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KUNDI M, FRIEDRICH F, FRIEDRICH FLHormonersatztherapie und Mammakarzinomrisiko - zur

Interpretation epidemiologischer Evidenz

Journal für Menopause 2004; 11 (1) (Ausgabe für Österreich)8-18

Journal für Menopause 2004; 11 (1) (Ausgabe für Schweiz), 12-22Journal für Menopause 2004; 11 (1) (Ausgabe für Deutschland)

8-18

8 J. MENOPAUSE 1/2004

Die Hormonersatztherapie (HRT) in ihren unterschied-lichen Anwendungsformen gehört zum Standard-

repertoire der Therapie peri- und postmenopausalerBeschwerden. In den letzten Jahren und insbesondere seitBekanntwerden des Abbruchs der WHI-Studie (Women’sHealth Initiative) [1–3] herrscht große Verunsicherung beivielen Patientinnen, aber auch in weiten Kreisen derÄrzteschaft. Nach der kürzlich erfolgten Veröffentlichungder Ergebnisse der britischen Million Women Study (MWS)[4] dürfte diese Verunsicherung noch weiter zunehmen.Sie ist wohl einerseits auf die früher weitverbreitete Mei-nung zurückzuführen, die HRT wäre geradezu eine Pana-cea der Gesundheit für die Frau im 6. und 7. Lebensjahr-zehnt, eine Position, die angesichts der Datenlage unrett-bar in Bedrängnis kommt, und andererseits auf die verwir-rende, verkürzte und oft laienhafte Berichterstattung zuden verschiedenen Studien. Teilweise mag sie auch mitProblemen der Interpretation epidemiologischer Untersu-chungen zusammenhängen. In den folgenden Abschnittensoll deshalb einerseits ein kurzes Resümee epidemiologi-scher Studiendesigns, deren Vor- und Nachteile sowie de-ren Interpretation gegeben werden, andererseits sollen imÜberblick die Studien bzgl. des Mammakarzinomrisikosbei HRT referiert werden.

Grundsätzlich muß man zwischen therapeutischer undprophylaktischer Anwendung unterscheiden. Währendbei therapeutischen Anwendungen ein gewisses Risikogegenüber dem Nutzen in Kauf genommen werden kann,ist die prophylaktische Anwendung im allgemeinen nurdann gerechtfertigt, wenn das Risiko vernachlässigbarklein ist, jedenfalls aber gegenüber der Wahrscheinlichkeiteiner künftigen Erkrankung bzw. deren Schwere in denHintergrund tritt. Man sieht das sofort ein, wenn man etwa

eine Impfung betrachtet, die in der gleichen Häufigkeit,wie sie in einer ungeimpften Population aufträte, zu derErkrankung, vor der sie schützen soll, führt. Die kontrol-lierten Studien sind der Frage nach der allgemeinenEmpfehlbarkeit, also der prophylaktischen Anwendung,der HRT gewidmet. Was das für die Interpretation bedeu-tet, wird weiter unten ausgeführt.

Es wird daraus klar werden, daß eine generelle Empfeh-lung der HRT nicht dem Stand der Wissenschaft entspricht.Bei uns ist aber eine solche generelle Empfehlung nichtumgesetzt worden, die präventive Indikation zur Verhü-tung koronarer Herzkrankheiten (KHK) ist bei uns nicht zu-gelassen, und seit langem wurde unter Abwägung des Fürund Wider im konkreten Einzelfall eine jeweils angemes-sen scheinende Therapie gewählt. Allerdings zeigen dieVerschreibungshäufigkeiten entsprechender Präparate,daß die Anwendung umfangreicher sein dürfte, als nachden Indikationen zu erwarten wäre. Deswegen will dieserBeitrag auch an die regelmäßige Überprüfung der Indika-tion erinnern und zu einem kritischen Abwägen im Einzel-fall anregen. Durch die nun vorliegende Evidenz ist dieseAbwägung vielleicht etwas schwieriger geworden, aber siekann nun auch auf mehr Fakten gestützt und deshalb eherkonform einer evidenzbasierten Medizin abgewickelt wer-den.

Epidemiologische Studiendesigns

In der Diskussion um Resultate epidemiologischer Studienwird man oft Aussagen hören, die mit den Worten „Nachmeiner (klinischen) Erfahrung ...“ beginnen. Obwohl dieeigene klinische Erfahrung einen unschätzbaren Funduspraktischen Anwendungswissens beinhaltet, muß sie im

Aus dem 1Institut für Umwelthygiene, Medizinische Universität Wien und dem 2IMH-Institut für moderne Frauenheilkunde, Baden, SchweizKorrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Michael Kundi, Institut für Umwelthygiene, A-1095 Wien, Kinderspitalgasse 15;E-Mail: michael.kundi@univie.ac.at

Hormonersatztherapie und Mammakarzinomrisiko –zur Interpretation epidemiologischer Evidenz

M. Kundi1, Fabian Friedrich2, Florian Friedrich2

Die günstige Beeinflussung peri- und postmenopausaler Beschwerden durch Estrogen- und Hormonersatztherapie (ERT und HRT) ist unumstritten.Die faktische Ausweitung der Indikation in den letzten Jahrzehnten auf die Prävention osteoporotischer Frakturen und koronarer Herzkrankheitenbedarf aber einer kritischen Prüfung. Der Einsatz zur Prävention und die Frage der allgemeinen Empfehlbarkeit einer Hormonsubstitution in derPostmenopause waren Gegenstand groß angelegter kontrollierter Interventionsstudien. Darüber hinaus liegt eine große Zahl von Beobachtungsstu-dien zur Frage des Brustkrebsrisikos bei Anwendung einer HRT vor. Die Kontroversen um diese Studien machen deutlich, daß eine tiefere Befassungmit den Möglichkeiten und Grenzen epidemiologischer Untersuchungen notwendig ist, um zu einer evidenzbasierten Schlußfolgerung zu gelangen.Aus den vorliegenden Befunden ergibt sich, daß die HRT zur Prävention koronarer Herzkrankheiten nicht geeignet ist. Darüber hinaus spricht dieEvidenz klar für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei HRT, insbesondere wenn diese langjährig durchgeführt wird. Die Anwendung der HRT bedarfdeshalb in jedem Einzelfall einer kritischen Abwägung des Nutzens und des Risikos.

Schlüsselwörter: Brustkrebs, Hormonersatztherapie, Indikation, Anwendungsempfehlungen

Hormone-Replacement Therapy and the Risk of Breast Carcinoma – Interpretation of Epidemiological Evidence. The positive influence of estrogen-and hormone-replacement therapy (ERT and HRT) in peri- and postmenopausal complaints is undisputed. The factual expansion of the indicationswithin the last decades for the prevention of osteoporotic fractures and coronary heart diseases, however, needs a critical re-evaluation. The preventiveapplication and the question of a general recommendation of hormone substitution in the post-menopause were subject of large-scale controlledintervention studies. Additionally, there exists a great number of observational studies about breast cancer risk associated with application of HRT. Thecontroversies around these studies clearly indicate that a closer revision of the possibilities and limitations of epidemiologic investigations is necessaryin order to draw conclusions based on evidence. The present findings demonstrate that HRT is not suitable for the prevention of coronary heartdiseases. In addition, the evidence clearly indicates an increase in the risk of breast cancer by HRT, particularly if administered for many years.Therefore, the administration of HRT requires a critical evaluation of the benefits and risks in every individual case. J Menopause 2004; 11 (1): 8–18.

Key words: breast neoplasmas, hormone-replacement therapy, indication, recommendations

For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.

9J. MENOPAUSE 1/2004

allgemeinen gegenüber epidemiologischen Befunden inden Hintergrund treten. Der Grund dafür liegt in zweiAspekten: Der erste betrifft den Erfahrungsumfang – in denmeisten Fällen reicht die bloße Quantität möglicher indi-vidueller Erfahrung bei weitem nicht an jene heran, die inepidemiologischen Studien kondensiert wird–, der zweitebetrifft das Zustandekommen und die Dokumentation derErfahrung – während im klinischen Alltag die Patienten, andenen die Erfahrung gewonnen wird, meist keine reprä-sentative Auswahl darstellen, die Dokumentation oft lük-kenhaft ist und insbesondere die Nachbeobachtung nichtkonsequent genug durchgeführt werden kann, wird beiepidemiologischen Studien, zumindest in solchen mit ex-perimentellem Charakter (siehe weiter unten), versucht,Auswahl der Patienten, Therapie und Dokumentation weit-gehend zu kontrollieren. Deshalb muß, unabhängig vonder persönlichen Erfahrung, bei jeder klinischen Entschei-dung, die evidenzbasiert sein soll, die durch kontrollierteklinische und epidemiologische Studien kompilierte Erfah-rung mitberücksichtigt werden. Das kann jedoch nur ge-lingen, wenn die aus solchen Studien ableitbaren Schluß-folgerungen klar sind.

Es muß an dieser Stelle auch hervorgehoben werden,daß die Kritiker einer solchen evidenzbasierten Medizin(EBM) überwiegend ein Zerrbild der EBM angreifen, dennnach den Regeln der EBM müssen die Ergebnisse der auswissenschaftlichen Untersuchungen aggregierten Evidenzunter Berücksichtigung der klinischen Erfahrung indivi-duell überprüft werden, wobei u. a. Nebenwirkungen,Therapiebelastungen und die Wünsche des Patienten be-achtet werden müssen [5]. Es kann keine Rede davon sein,daß EBM den behandelnden Arzt entmündigt. Sie betontnur, was ohnehin klar sein sollte, nämlich daß jede klini-sche Entscheidung einer rationalen Begründung bedarf.

Einem weitverbreiteten Irrtum zufolge liefern dieReviews der EBM, wie etwa die „Cochrane Bibliothek“,den Succus dessen, was als „bewiesene“ Wirkung einertherapeutischen Maßnahme angesehen werden kann. Inder Erfahrungswissenschaft ist jedoch der Beweis einerHypothese grundsätzlich nicht möglich. Die angesproche-nen Übersichten geben lediglich die zum jeweiligen Zeit-punkt beste verfügbare Evidenz wieder. Ein Irrtum istimmer möglich. Dieser kann auf systematische Fehler zu-rückgehen oder auf probabilistische Wirkungen. Der Vor-teil der evidenzbasierten Vorgangsweise liegt darin, daßdie möglichen Zufallsfehler in ihrer Größenordnung quan-tifiziert werden können.

Tabelle 1 listet die wichtigsten Typen epidemiologi-scher Studien auf. Obwohl randomisierte, placebokontrol-lierte Prospektivstudien (randomized controlled trials,RCTs) am ehesten geeignet sind, die Wirksamkeit einertherapeutischen Maßnahme zu prüfen, darf man die Aus-sagekraft klinischer Beobachtungsstudien nicht unter-schätzen. Oft sind es gerade Beobachtungsstudien, dieden Anlaß für RCTs bieten, weil ein bisher unbekannteroder nicht ausreichend belegter klinischer Befund darausabgeleitet wird. Im konkreten Fall waren es die Daten ausBeobachtungsstudien, die scheinbar eine primär- und so-gar sekundärpräventive Rolle der HRT für koronare Herz-krankheiten belegten, die Anlaß zu den beiden größtenRCTs, die bisher in diesem Bereich durchgeführt wurden,gaben: die Women’s Health Initiative (WHI)-Studie [1–3]und die Heart Estrogen/Progestin Replacement Study(HERS) [6, 7]. Beide Studien prüften (mit jeweils unter-schiedlichen Zielgruppen), ob bei einer generellen Emp-fehlung einer bestimmten Kombinationstherapie (0,625 mgCEE + 2,5 mg MPA/Tag) für die jeweilige Zielgruppe derNutzen das Risiko (erheblich) übersteigt. Die Endpunkte

der beiden Studien waren etwas unterschiedlich, sieschlossen aber gefäßassoziierte Erkrankungen (MCI, zere-brale Insulte, Thromboembolie etc.), Mammakarzinome,Kolorektalkarzinome und Frakturen ein. Die Therapieperimenopausaler Beschwerden war nicht Gegenstanddieser Untersuchungen.

Die epidemiologischen Studiendesigns kann man indrei Gruppen einteilen: in ökologische, Beobachtungs- undkontrollierte Studien. Bei den ökologischen Studien (alswichtigste Vertreterin wird in Tabelle 1 die populations-basierte Querschnittsstudie angeführt) ist die Untersu-chungseinheit nicht der individuelle Patient, sondern eineganze Population. Querschnittsuntersuchungen sind be-sonders gut geeignet, rasch Auskunft über eine möglicheBeteiligung einer verbreiteten Therapie an der Morbiditätoder Mortalität einer Population zu geben. Wegen des so-genannten „ökologischen Bias“, sind solche Untersuchun-gen jedoch selten geworden. Tatsächlich kann es in denuntersuchten Populationen (z. B. Bundesländer) Unter-schiede in der medizinischen Versorgung, im Zugang zumedizinischen Einrichtungen usw. geben, die sowohl dieVerbreitung des untersuchten Faktors (z. B. der HRT) alsauch die Mortalität und Morbidität beeinflussen. Da indiesen Untersuchungen nur Raten gegenübergestellt wer-den (z. B. die Rate an Verordnungen von HRT gegenüberder Mammakarzinominzidenz), können sie keinen kausa-len Zusammenhang begründen (es wäre z. B. im Prinzipmöglich, daß trotz einer hohen Korrelation zwischen denuntersuchten Raten das erhöhte Risiko ausschließlich aufjenen Teil der Population zurückgeht, der die HRT nichtanwendet). Bei den übrigen Studiendesigns ist die Unter-suchungseinheit zwar die einzelne Person, die Aussagender Studien beziehen sich aber immer auf die Population,aus der die Stichprobe gezogen wurde. Das ist bei der An-wendung von Ergebnissen epidemiologischer (wie übri-gens auch aller anderen patientenbezogenen Untersu-chungen) zu berücksichtigen.

Zu den Beobachtungsstudien zählt man alle übrigen inTabelle 1 angeführten Studientypen außer die kontrollierteTherapiestudie. Diesen Studientypen ist gemeinsam, daßder Untersucher die Wahl der Therapie nicht beeinflußt.Diese Entscheidung wird bzw. wurde von den Frauen undden behandelnden Ärzten getroffen und liegt dem Unter-sucher als Faktum vor. Es ist klar, daß solche Untersuchun-gen eine Reihe von Problemen in sich bergen. Die Ent-scheidung für eine bestimmte Therapie hängt vonverschiedenen Faktoren ab, die mit den Befunden des Pati-enten, dessen Wünschen und der jeweiligen Sichtweisedes Arztes verknüpft sind. Es ist möglich, daß diese Fak-toren mit den Endpunkten der Untersuchung zusammen-hängen. Ist das der Fall, spricht man von konfundierendenoder Störfaktoren. Zum Beispiel könnten Frauen, die eineHRT wünschen und sie auch anwenden, einer höherensozioökonomischen Schicht angehören, eine ausgepräg-tere Selbstbeobachtung und ein eher präventionsorien-tiertes Gesundheitsverhalten aufweisen. Es ist nicht aus-geschlossen, daß diese Frauen dann auch weniger primäreRisikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben[8]. Eine andere Form von Störvariablen kann durchBegleitmaßnahmen der Therapie hervorgerufen werden.So könnte z. B. durch das bekannte Thromboembolie-risiko bei HRT die verbesserte angiologische Überwa-chung Vorteile bieten, die nur indirekt der HRT zugerech-net werden können.

Im Unterschied zu unkontrollierten Interventionsstu-dien ist bei retrospektiven Kohortenstudien zwar nicht dieAuswahl der Therapie, jedoch die der Studienteilnehmerin der Hand des Untersuchers. Dieser kann dabei unter

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Berücksichtigung relevanter Störvariablen eine Ausgewo-genheit der Verteilung bestimmter Merkmale der Teilneh-mer in den jeweiligen Studienzweigen erreichen.

Bei den Fall-Kontroll-Studien liegen die Ein- und Aus-schlußkriterien für die Patientinnen ebenfalls in der Handder Untersucher. Im Unterschied zu den Kohortenstudienist der Ausgangspunkt dieser Studien aber das Vorliegender interessierenden Erkrankung, also z. B. das Mamma-karzinom oder eine Thromboembolie. Es werden Patien-tinnen mit den relevanten Diagnosen ausgewählt (sofernsie die übrigen Kriterien erfüllen und ihr Einverständniserklären), und jedem dieser „Fälle“ wird eine oder mehre-re Kontrollen zugeordnet. Diese Zuordnung kann indivi-duell sein, d. h. jedem Fall wird nach bestimmten Merk-malen (z. B. Alter, Risikofaktoren) eine oder mehrereKontrollpatientinnen ohne die in Frage stehende Erkran-kung zugeordnet; die Zuordnung kann aber auch nachHäufigkeit erfolgen, d. h., es werden Kontrollpatientinnengewählt, die gruppenweise betrachtet die gleiche Vertei-lung der relevanten Merkmale aufweisen wie die Fälle.Diese individual- bzw. frequency-matching genannten

Verfahren erlauben eine Aussage, die unabhängig vonbekannten Störgrößen ist, sofern diese Merkmale bei derAuswertung berücksichtigt werden. Ein bedeutsamerUnterschied liegt aber im Patientenpool, auf den man beider Auswahl der Kontrollen zurückgreift. Meist wird ausKonvenienzgründen eine spitalsbasierte Kontrollpopula-tion gewählt (das sind Patientinnen, die stationär oder am-bulant wegen nicht mit dem interessierenden Faktor, hierder HRT, assoziierten Erkrankungen mit dem Spital in Kon-takt treten). Das hat gegenüber einer populationsbasiertenWahl den gravierenden Nachteil, daß Spitalspatientinnenim allgemeinen nicht als eine Zufallsauswahl aus derPopulation von Frauen einer bestimmten Region angese-hen werden können. Darüber hinaus ist immer zweifel-haft, ob nicht auch Erkrankungen, die die Grundlage derAuswahl der Kontrollen bildeten, mit der HRT assoziiertsind. In den meisten Fällen wird aber der Fehler, der durchspitalsbasierte Kontrollen entsteht, in Richtung einerUnterschätzung des Risikos der HRT liegen.

Eine besondere Stellung nehmen sogenannte „gene-stete“ Fall-Kontroll-Studien ein. Bei diesen Studien erfolgt

Tabelle 1: Epidemiologische Untersuchungsmethoden in der Reihenfolge ihrer Aussagekraft im Hinblick auf die Ursächlichkeit einer Risikobedingung

Methode Beschreibung Beispiel Vorteile Nachteile Risikoschätzer

Populationsbasierte Untersuchung der Untersuchung der • Ergebnis sofort • Keine Aussage über 1+b/a*Querschnittstudie Inzidenz in Popula- Brustkrebsinzidenz ermittelbar Kausalzusammen-

tionen mit unter- in Ländern mit unter- • Keine Intervention hang möglichschiedlicher Häufig- schiedlicher Häufig- notwendig • Stark verfälschbarkeit eines Merkmals keit des Einsatzes durch Unterschiede in

von HRT der Verteilung anderer Risikofaktoren

Unkontrollierte Untersuchung der Vergleich von Gruppen • Schnell durchführbar • Faktoren, die für die InzidenzverhältnisInterventionsstudie Inzidenz in Gruppen von Patientinnen mit • Keine Beeinflussung Therapiewahl entschei-

mit unterschiedlicher und ohne HRT bzgl. der Therapiewahl dend sind, können dieBehandlung Auftreten von KHK Zielgröße beeinflussen

Fall-Kontroll-Studie Retrospektive Unter- Untersuchung von • Geringerer Zeitauf- • Latenzproblem Odds-Ratio– spitalsbasiert suchung von hospitali- Brustkrebspatientinnen wand • Recall-Fehler möglich

sierten Patienten und und Kontrollen hinsicht- • Gute Befundqualität • Repräsentativität vonKontrollen lich früherer HRT erreichbar Spitalspatienten fraglich

• Geringere Stichpro- • Kausalzusammenhang bengröße fraglich

Fall-Kontroll-Studie Retrospektive Unter- Untersuchung von • Mittlerer Zeitauf- • Latenzproblem Odds-Ratio– populationsbasiert suchung von Fällen Brustkrebsfällen und wand • Recall-Fehler möglich

und Kontrollen, die Kontrollen bzgl. • Geringere Stichpro- • Kausalzusammenhangaus Registern gezogen früherer HRT bengröße fraglichwerden

Genestete Untersuchung von Untersuchung von • Geringerer Zeitauf- • Setzt gut untersuchte Odds-RatioFall-Kontroll-Studie Fällen und Kontrollen Brustkrebsfällen und wand Kohorte voraus

innerhalb einer Kohorte Kontrollen innerhalb • Gute Befundqualitäteiner Kohorte von • Geringere Stichpro-Krankenschwestern bengröße

• Verzerrungen oft auszuschließen

Retrospektive Die Inzidenz wird in Untersuchung der • Geringer Zeitaufwand • Setzt voraus, daß InzidenzverhältnisKohortenstudie Kohorten ermittelt, die KHK-Inzidenz bei • Kausalzusammenhang Therapiekohorten

sich zu einem in der einer Kohorte mit eher ermittelbar existierenVergangenheit liegen- früher durchgeführterden Zeitpunkt bzgl. HRT und Kontrolleneines Faktors unter-schieden haben

Kohortenstudie Prospektive Unter- Nachverfolgung von • Kausalzusammenhang • Lange Zeitdauer Inzidenzverhältnissuchung gegebener HRT- und Nicht-HRT- prinzipiell ermittelbar • Änderungen in denKohorten bzgl. der Patientinnen bzgl. des • Zeitliche Entwicklung kausalen FaktorenInzidenz Auftretens von KHK und Latenz können über die Zeit

untersucht werden

Kontrollierte Randomisierte Randomisierung in • Einzige Methode, mit • Lange Zeitdauer InzidenzverhältnisTherapiestudie Gruppen werden HRT und Placebo und der Kausalzusammen- • Großer Aufwand (Hazard-Ratio)

prospektiv im Hin- Nachbeobachtung hang geklärt werden • Ethische Problemeblick auf die Inzidenz bzgl. Mammakarzinom kannuntersucht

* Im Fall einer linearen Beziehung mit a = y-Achsenabschnitt und b = Anstieg

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eine gewöhnliche Fall-Kontroll-Studie innerhalb einer grö-ßeren untersuchten Kohorte. Das hat den ungeheuren Vor-teil, daß über die Kohorte viele relevante Tatsachen be-kannt sind, die nicht erst durch spezielle Untersuchung imRahmen der Fall-Kontroll-Studie ermittelt werden müssen.Dadurch fällt einer der wesentlichsten Nachteile der Fall-Kontroll-Studie, nämlich die Wirkung eines möglichenAntwort- bzw. Erinnerungsfehlers (Response- bzw. Recall-bias), weg.

Kohortenstudien, d. s. Studien, bei denen der unter-suchte Faktor (z. B. die HRT) als Ausgangspunkt dient, unddie Patientinnen ab dem Beginn der Therapie (bzw. demZeitpunkt der Rekrutierung) weiterverfolgt werden, imHinblick darauf, ob sie die interessierende(n) Erkran-kung(en) entwickeln oder nicht, ermöglichen es, die Inzi-denz in Abhängigkeit von der HRT zu ermitteln. Der ein-zige, aber entscheidende Unterschied zu kontrolliertenrandomisierten Studien (RCTs) liegt darin, daß die Anwen-dung oder Nichtanwendung der HRT nur beobachtet, abernicht beeinflußt wird. Es wird oft der Fehler gemacht, dieInzidenz aus den berichteten Krankheitsfällen, der Beob-achtungsdauer und der Kohortengröße zu ermitteln. Dasist nur dann erlaubt, wenn alle Patientinnen auf einmalrekrutiert wurden. In den publizierten Studien wurde je-doch oft über einen Zeitraum von mehreren Jahren rekru-tiert und deswegen würde eine solche Vorgangsweise zueiner gravierenden Unterschätzung der Inzidenz führen.Die relevante Bezugsgröße in diesen Studien ist die akku-mulierte Zahl von Personenjahren. Bei Kohortenstudienwird die Inzidenz als Inzidenzrate (d. h. bezogen auf Per-sonenjahre) angegeben, während man die Inzidenz in derPopulation meist als Inzidenzproportion (d. h. bezogenauf die Anzahl der Personen) angibt.

Der Effektschätzer der HRT in Kohortenstudien ist dasInzidenzverhältnis (Rate Ratio), auch relatives Risiko ge-nannt. Es drückt aus, um das wievielfache die Inzidenz inder HRT-Gruppe größer oder kleiner ist als in der Kontroll-gruppe ohne HRT. Wie in anderen Bereichen der Statistiksagt aber ein Punktschätzer allein noch wenig aus. Er mußdurch eine Angabe seiner Streuung oder durch ein Konfi-denzintervall ergänzt werden. Ein Inzidenzverhältnis von2 mit einem 95%igen Konfidenzintervall von 0,5–8 zeigt,daß die Studie weder eine protektive Wirkung von demAusmaß einer Reduzierung der Inzidenz auf die Hälfte,noch eine Schadwirkung im Ausmaß einer Erhöhung derInzidenz um das Achtfache mit ausreichender statistischerSicherheit ausschließen kann. Demgegenüber sagt eineStudie mit einem Inzidenzverhältnis von 2 und einemKonfidenzintervall von 1,7–2,4 aus, daß mit ausreichen-der statistischer Sicherheit die Inzidenz bei HRT erhöht ist,weil der Punkt der Inzidenzgleichheit (relatives Risikogleich 1) deutlich außerhalb des Konfidenzintervalls liegt.Obwohl die Schätzer des relativen Risikos in beiden Fällengleich sind, sind dennoch die Aussagen vollkommen ver-schieden. Der Grund liegt darin, daß das erste Beispieleiner Studie entspricht, die keine angemessene Power(Mächtigkeit) aufweist (die Studie ist „zu klein“), währenddie andere hinsichtlich der Mächtigkeit ausreicht, um einRisiko der genannten Größenordnung nachzuweisen. Umeine Abschätzung des für die Praxis relevanten Risikos zuermöglichen, ist über die Angabe des relativen Risikos hin-aus eine Berechnung der zu erwartenden zusätzlichenErkrankungen (oder Todesfälle) in der Population hilfreich.Dies scheitert aber oft an der begrenzten Fallzahl und derbeschränkten Beobachtungsdauer in den Untersuchun-gen. Als Alternative ist aber immer die (jährliche) Inzidenzbei den Fällen und Kontrollen innerhalb relevanter Alters-kohorten anzugeben.

Bei Fall-Kontroll-Studien kann wegen der Tatsache,daß hier die bereits eingetretene Erkrankung Ausgangs-punkt ist, deren Inzidenz nicht berechnet werden. Deshalbist es auch nicht möglich, das Inzidenzverhältnis als relati-ves Risiko zu berechnen. Statt dessen wird die sogenannteOdds-Ratio berechnet. Die Odds sind das Verhältnis derHäufigkeit der Patienten mit dem untersuchten Faktor(z. B. der HRT) zur Häufigkeit derer ohne den Faktor. DieOdds-Ratio ist das Verhältnis der Odds bei den Fällen zuden Odds bei den Kontrollen. Die Odds-Ratio ist unter derVoraussetzung, daß die Inzidenz niedrig ist, also jedenfallsbei allen Karzinomen, eine Schätzung des Inzidenzver-hältnisses. Genauso wie bei Kohortenstudien ist auch beiFall-Kontroll-Studien die Angabe des Konfidenzintervallsoder der Streuung der Odds-Ratio erforderlich. Die Inter-pretation der Odds-Ratio entspricht der des Inzidenzver-hältnisses.

Bei der kontrollierten Interventionsstudie (randomisedcontrolled trial, RCT) werden Patientinnen, welche gemäßden Ein- und Ausschlußkriterien geeignet sind und ihr Ein-verständnis zur Teilnahme geben, in die Arme der Studienach Zufall zugeordnet. Die Patientin bekommt dann einPräparat, von dem sie nicht weiß, welches es ist (Einfach-blindstudie). Wenn auch der Arzt nicht weiß, um welchesPräparat es sich handelt, spricht man von Doppelblind-studie. Ist eines der Präparate ein Placebo, nennt man dieStudie placebokontrolliert. Aus ethischen Gründen ist aberin den letzten Jahren vermehrt von diesem Design abgewi-chen worden, und nicht ein Placebo, sondern eine Stan-dardtherapie als Vergleich herangezogen worden. Die hierzu besprechenden Studien sind jedoch placebokontrol-liert, weswegen auf die anderen Varianten (sogenannteÄquivalenzstudien) nicht eingegangen wird. Die weitereVorgangsweise entspricht im wesentlichen jener beiKohortenstudien. Das Inzidenzverhältnis nennt man beiden kontrollierten Studien Hazard-Ratio. Ein besonderesProblem stellen die Selektion der Patientinnen und dieDrop-out-Rate dar. Aufgrund von medizinischen Proble-men (sowohl bei der Anwendung des Placebos wie desVerums) ist es häufig notwendig, die Therapie abzubre-chen, zu entblinden oder andere Maßnahmen zu setzen,die mit den Studienzielen unvereinbar, aber aus ethischenGründen unerläßlich sind. Daran ist vielfach (und unbe-rechtigt) Kritik geübt worden. Es sei an dieser Stelle ange-merkt, daß diese Probleme keinen Anlaß geben können,zu vermuten, daß etwa ein berichtetes Risiko der HRTüberschätzt wurde. Im Gegenteil: Sie können nur zu einerUnterschätzung führen! Der Grund dafür liegt darin, daßes sich bei den aus diesen Problemen folgenden Therapie-änderungen um Spezialfälle des sogenannten Fehlklassifi-kationsfehlers handelt, der immer zu einer Reduktion desEffektschätzers in Richtung der Nullhypothese führt.Grundsätzlich sind nur RCTs als feldexperimentelle Stu-dien geeignet, Aussagen über Kausalzusammenhänge zubegründen, weshalb sie, trotz des großen Aufwands undder ethischen Probleme, noch immer den Goldstandarddarstellen. In der Zukunft werden aber vielleicht RCTsohne Placebokontrolle die bisherige Praxis ablösen.

Fehlerquellen

Wir haben in den bisherigen Ausführungen mehrfach aufFehlerquellen epidemiologischer Studien hingewiesen.Die wichtigsten dieser Fehlerquellen wollen wir in der fol-genden Übersicht kurz besprechen:• Selektionsfehler (selection bias): Selektionseinflüsse

sind in allen Studientypen unvermeidbar. Die Patientenkönnen zur Teilnahme nicht gezwungen werden, im

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Gegenteil, die ethischen Grundsätze schreiben eininformiertes Einverständnis vor. Aber auch bei Studien-typen, bei denen ein solches Einverständnis nicht spe-ziell erfolgen muß (Querschnittsuntersuchungen, gene-stete Fall-Kontroll-Studien, retrospektive Kohortenstu-dien), erfolgt eine Selektion. Die Selektion geht dabeiin der Regel auf nur zum Teil bekannte Faktoren zu-rück. Dabei spielen die Selbstselektion durch die Wahlder Patientin für eine bestimmte Therapie, die Selek-tion in eine bestimmte Region usw. eine große Rolle.Bei Studien, die etwa im Rahmen einer Vorsorgeaktiondurchgeführt werden, also Teil einer größeren Maß-nahme darstellen, ist ebenfalls die individuelle Ent-scheidung, an dieser Aktion teilzunehmen, ein Selek-tionsfaktor. Ob solche Selektionseinflüsse zu einemSelektionsfehler führen können, muß in jedem Einzel-fall speziell geprüft werden. Der Fehler kann in beideRichtungen gehen, also sowohl in Richtung der Null-als auch der Alternativhypothese. Es sollten möglichstviele Merkmale der Verweigerer erhoben und unter-sucht werden, ob sie sich darin von den in die Studieeingeschlossenen Patientinnen unterscheiden. Daskann die Basis liefern, um die Richtung und das Aus-maß des Fehlers abzuschätzen.

• Klassifikationsfehler (misclassification bias): Bei die-sem Fehlertyp muß zwischen Expositions- und Ergeb-nisfehlklassifikation (exposure/outcome misclassifica-tion) unterschieden werden:– Expositionsfehlklassifikation: Dabei wird eine Pati-

entin in die falsche Präparategruppe eingeordnet(also z. B. eine HRT-Patientin in die Placebogrup-pe). Grundsätzlich kann bei RCTs und Kohortenstu-dien dieser Fehler nur zu einer Abweichung in Rich-tung der Nullhypothese (also z. B. der Annahme,die Inzidenz wäre in der HRT-Gruppe gleich der inder Placebogruppe) führen. Der Fehler kann sehrschwer vermieden werden; es reicht schon aus, daßmanche der Patientinnen das verordnete Präparatnicht anwenden, denn bei Placebo spielt es keineRolle, aber beim Verum würde das der Anwendungdes Placebos entsprechen. Bei Fall-Kontroll-Studienist die Situation etwas verwickelter, weil der Fehlervon sechs Parametern abhängt. Mit Ausnahme voneher ungewöhnlichen Sonderfällen ist aber auch beiFall-Kontroll-Studien die Richtung des Fehlers eherin die der Nullhypothese (also einer Reduktioneines in Wahrheit erhöhten Risikos).

– Ergebnisfehlklassifikation: Dieser Fehler kommtdurch falsche Diagnose oder Nichterkennen einerbestehenden Erkrankung zustande. Dieser Fehlerführt bei Fall-Kontroll-Studien immer zu einer Ver-dünnung des Effekts, während bei Kohortenstudienund RCTs Richtung und Stärke des Fehlers vom Aus-maß der Fehlklassifikation in den einzelnen Studi-enzweigen abhängt. Wegen der gestiegenen Quali-tät diagnostischer Verfahren, kann man diese Feh-lerquelle meist als vernachlässigbar klein ansehen.Bei Fall-Kontroll-Studien ist aber das Vorhanden-sein der Zielerkrankung bei einem Teil der Kontrol-len nicht ganz auszuschließen, weil diese Gruppe,sei sie spitals- oder populationsbasiert, in der Regelnicht speziell auf die Zielerkrankung hin untersuchtwurde.

• Antwortfehler (response bias): Dieser Fehler kann beiallen Untersuchungen auftreten, die auf Angaben vonPatientinnen beruhen. Er kann alle Untersuchungs-variablen betreffen, vornehmlich jedoch Zuordnungs-,Kontroll- und Therapievariablen. Je nach Art der betrof-

fenen Variable ist der mögliche Effekt auf das Ergebnisder Untersuchung unterschiedlich zu bewerten. Rich-tung und Stärke des Effekts hängen ebenfalls von derArt der betroffenen Variable ab.

• Störvariablen (confounding variables): Definitions-gemäß handelt es sich dabei um Variablen, die sowohlmit der Ergebnisgröße als auch mit dem untersuchtenFaktor korreliert sind. Es genügt also nicht, daß eineKorrelation mit einer der beiden vorhanden ist. Bei derUntersuchung von Effekten der HRT wurden eine Reihevon solchen Störvariablen identifiziert. So ist z. B. dasVorliegen einer Anamnese von Brustkrebs eine Stör-variable, denn diese Patientinnen weisen eine meiststark reduzierte Häufigkeit einer aktuellen HRT auf. Istdie Störvariable mit beiden, dem untersuchten Faktorund der Ergebnisgröße, positiv oder negativ korreliert,führt das zu einer Erhöhung des geschätzten Risikos, istsie dagegen zu einer der beiden positiv, zur anderennegativ korreliert, reduziert das das ermittelte Risiko.Sind die Störvariablen bekannt, kann deren Wirkungauf die Risikoermittlung statistisch ausgeschaltet wer-den. Man kann auch die Untersuchungsgruppen nachder Störvariablen stratifizieren oder Patientinnen mitdem Befund von der Auswertung ausschließen.

Bei der Interpretation epidemiologischer Studien mußman folgende Aspekte berücksichtigen:• Studiendesign: Nach dem Grad der Stringenz, kausale

Aussagen zu stützen, sind die Studien in der Reihen-folge, wie sie in Tabelle 1 angeführt sind, zu interpre-tieren.

• Mächtigkeit: Studien mit zu kleinen Fallzahlen, dienicht ausreichen, um ein Risiko in der erwarteten Grö-ßenordnung nachzuweisen, dürfen, wenn sie negativsind, nur im Rahmen größerer Übersichten (Metaanaly-sen) herangezogen werden; sind sie positiv, dann kön-nen sie, sofern sie den Qualitätskriterien genügen, zurBeurteilung verwendet werden.

• Ein- und Ausschlußkriterien: Es ist zu überprüfen, obdiese Kriterien dem Studienziel entsprechen. Wenn dasStudienziel die Untersuchung des Benefits einer Thera-pie unter sehr allgemeinen Anwendungsbedingungenist, dann muß die Stichprobe möglichst genau der Ziel-gruppe der Therapie entsprechen.

• Verzerrungen: Die oben angesprochenen Fehlerquel-len und ihre möglichen Auswirkungen auf die Effekt-größen sind zu prüfen.

Grundsätzlich ist daran zu erinnern, daß epidemiologischeUntersuchungen Aussagen über eine bestimmte Populationmachen, die nicht ohne weiteres auf den Einzelfall über-tragen werden dürfen. Im Einzelfall sind alle relevantenAspekte zu prüfen und Nutzen und Risiko jeweils abzu-schätzen. Dabei muß man die Indikationsstellung, die derGegenstand der epidemiologischen Untersuchung war,berücksichtigen. Des weiteren ist die Art der jeweiligenIntervention von Bedeutung. Aus ethischen Gründen giltgrundsätzlich: Ist eine positive Wirkung einer Interventionin einer solchen Untersuchung nachgewiesen worden, darfman nicht davon ausgehen, daß diese positive Wirkungauch für ähnliche Interventionen gilt, die Verallgemeiner-barkeit des Effekts muß erst in eigenen Untersuchungengeprüft werden. Umgekehrt muß man im Fall des Nach-weises einer Schadwirkung davon ausgehen, daß diese füralle ähnlichen Anwendungen gilt. Erst bei Vorliegen starkerGegenargumente – die entsprechend empirisch gestütztsein müssen – darf man die Schadwirkung auf bestimmteAnwendungsformen einschränken. Im Fall der Anwendung

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einer Maßnahme zu prophylaktischen Zwecken, also beieiner an sich gesunden Patientin, dürfen nur solche Ver-fahren eingesetzt werden, deren erwarteter Nutzen sehrhoch und deren erwartetes Risiko sehr klein ist.

Übersicht über epidemiologische Studien zuHRT und Brustkrebs

Die folgende Übersicht konzentriert sich auf die Frage desMammakarzinomrisikos im Zusammenhang mit der Estro-gen-Gestagen-Kombinationstherapie. Für die Frage derMonotherapie mit Estrogenen ist eine abschließende Beur-teilung noch nicht möglich, da in den letzten Jahren auf-grund bestehender Empfehlungen zur Protektion des Endo-metriums die Monotherapie nur bei Frauen mit Hysterek-tomie verbreitet durchgeführt wird.

Die positive Beeinflussung perimenopausaler Beschwer-den durch HRT ist gut gesichert [9–11] und stellte die pri-märe Indikation dar. Die klinische Beobachtung und expe-rimentelle Befunde legten jedoch nahe, daß sich die HRTauch positiv auf die postmenopausale Reduktion der Kno-chendichte und das Risiko für koronare Herzkrankheitenauswirkt. Daten, die das belegen konnten, wurden in den1970er bis frühen 1990er Jahren vorgelegt [12]. In der Folgestieg die Verschreibung dramatisch an und erreichte inDeutschland mit über einer Milliarde Tagesdosen 1999ihren Höhepunkt [13].

Neben diesen positiven Effekten wurden aber auchnachteilige Auswirkungen berichtet. Bereits 1991 [14] er-schien eine Metaanalyse, die ein erhöhtes Mammakarzi-nomrisiko nahelegte. Weiters ergaben sich Zweifel, inwie-fern die positiven Auswirkungen der HRT hinsichtlich KHKtatsächlich bestehen. So ergab sich etwa bei einer Korrek-tur unter Berücksichtigung möglicher konfundierenderVariablen, daß die gefolgerte protektive Wirkung der HRTin bezug auf das KHK-Risiko deutlich niedriger wird odersogar verschwindet [8]. Weiters ergab sich, daß die günstigeBeeinflussung des HDL-LDL-Verhältnisses durch Estrogenebei gleichzeitiger Anwendung eines Gestagens möglicher-weise wieder aufgehoben wird [15]. Grund genug, daßman sich Anfang der 1990er Jahre entschlossen hat, großangelegte kontrollierte Studien durchzuführen, die dieseoffenen Fragen klären sollten. Weiters wurde eine großeprospektive Kohortenstudie geplant, um das Mammakarzi-nomrisiko in einer Beobachtungsstudie zu untersuchen,die groß genug ist, um auch unterschiedliche Therapiefor-men in ihrer Wirkung zu differenzieren. Die beiden kon-trollierten Therapiestudien (WHI und HERS) sowie diegroße Kohortenstudie (MWS) ermöglichen es, das Problemauf einer soliden Basis zu diskutieren und Schlußfolgerun-gen für die klinische Anwendung zu ziehen.

WHI-StudieDie WHI-Studie ist wahrscheinlich die größte kontrollierteStudie, die jemals durchgeführt wurde. 40 klinische Zen-tren wirken mit, und die Kosten wurden mit fast 700 Mil-lionen Dollar prognostiziert. Sie gliedert sich in mehrereZweige, wobei der HRT-Zweig aus zwei getrennten Stu-dien besteht. Bei Frauen mit vorhandenem Uterus wurdeeine Estrogen-Gestagen-Therapie geprüft, während beiFrauen mit Hysterektomie die Estrogen-Monotherapie un-tersucht wurde. Das projektierte Studienende war 2005.Der Kombinationstherapiearm wurde jedoch im Mai 2002vorzeitig abgebrochen. Der Abbruch erfolgte, nachdemdie halbjährlich durchgeführten Nutzen-Risiko-Analysenkonsistent eine Balanceverschiebung zuungunsten desNutzens erbrachten und das Data and Safety MonitoringBoard daraufhin den Abbruch empfahl. Die entsprechen-

den Analysen für die Monotherapie ergaben noch kein kla-res Bild, weshalb dieser Zweig vorläufig weitergeführtwird.

Im Kombinationstherapiezweig der WHI wurden16.608 Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren rando-misiert. 8506 wurden in den Estrogen+Gestagen-Thera-piearm und 8102 in den Placeboarm aufgenommen. Dieetwas höhere Zahl in der Therapie- im Vergleich zur Pla-cebogruppe ist darauf zurückzuführen, daß ursprünglichauch ein Monotherapiearm existierte, der jedoch nach denErgebnissen der PEPI (Postmenopausal Estrogen/ProgestinIntervention)-Studie [16] aufgelöst und in den Kombina-tionstherapiearm übernommen wurde. Die primäre Ziel-variable für einen potentiellen Nutzen war das Auftreteneiner KHK, die primäre Zielvariable für ein potentiellesRisiko war das Auftreten eines invasiven Mammakarzi-noms. Sekundäre Zielvariablen waren Hüftfrakturen undandere osteoporotische Frakturen, andere kardiovaskuläreErkrankungen, Endometrium-, Kolorektal- und andere Kar-zinome.

Bereits kurz nach Studienstart zeigte sich, daß der ver-mutete positive Effekt bzgl. einer protektiven Wirkung aufdas Auftreten von KHK wahrscheinlich nicht eintretenwürde. Tatsächlich war die Inzidenz von KHK im erstenJahr nach Therapiebeginn um 78 % gegenüber Placeboerhöht (51 zu 29 Fälle pro 10.000 Personenjahre). Nochstärker war zu Beginn das Risiko venöser thromboemboli-scher Ereignisse (VTE) erhöht (49 zu 13 Fälle pro 10.000Personenjahre). Für beide Endpunkte schwächte sich dasRisiko mit zunehmender Beobachtungsdauer ab. Inwie-fern das auf eine Abnahme des Effekts oder auf die steigendeDrop-out-Rate zurückgeht, ist nicht eindeutig zu beant-worten. Demgegenüber standen eine Reduktion der Hüft-frakturen um ein Drittel (6 zu 9 Fälle pro 10.000 Personen-jahre) und eine Abnahme der Inzidenz kolorektaler Karzi-nome in der gleichen Größenordnung. Die Studie wurdeaber noch vier Jahre weitergeführt, weil die Balance zwi-schen Nutzen und Risiko noch keinen klaren Trend in dieeine oder andere Richtung erkennen ließ. Bei Studienab-bruch und einem durchschnittlichen Follow-up von 5 Jah-ren waren die Ergebnisse wie folgt (hier werden die nomi-nalen Konfidenzintervalle ohne Korrektur für multiplesTesten berichtet; streng genommen ist das nur für die pri-mären Endpunkte – KHK und Mammakarzinom – zulässig,adjustierte Konfidenzintervalle können durch Bonferroni-Korrektur ermittelt werden, wobei das Konfidenzintervallnach Division der Irrtumswahrscheinlichkeit durch dieAnzahl zu testender Endpunkte berechnet wird):• KHK: 37 zu 30 Fälle pro 10.000 Personenjahre,

Hazard-Ratio: 1,29 (95 %-KI: 1,02–1,63)• VTE: 34 zu 16 Fälle pro 10.000 Personenjahre, Hazard-

Ratio: 2,11 (95 %-KI: 1,58–2,82)• Mammakarzinom: 38 zu 30 Fälle pro 10.000 Perso-

nenjahre, Hazard-Ratio: 1,26 (95 %-KI: 1,00–1,59)• Kolorektalkarzinom: 10 zu 16 Fälle pro 10.000 Perso-

nenjahre, Hazard-Ratio: 0,63 (95 %-KI: 0,43–0,92)• Hüftfrakturen: 10 zu 15 Fälle pro 10.000 Personen-

jahre, Hazard-Ratio: 0,66 (95 %-KI: 0,45–0,98)

Gegen die WHI-Studie sind (nach Bekanntwerden desAbbruchs) zahlreiche mehr oder weniger fundierte Ein-wände erhoben worden. Viele dieser Einwände beruhenauf einem fundamentalen Mißverständnis der Möglichkei-ten und Aufgaben einer kontrollierten Therapiestudie. Wieerwähnt, untersuchte die WHI-Studie die Frage der gene-rellen Empfehlbarkeit der kombinierten HRT bei post-menopausalen Frauen. Daher ist es weder ihre Aufgabe,noch liegt es in ihrer Möglichkeit, eine individualisierte, in

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Dosis und Anwendungsform auf das jeweilige Ansprechender Patientin abgestimmte Therapie zu untersuchen undzu beurteilen [17]. Eine generelle Empfehlung der HRT(zur Prävention osteoporotischer Frakturen und koronarerEreignisse) würde ja gerade eine solche Individualisierungüberflüssig machen, denn das individuelle Ansprechen istfür diese Endpunkte prognostisch zumeist unerheblich.Beispielsweise trat die Erhöhung des Risikos für KHK trotzeiner Reduktion des LDL um durchschnittlich 13 % undeiner Erhöhung des HDL um 7 % im ersten Jahr der An-wendung ein.

Weiters wurde kritisiert, daß das Patientenkollektiv miteinem Altersrange von 50 bis 79 Jahren überwiegend zualt gewesen wäre, um einen protektiven Effekt zu ermitteln[18]. Dem ist entgegenzuhalten, daß die Kohorte der 50–55jährigen Frauen immer noch groß genug war, um einenallenfalls vorhandenen positiven Trend in dieser Gruppezu erkennen. Es trat aber keinerlei Wechselwirkung desEffekts der HRT mit dem Alter in bezug auf das Risiko fürkardiovaskuläre Ereignisse auf, weshalb dieser Kritikpunktzurückgewiesen werden kann.

Ein weiterer Kritikpunkt war die Häufigkeit von Risiko-faktoren für KHK und vorangegangener vaskulärer Ereignisse[19]. Hier ist anzumerken, daß erstens die etwas höhereRate solcher Risikofaktoren in der Placebogruppe jeden-falls keinen Nachteil für die HRT erkennen läßt und zwei-tens, daß die Analyse des Einflusses dieser Faktoren zeigt,daß sie für die nachteilige Wirkung der HRT überwiegendkeine Rolle spielen (z. B. war die Hazard-Ratio in derGruppe der Frauen mit vorangegangenen vaskulären Er-eignissen mit 1,28 genau gleich der Ratio in der Gruppeohne solche Ereignisse; in einer weiteren Analyse mitAdjustierung nach vorangegangener Koronarangioplastieoder Bypassoperation waren diese Werte 1,45 und 1,23).Nur hohe Ausgangswerte des LDL zeigten eine signifikanteWechselwirkung mit der HRT.

Weiters wurde behauptet [20], daß die Statinanwen-dung nicht bekannt gewesen wäre (Anm.: Der Effekt derEstrogene auf die Herzkranzgefäße geht bei deren Anwen-dung verloren). Das ist unrichtig: In der Therapie- wie inder Placebogruppe war der Anteil Frauen, die ein Statinanwendeten, etwa 7 %.

Es wurde auch behauptet [21], daß der Abbruch nichtnachvollziehbar wäre, weil sich zunehmend eine Ab-schwächung des negativen Trends ergeben hätte. Dabeihandelt es sich um ein Mißverständnis, das auf eine Fehl-interpretation von Tabelle 4 in [1] zurückgeht. Die Zeit-variable in dieser Tabelle ist nicht das Studienjahr, sonderndie Zeit seit Randomisierung. Tatsächlich zeigt die Trend-analyse einen signifikant ansteigenden Trend für Mamma-karzinome und einen abnehmenden Trend für VTE, alleanderen Endpunkte zeigten keine signifikante Effektver-änderung über die Zeit seit Randomisierung. Da Patientin-nen über einen Zeitraum von sechs Jahren rekrutiert wur-den, hat nur ein kleiner Teil eine Beobachtungsdauer vonmehr als sechs Jahren erreicht, weshalb die Trendanalysenmit Vorsicht zu interpretieren sind.

Vielfach wurde auch die hohe Drop-out-Rate für dasungünstige Resultat verantwortlich gemacht. Tatsächlichist die Drop-out-Rate in der HRT-Gruppe mit (kumulativ)42 % und die Rate der Patientinnen in der Placebogruppe,die im Verlauf der Studie mit einer HRT begannen (11 %),relativ hoch. Allerdings führt das, wie oben ausgeführt, zueiner Unterschätzung (!) des Risikos. Tatsächlich zeigt eineAnalyse der Daten hinsichtlich der tatsächlichen Therapiegegenüber der Intention-to-treat-Analyse, deren Ergebnis-se wir oben dargestellt haben, eine z. T. sogar erheblicheErhöhung des Risikos.

Die Beurteilung der WHI-Studie kann jedoch nur unterBerücksichtigung der Evidenz aus anderen Untersuchun-gen erfolgen, weil das projektierte Ende der Studie unddamit die vorgesehene Ereigniszahl nicht erreicht wurde.

HERS-StudieDie HERS-Studie ist im Aufbau der WHI-Studie sehr ähn-lich. Die Population, aus der die Auswahl erfolgte, istjedoch unterschiedlich. Es handelt sich um Frauen mitdokumentierter koronarer Herzkrankheit. Das primäreStudienziel war also die sekundärprophylaktische Wir-kung der HRT. In der „HERS I“ genannten Studie mit einermittleren Beobachtungsdauer von 4,1 Jahren wurden 2763Frauen inkludiert, in der als „HERS II“ bezeichneten Fort-setzungsstudie wurden 2321 dieser Frauen weitere 2,7Jahre bei Fortführung der Therapie eingeschlossen. Dieseoffene (also nicht mehr doppelblinde) Weiterführung derStudie wurde wegen eines zeitlichen Trends zur Reduk-tion eines im ersten Jahr erhöhten Risikos für koronareEreignisse durchgeführt. Aber auch bei dieser Verlänge-rung der Beobachtungsdauer konnte kein sekundärpräven-tiver Effekt der HRT ermittelt werden.

Die Ergebnisse der HERS-Studie sind, mit Ausnahmedes Risikos für KHK, überraschend ähnlich denen derWHI-Studie:• KHK: 366 zu 368 Fälle pro 10.000 Personenjahre,

Hazard-Ratio: 0,99 (95 %-KI: 0,84–1,17)• VTE: 59 zu 28 Fälle pro 10.000 Personenjahre, Hazard-

Ratio: 2,08 (95 %-KI: 1,28–3,55)• Mammakarzinom: 59 zu 47 Fälle pro 10.000 Perso-

nenjahre, Hazard-Ratio: 1,27 (95 %-KI: 0,84–1,94)• Kolorektalkarzinom: 25 zu 31 Fälle pro 10.000 Perso-

nenjahre, Hazard-Ratio: 0,81 (95 %-KI: 0,46–1,45)

Ein Vergleich dieser Befunde mit den oben für die WHIangegebenen, verdeutlicht die Problematik einer unkriti-schen Anwendung von Inzidenzdaten. Während dieHazard-Ratio für das Mammakarzinom in den beiden Stu-dien mit 1,26 und 1,27 nahezu identisch ist, unterschei-den sich die Inzidenzen erheblich. In der WHI-Studie wur-den 38 zu 30 Fälle pro 10.000 Personenjahre ermittelt, alsoeine Inzidenzdifferenz von 8 zusätzlichen Fällen in derHRT-Gruppe, in der HERS-Studie waren es 59 zu 47 Fällepro 10.000 Personenjahre, also um etwa 50 % mehr. DerGrund dafür liegt im durchschnittlich 5 Jahre höheren Alterder Patientinnen der HERS-Studie. Die Ermittlung der zu-sätzlichen Fallzahl kann nur unter folgenden Vorausset-zungen vorgenommen werden: Erstens muß die Inzidenz inihrer Abhängigkeit vom Alter bekannt sein, und zweitensmuß bekannt sein, ob auch das Risiko vom Alter abhängigist.

Das Hauptergebnis der HERS-Studie ist, daß keinesekundärprophylaktische Wirkung der HRT gegeben ist,die unter Berücksichtigung der Mächtigkeit dieser Studienachweisbar wäre. Die Nachweisgrenze für einen solchenprotektiven Effekt liegt bei einer Inzidenzreduktion koro-narer Ereignisse um etwa 20 %.

Die zunächst überraschende Ähnlichkeit der Ergebnisseder beiden Studien (HERS und WHI) wird verständlich,wenn man bedenkt, daß in der WHI-Studie kein signifikan-ter Einfluß des Alters auf das Risiko der HRT bzgl. desMammakarzinoms gefunden wurde. In beiden Studienwar ein negativer Trend bzgl. des KHK-Risikos mit zuneh-mender Dauer der HRT zu verzeichnen. In der WHI-Studiewar dieser Trend aber zuwenig ausgeprägt, und es resul-tierte zum Zeitpunkt des Abbruchs noch eine leichte Erhö-hung des Risikos. Obwohl nur für LDL eine statistischsignifikante Risikomodifikation [3] ermittelt wurde, legt

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die Gesamtschau der Daten nahe, daß das KHK-Risiko beiFrauen erhöht war, die bereits zu Studienbeginn eineHypertonie und/oder Hypercholesterinämie hatten.

MWS-StudieZwischen 1996 und 2001 wurden über eine Million Frauenim Alter zwischen 50 und 64 Jahren für die MillionWomen Study in Großbritannien rekrutiert. Im Rahmender Vorsorgeaktion des National Health Service BreastScreening-Programmes werden alle Frauen im Alter von50 bis 64 alle drei Jahre zu einer Mammographie eingela-den. Während der Studiendauer wurde mit der Einladungein Fragebogen verschickt, der soziodemographischeDaten, frühere und laufende HRT sowie Informationenzum Zyklus erfaßte. Die Teilnahmequote war 53 % unddie mittlere Beobachtungsdauer 2,6 Jahre bzgl. Inzidenzund 4,1 Jahre bzgl. Mortalität.

Da die Analysen wesentlich auf Angaben der Proban-dinnen basierten, wurden umfangreiche Validierungs-untersuchungen vorgenommen. Es zeigte sich, daß dieÜbereinstimmung in den Angaben der Frauen und denVerschreibungen des Arztes überraschend gut waren. Hin-sichtlich der Art des Präparats wurde eine Übereinstim-mung von 96 % ermittelt, und selbst hinsichtlich der Dosisbetrug die Übereinstimmung noch 90 %.

Diese große Kohortenstudie ist die einzige bisher durch-geführte Untersuchung, die eine Differenzierung nach ver-schiedenen Therapieformen im Hinblick auf das Mamma-karzinomrisiko ermöglicht.

Das adjustierte relative Risiko für Frauen, die zumBaseline-Zeitpunkt HRT anwendeten, war 1,66 (95 %-KI:1,58–1,75). Es war sowohl bei der Therapie mit Estrogenenallein als auch mit Tibolon oder der Kombination Estrogen+ Gestagen erhöht, wobei es bei der Kombinationstherapieam höchsten war. Die Applikationsform (oral, transdermaloder implantiert), die Dosis oder die Art des Estrogens hat-ten keinen relevanten Einfluß auf das Risiko. Bedeutsam istauch, daß die frühere Verwendung einer HRT mit keinemerhöhten Risiko verbunden war.

Umfangreiche Analysen der Robustheit der Ergebnisseergaben keinen Hinweis auf eine erhebliche Beeinflussungdes Risikos durch mögliche konfundierende Variablen.Der einzige Faktor, der eine signifikante Wechselwirkungmit der HRT aufwies, war der Body-Mass-Index, wobeischlankere Frauen (BMI < 25 kg/m²) ein relatives Risikoder HRT von 2,31 (95 %-KI: 2,12–2,53) und wenigerschlanke (BMI ≥ 25 kg/m²) ein solches von 1,78 (95 %-KI:1,64–1,94) aufwiesen. Dieselben Relationen traten bei derMonotherapie auf, wobei aber insgesamt die relativenRisiken etwas geringer waren. Dieses Ergebnis ist sehr be-deutsam und konsistent mit der Reanalyse von 51 epide-miologischen Studien durch die Collaborative Group onHormonal Factors in Breast Cancer [22].

Bekanntlich ist Übergewicht bei prämenopausalenFrauen mit einer Reduktion, bei postmenopausalen Frauenaber mit einer Erhöhung des Brustkrebsrisikos verbunden.Eine naheliegende Hypothese führt dies auf die niedrige-ren Progesteronspiegel bei übergewichtigen Frauen in derLutealphase zurück, während in der Postmenopause dieAromatisierung von Androstendion im Fettgewebe Bedeu-tung gewinnt [23, 24]. Sowohl bei der Estrogenersatzthe-rapie wie bei der HRT ist das Verhältnis der relativen Risi-ken der HRT von Frauen mit BMI < 25 zu denen mit BMI> 25 gleich 1,3. Das ist aber ein Wert, der dem relativenRisiko des Übergewichts entspricht. Folglich ergibt sich,daß der Effekt der HRT kompetitiv zu dem des Überge-wichts ist (die Inzidenz bei übergewichtigen Frauen, diekeine HRT oder ERT anwenden, ist um etwa das 1,3fache

höher als bei normalgewichtigen Frauen, während sie beiFrauen mit HRT oder ERT in diesen Gruppen gleich ist),was einen gemeinsamen Ursachenpfad nahelegt. Die HRTlöscht also gewissermaßen den Effekt des Übergewichtsaus – oder anders ausgedrückt: Bei Frauen, die eine HRTanwenden, besteht kein erhöhtes Risiko des Übergewichts.Daraus läßt sich ableiten, daß die Umwandlung des in derNebennierenrinde produzierten Prohormons in Estrogenegegenüber der Substitution von Estrogen im Rahmen derHRT in den Hintergrund tritt.

Insgesamt betrachtet, ist die MWS zwar als prospektiveKohortenstudie nur eingeschränkt geeignet, kausale Aus-sagen zu stützen, da aber 53 % der gesamten Bezugspopu-lation in diese Studie eingingen, können mögliche Verzer-rungen durch eine Analyse der Daten jener Frauen, dienicht teilgenommen haben, abgeschätzt werden. Derzeitliegen solche Untersuchungen noch nicht vor. Eine grobeBetrachtung der berichteten Daten im Vergleich zur Ge-samtinzidenz im selben Zeitraum läßt jedoch kaum erwar-ten, daß ein wesentlicher Selektionseffekt vorliegt. Esbleibt aber immer die Möglichkeit, daß Frauen, die eineHRT anwenden, ein von vornherein erhöhtes Risikohaben. Vergleicht man die Ergebnisse der MWS mit jenender kontrollierten Interventionsstudien, so fällt auf, daßdas relative Risiko der HRT mit 2,0 im Vergleich zu demWert der WHI-Studie (1,5 für die „as-treated“-Auswertung)erhöht ist. Weiters zeigt die WHI-Studie erst ab etwa 4 Jah-ren Therapie ein Auseinanderklaffen der kumulativen Inzi-denz, während in der MWS ein erhöhtes Risiko bereits vomersten Jahr der HRT an beobachtet wurde. Es wäre vor-schnell, wenn man diese Diskrepanz auf einen Selektions-effekt der MWS zurückführen wollte. Auch in der WHI-Studie sind Selektionseffekte nicht auszuschließen, dennnicht nur die Selektion in die Studie, sondern auch dieDrop-out-Rate ist zu berücksichtigen. Bei der WHI-Studiestieg in den ersten 4 Jahren die Drop-out-Rate bereits aufetwa 27 % an. Da die kumulativen Inzidenzen für die „as-treated“-Population nicht bekannt sind, muß man davonausgehen, daß die angegebenen Werte den Effekt der HRTunterschätzen. Eine vorsichtige Abschätzung dieser Effekteergibt eine leichte Überschätzung des Risikos in der MWSum ca. 25 %. Worauf dies zurückgeht, ist derzeit unklar,nicht ausgeschlossen sind Effekte der Ethnizität sowie Un-terschiede im Ernährungsverhalten. Da letzteres offen-sichtlich mit der HRT eine Wechselwirkung aufweist, istdie Einbeziehung etwa des BMI als Störvariable nicht aus-reichend. Bei der Schätzung des relativen Risikos ebensowie bei der Hazard-Ratio ist die Wechselwirkung mit derHRT speziell zu modellieren.

Vergleicht man die Ergebnisse der oben diskutierten um-fangreichsten und aussagekräftigsten Untersuchungen mitden Ergebnissen der übrigen Studien (Abb. 1), erkenntman ein konsistentes Bild: Von 25 publizierten Untersu-chungen (bzw. Pools kleinerer Beobachtungsstudien) zei-gen 20 ein erhöhtes Risiko. Allerdings waren die Risiko-schätzer für die HRT nur in einer Minderheit dieser Studien(insgesamt 4) statistisch signifikant erhöht, was jedoch über-wiegend auf die geringe Mächtigkeit der Untersuchungenaufgrund zu kleiner Fallzahlen oder zu kurzer Beobach-tungszeit zurückgeht. Die Metaanalyse aller Gruppen sol-cher Untersuchungen (RCTs, Kohortenstudien, popula-tionsbasierte Fall-Kontroll-Studien und spitalsbasierte Fall-Kontroll-Studien) ergibt für alle einzelnen Gruppen unddamit auch insgesamt eine erhöhtes Mammakarzinom-risiko für HRT in der Größenordnung von 1,3–1,7.

Im Einklang mit den damals vorliegenden Befunden,hat die IARC 1999 die HRT als 2B-Karzinogen eingestuft

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[25]. Unter Berücksichtigung der seither vorgelegten Studien,wäre eine Klassifikation mindestens in die Gruppe 2A vorzu-nehmen. Da nach wie vor die Evidenz aus Tierversuchen alsinadäquat beurteilt werden muß, kommt den epidemiologi-schen Studien bei der Beurteilung das größte Gewicht zu.

Da in den Industrieländern die Anwendung von Estro-gen- und Hormonersatztherapie 20–50 % und mehr derFrauen in der Postmenopause betrifft, ist davon auszuge-hen, daß eine nicht unerhebliche Zahl aller Mammakarzi-nome auf die Anwendung der ERT und HRT zurückgeht.Man muß jedoch betonen, daß es nach dem derzeitigenWissensstand unwahrscheinlich ist, daß die Ersatztherapiezur Initiation eines malignen Prozesses führt. Vielmehrmuß man davon ausgehen, daß die genetischen Ereignisselange vor der Manifestation und dem Einsatz der Therapiestattgefunden haben. Für die Risikobetrachtung ist dasaber unerheblich, denn die Evidenz für eine erhöhte Mani-festation ist überwältigend. Ob es sich dabei um eineBeschleunigung des Wachstums maligner Klone über eineBeeinflussung der Promotionsphase, oder um eine solcheder Progressionsphase (z. B. durch Hemmung der Apoptoseoder Aktivierung von MAPK) handelt, ist auf Basis der vor-liegenden Untersuchungen nicht zu beantworten. In je-dem Fall würde jedoch eine Verkürzung der Latenz zueiner insgesamt erhöhten Inzidenz führen, weil eine grö-ßere Zahl von Frauen, die transformierte Zellen im Brust-epithel aufweisen, das Mammakarzinom erlebt.

Empfehlungen zur Anwendung der HRT

In der letzten Zeit sind zahlreiche Stellungnahmen undKonsensusempfehlungen als Reaktion auf die öffentlicheund fachliche Diskussion der im vorigen Abschnitt disku-tierten Studien erschienen [26–32]. Im folgenden wollenwir diese Empfehlungen resümieren und aus unserer Sichtergänzen:• Der Einsatz der HRT als „Life-style“-Medikation ist ab-

zulehnen.• Der präventive Einsatz der HRT zur Verhütung von

KHK ist nicht indiziert.• Der präventive Einsatz zur Verhütung osteoporotischer

Frakturen bedarf einer strengen Nutzen-Risiko-Abwä-gung. Bei Frauen mit erhöhtem Mammakarzinomrisiko(später Eintritt der Menopause, frühe Menarche, Nulli-para oder erste Geburt im höheren Alter, langzeitigeVerwendung oraler Kontrazeptiva, postmenopausaleGewichtszunahme oder bestehendes Übergewicht)und KHK-Risikofaktoren (insbes. Hypercholesterinämieund Hypertonie) sollten eher alternative Therapien zurReduktion des Osteoporoserisikos angewendet werden[33]. Überwiegt das Risiko für kolorektale Karzinome(familiäre Anamnese, Polyposis, entzündliche Darm-erkrankungen, M. Crohn, Diätanamnese, Rauchen),kann bei klarer Indikation zur Verhütung osteoporoti-scher Frakturen die HRT eingesetzt werden.

• Der Einsatz der HRT hinsichtlich der primären Indika-tion peri- und postmenopausaler Beschwerden (Hitze-wallungen, Schweißausbrüche, Vaginaltrockenheit,Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen etc.) ist un-bestritten. Die Indikation muß aber regelmäßig geprüftwerden, und die jeweils niedrigste wirksame Dosis istzu wählen. Die Anwendung ist nicht länger auszudeh-nen, als zur Behandlung der Beschwerden notwendig.

• Bei leichten Beschwerden und keinem erhöhten Osteo-poroserisiko kann eine Therapie mit Phytoestrogenenerwogen werden (allerdings ist hier die vorliegendeEvidenz noch nicht befriedigend [34]).

• Bei Frauen nach Hysterektomie ist ausschließlich eineMonotherapie mit Estrogenen anzuwenden, währendbei Frauen mit vorhandener Gebärmutter ausnahmslosein Gestagen beizugeben ist.

• Besonders zu Beginn der Therapie besteht bei der An-wendung der HRT ein erhöhtes VTE-Risiko. Die vorlie-gende, allerdings begrenzte Evidenz spricht dafür, daßdie transdermale Applikation dieses Risiko reduziert.Liegen Hinweise für ein erhöhtes VTE-Risiko vor, dannist diese Applikationsform zu erwägen.

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Abbildung 1: Schätzwerte des relativen Risikos und 95 %-Konfidenzinter-valle für Mammakarzinome auf Basis von [22] ergänzt um [1, 4, 6] (RCT =randomized controlled trials; F-K Pop = populationsbasierte Fall-Kontroll-Studien; F-K Spital = spitalsbasierte Fall-Kontroll-Studien; Literatur in [22])

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Prof. Dr. med. Michael KundiGeboren 1950 in Wien. Studium der Mathematik, Psychologie und Medizin an der Universität Wien, 1979 Promoti-on, 1989 Habilitation in Arbeitshygiene und Epidemiologie an der Medizinischen Fakultät der Universität Wien.1996 Leiter der Abteilung für Arbeits- und Sozialhygiene am Institut für Umwelthygiene der Medizinischen Fakultätder Universität Wien.Lehrtätigkeit in Statistik, Wissenschaftstheorie, Hygiene und Umweltmedizin an der Universität Wien sowie im Rah-men des Spezialdiploms Umweltmedizin der Österreichischen Ärztekammer und der Arbeitsmedizinausbildung.Mitglied in zahlreichen wissenschaftlichen Beiräten, des Impfausschusses des Obersten Sanitätsrates und Konsulentfür Epidemiologie der WHO. Consulting Editor für Statistik des International Archives for Allergy and Immunology.Mehr als 270 wissenschaftliche Arbeiten aus allen Bereichen der Umwelthygiene, aus Epidemiologie und Toxikolo-

gie. Arbeitsschwerpunkte in den letzten Jahren: physikalische Umweltfaktoren, methodische Aspekte der Epidemiologie und experimentel-len Wirkungsforschung.

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