Modelagem do impacto de características de neurônios em

redes cerebrais complexas

Antonio RoqueDepartamento de Física, FFCLRP, USP

Outubro 2012

Teoria de Grafos: algumas definiçõesGrafo: direcionado ou não-direcionadoArestas: binárias ou ponderadas

www.brain-connectivity-toolbox.net

matriz de adjacências

Redes complexas

Watts & Strogatz (1998) Nature 393, 440

RegularL grande, C grande

Mundo PequenoL pequeno, C grande

AleatóriaL pequeno, C pequeno

Aumento na aleatoriedade das conexões

Tipos de redes complexas

Sporns et al. (2004) Trends Cogn Sci 8, 418

Livre deEscala

Modular

Hierárquicae modular

Kaiser et al. (2007) New J Phys 9, 110

Aleatória Mundo pequeno Livre de escala

Redes complexas são comuns

Solé & Valverde (2004) Lect Notes Phys 650, 189

Internet

Tráfego aéreo

Rede metabólica

Redes sociais

Redes complexas no cérebro

Sporns et al. (2004) Trends Cogn Sci 8, 418

Tononi et al. (1998) Trends Cogn Sci 2, 474

Os sistemas estruturais e funcionais do cérebro têm características de redes complexas – como topologia de mundo pequeno, hubs altamente conectados e modularidade – tanto na escala do cérebro inteiro das neuroimagens de humanos como na escala celular de animais

Bullmore & Sporns (2009) Nat Rev Neurosci 10, 186

Redes complexas no Cérebro: Impacto da forma sobre a função?

Redes de mundo pequeno são um modelo atraente para a organização das redes anatômicas e funcionais do cérebro porque a topologia de mundo pequeno permite conciliar duas formas distintas de processamento de informação: segregada (especializada) e distribuída (integrada).

Basset & Bullmore (2006) The Neuroscientist 12, 512

Modelos de redes complexas cerebrais

• Modelo em larga escala do giro denteado do hipocampo usado para identificar determinantes topológicos da epileptogênese

Dyhrfjeld-Johnsen, Santhakumar, Morgan, Huerta, Tsimring, Soltesz (2007) J Neurophysiol 97, 1566

• Modelos de mundo pequeno e hierárquico e modular do córtex para estudar o efeito da topologia sobre a dinâmica da atividade neural

Kaiser & Hilgetag (2010) Front Neuroinformat 4, 8

A maioria desses modelos usa modelos simples de neurônios

(os nós das redes)

Neurônios têm Diferentes Morfologias

Neurônios têm diferentes dinâmicas

Izhikevich (2003) IEEE Trans Neural Nets 14, 1569

Nós modelados por neurônios realistas

O hipocampo

• Localizado na porção medial do lobo temporal. Composto por duas regiões interligadas: giro denteado (GD) e corno de Amon (CA), subdividido em CA1, CA2 e CA3. Essas duas regiões têm organização trilaminar com dois tipos de células principais: células granulares (CGs) do GD e células piramidais (CPs) do CA

• A principal aferência do hipocampo (via perfurante) vem do córtex entorrinal e inerva os dendritos das CGs na camada molecular do GD.

• Os axônios das CGs (fibras musgosas) projetam-se para as CPs de CA3, que enviam fibras para CA1 (via colateral de Schaffer)

http://www.lasse.med.br/mat_didatico/lasse1/textos/alexandre01.html

Epilepsia e o giro denteado

normalesclerótico

http://www.lasse.med.br/mat_didatico/lasse1/textos/alexandre01.html

• Pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial apresentam, após repetidas crises, padrão esclerótico caracterizado por reorganização estrutural do GD: perda e dispersão de células hilares e brotamento das fibras musgosas (axônios das CGs)

• As novas fibras musgosas não se projetam mais para CA3, mas para a camada molecular interna do GD estabelecendo um circuito recorrente

Modelos do Soltesz Lab• Modelos estruturais do GD do rato em escala 1:1

(~1 milhão de nós), 20:1 (~50 mil nós) e 2000:1 (~500 nós): usados para calcular L e C para diferentes níveis de esclerose

• Versões funcionais dos modelos em escala 20:1 e 2000:1 compostos por modelos biofísicos de neurônios (modelos compartimentais reduzidos) e sinapses: usados para avaliar o efeito de diferentes níveis de esclerose (brotamento de fibras musgosas e perda de célula hilares) sobre a excitabilidade do GD

Esquema dos modelos funcionais

• PP: entrada da via perfurante (100 CGs no modelo em escala 2000:1 e 5000 CGs no modelo em escala 20:1)

• : brotamento de fibra musgosa (negrito)Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437

Camada molecular

Camada granular

Hilo

Esquema dos modelos de neurônios

Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437

É o brotamento das fibras musgosas que causa hiperexcitabilidade do GD e não a

perda das células hilares

Normal 10% Brotamento 25% Brotamento 50% Brotamento

Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437

10% Brotamento0% Perda de células hilares

10% Brotamento50% Perda de células hilares

10% Brotamento100% Perda de células hilares

Determinantes topológicos da epileptogênese

• GD normal tem estrutura de mundo pequeno (L baixo e C alto)• Esclerose incrementa a característica de mundo pequeno (L cresce

pouco e C aumenta muito)• O brotamento predominantemente local das fibras musgosas

compensa a perda das células hilares, desde que algumas células hilares com projeções de longo alcance sobrevivam

• A consequência indesejável é que a rede fica mais excitávelDyhrfjeld et al. (2007) J. Neurophysiol 97, 1566

Epilepsia também causa alterações morfológicas nas CGs do GD

Controle

PILO

Modelos biofísicos multicompartimentais de CGs controle e PILO com morfologia tridimensional reconstruída a partir de dados experimentais

Tejada et al. (2011) Soc Neuroscience Meeting

• As CGs novas com morfologia alterada possuem mais ramificações dendríticas na camada molecular interna, onde chegam as projeções das fibras musgosas brotadas

Tejada et al. (2012) PLoS ONE 7, e40726

• As CGs novas com morfologia alterada (PILO) são menos excitáveis que as CGs controle (células isoladas)

Modelo do Soltesz Lab em escala 2000:1 com as CGs substituídas por CGs reconstruídas morfologicamente

Tejada et al. (2012) em preparação

GD com 100% CGs controle GD com fração das CGs trocadas por CGs PILO (vermelho)

Barra: CGs que recebem entradas da via perfurante

20 CGs controle e 20 CGs PILO

Tejada et al. (2012) Comput Neurosci Meeting

Impacto da morfologia neuronal(10% de brotamento)

• Controle: morfologia não altera excitabilidade. Atividade se espalha mais rapidamente pela rede, mas decai mais rapidamente

• À medida que a fração de células PILO aumenta, a duração da atividade também aumenta.

• Para 50% PILO a atividade torna-se auto-sustentada

Tejada et al. (2012) em preparação

Santhakumar et al (2005)

Conclusões• O brotamento das fibras musgosas parece ser

necessário para a hiperexcitabilidade, incrementando a característica de mundo pequeno do GD

• As alterações morfológicas nas CGs do GD parecem não ser necessárias para a hiperexcitabilidade, mas contribuem para incrementá-la principalmente quando a fração de CGs alteradas é grande

• A morfologia neuronal e a estrutura topológica da rede neural têm impacto coordenado sobre a função do sistema

Equipe

Julián Tejada Diogo Vieira

Norberto Garcia-Cairasco

Laboratório de Sistemas Neurais (SisNe)

Laboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental (LNNE)

Gabriel Arisi

Agradecimentos• FAPESP-CInAPCe• CNPq• USP (FFCLRP e FMRP)