INS

INSTITUTO NACIONAL DE SAÚDE

1as Jornadas Científicas do HCM Maputo, 26 - 27 de Maio de 2011

Farmacocinética da nevirapina nos pacientes com co-infecção HIV -

Tuberculose recebendo rifampicina ANRS12146 (CARINEMO)

M Bonnet, NB Bhatt, IV Jani, A Slawuski, C Silva, C Rouzioux, A Calmy, A Barrail-Tran, V Furlan, AM Taburet e grupo do estudo

ANRS 12146

Maputo, 27 de Maio de 2011

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Introdução (1)

TARV com base a NVP é a primeira opção nos países em desenvolvimento

• TB infecção oportunista + freqüente– Entre 40 – 60 % dos casos novos de TB co-infectados com HIV*

• Co-administração com RMP resulta em concentrações plasmáticas sub-terapêuticas

– Potente indutor do Citocromo P450

• EFV recomendado para o tratamento da TB concomitante

• Elevado custo e teratogenicidade de EFV limitam o uso

Em Moçambique, o TARV é recomendado nos indivíduos com CD4<350 cel/mm3

• NVP (com dose de ataque)

• EFV 600mg/dia

*http://www.who.int/countries/moz/areas/tuberculosis/en/index.html

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Eficácia virológica da NVP - RMP

Malawi - 2007– Prospectivo, cohorte NVP+RMP (n=27): Eficaz aos 6 meses

Tailândia - 2007– Prospectivo, cohorte (n=140) NVP com ou sem RMP: igual 1

ano– Retrospectivo, cohorte (n=188) NVP vs EFV com RMP: igual 1

ano– RCT (n=140) NVP vs EFV com RMP: igual 1 ano

África de Sul - 2008– Prospectivo, cohorte (n=3970) NVP vs EFV com RMP: inferior

(OR 2.1) com NVP

Botswana - 2009 – Retrospectivo (n=310) NVP com ou sem RMP: semelhante 1

ano

van Oosterhout et al. Antivir Ther 2007;12:515; Manosuthi et al. CID 2007;44:141; Manosuthi et al. HIV Med 2008, 9: 94; Manosuthi et al, CID 2009, 48: June; Boule et al. JAMA 2008;300:530; Shipton et al. IJTLD 2009, 13: 360

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Manosuthi W et al. CID 2009.

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Lamorde et al. CROI 2010. Pôster 602.

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ENSAIO CARINEMO

Objectivo: Comparar a eficácia terapêutica e segurança clíinica, entre o TARV base-NVP com TARV base-EFV nos pacientes co-infectados com TB em tratamento com a RMP

RCT em 3 unidades sanitárias da cidade de Maputo, Moçambique– EFV 600mg diário– NVP 200mg BID sem a dose de ataque

• Baseado em dados preliminares do estudo da África de Sul (Boule et al)

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Desenho do ENSAIO CARINEMO

570 pacientes “randomizados”

ARV

NNRTI

+

2NRTI

MED.TB

com

RMP

EFV group NVP group

HIV co -infection CD4 < 250 cells/mm 3

Active tuberculosis4 weeks antituberculosis treatment

Viral load & pharmacology

Viral load & pharmacology

Evaluation at 6 monthsViral load & pharmacology

Evaluation at 12 monthsViral load

M3

M6

M9

M12

M0

Grupo EFV Grupo NVP

-

Carga viral & farmacologia

Carga viral & farmacologia

Avaliação após 6 mesesCarga viral & farmacologia

Avaliação após 12 mesesCarga viral

M3

M6

M9

M12

M0

Co-infecção HIV/TBCD4<=250 cel/mm3

TB activa em tratamento com RMP

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Desenho do estudo

Ensaio clínico CARINEMO

Sub-estudos• PK da NVP• Cmin NVP/EFV semanalnas 1as 4 semanas• PK da RMP• Farmacogenética

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Farmacocinética da nevirapina nos pacientes com co-infecção HIV -

Tuberculose recebendo rifampicina ANRS12146 (CARINEMO)

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Objectivos do sub-estudo PK

• Avaliar o impacto da co-administração da RMP - NVP nos 20 primeiros pacientes incluídos no ensaio CARINEMO

- Risco de concentrações sub-terapêuticas (<3.000ng/mL)

• Determinar a resposta virológica as 36 semanas

• Descrever a segurança- Erupção cutânea severa e hepatite associadas

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Material e métodos

Colheita de amostras– PK: NVP ao tempo 0 e + 0.5, 1, 1.5, 2, 4,

6, 8, 10 e 12h• 4 semanas depois de início do TARV• 4 semanas depois do fim tratamento com

base-RMP (+24 semanas)– Cmin: NVP antes da toma da medicação

nas semanas 2 e 4– Carga viral depois de 36 semanas

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Material e métodos

Análise laboratorial

– NVP quantificada atrávez da técnica de cromatografia (HPLC). Controlo de qualidade no Hospital Bicêtre, Paris.

– HIV-RNA: Cobas Ampliprep/Cobas Taqman, Roche no Instituto Nacional de Saúde, MISAU, Moçambique

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Resultados

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Características dos Pacientes

PK NVP (20 pacientes)

Sexo M/F 11/9

Idade (anos) 35.5 (29.0-44.0)

Peso (Kg) 52.7 (48.1-55.8)

CD4 (cél./mm3) 112 (61-186)

Mediana e IQR

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Farmacocinética da NVP

2ª determinação (após o fim da RMP) não realizada em 4 pacientes

– 1 saída voluntária– 1 interrupção dos medicamentos devido

ao quadro de psicose– 2 mudança para EFV devido a hepatite

INS

Farmacocinética da NVP, N=16

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

0 2 4 6 8 10 12

Tempo - h

NV

P -

ng/

mL

Média+- DP e média geométrica [90%CI]

Cmax

NVP:7770+-1810

NVP+RMP: 6860+-2240

Rácio:1.13 [0.99-1.28]

Cmin

NVP: 5745+-1829

NVP+RMP: 4858+-1772

Rácio: 1.14 [0.99-1.31]

AUC

NVP: 80026 +-24047

NVP+RMP:70054 +-20965

Rácio: 1.20 [1.02-1.42]3000

NVP

NVP + RMP

INS

Cmin

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

NVP+RMP NVPalone

ng/m

L

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

160000

NVP+RMP NVPalone

ng.h

/mL

AUC

Farmacocinética da NVP, N=16

Resultados individuais da Cmin e AUC

INS

Cmin da NVP na semana 2 & 4, N=19*

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

11000

12000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Pacientes

Cm

in N

VP

ng/

ml

Semana 2 Semana 4*1 caso saída voluntária

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Eficácia e segurança nas 36 semanas

Resposta virológica, n=20– 2 saídas de estudo

1 saída voluntária e 1 psicose

– 18 com carga viral <400 cópias/mL – 16 com carga viral <40 cópias/mL

Segurança, n=20 – 2 casos de hepatites severas => EFV– Ausência de rash severo

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Discussão

NVP Cmin AUC

µg/mL µg.h/mL

Moçambique,

n=16

RMP

No RMP

4.5 (3.6-5.5)

5 (4.4-6.8)

66.7 (53-77.4)

71.3 (62.8-90.8) 

África de Sul, n=16

Cohen et al., ACC 2008; 61, 389

RMP

No RMP

3.2 (2.8-4.5)

4.4 (3.6-6.9)

42.0 (37.4-60.0)

70.1 (52.9-95.2)

Tailândia, n=70

Manosuthi et al. CID 2006; 43:253–5

RMP

No RMP

5.4±3.5

6.4±3.4

Malawi, n=27

Oosterhout et al. Antivir Ther 2007, 12 : 515

RMP 6.4

Mediana (IQR) ou média+-DP

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Conclusão

• Níveis de NVP acima da concentração terapêutica mínima durante a co-administração com RMP.

• Houve um aumento da concentração da NVP após a interrupção da RMP.

• Boa resposta virológica as 36 semanas.

Entretanto, a eficácia e a segurança devem ser confirmadas com base nos resultados finais do ensaio clínico CARINEMO.

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Pacientes e equipa Médica & Investigadores dos 3 locais de estudo: Alto Maé, Mavalane, José Macamo

Ministério da Saúde, MoçambiqueAgence nationale de recherches sur le sida et les

hépatites virales (ANRS)Médicos Sem Fronteiras - Suíça, Maputo &

GenebraThe International Center for AIDS Care and

Treatment Programs (ICAP), MozambiqueLaboratório de Farmacologia, Hospital BicêtreLaboratório de Virologia, Hospital Necker

Agradecimentos