

Semua penelitian neuro-imaging dievaluasi oleh dua ahli neuro-radiologi yang tidak mengentahui sistem penilaian kelompok pengobatan. Volume infarct akhir pada follow-up CT Scan dinilai dengan enggunakan algoritme validasi otomatis. Independent core laboratory menilai hasil angiografi berdasarkan pemeriksaan DSA, dengan menggunakan modifikasi skor Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI), yang berkisar dari 0 (tidak ada reperfusi) sampai 3 (referpusi total).

Analisis StatistikSemua analisis dibuat berdasarkan prinsip intention-to-treat (dengan tujuan untuk mengobati). Variabel efek primer adalah odds ratio umum dengan perubahan arah ke hasil yang lebih baik dalam skala Rankin modifikasi; rasio ini dinilai dengan menggunakan regresi logistik ordinal multivariat. Peneliti menghitung nilai odds ratio untuk semua nilai potongan dari skala Rankin modifikasi untuk menilai konsistensi dari efek dan proporsial odds ratio. Odds ratio dan semua variabel efek sekunder akan dinilai untuk melihat adanya ketidakseimbangan potensial dalam variabel prognosis mayor antara kelompok intervensi dan kontrol: usia, tingkat keparahan stroke (skor NIHSS) pada awalnya; waktu dari onset stroke hingga randomisasi; status terkait stroke sebelumnya, fibrilasi atrium, dan diabetes melitus; serta oklusi pada arteri karotis internal bagian terminal (ya atau tidak)Peneliti memasukkan nilai variabel awal yang digunaka untuk model regresi terkait efek pengobatan untuk hasil primer dan sekunder dengan nilai rata-rata atau mode yang bisa diaplikasikan. Tidak ada hasil yang dimasukkan ke data, kecuali satu nilai NIHSS yang hilang dalam 24 ham dan pada hari 5-7 atau saat pasien keluar dari rumah sakit. Pasien yang meninggal tidak dimasukkan ke dalam penilaian NIHSS dan dalam analisis pada skor serupa.Nilai odds rtio dilaporkan mempunyai 95% confidence interval untuk menunjukkan keakurata statistik. Hasil penelitian akan dianalisa dengan regresi logistik dan dilaporan sebagai nilai odds ratio dengan 95% confidence interval. Semua nilai P dilnilai secara dua arah (two-sided)

Modifikasi terkait efek pengobatan akan dipantau pada setiap kelompok pasien, dan dijelaskan dalam skor NIHSS (2-15, 16-19, atau 20), usia (80 tahun atau < 80 tahun), oklusi dari arteri karotis internal bagian terminus (ya atau tidak), waktu dari onset stroke hingga randomisasi (120 menit atau >120 menit) dan ASPECTS (0-4, 5-7, atau 8-10). Kemaknaan statistik untuk kemungkinan adanya perbedaan efek antara kelompok pengobatan dinilai berdasarkan pola interaksi. Tidak ada penyesuaian untuk berbagai tes yang dibuat. Semua analisa yang dilakukan dengan mengguanakan Stata/SE statistical package, versi 13.1 (StataCorp).Dengan memperkirakan cross-over rate 10%, peneliti memperkirakan bahwa sampel 500 pasien (250 pasien untuk setiap kelompok) akan memberikan kekuatan penelitian hingga 82% dengan tingkat kemaknaan 0.05%, untuk memantau efek pengobatan yang menghasilkan peningkatan absolut hingga 10% dari nilai jumlah pasien dengan skor Rankin modifikasi dari 0-3 pada kelompok intervensi dibandingkan dengan jumlah pada kelompok kontrol.

HASILRandomisasi dan Karakeristik DasarAntara Desember 2010 dan Maret 2014, total 502 pasien akan dirandomisasi di 16 pusat kesehatan Belanda. Dua pasien, dimana walinya menarik persetujuan tertulis setelah dilakukan randomisasi dan dimasukkan ke dalam kelompok kontrol, tidak dapat dimasukkan ke dalam analisis intention-to-treat.Nilai rata-rata usia dari 500 pasien penelitian adalah 65 tahun (berkisar dari 23-96); 292 pasien (58.4%) adalah pria. Faktor resiko untuk outcome yang buruk, faktor resiko klinis stroke, dan aspek untuk dilakukan randomisasi pengobatan didistribusikan secara merata dalam dua kelompok pengobatan (Tabel 1, dan Tabel S1 dalam Supplementary Appendix).

Penilaian Pengobatan dan Penyilangan (Crossovers)Secara total, 233 pasien (46.6%) dimasukkan ke dalam kelompok intervensi dan 267 pasien (53.4%) dimasukkan ke dalam kelompok kontrol. Satu pasien menerima menerima pengobatan intra-arterial setelah dimasukkan ke dalam kelompok kontrol. Pengobatan intra-arterial tidak pernah dilakukan pada 17 pasien (7.3%) yang dimasukkan ke dalam kelompok intervensi (Gambar S1 dalam Supplementary Appendix).

Detail IntervensiTerapi intra-arterial aktual (dengan atau tanpa thrombectomy mekanis) dilakukan pada 196 dari 233 pasien pada kelompok intervensi (84.1%). Pada 88 pasien (37.8%), anestesia umum digunakan. Prosedur revaskularisasi sekunder berkelanjutan (acute cervical carotid stenting) dilakukan pada 30 pasien (12.9%)

Pengobatan mekanis dilakuka pada 195 dari 233 pasien (83.7%). Stent retrievable digunakan pada 190 pasien (81.5%), dan peralatan lainnya digunakan pada 5 pasien (2.1%) (Tabel S2 di Supplementary Appendix). Obat thrombolytoc intra-arterial tambahan diberikan pada 24 pasien (10.3%). Obat thrombolytic intra-arterial digunakan sebagai terapi tunggal pada 1 dari total 233 pasien (0.4%). Tidak ada intervensi yang diberikan pada 37 pasien (15.9%). (Gambar S1. Dalam Supplementary Appendix).

Outcome PrimerData pada outcome primer (skor pada modifikasi skala Rankin) dinyatakan lengkap. Terdapat perpindahan distribusi pada skor outcome primer dalam jenis intervensi yang dipilih. Nilai odds ratio adalah 1.67 (95% confidence interval [CI], 1.21-2.30) (Tabel 2). Perpindahan ke arah outcome yang lebih baik berdasarkan intervensi yang dipilih tergolong konsisten pada semua kategori dalam modifikasi skala Rankin, kecuali untuk kematian (Gambar 1). Perbedaan absolut antara kelompok dengan jumlah pasien yang secara fungsionsl dinyatakan mandiri (skor modifikasi Rankin, 0-2) adalah 13.5% (95% CT, 5.9-21.2) berdasakan intervensi (32.6% vs 19.1%), dengan nilai odds ratio 2.16 (95% CI, 1.39-3.38) (Tabel 2).

Outcome SekunderSemua outcome sekunder terkait data klinis dan radiologi diambil berdasarkan intervensi (Tabel 2, dan Tabel S3 dalam Supplementary Appendix). Skor NIHSS setelah 5-7 hari, rata-rata adalah 2.9 poin (95% CI, 1.5-4.3) lebih rendah pada kelompok intervensi dibandingkan dengan kelompok kontrol.Data terkait rekanalisasi setelah 24 jam, dinilai rata-ratanya pada CTA, dan tersedia untuk 394 pasien. Tidak adanya oklusi sisa pada bagian target lebih sering terjadi pada kelompok intervensi (141 dari 187 pasien [75.4%]) dibandingkan dengan kelompok kontrol (68 dari 207 pasien [32.9%]) (Tabel 2). Data dari volume infarct tersedia pada 298 dari total 500 pasien; perbedaan antara volume pada kedua kelompok (19 ml; 95% CI, 3-34) lebih banyak pada kelompok intervensi (Tabel 2). Reperfusi yang baik (skor modifikasi TICI, 2b atau 3) didapatkan pada 115 dari 196 pasien (58.7%) pada kelompok intervensi (Tabel S4 pada Supplementary Appendix).

KeamananTidak terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok terkait efek samping berat yang terjadi pada saat 90-hari periode follow-up (P = 0.31) (Tabel 3). Namun, 13 dari 233 pasien (5.6%) pada kelompok intervensi mempunyai tanda klinis untuk terjadinya stroke iskemik yang baru pada daerah vaskular otak yang berbeda dalam waktu 90 hari, dimana hanya 1 dari 267 pasien (0.4%) pada kelompok kontrol yang mengalaminya. Tidak terdapat perbedaan bermakna pada tingkat mortalitas pada hari 7, 30, atau 90 setelah follow-up.Prosedur terkait komplikasi yang terjadi dalam kelompok intervensi termasuk embolisasi ke area baru di luar pembuluh darah yang tersumbat terjadi pada 20 dari 233 pasien (8.6%), prosedur terkait diseksi vaskular terjadi pada 4 pasien (1.7%), dan perforasi vaskular terjadi pada 2 pasien (0/9%).

Analisa Sub-KelompokTidak terdapat interaksi bermakna antara kelompok dan efek pengobatan. Efek pengobatan tetap konsisten pada semua kelompok yang dijelaskan, termasuk berdasarkan usia (< 80 tahun atau 80 tahun), skor NIHSS (2-15, 16-19, atau 20), dan ASPECT (0-4, 5-7, ATAU 8-10) (Gambar S2 dalam Supplementary Appendix). Nilai yang menghitung efek pengobatan pada kelompok dengan ASPECT berkisar dari 0-4 sangat mendekati suatu kesatuan namun masih dengan confidence interval yang terlalu luas (odds ratio, 1.09; 95% CI, 0.14-8.46).

PEMBAHASANHasil penelitian ini menunjukkan bahwa pasien dengan stroke iskemik akut yang disebabkan oklusi arteri proksimal intrakranial pada sirkulasi anterior mempunyai keuntungan terkait pemulihan fungsional ketika pemberian pengobatan intra-arterial diberikan dalam waktu 6 jam setelah onset stroke. Pengobatan ini akan menyebabkan peningkatan bermakna terkait kemandirian fungsional dalam kehidupan sehari-hari selama 3 bulan, tanpa peningkatan angka mortalitas.Penemuan dalam penelitian ini memperjelas masalah dari penelitian kontrol randomisasi sebelumnya, yang gagal menunjukkan keuntungan pada pengobatan intra-arterial.Sekitar 90% pasien pada setiap kelompok pengobatan MR CLEAN menerima alteplase intravena, sehingga membuat penelitian cohort ini serupa dengan penelitian Interventional Management of Stroke (IMS) III, dimana dilakukan pemberian alteplase intravena dibandingkan dengan pemberian alteplase intravena plus pengobatan intra-arterial. Namun, dalam penelitian IMS III, pasien dimasukkan dan dirandomisasi dalam waktu 40 menit setelah diberikan alteplase intravena.Hal ini dapat menyebabkan masuknya pasien yang menunjukkan respon lebih baik terhadap alteplase intravena dibandingkan MR CLEAN, dimana waktu median dari awal pemberian alteplase intravena hingga randomisasi diperimbangkan lebih panjang dibandingkan waktu maksimal dalam penelitian IMS III. Hal ini juga menunjukkan bahwa pengobatan intra-arterial tidak dipengaruhi oleh riwayat alamiah dari stroke iskemik akut dimana tidak adanya oklusi arteri proksimal. Tidak seperti penelitian IMS III dan penelitian Local versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke (SYNTHESIS Expansion), MR CLEAN membutuhkan bukti gambaran radiologis terjadinya oklusi intrakranial untuk keabsahan penelitian. Ketika penelitian IMS III dirancang, ketersediaan CTA masih sangat terbatas, dan adanya oklusi arteri proksimal masih belum dapat dipastikan pada sub-kelompok pasien dalam penelitian ini (47% populasi penelitian).

Penelitian ini diuntungkan dengan ketersediaan stent yang meluas, dimana alat ini digunakan pada 82% pasien di kelompok intervensi. Alat yang digunakan ini terbukti menunjukkan efek revaskularisasi dan outcome klinis yang lebih superior dibandingkan alat Merci generasi pertama. Penelitian sebelumnya sudah dikritik karena pemeriksa seharusnya boleh mengobati pasien di luar penelitian. Hal ini digambarkan pada tingkat pengambilan pasien yang sedikit pada penelitian IMS III dan peMechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy (MR RESCUE), dengn tingkat perekrutan rata-rata yaitu 1-2 pasien/pusat kesehatan/tahun. Sebaliknya, semua pusat stroke di Belanda yang menyediakan pengobatan intra-arterial pada saat MR CLEAN dilakukan juga mengikuti penelitian, dan dari tahun 2013 ke atas, bantuan dari perusahaan asuransi juga dibutuhkan untuk penelitian.Penelitian ini mempunyai beberapa keterbatasan. Pertama, randomisasi yang dilakukan tidak seimbang, sehingga pasien pada kelompok kontrol lebih banyak dibandingkan kelompok intervensi. Ketidakseimbangan ini menyebabkan ukuran blok yang luas dan proses stratifikasi multiple. Kedua, tingkat reperfusi dalam MR CLEAN (skor modifikasi TICI dari 2b atau 3, 58.7%) realtif lebih rendah dibandingkan tingkat pada serial kasus sebelumnya, dimana angkanya 80% atau lebih tinggi lagi. Namun, tingkat skor modifikasi TICI 2b atau 3 pada penelitian IMS III erkisar 23044% tergantung pada lokasi terjadinya oklusi. Dua penelitian fase 2 dengan menggunakan stent yang dipublikasikan, menunjukkan tingkat reperfusi hingga 61% dan 86%, namun tingkat reperfusi ini berdasarkan nilai akhir dari skor modifikasi TICI 2a-3 dan skor Thrombolysis in Myocadial Ischemia 2-3. Perbedaan antara skor modifikasi TICI 2a dan skor 2b atau 3 sangat sulit ketika gambar radiologi DSA lateral tidak tersedia. Hal ini dipalikasikan pada 15 pasien dalam MR CLEAN yang mendapatkan skor modifikasi TICI 2a. Hal ini juga dapat menyebabkan tingkat reperfusi aktual pada pasien dengan skor modifikasi TICI 2b atau 3.Ketiga, walaupun hasil penelitian menunjukkan hasil positif, hampir 9% pasien pada kelompok intervensi mengalami embolisasi ke bagian vaskularisai baru berdasrkan DSA. Total 30 pasien (13%) dimasukkan untuk pengobatan intra-arterial disertai dengan prosedur revaskularisasi sekunder (acute cervical carotid stenting), dan kompleksitas ini butuh dipertimbangkan ketika dilakukan intepretasi hasil penelitian.Keempat, jumlah pasien yang tergolong rendah pada kelompok kontrol yang mempunyai skor modifikasi Rankin 0-2 pada hari 90 penilaian follow-up. Hal ini dapat dijelaskan berdasarkan kriteria inklusi, yang membiarkan kontraindikasi pemberian alteplase intravena, nonrespon terhadap alteplase intravena, octogenarians dan nonagearians, dan pasien dengan diseksi pada oklusi arteri carotis internal ekstrakranial. Jika digabungkan, hal ini akan menyebabkan populasi dengan prognosis relatif buruk. Hasil penelitian ini sepenuhnya menguntungkan secara luas.Akhirnya, walaupun outcome penilaian ini bersifat blinded (buta), pasien yang mengetahui penilaian kelompok pengobatan, dan yang terlibat terkait pendapat mereka dala kondisi fungsional dan kesehatan juga dimasukkan. Namun, skor modifikasi Rankin di hari 90 didasari oleh penliaian pada peninjau yang tidak mengetahui sistem kelompok pengobatan, untuk menghindari bias dari penilaian, dan penilaian neuro-imaging juga akan disamarkan dan dicocokan dengan temuan yang ada.Sebagai kesimpulan, peneliti menyatakan bahwa pengobatan intra-arterial pada pasien dengan stroke iskemia akut yang disebabkan oklusi proksimal intrakranial di sirkulasi anterior terbukti efektif dan aman jika diberikan dalam waktu 6 jam setelah onset stroke.