II FÓRUM DE HIV E HEPATITES ... - Infectologia Paulista · Protocolo clínico e diretrizes...

II FÓRUM DE HIV E HEPATITES

VIRAIS DA SOCIEDADE

PAULISTA DE INFECTOLOGIA

24 de Outubro de 2015

Jorge Senise

Ambulatório de Hepatites Virais da EPM - UNIFESP

Centro de Hepatites Virais de São Caetano do Sul

Tratamento de HCV

genótipo 1 em não

cirróticos

• Coinfecção com HIV, independente do grau de Fibrose

• Manifestações extra-hepáticas com acometimento neurológico

motor incapacitante, porfiria cutânea, líquen plano grave grave

com acometimento de mucosa

• Crioglobulinemia com manifestação em órgão alvo( olhos, pulmões,

sistema nervoso periférico e central), glomerulonefrite, vasculite e

poliarterite nodosa.

• Insuficiência renal crônica

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções: 2015

Indicações Terapêuticas em não Cirróticos

X

X

• PúrpuraTrombocitopênica Idiopática (PTI)

• Pós transplante de fígado e de outros órgãos sólidos

• Linfoma, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo e outras

doenças hematológicas malignas

• Fibrose Hepática avançada F3

• Biópsia Hepática com METAVIR F2 ha mais de 3 anos.

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções: 2015

Indicações Terapêuticas em não Cirróticos

?

X

67,7

25,9

5,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Genótipo 1 Genótipo 3 Genótipo 2

Em 2010, foram notificados

10.321casos

de hepatite C no Brasil

56,4% dos casos notificados

tinham genótipos

2010 63,2%

24,8%

%

Boletim Epidemiológico – Hepatites Virais. ano III - número 01 - 2012

HCV no Brasil

De 1999 a 2011 82041 casos notificados Regiões Sudeste (67,3%) e Sul (22,3%)

27,7

44,6

6

21

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1a 1b 2 3

139 224

30

105

Distribuição por genótipo dos Pacientes com HCV atendidos

no Centro de Hepatites Virais de São Caetano do Sul 502 pacientes

%

Centro de Hepatites de São Caetano do Sul; dados não publicados

Novos DAAs aprovados no Brasil

Sofosbuvir

Inibidor de NS5B

Todos

genótipos

Simeprevir

Inibidor de

Protease

Geno 1 e 4

Daclatasvir

Inibidor de NS5A

Todos

Genótipos

Ombitasvir

Inibidor de

NS5A

Paritaprevir

Inibidor de

Protease

Dasabuvir

Inibidor de

NS5B

Dose fixa de

3 DAAs

G1

SOFOSBUVIR + SIMEPREVIR

• Cosmos 1

• Optimist 1

• Estudo Multicêntrico de tratamento de HCV

genótipo 1 em pacientes pós-transplantados

( Clinica Mayo)

• Estudo de Vida Real em Veteranos Americanos

Características 24 semanas 12 semanas Total

Sof

+Sime+Riba

(24)

Sof + Sime

(15)

Sof+ Sime+

Riba (27)

Sof + Sime

(14)

80

Genótipo 1a (%) 83 73 78 71 78

Genótipo 1a (%)

com Q80K

50 27 33 43 39

Homem 63 40 74 57 61

IL28B não CC (%) 100 87 89 100 94

COSMOS Cohort 1

Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:1756-1765.

Respondedor nulo F0 – F2

93 96

93

79

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

SOF-SIM SOF-SIM_RIBA

12 SEM

24 SEM

13/

14

14/

15

26/

27

19/

24

Coorte 1 : F=0 – F=2; Nulo Respondedor

%

Jacobson AASLD 2013. LB-3

Cosmos 1


Apesar do pequeno número de pacientes, os resultados sugerem: • Acrescentar RBV não altera o

resultado • Parece que 12 ou 24 semanas

não altera o resultado.

Em pacientes com Fibrose baixa parece que:

SOF+SIME por 12 semanas

parece ser adequado

COSMOS 2: Simeprevir + Sofosbuvir ±

RBV pacientes HCV genótipo 1

Estudo Randomizado fase IIa


Coorte 2: Naive e

respondedor nulo, F3-F4

(N = 87)

Sem 12 Sem 24

Simeprevir + Sofosbuvir (n = 28)

Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54)

Seguimento

Características 24 semanas 12 semanas Total

Sof

+Sime+Riba

(N=30)

Sof + Sime

(N=16)

Sof+ Sime+

Riba (N=27)

Sof + Sime

(N=14)

87

Genótipo 1a (%) 77 75 82 79 78

Genótipo 1a (%)

com Q80K

48 42 36 30 40

Cirrótico (%) 43 63 41 50 47

Respondedor nulo

(%)

57 50 56 50 54

IL28B não CC (%) 73 88 85 71 79

COSMOS Coorte 2


Pacientes naives e respondedor nulo com F3-F4

COSMOS - 2: SVR12 em Pacientes naives e

Respondedores nulos com F3-F4

Total

28/30 16/16

n/N =

100

80

60

40

20

0

93

25/27 82/87

100

24 Sem

SIME + SOF

+ RBV

SIME + SOF

12 Sem

SIME + SOF

+ RBV

SIME + SOF

13/14

SIME + SOF

+ RBV

93 93 94

SV

R1

2 (

%)


100

80

60

40

20

0

COSMOS: Impacto da duração do tratamento com/sem

RBV em pacientes geno1, naives, F3-F4, (SOF + SIME)

28/30 16/16 25/27 13/14


n/N =

93 93

SIME + SOF

12 Sem

100

80

60

40

20

0

n/N =

100 93

24 Sem

SV

R1

2 (

%)

SV

R1

2 (

%)

SIME + SOF

+ RBV

SIME + SOF SIME + SOF

+ RBV

1 – Poucos pacientes, portanto, FALTA DE PODER DE ANÁLISE

2 – Todos os resultados semelhantes

3 – 12 semanas de tratamento parece não diferir de 24 semanas

4 – Associar ribavirina parece não alterar os resultados

Neste estudo, F3-F4, G1, SOF+ SIME por 12 ou 24 s com

ou sem RIB resposta semelhante

15

•OPTIMIST - 1

OPTIMIST-1: SMV + SOF 8 vs 12 semanas em pacientes

GT1, NÃO CIRRÓTICOS, Naives e Experimentados

Multicêntrico, randomizado, Fase III

– Características de base : 75% GT1a (41% com Q80K), 73% IL28B non-CC, 18% negros, 15% hispânicos, 30%

experimentados, HCV RNA mediana: 6.83-6.85 log10 IU/mL

Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.

Simeprevir 150 mg 1x/d +

Sofosbuvir 400 mg 1x/d

(n = 155)

Simeprevir 150 mg 1x/d +

Sofosbuvir 400 mg 1x/d

(n = 155)

Pacientes HCV gen

1, não cirróticos

com HCV RNA

> 10,000 IU/mL

(N = 310)

12 sem 8 sem OPTIMIST-1

Estratificado por sub-genótipo e Q80K em

GT1a; história de tratamento; IL28B Historical

Control

97%†

83%*

87%

83%

SVR12

OPTIMIST-1: SVR12 por Sub-grupos


100

80

60

40

20

0

n/N =

≥ 4 x 106 IU/mL

SV

R1

2 (

%)

SMV + SOF 12 sem SMV + SOF 8 sem

97

85

95

77

97

79

96

73

97

84

93 97 97 97 96 96

84 77

100

92 92

64

112/

115

88/

103

38/

40

40/

52

112/

116

92/

116

44/

46

36/4

9

68/7

0

56/6

7

38/3

9

36/3

9

43/4

3

38/4

1

83/8

6

72/8

6

24/2

6

18/2

8

54/5

6

46/4

8

96/9

9

82/1

07

Naive Exp’d

História

Tratamento

HCV GT

1a 1a + Q80K

1a

Sem Q80K 1b

IL28B Baseline HCV RNA

CC CT TT < 4 x 106

IU/mL

F0 – F2

OPTIMIST-1: SVR12 por Sub-grupos


F0 – F2

97 97 96 97

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Gen 1a Gen 1b Gen 1a + Q80K Gen 1a semQ80K

RV

S 1

2 s

(%

)

112/

116 38/

39 44/

46

68/

70

Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun 26. doi: 10.1111/apt.13300. [Epub ahead of print]

Experiência em 1901 US veteranos G1

tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas

851/

1130

192/

259

463/

632 143/

192

34/

45

Backus Li et all; Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun 26. doi: 10.1111/apt.13300. [Epub ahead of print]

535/

664 78/

122

521/

744

326/

382

125/

177

67/

82

SOF+SIME SOF+SIME+RIB

Genótipo 1 1559 342

1a 893 246

1b 497 67

Sexo M 96,2% 94,7%

APRI > 2 593 (38%) 159 (46,5%)

FIB-4 >3,25 978 (62,7%) 234 (68,4%)



75,3 74,1

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


73,3 74,1

80,1

75,6

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


293/

366

851/

1130

192/

259

p=0,75

463/

632 143/

192

34/

45

1a 1b

p=0,019


RV

S (

%)



851/

1130

192/

259

463/

632 143/

192

34/

45

67,5 63,9

80,6 83,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


p=0,0007

Apri>2 Apri ≤ 2

312/

462 114/

137

535/

664 78/

122

70 70,6

85,3

70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


521/

744

326/

382

125/

177

67/

82

p<0,00001 p<0,00001 p=0,29

FIB-4>3,25 FIB-4 ≤ 3,25

RV

S (

%)




851/

1130

192/

259

463/

632 143/

192

34/

45

80,6 83,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


Apri ≤ 2

535/

664 78/

122

85,3

70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


326/

382

67/

82

FIB-4 ≤ 3,25

RV

S (

%)


HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

Experiência multicêntrica americana com SIME+SOF ± RIB

G1 após transplante hepático

Surakit Pungpapong et all; HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

123 pacientes :

• 12 semanas

• 76% homens

• 60% G1a

• 30% F3-F4

• RIB em 25 pac

91

71

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

F0-F2 F3 - F4

RV

S 1

2 s

(%

)

p=0,05

Experiência multicêntrica americana com SIME+SOF ± RIB

G1 após transplante hepático

Surakit Pungpapong et all; HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

1a / 1b ?

Cirrose Child A

SOFOSBUVIR + Daclatasvir

• Ally 1: Estudo de fase III

• A1444-040 Trial

• EU CUP (AI444-237)

• Estudo Observacional Inglês

ALLY Programs delivering HUN Strategy

a Phase 3b study, follow-up to ALLY-3 in patients with advanced fibrosis or

cirrhosis.

• HIV/HCV coinfection

• GT 1 to 6

• DCV + SOF, 8 or 12 weeks

• GT 3 infection

• Treatment-naive or -experienced

• DCV + SOF, 12 weeks

• Cirrhosis or post-liver transplant

• GT 1 to 6

• DCV + SOF + RBV, 12 weeks

ALLY-1 N = 113

ALLY-2 N = 203

ALLY-3 N = 152

ALLY Phase 3 Program All-Oral DCV + SOF in Patients With High Unmet Medical Need

• GT 3, advanced fibrosis/cirrhosis

• DCV + SOF + RBV, 12 or 16 weeks ALLY-3+

N = 50a

12 semanas de tratamento: DCV 60 mg + SOF 400 mg + RBV

– Pacientes com cirrose avançada com tratamento interrompido por transplante hepático, podem receber um

adicional de 12 semanas de tratamento imediatamente após o transplante.

2

9

ALLY-1: Estudo Multicentrico, aberto, Fase 3

Follow-up

DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD + RBV

Sem 0 Sem 24 Primary endpoint: SVR12a

Sem 36

DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD + RBV

Sem 12

Cirrose Avançada N = 60

Pós transplante hepático

N = 53

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8. Reproduced with permission.

ALLY-1: Resultados

In subgroup analysis of pts in the advanced cirrhosis group, those who were

Child-Pugh class C (n = 16) or had albumin < 2.8 g/dL (n = 18) had SVR12 rates of 56%

10/10 pts who relapsed in the advanced cirrhosis group had NS5A RAVs at virologic

failure; 4 of 10 pts had NS5A RAVs at baseline

3/3 pts who relapsed in the posttransplantation group had NS5A RAVs at virologic failure;

none had NS5A RAVs at baseline

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8. Reproduced with permission.

Genotype

100

80

60

40

20

0

SV

R1

2 (

%)

All Pts

Advanced Cirrhosis

Post-transplant

50/60 50/53

83 94

n/N =

4 6

Advanced Cirrhosis Cohort

4/ 4

100

26/34

76

1a 1b 2 3 4 6 1a 1b 2 3

11/ 11

100

4/ 5

80

5/ 6

83

0/ 0

30/31

97

9/ 10

90

0/ 0

10/ 11

91

0/ 0

1/ 1

100

Posttransplant Cohort

Child-Pugh Class

Advanced Cirrhosis Cohort

11/12

92

A B C

30/ 32

94

9/ 16

56

RV

S 1

2 s

em

an

as

ALLY-1: Resultados

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8.

76

97 100

90

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Cirrose avançada Pós-transplante

09/

10

1a 1a 1b 1b

26/

34

11/

11

30/

31

p=0,044

Apesar do número pequeno de pacientes,

parece que genótipo 1a com tratamento pós

transplante, responde melhor em relação à

cirrose avançada

32

N Engl J Med 2014;370:211-21.

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.

Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1-3

A1444-040 Trial: Features

Daclatasvir + Sofosbuvir Trial:

Design: Randomized, open label, phase 2a, using declatasvir + sofosbuvir

+/- ribavirin in treatment naive or experienced, chronic HCV GT 1-3

Setting: United States

Entry Criteria

- Chronic HCV Genotype 1, 2, or 3

- Treatment naïve or treatment experienced

- No evidence of cirrhosis

Patient Groups

- N = 211 total received treatment

- N = 44 Rx naïve with GT1: DCV+ SOF +/- RBV x 24 weeks

- N = 44 Rx naïve patients with GT 2 or 3: DCV+ SOF +/- RBV x 24 weeks

- N = 123 Rx naïve or experienced with GT 1: DCV+ SOF +/- RBV x 12 weeks

End-Points: Primary = SVR12

SOF + DCV ± RBV G1 em pacientes não cirróticos

virgens de tratamento ou experimentados (IP)

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014;370:211–21

100 100 100 95

100 95

0

20

40

60

80

100

SV

R1

2 (

%)

14/14 15/15 41/41 39/41

24sem

SOF+DCV

– RBV

24sem

SOF+DCV

+ RBV

12sem

SOF+DCV

– RBV

12sem

SOF+DCV

+ RBV

19/20

24 sem

SOF+DCV

– RBV

24 sem

SOF+DCV

+ RBV

21/21

naïves PI experimentados

• Estudo do tipo coorte

• Período: até Janeiro de 2015

• Pacientes: 3003 foram avaliados em 32 centros,

• Objetivo: avaliar os resultados preliminares da

combinação Sofosbuvir/Daclatasvir em pacientes

genótipo 1.

Coorte ANRS CO22 HEPATHER

S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

Todos os pacientes com HCV Genótipo 1 infecção que

iniciaram a combinação DCV+SOF antes de Julho de

2014 foram incluídos nessa análise, n=409

Cohort ANRS CO22 HEPATHER

Pacientes



• F3 –F4

• Vasculite sintomática crioglobulinêmica

• Esperando transplante renal ou hepático

• Após transplante hepático

Pacientes



Características basais


SOF+DCV

(n=317)

SOF+DCV+RIB

(n=92)

SOF+DCV+/-RIB

(n=409)

Idade 60(+/-10) 58(+/-9) 59(+/-10)

Genótipo 1a- 150(47%)

1b- 147(46%)

1 - 20(7%)

1a- 56(61%)

1b- 33(36%)

1 -3(3%)

1a-206(50%)

1b-180(44%)

1 -23(6%)

Cirrose 250(79%) 69(75%) 319(78%)

Cirrose

descompensada

29(9%) 6(7%) 35(9%)

Meld 8 +/-4 9 +/-5 9 +/-5

Albumina <3,0 34(12%) 4(5%) 38(10%)

Plaquetas

<100000

99 (32%) 33(39%) 132(34%)

RVS SOF+DCV

(n=317)

12s 24 s

SOF+DCV+RIB

(n=92)

12s 24s

RVS 4 46/54

85,2%

250/263

95,1%

12/12

100%

79/80

98,7%

RVS 12 45/53

84,9%

172/184

93,4

11/11

100%

61/62

98,4%

RVS 4

em cirróticos

26/34

76,5%

203/216

94%

9/9

100%

59/60

98,3%

RVS 4

em não cirrótico

20/20

100%

47/47

100%

3/3

100%

18/18

100%

RVS4 em

PI/PEG/RIB

experimentado

4/5

80%

128/132

97%

4/4

100%

32/32

100%


Tratamento com Paritaprevir /

Ritonavir / Ombitasvir +

Dasabuvir

Turquoise II Cirrose compensada, Geno 1

Turquoise I HCV/HIV genótipo 1

Turquoise II Cirrose compensada, Geno 1b

Peter Ferenci et all, N Engl J Med 2014;370:1983-92.


• Gen 1a : 305 pacientes : PEARL-IV

• Gen 1b : 419 pacientes : PEARL-III

• Pacientes nunca tratados para HCV

• Não cirróticos


97 99,5

90,2

99

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Gen 1a Gen 1b

RV

S 1

2s (

%)

3D+Riba 3D sem Riba

97/

100

185/

205

209/

210

207/

209

p=0,036

Stefan Zeuzem et all, N Engl J Med 2014;370:1604-14.


96,3 95,3 100 95,2

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Total Recidivante R. Parcial R. Nulo

RV

12

S (%

)

286/

297

82/

86

65/

65 139/

146


96,3 96 96,7

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Total Gen 1a Gen 1b

RV

S 1

2 s

(%

)

286/

297

166/

173

119/

123

IC 95% (93.0 to 98.9) IC 95% (93.6 to 99.9).

Gregory J. Dore et all, J Hepatol. 2015 Aug 27 [Epub ahead of print]

Gen 1a n=69

Gen 1b n=84

Gen 1b n=83

Gen 1b (81%) N=101

MALACHITE-I

MALACHITE-II

naives

experimentados


OBV/PTV/r+DSV+RBV OBV/PTV/r+DSV

97 99 99 98

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

GEN 1a GEN 1b Experimentado

RV

S 1

2 s

(%)

67/

69 83/

84 81/

83

100/

101

Naives


3D em HCV genótipo 1, não cirróticos

HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV without cirrhosisa

EASL Recommendations 2015

aTreatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on pegIFN +RBV. EASL Recommendations 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.025. Accessed April 2015.

Obrigado

II FÓRUM DE HIV E HEPATITES ... - Infectologia Paulista · Protocolo clínico e diretrizes...

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