HEPATITES - IHA

…quelques repères

Laurent ChevretRéanimation Pédiatrique

Stage de Pédiatrie d’Urgence - Mars 2009

Définitions

� IHA sévère: TP ou V < 50%

� IHA grave: TP ou V < 50%

+

encéphalopathie

Définitions

Trey et Davidson (1970) « … with encephalopathy after the onset of the first symptom»

Bernuau (1989) Fulminant : 0-2 semainesSub fulminant : > 2 semaines et < 3 mois

O ’Grady (1993) SURVIEHyperacute : 0 - 7 jours 36 %Acute : 8 - 28 jours 7 %Subacute : 5-12 semaines 14 %

< 1an > 1 an Totaln = 44 n = 68 n = 112

Virus 20.5 68.468.4 24

Auto-immune 4.5 4.5 4.5

Toxique 2.5 13.5 9

Métabolique 59.059.0 13 31

Hémopathies 4.5 1.5 3

Indéterminées 9 41 28.528.5

Causes chez l’enfant

<3 mois >3 mois

INFECTIONS

Herpes ++ +

HBV ++ +++

HCV +/- +++

HAV - ++

HHV6,EBV… +/- +

METABOLIQUES

Tyrosinémie ++ +

Galactosémie ++ +

Fructose - +

Wilson - ++ ( > 5ans)

OCT, Reye, hémochromato.

Mitochondries

+ +

+ +

<3 mois >3 mois

VASCULAIRES

Isch,veino-ocl,bud +/- +/-

AUTOIMMUN

Hépatites auto-immunes LKM1

- ++

MALIGNES

Lymphohistio.f. - +/-

Leucémie +/- +/-

TOXIQUES

Paracétamol - ++

Champignons - ++

Halothane - +

Depakine - +

Manifestations-1

� Liées aux lésions hépatiques

� Ictère quasi constant (sauf..paracetamol, Reye)� Ascite modérée possible� Asthénie, troubles digestifs (non spécifiques)� Transaminases , Bilirubine � Facteurs coagulation

Manifestations-2

� Liées aux conséquences de l’IHA sur organes

� Encéphalopathie, HTIC� Insuffisance rénale aiguë� Syndrome hyperkinétique� Infections

Manifestations-3

� Liées à la cause

� Intérêt d’un examen complet…orientation

Encéphalopathie hépatique

Ado / adultes

� Stade 1� Ralentissement psychomoteur� Inversion cycle nycthéméral

� Stade 2� + astérixis

� Stade 3� Désorientation temporo spatiale, confusion

� Stade 4� Coma

Encéphalopathie hépatique

Enfant / nourrisson

� Stade I : état de conscience normal ou confusion légère ; troubles du sommeil ; capacité d'attention diminuée ; rendement scolaire diminué .

� Stade II : confusion ; désorientation temporo-spatiale ; agitation ; somnolence .

� Stade III :stupeur sans réponse aux stimuli auditifs .

� Stade IV : coma profond : avec (IVA) ou sans (IVB) réponse en décérébration à la douleur, convulsions possibles .

Facteurs aggravant

� Retard diagnostic� Agents hépatotoxiques (paracétamol…)� Agents néphrotoxiques (aminosides…)� Agents sédatifs� Hypovolémie� Infection

Quels examens ? 1

� Échographie abdominale

� Sérologies et PCR virales� A, B, C, EBV, CMV, Adénovirus, HSV1, HHV6,

Enterovirus, Parvovirus B19

� Paracétamolémie

� Auto immun� Test de coombs direct � Ac anti-tissus (antinucléaire, antimuscle lisse, antiLKM1,

anticytosol)

Quels examens ? 2

� Spot tesT (galactosémie)� A delta ALA et succinyl acétone U (tyrosinémie)� CAA sg et u� CAO u

� NH4+� Lactates/pyruvates� Fer, férritine

� +/-biopsie � autre selon contexte

Traitement spécifique

� N acetyl cystéine….paracétamol

� Acyclovir….herpes

� Arrêt alimentaire….galactosémie, tyrosinémie

� NTBC….tyrosinémie

� PeniG, Silymarine….amanite phalloïde

� Immunosuppresseur…..auto-immunes

Traitement symptomatique-1

� Métabolique� Apports glucidiques 0.6-1g/kg/h et dextro/h2� Protéines 0.5g/kg/j� Épuration si anomalies métaboliques/rénales

� Œdème cérébral� Mannitol 0.5g/kg/dose� Sérum salé hypertonique 20% 1ml/kg� Hypothermie � Ventilation� Hémofiltration haut débit� N acetyl cystéine

Traitement symptomatique-2

� Risque hémorragique� Spontanément chez <10% des patients� Mopral� Transfusion PFC si geste ou hémorragie� Transfusion plaquettes si < 30 000

� Risque infectieux� Sepsis chez 20-40% en réanimation pour IHA � Antibioprophylaxie

� Hémodynamique� Remplissage + Noradrénaline

Quand transférer en réa ou proche ?

� Appel pour avis (hépato-réa) si� IHA sévère = TP/V < 50%� conseils pour démarche diagnostique

Faux amis

� Bas débit circulatoire (myocardite)…pâleur

� Grippe….rhabdomyolyse

� Reye…non ictérique…neurologie précoce

Conclusion

� Démarche diagnostique fonction� Âge� Examen clinique� Anamnèse

� Traitement symptomatique avant tout� Traitement spécifiques rares..à connaître� Contact précoce ou si TP <50%

Infectieuses

�� Virus A, B*, B+D, Virus A, B*, B+D, CC, E, E

�� HHV6HHV6**�� Herpes simplex*Herpes simplex*�� Echo virusEcho virus**�� Parvovirus B19Parvovirus B19

� CytomCytoméégalovirusgalovirus�� AdAdéénovirusnovirus�� EpsteinEpstein--Barr virusBarr virus�� VaricelleVaricelle

* nourrissons* nourrissons

Hépatite virale A grave de l ’enfant

• 1ère cause d’IHA « virale » chez l'enfant

• 0. 2 - 0. 4 % des formes symptomatiques

Hépatite virale A grave de l ’enfant

Encéphalopathie hépatique (N=18)

Aggravation rapide (stade > 3)(N =11; moy 2 jrs)

Lésions neurologiques irréversiblesOedème cérébral + HTIC

N = 4 DCD < 3 jrs(2 post-TH)

Régénération spontanée N=7 (40%)

TH en urgence N=9

Hépatite virale B grave

• 1ère cause chez le NRS (> 1 mois)

• Transmission de la mère - enfant� risque 90% si mère AgHBe+� mais risque non nul si mère

AgHBe -

• Prévention• Dépistage des mères AgHBs + •Sérovaccination dès la naissance (<H24)

• Causes d ’échec • Dépistage non fait : 20%• Sérovaccination non faite : 2 / 5 NN de mère AgHBs+

Hépatite virale grave à HSV

• 1ère cause d’IHA virale nné• Transmission périnatale• Pronostic sévère

� mortalité > 75%• Traitement urgent : aciclovir

Hépatite virale grave à HHV6

• Cause d ’IHA virale reconnue chez le NRS .

• Traitement : ganciclovir

• Asano Y et al.( Lancet 1990) “Fatal fulminant hepatitis in aninfant with HHV-6 infection”

• Schmitt K et al (Lancet 1996)“Autoimmune hepatitis and adrenalinsufficiency in an infant withHHV-6 infection”

• Observations personnelles

Hépatite virale grave à HHV6

251323 1 / 11

10553(250-32 500)

13 768-

125

5 / 6

101

3607(571-10 506)

10 000-

168

3 / 6

101

IHAG (n=9)

� 6 indéterminées(NRS < 2a)�1 LKM1�1 HAV�1 Wilson

FOIE+ quantitatif*

(Ncopies/M)

PBMC+ quantitatif*

(Ncopies/M)

Indication

Cirrhosesbiliaires (n=11)

•* Quantification par PCR en temps réel (TaqMan®) Gautheret-Dejean A et al. (J Virol Methods 2002)

Métaboliques

�� GalactosGalactoséémie*mie*�� FructosFructoséémie*mie*�� TyrosinTyrosinéémie*mie*� Déficit de synthèse des

AB primaires*� Déficits du cycle de

l’urée*

� Oxydation des AG*� Cytopathie mitochondriale

� Maladie de Wilson

Accumulation de métaux

Production énergétiqueDéficits enzymatiques

* nourrissons* nourrissons

�Galactosémie

� Déficit en galactose1phosphate uridyl transférase� autoR� Révélation précoce (1ers mois de vie)� Ictère, tendance hémorragique, infection E.Coli� Cataracte à rechercher� Spot test� Dosage activité galactose1PUt sur GR� Régime sans galactose� Pronostic neurologique (accumulation SNC

anténatale)

�Tyrosinémie héréditaire type I

� Déficit fumaryl acéto-acétate hydrolase� autoR� Révélation précoce� Suspectée devant IHC et

� Rachitisme� Tubulopathie� PAL élevée (TRANSA, GT normales)� Néphromégalie, néphrocalcinose� Hépatomégalie hétérogène

� Diagnostic hyper-tyrosinémie sg et métabolites urinaires (succinyl acétone et delta aminolévulinique)

� Traitement NTBC et régime

�Intolérance au fructose

� Déficit fructose1P aldolase� autoR� Manifeste après réception de fructose� Vomissements, dégoût sucré, tubulopathie� Correction après suppression des apports� Diagnostic par recherche mutations du gène� Régime

�Cytopathies mitochondriales

� Néonatal ou 1ère année de vie par IHC + cholestase

� Souvent multiviscérale� Neuro� Cœur � Endocrinien

� Hyper lactacidémie (+ LCR si neuro associée)� Augmentation rapport lactate/pyruvate� Prélèvements pour étude chaine respiratoire

� Lymphocytes, peau, muscle, foie

� Transplantation hépatique au cas par cas

�Syndrome d’Hémochromatose périnatale

� Exceptionnelle� Manifestation néonatale� Y penser devant IHC néonatale et

� Oligoamnios� Prématurité� RCIU� Ictère croissant� Ascite, œdème� Foie non palpé

� Diagnostic d’élimination, svt autopsique (surcharge fer)

� Essai traitement chélation� Rares essai de transplantation

�Maladie de Wilson

� Défaut de transport du cuivre� autoR� Y penser devant IHC > 5 ans et

� Hémolyse� Tubulopathie, IRénale

� Diagnostic � Anneau de Kayser-Fleisher LF� Céruloplasmine diminuée� Cuprémie, cuprurie élevés� Recherche des mutations

Toxiques

�� ParacParacéétamoltamol�� Amanite phalloideAmanite phalloide�� HalothaneHalothane�� SulfamidesSulfamides�� ValproateValproate�� CarbamazCarbamazéépinepine

�� PhPhéénytoinenytoine�� PhPhéénobarbitalnobarbital�� IsoniazideIsoniazide�� RifampicineRifampicine

Intoxication au paracétamol

� Toxicité hépatiquevia métabolites réactifs…normalement inactivé par le gluthation réduit

� Toxicité rénale via mêmes métabolitesvia origine fonctionnelle, toxique associé ou syndrome

hépato-rénal

Intoxication au paracétamol

� Intervalle libre de plusieurs heures� Augmentation TRANSA (ASAT > ALAT)

� 12-24h après� max J3

� Douleurs abdo (hépatalgies)� Ictère absent ou modéré� IHC entre J3-J6� Acidose lactique

Intoxication au paracétamol

� Atteinte rénale rare� Asympto (créatinine) ou non� Néphropathie tubulaire aiguë

Intoxication au paracétamol

� Pronostic� Hépatotoxicité doses > 150 mg/kg� Apprécié par concentration plasma / intoxication� Consulter les abaques de LF Prescott

� Facteurs péjoratifs� Encéphalopathie� I.Rénale� A.Lactique� Pathologie hépatique antérieure� Traitement inducteur

Intoxication au paracétamol

� Traitement� Charbon efficace si < 2 heures� Spécifique = N Acétyl Cystéine

� Apporte les radicaux SH qui suppléent à l’insuffisance du système Gluthation

� Voie IV si troubles de conscience ou charbon� Voie per os� Dose de charge 140 mg/kg puis 70mg/kg 4h puis entretien

jusqu’à normalisation

Auto-immune

�� HHéépatite AI de type 2 : antipatite AI de type 2 : anti--LKM1*LKM1*

�� HHéépatite AI de type 1 : antipatite AI de type 1 : anti--muscle lissemuscle lisse

�� HHéépatite patite àà cellules gcellules gééantes + anantes + anéémie mie hhéémolytique molytique àà Coombs +*Coombs +*

* nourrissons* nourrissons

Pathologies malignes

�� LeucLeucéémiemie

�� Lymphohistiocytose familiale*Lymphohistiocytose familiale*

* nourrissons* nourrissons

Vasculaires

� Budd-Chiari� Maladie veino-occlusive� Foie cardiaque� État de choc� Hyperthermie maligne

Greffe ?

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 6 12 18 24 30 36

Temps (mois)

Tau

x de

su

rvie

Données IHA enfant et greffe

70%

Greffe ?

Survie greffe IHA versus AVB

Contre-indications à la greffe ?

Absolues RelativesCI générales

Sepsis non contrôlé, choc Nouveau-néMort encéphalique Défaillance multiviscérale

CI liées à la maladie primitiveHémopathies Mitochondriale Leukaemia – Lymphoma Cellules géantes+AHAISyndrome de Reye HSV1,2

Greffe quand ?

� Sélection des candidats� Éliminer les contre-indications� Pas trop tôt…(régénération?)� Pas trop tard…(multiviscérale, HTIC)

� début EH et décès = 4 jours (médiane)� inscription SU et TH = 2,5 jours (médiane)…(> si <1an)

� Importance de l’âge et de l’étiologie� Score de Nazer et maladie de Wilson� HAV et bilirubine >400 + TP<20%

Greffe comment ?

� Inscription en liste de super urgence

� Don cadavérique� Foie entier� Foie réduit� Foie partagé

� Don vivant

Pb de disparité de poids

donneur / receveur (< 10)

Foie droit Lobe gauche

Avenir ?

� Transplantation auxiliaire

� Xénogreffe

� Transplantation d’hépatocytes